Articel Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg filmom obložene tablete

Articel Trio je indiciran kao nadomjesna terapija za liječenje esencijalne hipertenzije u bolesnika koji su već kontrolirani istodobnom primjenom fiksne kombinacije perindoprila/indapamida te amlodipinom u istim dozama.

Doziranje

Jedna Articel Trio filmom obloţena tableta dnevno kao pojedinačna doza, po mogućnosti uzeta ujutro i prije obroka.

Fiksna kombinacija doza lijeka nije prikladna za započinjanje terapije.

604926446815H Ako je potrebna promjena doziranja, titriranje treba provesti s pojedinačnim komponentama. A L M E D

60492649817100

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4)

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-60 ml/min), Articel Trio u dozama od 10 mg/2,5 mg /5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg je kontraindiciran. U bolesnika s klirensom kreatinina većim ili jednakim 60 ml/min, nema potrebe za prilagodbom doze. Preporučeno je započeti liječenje odgovarajućom dozom slobodne kombinacije.

Uobičajeno medicinsko praćenje obuhvatit će učestalo praćenje vrijednosti kreatinina i kalija. Istodobna primjena perindoprila s aliskirenom je kontraindicirana u bolesnika s oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3).

Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi ne koreliraju sa stupnjem oštećenja bubreţne funkcije, zbog čega se preporučuje normalno doziranje. Amlodipin nije moguće dijalizirati (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2) Kod teškog oštećenja jetre, Articel Trio je kontraindiciran.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, Articel Trio se treba primjenjivati s oprezom budući da preporučene doze za amlodipin nisu utvrĎene u ovoj populaciji.

Starije osobe (vidjeti dio 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Liječenje treba započeti uzimajući u obzir odgovor krvnog tlaka i funkciju bubrega.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

- preosjetljivost na djelatne tvari, na druge sulfonamide, na derivate dihidropiridina, na bilo koji drugi ACE inhibitor ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

- angioedem u povijesti bolesti (Quinckeov edem) povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4)

- bolesnici na dijalizi

- bolesnici s neliječenim dekompenziranim zatajenjem srca

- teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min)

- umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) za doze lijeka Articel Trio koji sadrţe kombinaciju perindoprila i indapamida od 10 mg/2,5 mg (npr. Articel Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg)

- hereditarni/idiopatski angioedem

- drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6) - hepatična encefalopatija

- teško oštećenje funkcije jetre - hipokalemija

- kombinacija s ne-antiaritmicima koja uzrokuje torsades de pointes (vidjeti dio 4.5). - teška hipotenzija

- šok, uključujući kardiogeni šok

- opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. stenoza aorte visokog stupnja)

2

- hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda 60492649817100

- istodobna primjena lijeka Articel Trio s lijekovima koji sadrţe aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

- istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena lijeka Articel Trio se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

- izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

- značajna bilateralna stenoza bubreţne arterije ili stenoza bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Sva dolje navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Articel Trio.

Posebna upozorenja

Litij

Istodobna primjena litija i kombinacije perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Lijekovi koji štede kalij, dodaci kalija ili nadomjesci soli koji sadrţavaju kalij

Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, dodataka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţe kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsku terapiju te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. Neki od tih bolesnika razvili su ozbiljne infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica) (vidjeti dio 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik od nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Liječenje diureticima moţe biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se moţe pojaviti uz samo male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubreţne arterije.

Preosjetljivost/angioedem

3

Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabiljeţen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. To se moţe javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima perindopril treba odmah obustaviti, a bolesnika pratiti na odgovarajući način sve dok simptomi posve ne nestanu. U slučajevima gdje je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublaţavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana moţe imati smrtni ishod. Kada oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, treba odmah provesti odgovarajuće liječenje koje moţe uključivati supkutanu primjenu otopine adrenalina 1:1000 (0,3 do 0,5 ml) i/ili mjere za osiguravanje prohodnosti dišnih putova.

Zabiljeţena je veća učestalost pojave angioedema u bolesnika crne rase koji primaju ACE inhibitore u usporedbi s bolesnicima ostalih rasa.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik pojave angioedema kod primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem zabiljeţen je rijetko u bolesnika liječenih s ACE inhibitorima. Ovi bolesnici osjećali su bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnosticirao postupcima koji uključuju CT snimanje abdomena ili ultrazvuk ili tijekom operativnog zahvata, a simptomi su se povukli nakon prekida terapije s ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem se treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a ţale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenja racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi bolesnika koji su doţivjeli produljene ţivotno ugroţavajuće anafilaktoidne reakcije, koji su uzimali ACE inhibitore tijekom desenzibilizacije s otrovom opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u alergičnih bolesnika liječenih desenzibilizacijom, a izbjegavati u onih podvrgnutih imunoterapiji otrovom. MeĎutim, ove reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom primjene ACE inhibitora najmanje 24 sata prije liječenja u bolesnika koji trebaju i terapiju ACE inhibitorima i desenzibilizaciju.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po ţivot u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije zabiljeţene su u bolesnika dijaliziranih s visokopropusnim membranama (npr. AN 69®) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih bolesnika potrebno je razmotriti uporabu različite vrste dijalitičke membrane ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija ACE inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom ne smatra nuţnim, u bolesnica koje planiraju trudnoću treba primijeniti alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i, ako je moguće, početi s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Hepatična encefalopatija

Kada je oštećena funkcija jetre, tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu, osobito u slučajevima neuravnoteţenosti elektrolita, uzrokovati hepatičku encefalopatiju koja moţe prijeći u hepatičnu komu. Ako se to dogodi, treba odmah prekinuti uzimanje diuretika.

Fotosenzitivnost

Opisani su slučajevi fotosenzitivnih reakcija vezani uz primjenu tiazida i tiazidima srodnih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ako se reakcija fotosenzitivnosti javi tijekom primjene lijeka, preporučuje se prekid liječenja. No, ako se ponovno uvoĎenje diuretika smatra neophodnim, preporuka je zaštiti dijelove koţe izloţene suncu ili umjetnim UVA-zrakama.

Mjere opreza pri uporabi

Funkcija bubrega

- U slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), liječenje je kontraindicirano.

- Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min), liječenje je kontraindicirano s dozama lijeka Articel Trio koji sadrţe kombinaciju perindoprila i indapamida od 10 mg/2,5 mg (npr. Articel Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg).

- U nekih hipertenzivnih bolesnika bez prethodno postojećih bubreţnih lezija i u kojih krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega, liječenje treba prekinuti i ponovno početi s niskom dozom ili sa samo jednim sastojkom.

U ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje obuhvaćat će učestalu kontrolu kalija i kreatinina nakon dva tjedna liječenja, a zatim svaka dva mjeseca tijekom perioda stabilizacije terapije. Zatajenje bubrega zabiljeţeno je većinom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podleţećim zatajenjem bubrega uključujući stenozu bubreţne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubreţne arterije ili kod jednog funkcionalnog bubrega.

- Rizik od arterijske hipotenzije i/ili bubreţne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, manjka vode i elektrolita itd.): uočena je znatna stimulacija sustava renin-angiotenzin-aldosteron posebno tijekom znatne deplecije vode i elektrolita (stroga dijeta s ograničenim unosom natrija ili produţeno liječenje diureticima), u bolesnika čiji je krvni tlak na početku nizak, u slučajevima stenoze bubreţne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemom i ascitesom. Blokiranje ovog sustava s inhibitorom angiotenzin konvertaze moţe uzrokovati, posebno u vrijeme prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadan pad krvnog tlaka i/ili povećanje razina kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, iako rijetko, ona moţe biti akutna, te s varijabilnim vremenom nastupa. U takvim slučajevima liječenje treba započeti niţom dozom te je postepeno povećavati. U bolesnika s ishemijskom bolešću srca ili s cerebrovaskularnom bolešću zbog prekomjernog sniţenja krvnog tlaka mogao bi nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj

- Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici u potpunosti su učinkoviti jedino kad je bubreţna funkcija uredna ili samo blago oštećena (razina kreatinina manja od pribliţno 25 mg/l odnosno 220 μmol/l za odrasle osobe).

U starijih osoba vrijednost razine kreatinina u plazmi treba se podesiti tako da se u obzir uzme dob, tjelesna teţina i spol bolesnika.

Hipovolemija, sekundarna zbog gubitka vode i natrija, uzrokovana djelovanjem diuretika na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije. To moţe uzrokovati povećanje razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubreţna insuficijencija ne uzrokuje štetne posljedice u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, meĎutim moţe pogoršati prethodno postojeće oštećenje funkcije bubrega.

