Co-Dalneva 8 mg/2,5 mg/10 mg tablete

Co-Dalneva je namijenjena kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije u bolesnika koji su već kontrolirani istodobnom primjenom fiksne kombinacije perindoprila/indapamida te amlodipinom u istim dozama.

Doziranje

Jednu tabletu treba uzeti kao pojedinačnu dozu jednom dnevno.

Lijek nije namijenjen za početno liječenje hipertenzije. Odgovarajuću dozu kombinacije za kontrolu simptoma potrebno je odrediti primjenom odvojenih komponenti lijeka.

Najviša preporučena doza lijeka je 8 mg/2,5 mg/10 mg na dan.

1

Oštećenje funkcije bubrega i stariji (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.)

U starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem funkcije bubrega usporena je eliminacija perindoprilata. Stoga je u ovih bolesnika tijekom liječenja potrebno redovito nadzirati vrijednosti kreatinina i kalija. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR<30 ml/min), liječenje s Co-Dalnevom je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 ml/min) kontraindicirana je primjena Co-Dalneve u dozama perindopril-tert-butilamina većim od 4 mg.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.2.)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije utvrĎen režim doziranja amlodipina. Stoga se liječenje započinje nižim dozama amlodipina i prema potrebi oprezno povisuje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu utvrĎeni. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek se primjenjuje peroralno, a treba ga uzimati ujutro, prije obroka (vidjeti dio 5.2.).

- preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- preosjetljivost na bilo koji drugi ACE inhibitor, sulfonamid ili derivat dihidropiridina - anamneza angioedema povezanog s liječenjem ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4.)

- nasljedni ili idiopatski angioedem

- drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.)

- teško oštećenje funkcije bubrega (GFR<30 ml/min), odnosno doze veće od 4 mg perindopil-tert-butilamina kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega (GFR<60 ml/min) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.)

- bolesnici na dijalizi

- teško oštećenje funkcije jetre

- hepatička encefalopatija (vidjeti dio 4.4.) - šok (uključujući kardiogeni šok)

- neliječeno dekompenzirano zatajenje srca

- hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

- opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. visoki stupanj aortne stenoze) - teška hipotenzija

- hipokalijemija

- istodobna primjena s aliskirenom u bolesnika s dijabetesom i bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 ml/min) (vidjeti dio 4.5.)

- istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

Posebna upozorenja

Litij

Istodobna primjena litija i kombinacije perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

6049264149027Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena

povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija zabilježene su u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril se mora primjenjivati uz izniman oprez u bolesnika s kolagenom vaskularnom bolesti, na imunosupresivnoj terapiji, koji se liječe alopurinolom ili prokainamidom ili u bolesnika s kombinacijom ovih komplicirajućih čimbenika, osobito ako prethodno postoji oštećena funkcija bubrega. U nekih od ovih bolesnika razvile su se teške infekcije, koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril primjenjuje u ovih bolesnika, savjetuje se povremeno nadzirati broj leukocita, a bolesnike treba uputiti da prijave bilo koji znak infekcije (npr. grlobolju, vrućicu).

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8.). Ovo se može pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima, odmah se mora prekinuti primjena perindoprila te započeti odgovarajući nadzor kako bi osigurali nestanak svih simptoma prije otpuštanja bolesnika. U slučajevima kada je oteknuće ograničeno na lice i usne, stanje se uglavnom popravlja bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma. Angioedem povezan s laringealnim edemom može biti fatalan. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, što može dovesti do opstrukcije dišnih putova, odgovarajuća terapija, koja može obuhvaćati otopinu epinefrina supkutano 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjere koje osiguravaju prohodnost dišnih putova, mora se hitno primijeniti.

U bolesnika crne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabilježena je veća učestalost angioedema u usporedbi s bolesnicima drugih rasa.

Bolesnici s anamnezom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik nastanka angioedema kod primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima rijetko je zabilježen angioedem crijeva. Ovi su bolesnici imali bol u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima nije prethodio angioedem lica, a razine C-1 esteraze bile su normalne. Angioedem je dijagnosticiran postupcima koji su obuhvaćali CT snimanje abdomena ili ultrazvuk ili operativni zahvat, a simptomi su se povukli nakon prestanka primjene ACE inhibitora.