- Amlodipin se moţe u bolesnika sa zatajenjem bubrega primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega.

- Učinak fiksne kombinacije lijeka Articel Trio nije ispitan u poremećaju funkcije bubrega. Kod oštećenja funkcije bubrega, doza lijeka Articel Trio treba slijediti doze pojedinih komponenti kada se uzimaju pojedinačno.

Hipotenzija i manjak vode i natrija

- Pri već postojećem manjku natrija (u prvom redu u bolesnika sa suţenjem bubreţne arterije) postoji rizik od iznenadne hipotenzije. Stoga se treba obaviti sustavno testiranje na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita, koji se mogu pojaviti s interkurentnom epizodom proljeva ili povraćanja. U takvih bolesnika treba provoditi redovitu kontrolu razine elektrolita u plazmi. Izrazita hipotenzija moţe zahtijevati primjenu intravenske infuzije fiziološke otopine. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak liječenja. Nakon ponovnog uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje moţe ponovno početi ili sa smanjenom dozom ili sa samo jednim sastojkom.

- Sniţenje razine natrija na početku moţe biti asimptomatsko pa je vaţna redovita provjera. Provjera mora biti učestalija u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9). Svako liječenje diureticima moţe izazvati hiponatrijemiju koja ponekad moţe imati ozbiljne posljedice. Hiponatrijemija s hipovolemijom mogu biti odgovorne za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istodobni gubitak kloridnih iona moţe dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: incidencija i stupanj ovog učinka su blagi.

Razina kalija

- Kombinacija indapamida s perindoprilom i amlodipinom ne sprječava pojavu hipokalijemije, posebno u dijabetičara ili u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Kao i pri primjeni ostalih antihipertenziva koji sadrţe diuretik, potrebno je redovito praćenje razine serumskog kalija.

- Porast serumske koncentracije kalija zabiljeţen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju bolesnike s insuficijencijom bubrega, pogoršanjem renalne funkcije, dobi (> 70 godina), šećernom bolešću, interkurentnim dogaĎajima, posebno dehidraciju, akutno zatajenje srca, metaboličku acidozu i istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, poznat još pod nazivom trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega moţe uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija moţe uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubreţna funkcija. U slučaju istodobne primjene s navedenim pripravcima, preporučuje se redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

- Deplecija kalija s hipokalijemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima srodnih diuretika. Hipokalijemija moţe uzrokovati mišićne poremećaje. Zabiljeţeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik pojave sniţenih razina kalija (< 3,4 mmol/l) potrebno je spriječiti u nekih visokorizičnih skupina kao što su starije osobe

i/ili pothranjene osobe, bilo da uzimaju ili ne uzimaju više lijekova, cirotični bolesnici s edemom i ascitesom, koronarni bolesnici i bolesnici sa zatajenjem srca.

Kod takvih slučajeva hipokalijemija povećava kardijalnu toksičnost srčanih glikozida i rizik od pojave poremećaja srčanog ritma.

U bolesnika koji imaju dugi QT interval takoĎer postoji rizik tih pojava, bilo da je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, predstavljaju faktor za nastup teških poremećaja ritma, posebno torsades de pointes, što moţe biti i fatalno.

U svim je slučajevima potrebno učestalije odreĎivanje razine kalija. Prvo mjerenje treba obaviti tijekom prvog tjedna liječenja. Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu moţe biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima srodni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija putem urina i uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Znatno povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. Kod takvih slučajeva liječenje se mora prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Razina magnezija u plazmi:

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što moţe rezultirati hipomagnezijemijom (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Liječenje renovaskularne hipertenzije provodi se kirurškom revaskularizacijom. Pored toga, inhibitori angiotenzin konvertaze mogu biti korisni u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako je Articel Trio propisan bolesnicima s potvrĎenom ili suspektnom stenozom bubreţne arterije, liječenje treba započeti u bolničkom okruţenju i pri niţoj dozi te pratiti bubreţnu funkciju i razine kalija budući da se u nekih bolesnika razvila funkcionalna bubreţna insuficijencija koja se povukla nakon prekida liječenja.

Kašalj

Suhi kašalj je zabiljeţen pri primjeni inhibitora angiotenzin konvertaze. Za njega je karakteristično da traje, a nestaje nakon prekida terapije. Kod pojave ovog simptoma treba se razmotriti jatrogena etiologija. Ako se još preferira terapija inhibitorom angiotenzin konvertaze, moţe se razmotriti nastavak terapije.

Ateroskleroza

Rizik pojave hipotenzije postoji u svih bolesnika, no posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca i cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom kojima terapiju treba započeti s niţim dozama lijeka.

Hipertenzivna kriza

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nije utvrĎena u hipertenzivnim krizama.

Zatajenje srca/teška insuficijencija srca

U liječenju bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez.

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su bili uključeni bolesnici s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III i IV), prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini s placebom. Blokatori kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, moraju se primijeniti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i mortaliteta. U bolesnika s teškom insuficijencijom srca (IV. stupnja) liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom niţom početnom dozom. Ne smije se prekidati liječenje beta blokatorom u hipertenzivnih bolesnika s koronarnom insuficijencijom: ACE inhibitor treba dodati beta blokatoru.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom ovisnim o inzulinu (spontana sklonost povišenim vrijednostima kalija) liječenje treba započeti pod medicinskim nadzorom niţom početnom dozom. Glikemijske razine treba paţljivo pratiti u dijabetičara koji su prethodno liječeni oralnim antidijabeticima ili inzulinom, tj. tijekom prvog mjeseca liječenja s ACE inhibitorom.

Kontrola glukoze u krvi vaţna je u dijabetičara, osobito kada su razine kalija niske.

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori angiotenzin konvertaze, i perindopril je očigledno manje učinkovit u sniţavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u hipertenzivnoj populaciji pripadnika crne rase.

Kirurški zahvati/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertaze mogu uzrokovati hipotenziju u slučajevima anestezije, posebno kada primijenjeni anestetik ima hipotenzivni potencijal.

Stoga se preporučuje prekinuti liječenje s dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertaze kao što je perindopril, gdje je to moguće, jedan dan prije operativnog zahvata.

Oštećenje funkcije jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom ţuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije utvrĎen. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore i razviju ţuticu ili im se znatno povise vrijednosti jetrenih enzima trebaju prekinuti uzimanje ACE inhibitora te ih se treba odgovarajuće medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, te još nisu utvrĎene preporuke za doziranje. Stoga se amlodipin mora uvoditi s najniţom dozom te uz oprez kod uvoĎenja kao i kod povećavanja doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre moţe biti potrebna polagana titracija doze i paţljivo praćenje.

Učinak fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin nije ispitan kod oštećenja funkcije jetre. Uzimajući u obzir učinak pojedinih komponenti ove kombinacije, Articel Trio je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, a uz oprez se treba primijeniti u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika povećana je sklonost napadima gihta.

Starije osobe

Bubreţnu funkciju i razine kalija treba ispitati prije početka liječenja. Početna se doza zatim prilagoĎava ovisno o učinku antihipertenzivnog liječenja, posebno u slučajevima manjka vode i elektrolita, s ciljem izbjegavanja iznenadnog nastupa hipotenzije.

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika neophodan je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloţenoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Efuzija ţilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrţe sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja moţe dovesti do efuzije ţilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma

604926442591H A zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i obično se L M E D

javljaju u roku od nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta moţe dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brţe moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnestički podatak o alergijama na sulfonamide ili penicilin. 8321049417507

Sportaši

Sportaši trebaju imati na umu da ovaj lijek sadrţi djelatnu tvar koja moţe uzrokovati pozitivnu reakciju kod testiranja na doping.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju:

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, u nekih se bolesnika liječenih lijekom Articel Trio moţe pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske skupine mogu povisiti pojavljivanje hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i), heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim moţe ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povećava rizik nastanka hiperkalijemije. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Articel Trio s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren: U bolesnika s dijabetesom ili oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje: Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

832104168325Istodobna primjena se ne preporučuje:

Komponenta

perindopril / indapamid

Poznata interakcija

sa sljedećim lijekovima Litij

Interakcija s drugim lijekom

Reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i pojava toksičnosti zabiljeţena su tijekom istodobne

primjene litija i ACE inhibitora. Primjena kom	binacije	M E D
9	H A L 23 - 08

17025629810750H A lijekovi) glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava L M E D - 2024 R E N O10 23 - 08O D O B8321047203448321041174750178485817782531784858372630617848584031106832104523201917848586283833832104934440682296065916818321047091553832104739330517117067698105

perindopril

amlodipin

Aliskiren

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

Estramustin

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid,…), (soli) kalija

Dantrolen (infuzija)

Grejp ili sok od grejpa

perindoprila s indapamidom i litijem se ne preporučuje, no ako se ova kombinacija pokaţe neophodnom, treba pomno nadzirati razinu litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika, osim dijabetičara ili bolesnika s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti (vidjeti dio 4.4).

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s

briţnim praćenjem bubreţne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana s oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ako je istodobna primjena nuţna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti „Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost”. U ţivotinja je zabiljeţena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podloţnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije. Bioraspoloţivost moţe biti povećana u nekih bolesnika što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni učinak.

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

Komponenta

perindopril / indapamid

perindopril

Poznata interakcija sa sljedećim lijekovima Baklofen

Nesteroidni protuupalni lijekovi (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u visokim dozama)

Antidijabetici (inzulin, peroralni hipoglikemijski

Interakcija s drugim lijekom

Pojačani antihipertenzivni učinak. Potrebno je praćenje krvnog tlaka te prilagodba doze antihipertenziva ako je potrebno.

Istodobna primjena ACE inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori te neselektivni NSAIL) moţe dovesti do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a moţe dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubreţne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubreţne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primijeniti s oprezom, osobito u starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubreţne funkcije

kod početka istodobne terapije i periodično tijekom liječenja.. Epidemiološka ispitivanja upućuju da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) moţe uzrokovati pojačani učinak na sniţenje razine

17025629810750CYP3A4 amlodipina u plazmi moţe se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti M E D - 2024 R E N O11 H A L 23 - 08O D O B832104720344171170610251441711706357390783210453722271711706776820917117068820150171170692743028321049579051

indapamid

amlodipin

Diuretici koji ne štede kalij

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

Lijekovi koji izazivaju torsades de pointes

Amfotericin B (i.v. primjena), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primjena), tetrakozaktid, stimulirajući laksativi Srčani glikozidi

Alopurinol

Lijekovi koji induciraju

vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom moţe prekomjerno sniziti. Mogućost hipotenzijskog učinka moţe se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju moţe ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje niţom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svim se slučajevima tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora: U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s

ejekcijskom frakcijom <40%, i ranije liječeni ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridrţavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja ovom kombinacijom lijekova treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se paţljivo praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Zbog rizika pojave hipokalijemije, indapamid se mora primjenjivati s oprezom kada se koristi s lijekovima koji induciraju torsades de pointes kao što su, ali nisu ograničeni na:

- klasa Ia antiaritmika (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid); - klasa III antiaritmika (npr. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilij

sotalol);

- neki antipsihotici:

fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), drugi antipsihotici (pimozid);

- drugi lijekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin.

Prevenciju niskih razina kalija i korekciju razina treba obaviti ako je potrebno: praćenje QT intervala.

Povećan rizik pojave niskih razina kalija (dodatni učinak). Praćenje razina kalija i njihovu korekciju treba obaviti ako je to potrebno; posebna pozornost potrebna je u slučajevima liječenja srčanim glikozidima. Trebaju se primjenjivati nestimulativni laksativi.

Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke srčanih glikozida. Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija, EKG-a te, po potrebi, prilagodba liječenja. Istodobna primjena s indapamidom moţe povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4

krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloţenosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija moţe biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga moţe biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije u bolesnika koji istodobno uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika kod istodobne primjene amlodipina s klaritromicinom.

Istodobne primjene koje zahtijevaju pozornost:

Komponenta

perindopril / indapamid / amlodipin

perindopril

indapamid

Poznata interakcija sa sljedećim lijekovima Antidepresivi imipraminskog tipa (triciklici), neuroleptici

Drugi antihipertenzivni lijekovi Kortikosteroidi, tetrakozaktid Antihipertenzivi i vazodilatori Alopurinol, citostatici ili imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi ili prokainamid Anestetici

Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje) Simpatomimetici

Zlato

Metformin

Jodirano kontrastno sredstvo

Kalcij (soli)

Ciklosporin

Interakcija s drugim lijekom

Povećani antihipertenzivni učinak i povećani rizik od ortostatske hipotenzije (dodatni učinak).

Primjena drugih antihipertenzivnih lijekova moţe imati za posljedicu dodatno sniţenje krvnog tlaka.

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadrţavanje vode i soli izazvano kortikosteroidima).

Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima, ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak moţe još više sniziti. Istodobna primjena s ACE inhibitorima moţe dovesti do povećanog rizika od pojave leukopenije.

ACE inhibitori mogu povećati hipotenzivne učinke odreĎenih anestetika.

Prethodno liječenje visokom dozom diuretika moţe uzrokovati depleciju volumena i rizik od hipotenzije pri započinjanju terapije s perindoprilom.

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju navale crvenila, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabiljeţene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrijev aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Laktacidoza zbog metformina uzrokovana je mogućom insuficijencijom bubreţne funkcije koja je povezana s diureticima te osobito s diureticima Henleove petlje. Ne smije se primjenjivati metformin kada razine kreatinina u plazmi premašuju 15 mg/l (135 mikromola/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 mikromola/l) u ţena.

U slučajevima dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećani rizik pojave akutne renalne insuficijencije, posebno kada se koriste visoke doze jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se treba provesti prije primjene jodirane komponente.

Rizik od povećanih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

Rizik od povećanih razina kreatinina bez promjene cirkulirajućih razina ciklosporina, čak i ako ne postoji deplecija vode i soli.

832104720344178485817782531711706102514418016222381757180162234336998229604186554

amlodipin

Atorvastatin, digoksin ili varfarin Takrolimus

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR)

Ciklosporin

Simvastatin

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istodobne primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a amlodipin moţe povećati izloţenost inhibitorima mTOR-a..

Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaţeno varijabilno povećanje najniţe koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti paćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji uzimaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Istodobna primjena višekratnih doza 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloţenosti simvastatinu u usporedbi sa samim simvastatinom. Maksimalna doza simvastatina u bolesnika koji primaju terapiju amlodipinom iznosi 20 mg dnevno.

Uzimajući u obzir učinke pojedinačnih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje, Articel Trio se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Articel Trio je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Articel Trio je kontraindiciran tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti primjenu lijeka Articel Trio uzimajući u obzir vaţnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Perindopril:

8229603443Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti kao posljedice izloţenosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijela jasan zaključak, meĎutim, ne moţe se isključiti mali povišeni rizik. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i po potrebi prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloţenost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnij, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

U slučaju izloţenosti ACE inhibitorima u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuju se ultrazvučni pregledi bubreţne funkcije i lubanje.

Dojenčad čija je majka uzimala ACE inhibitore mora se paţljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Indapamid:

Nema podataka ili su podaci o primjeni indapamida u trudnoći ograničeni (manje od 300 trudnoća). Produljena izloţenost tiazidu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće moţe smanjiti volumen plazme u majke, kao i uteroplacentalni protok krvi, što moţe uzrokovati feto-placentalnu ishemiju i zaostajanje

8229609072H A u rastu. Osim toga, zabiljeţeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u novoroĎenčadi L M E D

13 23 - 08 - 2024

nakon njihovog izlaganja ACE inhibitorima blizu termina poroda. Ispitivanja na ţivotinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). 60492649817100

Amlodipin:

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena.

U ispitivanjima na ţivotinjama opaţena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Articel Trio se ne preporučuje tijekom dojenja.

Perindopril:

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poţeljno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito u novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Indapamid:

Postoje nedovoljni podaci o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mlijeko. Moguća je pojava preosjetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalijemija. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenčad/dojenčad.

Indapamid je srodan tiazidskim diureticima koji su povezani, tijekom dojenja, sa smanjenjem, pa čak i prestankom izlučivanja mlijeka.

Amlodipin:

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Plodnost

Zajedničko za perindopril i indapamid:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazala utjecaj na plodnost ţenki i muţjaka štakora (vidjeti dio 5.3). Ne očekuje se utjecaj na plodnost u ljudi.