Angioedem crijeva mora biti uključen u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji primaju ACE inhibitore i imaju bolove u abdomenu.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

6049264952542Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez na početku liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabilježeni su izolirani slučajevi bolesnika u kojih su se pojavile kontinuirane životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije pri uzimanju ACE inhibitora tijekom liječenja desenzibilizacijom na otrove opnokrilaca (pčele, ose). ACE inhibitori se moraju oprezno primjenjivati u alergičnih bolesnika liječenih desenzibilizacijom te ih izbjegavati u onih koji se podvrgavaju imunoterapiji otrovima. MeĎutim, ove se reakcije mogu spriječiti privremenom obustavom ACE inhibitora barem 24 sata prije liječenja u bolesnika kojima su potrebni i ACE inhibitori i desenzibilizacija.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) s dekstran sulfatom rijetko su nastale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbjegle su se privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Bolesnici na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika dijaliziranih visokoprotočnim membranama

(npr. AN 69®) i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih se bolesnika mora razmotriti primjena drugačijeg tipa dijalizne membrane ili drugačije klase antihipertenziva.

Lijekovi koji štede kalij, dodaci kalija/nadomjestci soli koji sadrže kalij

Kombinacija perindoprila i lijekova koji štede kalij, dodataka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij obično se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba koristiti tijekom trudnoće. Ako se nastavak terapije ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, u bolesnica koje planiraju trudnoću treba uvesti alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ako je utvrĎena trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba smjesta obustaviti i uvesti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Hepatička encefalopatija

Kod oštećenja funkcije jetre, tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu, osobito u slučajevima neuravnoteženosti elektrolita, uzrokovati hepatičku encefalopatiju koja može prijeći u hepatičku komu. U tom slučaju potrebno je odmah prekinuti primjenu diuretika.

Fotoosjetljivost

Zabilježeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti kod primjene tiazida i tiazidima sličnih diuretika (vidjeti dio 4.8.). Ako se tijekom liječenja pojavi reakcija fotoosjetljivosti, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnih izvora UVA zraka.

Mjere opreza kod primjene

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina<30 ml/min), liječenje je kontraindicirano.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 ml/min) kontraindicirana je primjena perindopri-tert-butilamina u dozama većim od 4 mg.

U nekih bolesnika s hipertenzijom bez prethodnog postojanja vidljivih renalnih lezija i u kojih renalne krvne pretrage pokazuju funkcionalnu insuficijenciju bubrega, liječenje se mora prekinuti te po mogućnosti ponovno započeti ili s niskom dozom ili sa samo jednim sastojkom.

U ovih bolesnika uobičajeno medicinsko praćenje obuhvaćati će čest nadzor kalija i kreatinina nakon dva tjedna liječenja, a potom svaka dva mjeseca tijekom razdoblja terapijske stabilnosti.

6049264310304Zatajenje bubrega zabilježeno je uglavnom u bolesnika s teškim zatajenjem srca ili podležećim zatajenjem bubrega koje uključuje stenozu bubrežne arterije.

Lijek se obično ne preporučuje u slučaju bilateralne stenoze bubrežne arterije ili jednog funkcionalnog bubrega.

Rizik pojave arterijske hipotenzije i/ili insuficijencije bubrega (u slučaju insuficijencije srca, deplecije vode i elektrolita, itd.): izrazita stimulacija sustava renin-angiotenzin-aldosteron uočena je osobito tijekom izrazite deplecije vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrija ili produljeno liječenje diureticima), u bolesnika čiji je krvni tlak u početku bio nizak, u slučajevima stenoze bubrežne arterije, kongestivnog zatajenja srca ili ciroze s edemom i ascitesom.

Blokiranje ovog sustava inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima može stoga uzrokovati, osobito u vrijeme prve primjene i tijekom prva dva tjedna liječenja, iznenadno sniženje krvnog tlaka i/ili povećanje razina kreatinina u plazmi, što ukazuje na funkcionalnu insuficijenciju bubrega. Povremeno, iako rijetko, ona može biti akutna, te s promjenjivim vremenom pojave.

U takvim slučajevima liječenje se mora započeti nižom dozom i postupno je povećavati.

Zbog rizika pojave prekomjerne hipotenzije potreban je osobit oprez u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili cerebralnom cirkulatornom insuficijencijom te liječenje početi niskom dozom.

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici potpuno su učinkoviti samo kada je funkcija bubrega normalna ili samo blago oštećena (razine kreatinina niže od približno 25 mg/l, tj. 220 µmol/l za odraslu osobu).

U starijih osoba vrijednosti razina kreatinina u plazmi moraju se prilagoditi tako da se u obzir uzmu dob, tjelesna težina i spol bolesnika.

Hipovolemija nastala zbog gubitka vode i natrija, uzrokovana diuretikom na početku liječenja, uzrokuje smanjenje glomerularne filtracije, što može rezultirati povećanjem razine ureje i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna insuficijencija bubrega nema štetne posljedice u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće oštećenje bubrega.

Hipotenzija i deplecija vode i elektrolita

Postoji rizik nastanka iznenadne hipotenzije u prisutnosti prethodno postojeće deplecije natrija (osobito u pojedinaca sa stenozom bubrežne arterije). Stoga se moraju provesti sustavna testiranja na kliničke znakove deplecije vode i elektrolita do kojih može doći uz interkurentnu epizodu proljeva ili povraćanja. U takvih se bolesnika mora provoditi redoviti nadzor elektrolita u plazmi.

Kod izrazite hipotenzije može biti potrebna primjena intravenozne infuzije izotonične fiziološke otopine.

Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja. Nakon ponovne uspostave zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog tlaka, liječenje može opet započeti ili pri smanjenoj dozi ili sa samo jednim sastojkom.

Snižavanje razina natrija može u početku biti asimptomatsko te je stoga važno redovito provjeravanje. OdreĎivanje razine natrija se mora provoditi češće u starijih i u bolesnika s cirozom (vidjeti dijelove 4.8. i 4.9.).

Kalij u serumu

Kombinacija perindoprila i indapamida ne sprječava nastup hipokalijemije, osobito u bolesnika s dijabetesom ili bolesnika sa zatajenjem bubrega. Kao i kod svakog antihipertenziva koji sadrži diuretik, moraju se redovito nadzirati razine kalija u plazmi.

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju osobe s insuficijencijom bubrega, oštećenom funkcijom bubrega, dobi (>70 godina), dijabetes melitusom, interkurentnim dogaĎajima, osobito dehidracijom, akutnom dekompenzacijom srca, metaboličkom acidozom i istodobnom primjenom diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), dodacima kalija ili nadomjescima soli koje sadrže kalij; ili one bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom kalija u serumu (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, acetilsalicilatna kiselina ≥ 3 g/dan,

6049264143932COX-2 inhibitori i neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi, imunosupresivi poput ciklosporina ili

takrolimusa). Primjena dodataka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koje sadrže kalij, osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do znatnog porasta kalija u serumu. Hiperkalijemija može uzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Ako se istodobna primjena gore navedenih tvari smatra prikladnom, moraju se oprezno primjenjivati i često nadzirati kalij u serumu (vidjeti dio 4.5.).

Deplecija kalija s hipokalijemijom predstavlja glavni rizik kod primjene tiazidnih diuretika i tiazidima sličnih diuretika. Hipokalijemija može uzrokovati mišićne poremećaje. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize, uglavnom u kontekstu ozbiljne hipokalijemije. Rizik nastanka sniženih razina kalija (<3,4 mmol/l) mora se spriječiti u nekih visokorizičnih populacija kao što su starije i/ili pothranjene osobe, bez obzira na to uzimaju li više lijekova ili ne, bolesnici s cirozom, edemom i ascitesom, srčani bolesnici i bolesnici sa zatajenjem srca. U takvim slučajevim hipokalijemija povećava toksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Osobe s dugim QT intervalom takoĎer su rizične, bez obzira je li uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalijemija, kao i bradikardija, djeluje kao čimbenik koji pogoduje nastupu teških poremećaja ritma, osobito torsades de pointes, koji mogu biti fatalni.

U svim slučajevima potrebno je češće provjeravanje razina kalija. Prvo mjerenje razina kalija u plazmi mora se provesti tijekom prvog tjedna nakon početka liječenja. Ako se utvrde niske razine kalija, potrebno ih je korigirati. Hipokalijemija povezana s niskom koncentracijom magnezija u serumu može biti refraktorna na liječenje ako se ne korigira razina magnezija u serumu.

Razina magnezija u plazmi

Dokazano je da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid, povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezijemijom (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Razine kalcija

Tiazidni diuretici i tiazidima slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija urinom te uzrokovati blago i prolazno povećanje razina kalcija u plazmi. Izrazito povišene razine kalcija mogu biti povezane s nedijagnosticiranim hiperparatireoidizmom. U takvim je slučajevima liječenje potrebno prekinuti prije ispitivanja paratireoidne funkcije.

Renovaskularna hipertenzija

Renovaskularna hipertenzija liječi se revaskularizacijom. Ipak, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu biti korisni u bolesnika s renovaskularnom hipertenzijom koji čekaju na korektivni operativni zahvat ili kada takav operativni zahvat nije moguć.