Amlodipin:

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabiljeţene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci u vezi potencijalnog učinka amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednom ispitivanju na štakorima zabiljeţeni su štetni učinci na plodnost muţjaka (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju fiksne kombinacije perindoprila/indapamida/amlodipina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Perindopril i indapamid ne utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, ali se u pojedinih bolesnika mogu javiti reakcije povezane s niskim krvnim tlakom.

Amlodipin moţe imati mali ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici pate od omaglice, glavobolje, iscrpljenosti, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja moţe biti smanjena.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima moţe biti smanjena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

Saţetak sigurnosnog profila

14

Najčešće prijavljene nuspojave s perindoprilom, indapamidom i amlodipinom u pojedinačnoj primjeni su: hipokalemija, omaglica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, poremećaji vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, navale vrućine, hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije), kašalj, dispneja, poremećaji probave (bolovi u abdomenu, konstipacija, proljev, dispepsija, mučnina, povraćanje, promjena navike praţnjenja crijeva), svrbeţ, osip, makulopapularni osip, grčevi mišića, oticanje gleţnjeva, astenija, edemi i umor.

Tablični prikaz nuspojava

Niţe su navedene nuspojave uočene pri liječenju perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

832104-1518030Produljen QT interval u elektrokardiogramu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) - Nepoznato - Povišene razine glukoze u krvi - Nepoznato - Povišene razine mokraćne kiseline u krvi - Nepoznato - Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi Manje često* - - H * Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za štetne događaje otkrivene iz spontanih prijava

Opis odabranih nuspojava

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su usporeĎeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

- Indapamid 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l u 10 % bolesnika i < 3,2 mmol/l u 4 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

- Indapamid 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l u 25 % bolesnika i < 3,2 mmol/l u 10 % bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o predoziranju s fiksnom kombinacijom perindoprila/indapamida/amlodipina u ljudi.

Za kombinaciju perindoprila i indapamida: Simptomi

Najčešća nuspojava kod predoziranja je hipotenzija, koju ponekad prati mučnina, povraćanje, grčevi, omaglica, pospanost, mentalna konfuzija, oligurija koja moţe napredovati u anuriju (zbog hipovolemije). Moţe doći do poremećaja vode i elektrolita (niska razina natrija, niska razina kalija).

Liječenje

Prve mjere koje se moraju poduzeti sastoje se od brzog eliminiranja progutanog lijeka ispiranjem ţeluca i/ili primjenom aktivnog ugljena, a zatim od nadoknade tekućine i elektrolita u specijaliziranom centru dok se ne vrate u normalu.

Ako se razvije izrazita hipotenzija, bolesnika treba postaviti u leţeći poloţaj sa spuštenom glavom. Ako je potrebno, moţe se intravenski dati fiziološka otopina ili primijeniti neka druga mjera za povećanje volumena.

Perindoprilat, djelatni oblik perindoprila, moguće je dijalizirati (vidjeti dio 5.2).

Za amlodipin:

Ograničeni su podaci o namjernom predoziranju amlodipinom.

Simptomi

Postojeći podaci sugeriraju da bi opseţno predoziranje moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju i posljedično refleksnu tahikardiju. Zabiljeţeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije koji su doveli do šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedica predoziranja

amlodipinom, koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i A L M E D

18 23 - 08 - 2024

zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu uključujući učestalo nadziranje srčane i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta, kao i nadzor cirkulirajućeg volumena i volumena izlučenog urina.

Primjena vazokonstriktora, ako nije kontraindicirana, moţe pomoći u očuvanju krvoţilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata moţe biti korisno za poništavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje ţeluca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina u dozi od 10 mg usporava njegovu apsorpciju.

S obzirom da je amlodipin u velikoj mjeri vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Farmakoterapijska skupina: ACE inhibitori, kombinacije. ACE inhibitori, blokatori kalcijevih kanala i diuretici. ATK oznaka: C09BX01

Fiksna kombinacija perindoprila/indapamida/amlodipina je kombinacija triju antihipertenzivnih lijekova s komplementarnim mehanizmima djelovanja za kontrolu krvnog tlaka u bolesnika s hipertenzijom. Sol perindoprilarginin je inhibitor angiotenzin konvertaze, indapamid, klorosulfamoilni diuretik, a amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske skupine.

Farmakološka svojstva fiksne kombinacije perindoprila/indapamida/amlodipina izvedena su iz onih od svake komponente zasebno. Dodatno, kombinacija perindoprila i indapamida daje dodatno sinergistički antihipertenzivni učinak obiju komponenata.

Mehanizam djelovanja

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertaze (ACE inhibitor) koji konvertira angiotenzin I u angiotenzin II, tvar za vazokonstrikciju; nadalje, enzim stimulira izlučivanje aldosterona iz adrenalnog korteksa te stimulira raspadanje bradikinina, tvari s vazodilatacijskim djelovanjem, u inaktivne heptapeptide.

Ovo rezultira:

- smanjenjem izlučivanja aldosterona,

- povećanjem aktivnosti renina u plazmi jer aldosteron više ne aktivira negativnu povratnu spregu, - smanjenjem ukupnog perifernog otpora s prvenstvenim djelovanjem na vaskularni sustav u mišiću

i bubregu, bez popratnog zadrţavanja soli i vode ili refleksne tahikardije, kod kroničnog liječenja.

Antihipertenzivni učinak perindoprila postoji takoĎer u bolesnika s niskom i normalnom koncentracijom renina.

Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita perindoprilata. Drugi metaboliti nisu aktivni. Perindopril smanjuje rad srca:

- vazodilatacijskim učinkom na vene, vjerojatno uzrokovanim promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje volumnog opterećenja,

- smanjenjem ukupnog perifernog otpora: smanjenje tlačnog opterećenja.

Ispitivanja provedena u bolesnika s insuficijencijom srca pokazala su: - smanjenje tlakova punjenja lijeve i desne klijetke,

- smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa, - povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Poboljšanje je zapaţeno i u testu opterećenja.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida s indolskim prstenom, farmakološki srodan skupini tiazidnih diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrija u segmentu kortikalnog razrjeĎenja. On povećava izlučivanje natrija i klorida u urinu i, u manjoj mjeri, izlučivanje kalija i magnezija, čime povećava količinu urina i ima antihipertenzivno djelovanje.

Amlodipin:

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih ţila.

Farmakodinamički učinci

Perindopril/indapamid:

U hipertenzivnih bolesnika bez obzira na dob, kombinacija perindoprila/indapamida pokazuje antihipertenzivni učinak ovisan o dozi na dijastolički i sistolički arterijski tlak u leţećem i stojećem poloţaju. Kliničkim je ispitivanjima utvrĎeno da istodobna primjena perindoprila i indapamida izaziva sinergistički antihipertenzivni učinak u odnosu na primjenu svakog lijeka u monoterapiji.

Perindopril:

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj do umjerenoj ili teškoj. Sniţava sistolički i dijastolički arterijski tlak u leţećem i stojećem poloţaju.

Antihipertenzivna aktivnost nakon pojedinačne doze maksimalna je izmeĎu 4 i 6 sati i odrţava se preko 24 sata.

Na kraju 24-satnog razdoblja postoji visoki stupanj rezidualne blokade konvertaze angiotenzina od oko 80%.

U bolesnika koji reagiraju na liječenje normalizacija arterijskog tlaka postiţe se tijekom prvoga mjeseca i odrţava bez tahifilaksije.

Ustezanje liječenja nema povratni (rebound) učinak na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, ispravlja histomorfometričke promjene u otpornim arterijama i dovodi do smanjenja hipertrofije lijeve klijetke.

U slučaju potrebe dodatak tiazidnog diuretika djeluje aditivno sinergistički.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertaze s tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije povezane s primjenom samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid u monoterapiji ima antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata. Ovaj se učinak javlja kod doza pri kojima je diuretički učinak minimalan.

Njegov je antihipertenzivni učinak proporcionalan poboljšanju rastezljivosti arterija i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog ţilnog otpora.

Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

Kad se prekorači doza tiazidnog ili tiazidima srodnog diuretika, antihipertenzivni učinak se dalje ne

604926446809H povećava, ali se pojačavaju nuspojave. Ako liječenje nije učinkovito, ne treba povećavati dozu. A L M E D

20 23 - 08 - 2024

Osim toga, dokazano je da indapamid u hipertenzivnih bolesnika kratkoročno, srednjoročno ni dugoročno:

- nema učinak na metabolizam masti: triglicerida, LDL-kolesterola i HDL-kolesterola,

- nema učinak na metabolizam ugljikohidrata, čak ni u dijabetičkih bolesnika s hipertenzijom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih ţila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublaţava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje) protiv kojeg srce pumpa krv. Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, odterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kisikom.

Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer vjerojatno uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u normalnim tako i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava oslobaĎanje kisika u miokardu u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniţenje krvnog tlaka i u leţećem i u uspravnom poloţaju tijekom 24-satnog razdoblja. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Amlodipin nije povezan s nikakvim nepoţeljnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci fiksne kombinacije perindoprila/indapamida/amlodipina na morbiditet i mortalitet nisu istraţeni.

Perindopril/indapamid:

PICXEL, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje utvrdilo je na ehokardiografiji učinak kombinacije perindoprila/indapamida na LVH (hipertrofija lijevog ventrikula) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL, hipertenzivni bolesnici s LVH (definiran kao maseni indeks lijevog ventrikula (LVMI) > 120 g/m² u muškaraca i > 100 g/m² u ţena) bili su randomizirani za perindopril-tert- butilamin od 2 mg (ekvivalentan 2,5 mg perindoprilargininu)/indapamid 0,625 mg ili za enalapril 10 mg jednom dnevno za liječenje tijekom jedne godine. Doza je prilagoĎena prema kontroli krvnog tlaka, do 8 mg perindopril-tert-butilamina (ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo je 34% ispitanika ostalo na terapiji s 2 mg perindopril-tert-butilaminom (ekvivalentno 2,5 mg perindoprilarginina)/indapamid 0,625 mg (u odnosu na 20% s 10 mg enalaprila).

Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u skupini liječenoj perindoprilom/indapamidom (- 10,1 g/m²) nego u skupini liječenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u cijeloj randomiziranoj populaciji bolesnika. Razlika izmeĎu skupina u promjeni LVMI bila je -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p<0,0001). Bolji učinak na LVMI postignut je s višim dozama perindoprila/indapamida od perindoprila/indapamida 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg/1,25 mg.

Vezano za vrijednosti krvnog tlaka, procijenjena razlika srednje vrijednosti izmeĎu skupina bila je - 5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p<0,0001) za sistolički tlak te -2,3 (95% CI [-3,6; -0,9], p=0,0004) za dijastolički tlak sa prednošću kombinacije perindopril/indapamid.

ADVANCE, multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, 2x2 faktorijalno ispitivanje, imalo je za cilj odrediti korist sniţenja krvnog tlaka s fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom koji je nadodan na postojeću standardnu terapiju (dvostruko slijepa usporedba) kao i usporediti intenzivirano liječenje razine glukoze (ciljni HbA1c 6,5% ili manje) temeljeno na liječenju

604926442964H gliklazidom MR u usporedbi sa standardnim liječenjem razine glukoze (PROBE [Prospective A L M E D

21 23 - 08 - 2024

Randomised Open study with Blinded Evaluation] - prospektivno, randomizirano, otvoreno ispitivanje s maskiranom evaluacijom) na velike makrovaskularne i mikrovaskularne dogaĎaje u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2.

Primarni ishod je sastavljen od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moţdani udar) i mikrovaskularnih (pojava nove ili pogoršanje postojeće nefropatije i bolesti oka) dogaĎaja.

Sveukupno, bilo je uključeno ukupno 11 140 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 (srednje vrijednosti: dob 66 godina, ITM 28 kg/m2, trajanje šećerne bolesti 8 godina, HbA1c 7,5%, SKT/DKT

145/81 mmHg). 83% uključenih bolesnika imalo je hipertenziju, 32% je imalo u povijesti makrovaskularne, a 10% mikrovaskularne bolesti, dok je 27% imalo mikroalbuminuriju. Primjena istodobne terapije obuhvatila je lijekove za sniţavanje krvnog tlaka (75%), lijekove za sniţavanje lipida (35%, većinom statini 28%), acetilsalicilatnu kiselinu ili druge antitrombotike (47%).

Nakon 6 tjedana otvorenog perioda uključivanja u kojem su bolesnici primali perindopril/indapamid i uobičajen lijek za kontrolu razine glukoze, ispitanici su randomizirani ili za nastavak liječenja s placebom (n=5571) ili za nastavak liječenja kombinacijom perindopril/indapamid (n=5569).

Nakon prosječnog vremena praćenja od 4,3 godine, liječenje s kombinacijom perindopril/indapamid rezultiralo je značajnim smanjenjem relativnog rizika primarnog ishoda za 9% (95% CI [0,828; 0,996], p=0,041).

Ova korist je voĎena značajnim smanjenjem relativnog rizika ukupne smrtnosti za 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), kardiovaskularne smrti za 18% (95% CI [0,68; 0,98], p=0,027), te ukupnih bubreţnih dogaĎaja (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001) u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom.

U podgrupi bolesnika s hipertenzijom relativni rizik kombiniranih makrovaskularnih i mikrovaskularnih dogaĎaja smanjen je za 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052) u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom.

TakoĎer je u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid u usporedbi s placebom značajno smanjen relativni rizik ukupne smrtnosti za 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), kardiovaskularne smrti za 20% (95%CI [0,66; 0,97], p=0,023) ukupnih bubreţnih dogaĎaja za 20% (95% CI [0,73; 0,87], p<0,001).

Koristi zabiljeţene zbog primjene lijekova za sniţenje krvnog tlaka su neovisne od onih primijećenih zbog intenzivne kontrole razine glukoze.

Amlodipin:

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je s ciljem usporedbe novijih lijekova: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-

40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije s tiazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi 12,5- 25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom, starijih od 55 godina, koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moţdani udar (>6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), aktivno pušenje (21,9%). Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta udruţenog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7% RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52], p<0,001)). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzoraka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine. RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p=0,20).

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS): Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora. 60492649817100

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom.

S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni fiksne kombinacije perindoprila/indapamida/amlodipina u djece.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Articel Trio u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Fiksna kombinacija perindoprila/indapamida/amlodipina:

Istodobna primjena perindopril/indapamida i amlodipina ne mijenja njihova farmakokinetička svojstva u odnosu na njihovu odvojenu primjenu.

Perindopril:

Apsorpcija i bioraspoloţivost

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiţe unutar 1 sata (perindopril je prolijek, a perindoprilat aktivni metabolit). Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme iznosi 1 sat. Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloţivost, perindoprilarginin treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi ujutro prije jela.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje na proteine plazme iznosi 20%, uglavnom na angiotenzin konvertirajući enzim, ali je ovisno o koncentraciji.

Biotransformacija

Perindopril je prolijek. 27% ukupne količine primijenjenog perindoprila dospijeva u krvotok u obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji nisu aktivni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiţe se unutar 3 do 4 sata.

Eliminacija

23

Perindoprilat se eliminira u urin, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje dinamičke ravnoteţe postiţe unutar 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Dokazana je linearna povezanost izmeĎu doze perindoprila i njegove izloţenosti u plazmi..

Posebne populacije

- Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je sporija u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega.

- Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: U bolesnika s insuficijencijom bubrega poţeljno je prilagoĎavanje doze ovisno o stupnju oštećenja (klirens kreatinina).

- U slučaju dijalize: klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

- U bolesnika sa cirozom: Farmakokinetika perindoprila je promijenjena, jetreni klirens prolijeka je prepolovljen. No, količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te stoga dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4).

Indapamid:

Apsorpcija

Indapamid se brzo i u potpunosti apsorbira iz probavnog sustava.

Vršna koncentracija u plazmi u ljudi postiţe se pribliţno jedan sat nakon peroralne primjene lijeka.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme iznosi 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvrijeme eliminacije je izmeĎu 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovljena primjena ne dovodi do nakupljanja.

Izlučuje se prvenstveno putem urina (70% doze) i stolice (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Farmakokinetika je nepromijenjena u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom.

Amlodipin:

Apsorpcija i bioraspoloţivost

Nakon peroralne primjene terapijske doze, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna bioraspoloţivost iznosi izmeĎu 64% i 80%.

Hrana ne utječe na bioraspoloţivost lijeka.

Distribucija

Volumen raspodjele iznosi otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5% cirkulirajućeg amlodipina vezano uz proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u inaktivne metabolite, dok se 10% djelatne tvari i 60% metabolita izlučuje putem urina.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan.

Posebne populacije

- Primjena u starijih osoba: vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u

604926431099H A L plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a to M E D

24 23 - 08 - 2024

uzrokuje povećanje AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme eliminacije. Zabiljeţeno povećanje AUC i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je prema očekivanju za dob ispitivane skupine bolesnika. 60492649817100

- Primjena u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre: Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju sniţen klirens amlodipina, što rezultira produljenim poluvremenom eliminacije i porastom AUC od pribliţno 40-60%.

Perindopril:

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost u ispitivanjima in vitro i in vivo.

Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No, pokazalo se da su inhibitori angiotenzin konvertaze , kao skupina, imali neţeljenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena su oštećenja u bubregu i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost. Nije bilo štetnog utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znaci kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Indapamid:

Najveće doze koje su peroralno davane ţivotinjama raznih vrsta (40 do 8000 puta veće od terapijskih doza) pokazale su pojačano diuretsko djelovanje indapamida. Glavni simptomi trovanja u ispitivanjima akutne toksičnosti indapamida primijenjenog intravenski ili intraperitonealno bili su povezani s farmakološkim učincima indapamida, npr. javila se bradipneja i periferna vazodilatacija. Indapamid nije pokazao mutagena i kancerogena svojstva u ispitivanjima.

Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti nisu pokazale nikakav embriotoksični ili teratogeni učinak u štakora, miševa i kunića.

Nije bilo štetnog utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenke štakora.

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid ima lagano povećanu toksičnost u odnosu na njegove pojedinačne komponente. Čini se da u štakora nisu pojačani učinci na bubregu. MeĎutim, kombinacija lijekova stvara gastrointestinalnu toksičnost kod psa, a toksičan učinak na majku povećava se kod štakora (u usporedbi s perindoprilom).

No, ove su nuspojave zabiljeţene pri dozama koje su mnogo veće od primjenjivanih terapijskih doza. Nekliničkim ispitivanjima perindoprila i indapamida pojedinačno nije uočen genotoksični, kancerogeni ili teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su odgoĎeno vrijeme okota, produljen porod kao i smanjenje broja preţivjelih mladunaca pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg.

Nije bilo učinka na plodnost štakora tretiranih s amlodipinom (muţjaci tijekom 64 dana i ţenke tijekom 14 dana prije parenja) s dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg, izračun na bazi mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima, muţjaci su tretirani s amlodipinbesilatom tijekom 30 dana dozom koja je usporediva s ljuskom dozom, izračun na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona, smanjenje gustoće sperme, kao i smanjenje broja zrelih spermija i Sertolijevih stanica. Ispitivanje na štakorima i miševima koji su tretirani s amlodipinom u hrani tijekom 2 godine, čije su koncentracije izračunate da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazala karcinogenost. Najviša je doza (za miševe slična, te za štakora 2 puta veća od maksimalne preporučene terapijske doze od 10 mg na bazi mg/m2) bila blizu maksimalne podnošljive doze za

miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala djelovanje lijeka na gene ili kromosome.

25

* Bazirano na teţini bolesnika od 50 kg. 60492649817100

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična kalcijev karbonat

škrob, prethodno geliran karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

[5 mg/1,25 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg] Film ovojnica:

makrogolpoli(vininil alkohol), kopolimer, graftirani talk

titanijev dioksid (E171) glicerolkaprilokaprat (vrsta I) poli(vinilni alkohol)

[5 mg/1,25 mg/10 mg i 10 mg/2,5 mg/5 mg] Film ovojnica:

makrogolpoli(vinilni alkohol), kopolimer, graftirani talk

titanijev dioksid (E171) glicerolkaprilokaprat (vrsta I) poli(vinilni alkohol)

ţeljezov oksid, ţuti (E172) ţeljezov oksid, crni (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

OPA/Al/PE-Al blisteri s integriranim slojem sredstva za sušenje, koji sadrţe 10, 30, 90 i 100 filmom obloţenih tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

26

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Articel Trio je kombinacija tri djelatne tvari: perindoprila, indapamida i amlodipina. To je antihipertenziv i koristi se za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzija).

Bolesnici koji već uzimaju perindopril/indapamid kao fiksnu kombinaciju i amlodipin u odvojenim tabletama mogu sada uzeti jednu tabletu lijeka Articel Trio koja sadrži sve tri djelatne tvari u istoj dozi.

Svaka od djelatnih tvari snižava krvni tlak, a zajedno kontroliraju Vaš krvni tlak:

- Perindopril pripada skupini lijekova koji se nazivaju inhibitorima angiotenzin konvertaze (ACE inhibitori). Djeluje tako da proširuje krvne žile, čime omogućava srcu da kroz njih lakše potiskuje krv.

- Indapamid je diuretik (koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju derivati sulfonamida s indolskim prstenom). Diuretici povećavaju količinu mokraće koju proizvode bubrezi. MeĎutim, indapamid se razlikuje od drugih diuretika jer uzrokuje samo malo povećanje količine proizvedene mokraće.

- Amlodipin je blokator kalcijevih kanala (koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju dihidropiridini). Djeluje tako da opušta krvne žile tako da krv kroz njih lakše prolazi.

Nemojte uzimati Articel Trio

- ako ste alergični na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, indapamid ili bilo koji drugi sulfonamid, amlodipin ili bilo koji drugi dihidropiridin, ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

- ako ste imali simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivan svrbež ili jak kožni osip s prethodnim liječenjem ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),

- ako imate tešku bolest jetre ili bolujete od stanja nazvanog hepatična encefalopatija (degenerativna bolest mozga uzrokovana bolešću jetre),

- ako postoji sumnja da imate neliječeno dekompenzirano zatajenje srca (jako zadržavanje vode, otežano disanje),

- ako uzimate ne-antiaritmike koji uzrokuju životno ugrožavajući nepravilni rad srca (torsades de pointes),

- ako imate suženje zaliska na aorti (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kod kojeg Vaše srce ne može tijelo opskrbljivati dovoljnom količinom krvi),

- ako bolujete od zatajenja srca nakon infarkta,

- ako Vam je krvni tlak izrazito nizak (hipotenzija), - ako imate nisku razinu kalija u krvi,

- ako imate tešku bolest bubrega, kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije),

- ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Articel Trio možda nije prikladan za Vas,

- ako imate umjereno oštećenje bubrega (za doze lijeka Articel Trio koje sadrže 10 mg/2,5 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg),

- ako ste više od 3 mjeseca trudni (takoĎer je bolje ne uzimati Articel Trio i u ranoj trudnoći – pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“),

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca, jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat) (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Articel Trio").

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Articel Trio:

- ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubreg s krvlju),

- ako imate zatajenje srca ili bilo koji drugi problem sa srcem, - ako imate teško povišenje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza), - ako imate poteškoće s jetrom,

- ako bolujete od kolagenske bolesti (kožne bolesti) npr. sistemskog eritemskog lupusa ili sklerodemije,

- ako imate aterosklerozu (otvrdnjavanje arterija),

- ako morate provjeriti kako Vam radi Vaša paratireoidna žlijezda, - ako bolujete od gihta,

- ako imate dijabetes,

- ako ste na dijeti koja ograničava unos soli ili koristite nadomjeske soli koji sadrže kalij (dobro regulirana koncentracija kalija u krvi je neophodna),

- ako uzimate litij ili diuretike koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren) jer se njihova primjena s lijekom Articel Trio mora izbjegavati (pogledajte dio „Uzimanje drugih lijekova“),

- ako ste starije dobi i Vašu dozu lijeka treba povisiti, - ako ste imali fotoosjetljive reakcije,

- ako ste pripadnik crne rase, možete imati veću učestalost pojave angioedema (oticanje lica, usana, usta, jezik ili grla što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju) i manju učinkovitost u smanjenju krvnog tlaka,

- ako idete na hemodijalizu s visokopropusnim membranama,

- ako imate poteškoće s bubrezima ili ako primate hemodijalizu,

- ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka Articel Trio. To može

dovesti do trajnog gubitka vida, ako se ne liječi. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti pod većim rizikom da se to razvije,

- ako imate poremećaje mišića, uključujući bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve, - ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

- ako imate previsoke razine kiseline u krvi, što može uzrokovati ubrzano disanje, - ako imate poremećaj moždane cirkulacije (niski krvni tlak u mozgu),

- ako osjetite oticanje lica, usnica, usta, jezika ili grla što može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju (angioedem), što se može pojaviti bilo kada tijekom liječenja, odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika.

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: - racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa ili za liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca).

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Pogledajte takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Articel Trio".

Vaš liječnik može zatražiti krvne pretrage zbog moguće niske razine natrija ili kalija ili visoke razine kalcija.

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da jeste (ili biste mogli biti) trudni. Articel Trio se ne preporučuje koristiti u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako se koristi u ovom stadiju (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Ako uzimate Articel Trio, trebate takoĎer obavijestiti o tome svog liječnika ili medicinsko osoblje: - ako ćete biti podvrgnuti anesteziji i/ili operativnom zahvatu,

- ako ste nedavno imali proljev ili povraćali, ili ste dehidrirali,

- ako ćete biti podvrgnuti dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje kolesterola iz Vaše krvi pomoću ureĎaja),

- ako ćete primiti tretman desenzibilizacije kako bi smanjili učinke alergije na ubode pčela i osa, - ako ćete biti podvrgnuti medicinskoj pretrazi koja zahtjeva primjenu injekcije jodiranog

kontrastnog sredstva (tvar koja omogućava da organi poput bubrega ili želuca budu vidljivi na rendgenu).

Sportaši trebaju znati da Articel Trio sadrži djelatnu tvar (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju prilikom testiranja na doping.

Djeca i adolescenti

Articel Trio se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Articel Trio

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje

druge lijekove.

Nemojte uzimati aliskiren (za liječenje visokog krvnog tlaka) ako bolujete od dijabetesa ili imate poteškoće s bubrezima.

Primjena lijeka Articel Trio se mora izbjegavati uz sljedeće lijekove:

- litij (za liječenje mentalnih poremećaja poput manije, manično depresivnih oboljenja i ponavljajuće depresije),

- diuretike koji čuvaju kalij (npr. triamteren, amilorid), nadomjestke kalija ili nadomjestke soli koji sadržavaju kalij, druge lijekove koji povećavaju razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se koristi za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama),

- dantrolen (infuzija) koji se takoĎer koristi za liječenje maligne hipertermije za vrijeme anestezije (simptomi uključuju visoku temperaturu i ukočenost mišića),

- estramustin (koristi se u liječenju raka),

- lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“,

- sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Pogledajte dijelove „Nemojte uzimati Articel Trio“ i „Upozorenja i mjere opreza“,

- druge lijekove za liječenje visokog krvnog tlaka: inhibitor angiotenzin konvertaze i blokatore angiotenzinskih receptora.

Drugi lijekovi mogu utjecati na liječenje lijekom Articel Trio. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. Obavezno obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer to može zahtijevati posebnu skrb:

- drugi lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka, uključujući blokator angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (pogledajte takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Articel Trio“ i „Upozorenja i mjere opreza“) ili diuretike (lijekovi koji povećavaju izlučivanje urina bubrezima),

- lijekovi koji čuvaju kalij, a koriste se u liječenju zatajenja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg na dan,

- anestetici,

- jodirano kontrastno sredstvo,

- bepridil (koristi se za liječenje angine pektoris), - metadon (za liječenje ovisnosti),

- lijekovi za liječenje poremećaja srčanog ritma (npr. dofetilid, ibutilid, bretilij, cisaprid, difemamil, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, disopiramid, amiodaron, sotalol,

- verapamil, diltiazem (lijekovi za liječenje bolesti srca)),

- digoksin ili drugi srčani glikozidi (za liječenje srčanih tegoba),

- antibiotici koji se koriste u liječenju bakterijskih infekcija (npr. rifampicin, eritromicin, klaritromicin, sparfloksacin, moksifloksacin),

- lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. itrakonazol, ketokonazol, amfotericin B putem injekcije),

- alopurinol (za liječenje gihta),

- antihistaminici za liječenje alergijskih reakcija poput peludne groznice (npr. mizolastin, terfenadin, astemizol),

- kortikosteroidi koji se koriste u liječenju različitih stanja, uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis i nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen) ili salicilati u visokoj dozi (npr. acetilsalicilatna kiselina, tvar prisutna u mnogim lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje vrućice, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi),

- imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam organizma) za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin, takrolimus),

- tetrakosaktid (za liječenje Crohnove bolesti),

- soli zlata, posebno kod intravenske primjene (koriste se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),

- halofantrin (koristi se u liječenju odreĎenih oblika malarije),

- baklofen za liječenje ukočenosti mišića koja se pojavljuje kod bolesti poput multiple skleroze,

- lijekovi za liječenje dijabetesa poput inzulina ili metformina,

- kalcij, uključujući dodatke kalcija,

- stimulirajući laksativi (npr. biljka sena), - lijekovi koji se koriste u liječenju raka,

- vinkamin (koristi se u liječenju kognitivnih poremećaja u starijih ljudi, uključujući gubitak pamćenja),

- lijekovi za liječenje mentalnih bolesti kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici (poput amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida, haloperidola, droperidola)),

- pentamidin (koristi se u liječenju upale pluća),

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (inhibitori proteaze koji se koriste u liječenju HIV infekcija), - Hypericum perforatum (gospina trava),

- trimetoprim (za liječenje infekcija),

- lijekovi koji se koriste u liječenju niskog krvnog tlaka, šok ili astmu (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

- nitroglicerin i drugi nitrati ili drugi vazodilatatori koji mogu dodatno sniziti krvni tlak.

Articel Trio s hranom i pićem

Bolesnici koji uzimaju Articel Trio ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zbog toga što grejp i sok od grejpa može u odreĎenoj mjeri povećati koncentraciju djelatne tvari amlodipina u krvi, što može nepredvidivo pojačati učinak lijeka Articel Trio na sniženje krvnog tlaka..

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ako mislite da ste (ili da ćete ostati) trudni, o tome morate odmah obavijestiti svog liječnika.

Vaš liječnik Vam može savjetovati da prestanete uzimati Articel Trio prije nego zatrudnite ili Vam može propisati drugi lijek čim saznate da ste trudni umjesto lijeka Articel Trio. Liječenje lijekom Articel Trio ne preporučuje se u ranoj trudnoći, a ne smije se uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće, budući da u tom periodu trudnoće može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje ne preporučuje se uzimati Articel Trio te Vam Vaš liječnik može propisati drugi lijek ako želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je roĎeno prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Articel Trio može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Ako zbog tableta osjetite mučninu, omaglicu, umor ili glavobolju, nemojte voziti ili upravljati strojem već se odmah javite svom liječniku.

Articel Trio sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Progutajte tabletu s čašom vode, najbolje ujutro i prije obroka. Vaš liječnik će odlučiti koju će Vam

dozu lijeka propisati. Najčešće će to biti jedna tableta dnevno.

Ako uzmete više lijeka Articel Trio nego što ste trebali

Uzimanje previše tableta može uzrokovati da Vam krvni tlak postane nizak, čak i opasno nizak, što je ponekad povezano s mučninom, povraćanjem, grčevima, omaglicom, pospanošću, smetenosti, oligurijom (mokrenje manje nego što je normalno) ili anurijom (nema stvaranja mokraće ili mokrenja). Možete osjetiti ošamućenost, nesvjesticu ili slabost. Ako je pad krvnog tlaka dosta jak, može nastupiti šok. Koža će Vam biti hladna i vlažna i možete izgubiti svijest. U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka. Ako ste uzeli previše tableta Articel Trio, odmah potražite medicinsku pomoć

Ako ste zaboravili uzeti Articel Trio

Važno je da lijek uzimate redovito zbog njegovog boljeg djelovanja. Ipak, ako ste zaboravili uzeti Articel Trio, iduću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Articel Trio

Kako je liječenje hipertenzije obično doživotno, trebali biste se posavjetovati sa svojim liječnikom prije prekida uzimanja ovog lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah svom liječniku ako se kod Vas pojave sljedeće nuspojave koje mogu biti ozbiljne:

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, nedostatak zraka ili otežano disanje (manje često - mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- oticanje kapaka, lica ili usnica (manje često - mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- oticanje usta, jezika ili grla, što uzrokuje jako otežano disanje (manje često - mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- teške kožne reakcije uključujući snažan kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrbež, mjehuriće, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (vrlo rijetko - mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- teška omaglica ili nesvjestica (često - mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- srčani udar (vrlo rijetko - može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba), nepravilan rad srca koji je životno ugrožavajući (nepoznato)

- upala gušterače koja može uzrokovati snažne bolove u trbuhu i u leĎima praćene s jakom mučninom (vrlo rijetko - može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- slabost u mišićima, grčevi, osjetljivosti ili bol, osobito ako pritom osjećate slabost ili imate povišenu temperaturu, moguće je da je uzrokovano neuobičajenim oštećenjem mišića (nepoznato)

Prema padajućem redoslijedu učestalosti, nuspojave mogu uključiti: - Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

Edem (zadržavanje tekućine).

- Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Niska razina kalija u krvi, glavobolja, omaglica, palpitacije (osjećaj lupanja srca), navale vrućine, vrtoglavica, trnci i bockanje, oštećenje vida, dvoslike, tinitus (zujanje u ušima), ošamućenost zbog niskog krvnog tlaka, kašalj, zaduha, poremećaji probave (mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, poremećaj osjeta okusa, dispepsija ili probavne tegobe, proljev, zatvor, promjena u pražnjenju crijeva), alergijske reakcije (kao što su kožni osipi, svrbež), grčevi u mišićima, osjećaj umora, slabost, pospanost, oticanje gležnjeva.

- Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

Promjene raspoloženja, tjeskoba, depresija, poremećaj spavanja, drhtanje, koprivnjača, nesvjestica, gubitak osjeta boli, nepravilan i/ili ubrzani rad srca, rinitis (začepljenje ili curenje nosa), gubitak kose, purpura (crvene točkice na koži), promjena boje kože, svrbež kože, znojenje, bolovi u prsima, bolovi u zglobovima ili mišićima, bolovi u leĎima, bolovi, malaksalost, poteškoće s bubrezima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem noću, češće mokrenje, impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije), vrućica ili visoka temperatura, osjećaj nelagode u dojkama ili povećanje dojki u muškaraca, povećanje ili smanjenje tjelesne težine, prekomjeran broj bijelih krvnih stanica, povišena razina kalija u krvi, hipoglikemija (vrlo niska razina šećera u krvi), niska razina natrija u krvi koja može dovesti do dehidracije i niskog krvnog tlaka, vaskulitis (upala stijenke krvnih žila), reakcija fotoosjetljivosti (promjene u izgledu kože) nakon izlaganja suncu ili umjetnim ultraljubičastim zrakama, nakupina mjehurića po koži, oticanje ruku ili stopala, povišene razine kreatinina i ureje u krvi, padovi, suha usta.

- Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Stanje smetenosti, promjene u laboratorijskim nalazima: niska razina klorida u krvi, niska razina magnezija u krvi, povišena razina jetrenih enzima, povišena razina bilirubina u serumu i pogoršanje psorijaze, smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja, akutno zatajenje bubrega.

Tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

- Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

Smanjeni broj bijelih krvnih stanica, smanjeni broj trombocita (može se očitovati s pojavom modrica ili krvarenjem iz nosa), anemija (smanjeni broj crvenih krvnih stanica), angina (pojava bolova u prsima, vilici i leĎima, a javlja se u situacijama fizičkog napora kada postoji poteškoće u dopremi krvi srcu), eozinofilna pneumonija (rijetki oblik upale pluća), oticanje zubnog mesa, teške kožne reakcije uključujući jaki kožni osip, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrbež, mjehuriće, ljuštenje i oticanje kože, multiformni eritem (kožni osip koji započinje crvenim mrljama koje svrbe na licu, rukama i nogama), krvareće, osjetljive ili povećane desni, poremećaj funkcije jetre, upala jetre (hepatitis), teški problemi s bubrezima, žuta boja kože (žutica), nadutost (gastritis), poremećaj živaca koji uzrokuje slabost, trnce ili utrnulost, pojačana mišićna napetost, hiperglikemija (vrlo visoka razina šećera u krvi), visoka razina kalcija u krvi, moždani udar kao posljedica prekomjernog pada krvnog tlaka.

- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Hepatična encefalopatija (bolest mozga uzrokovana bolešću jetre), promjene u EKG-u, ako bolujete od sistemskog eritemskog lupusa (vrsta bolesti kolagena), Vaše stanje se može pogoršati. Kratkovidnost (miopija), zamagljen vid, oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta).

Drhtanje, ukočenost, lice poput maske, spore kretnje i nepravilan, neuravnotežen hod. Promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen).

Mogu se pojaviti promjene u laboratorijskim parametrima (krvne pretrage). Vaš će Vas liječnik možda uputiti na krvne pretrage kako bi kontrolirao Vaše stanje.

Ako osjetite ove simptome kontaktirajte svog liječnika što je prije moguće.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Articel Trio sadrži

- Djelatne tvari su perindoprilarginin, indapamid i amlodipin.

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina što odgovara 3,395 mg perindoprila, 1,25 mg indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata). Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina što odgovara 3,395 mg perindoprila, 1,25 mg indapamida i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Jedna filmom tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,790 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Jedna filmom tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,790 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

- Drugi sastojci su mikrokristalična celuloza, kalcijev karbonat, prethodno geliran škrob, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat i koloidni bezvodni silicijev dioksid.

Articel Trio 5 mg/1,25 mg/5 mg i 10 mg/2,5 mg/10 mg: Film ovojnica tablete sadrži makrogolpoli(vinilni alkohol) kopolimer graftirani, talk, titanijev dioksid (E171), glicerolkaprilokaprat i poli(vinilni alkohol).

Articel Trio 5 mg/1,25 mg/10 mg i 10 mg/2,5 mg/5 mg: Film ovojnica tablete sadrži makrogolpoli(vinilni alkohol) kopolimer graftirani, talk, titanijev dioksid (E171), glicerolkaprilokaprat, poli(vinilni alkohol), žuti željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172).

Kako Articel Trio izgleda i sadržaj pakiranja

Articel Trio 5 mg/1,25 mg/5 mg: Tablete se bijele, duguljaste filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom “TEV” na jednoj i “2” na drugoj strani. Dimenzije tableta su otprilike 12,3 mm x 6,5 mm. Articel Trio 5 mg/1,25 mg/10 mg: Tablete se svjetlobež, okrugle filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom “TEV” na jednoj i “3” na drugoj strani. Promjer tablete je otprilike 9,0 mm.

Articel Trio 10 mg/2,5 mg/5 mg: Tablete se svjetlobež, duguljaste filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom “TEV” na jednoj i “4” na drugoj strani. Dimenzije tableta su otprilike 12,3 mm x 6,5 mm.

Articel Trio 10 mg/2,5 mg/10 mg: Tablete su bijele, okrugle filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom “TEV” na jednoj i “5” na drugoj strani. Promjer tablete je otprilike 9,0 mm.

Articel Trio je dostupan u blisterima koji sadrže 10, 30, 90 i 100 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

ProizvoĎač:

Teva Operations Poland Sp. z.o.o. ul. Mogilska 80

Kraków, 31-546 Poljska

Actavis Ltd

BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate Zejtun, ZTN3000

Malta

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Belgija: Perindopril/Indapamide/Amlodipine Teva Generics 5 mg/1,25 mg/5 mg, 5 mg/1,25

mg/10 mg, 10 mg/2,5 mg/5 mg, 10 mg/2,5 mg/10 mg filmomhulde tabletten/comprimés

pelliculés/Filmtabletten

Bugarska: Zalpam Plus 5 mg/1.25 mg/5 mg, 5 mg/1.25 mg/10 mg, 10 mg/2.5 mg/5 mg, 10 mg/2.5

mg/10 mg film-coated tablets

Češka: Perindopril arginin/Indapamid/Amlodipin Teva Estonija: Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva

Irska: Perindopril arginine/indapamide/amlodipine Teva 5 mg/1.25 mg/5 mg, 5 mg/1.25

mg/10 mg, 10 mg/2.5 mg/5 mg & 10 mg/2.5 mg/10 mg film-coated tablets Italija: PERINDOPRIL/INDAPAMIDE/AMLODIPINA TEVA

Litva: Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1.25 mg/5 mg, 5 mg/1.25

mg/10 mg, 10 mg/2.5 mg/5 mg, 10 mg/2.5 mg/10 mg apvalkotās tabletes Poljska: IPAM

Portugal: Perindopril +Indapamida + Amlodipina ratiopharm

Rumunjska: Perindopril arginină/Indapamidă/Amlodipină Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg, 5 mg/1,25

mg/10 mg, 10 mg/2,5 mg/5 mg, 10 mg/2,5 mg/10 mg comprimate filmate

Slovačka: Perindopril arginín/indapamid/amlodipín Teva 5 mg/1,25 mg/5, 5 mg/1,25 mg/10 mg,

10 mg/2,5 mg/5 mg,10 mg/2,5 mg/10 mg

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.