Ako se Co-Dalneva propiše bolesnicima s poznatom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, liječenje se mora započeti u bolnici uz nisku dozu i moraju se nadzirati funkcija bubrega i razine kalija, budući da je u nekih bolesnika nastala insuficijencija bubrega koja je zaustavljena nakon prekida liječenja.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetes mellitusom ovisnim o inzulinu (spontana sklonost prema povećanim razinama kalija), liječenje je potrebno započeti pod liječničkim nadzorom sa smanjenom početnom dozom. Glikemijske razine potrebno je pažljivo nadzirati u bolesnika s dijabetesom koji su prethodno liječeni oralnim antidijabeticima ili inzulinom, odnosno tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom. Praćenje glukoze u krvi važno je u bolesnika s dijabetesom, osobito kada su razine kalija niske (vidjeti dio 4.5.).

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

ACE inhibitori moraju se oprezno primjenjivati u bolesnika s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke.

Bolesnici sa zatajenjem srca

6049264307006Bolesnike sa zatajenjem srca mora se oprezno liječiti. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA III. i IV. klasa) zabilježena učestalost plućnog

edema bila je veća u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je dobivala placebo (vidjeti dio 5.1.). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, mora se oprezno primjenjivati u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrtnosti.

U bolesnika s teškom insuficijencijom srca (IV. stupanj) liječenje je potrebno započeti pod liječničkim nadzorom sa smanjenom početnom dozom. Liječenje beta-blokatorima u bolesnika s hipertenzijom i koronarnom insuficijencijom ne smije se prekinuti: beta-blokatoru treba dodati ACE inhibitor.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre lijek je kontraindiciran. Rijetko su ACE inhibitori povezani sa sindromom koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. U bolesnika koji primaju ACE inhibitore u kojih se razvije žutica ili izrazito povise enzimi jetre mora se prekinuti primjena ACE inhibitora te provoditi prikladno medicinsko praćenje (vidjeti dio 4.8.).

Poluvijek eliminacije amlodipina je produljen, a AUC vrijednosti su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre; preporučeno doziranje nije utvrĎeno. Liječenje amlodipinom se stoga mora započeti nižom dozom te uz oprez na početku liječenja i kod povećanja doze.

Bolesnici s poznatom aterosklerozom

Rizik pojave hipotenzije postoji kod svih bolesnika, no posebno treba obratiti pozornost na bolesnike s ishemijskom bolešću srca i cerebrovaskularnom cirkulacijskom insuficijencijom kojima terapiju treba započeti s nižim dozama lijeka.

Mokraćna kiselina

U hiperuricemičnih bolesnika može biti povećana sklonost napadima gihta.

Kašalj

Kod primjene inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je suhi kašalj. Karakterizira ga dugo trajanje i nestanak nakon prekida liječenja. U slučaju ovog simptoma mora se uzeti u obzir jatrogena etiologija. Ako se i dalje preferira liječenje inhibitorom angiotenzin konvertirajućeg enzima, može se razmotriti nastavak liječenja.

Etničke razlike

Kao i kod drugih inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, perindopril je očigledno manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego u osoba drugih rasa, moguće zbog veće prevalencije stanja niske razine renina u populaciji osoba crne rase s hipertenzijom.

Operativni zahvat/anestezija

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima mogu uzrokovati hipotenziju u slučaju anestezije, osobito kada je primijenjeni anestetik tvar s hipotenzivnim potencijalom.

Stoga se preporučuje liječenje dugodjelujućim inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, kao što je perindopril, prekinuti jedan dan prije operacije kada je to moguće.

Stariji bolesnici

Funkcija bubrega i razine kalija moraju se provjeriti prije početka liječenja. Početna doza naknadno se prilagoĎava prema odgovoru krvnog tlaka, osobito u slučajevima deplecije vode i elektrolita, kako bi se izbjegla iznenadna pojava hipotenzije.

U starijih se bolesnika doza mora pažljivo povećavati (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Djeca i adolescenti

Djelotvornost i podnošljivost perindoprila u djece i adolescenata, u monoterapiji ili u kombinaciji, nisu utvrĎeni.

Sportaši

6049264308399Sportaši trebaju znati da ovaj lijek sadrži djelatnu tvar koja može uzrokovati pozitivnu reakciju u doping testovima.

60492649817100

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je prekid uzimanja lijeka što je prije moguće. Može biti potrebno hitno medicinsko ili kirurško liječenje ako intraokularni tlak ostane nekontroliran. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.)

Aliskiren

Kod istodobne primjene perindoprila s aliskirenom povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti. Istodobna primjena Co-Dalneve s aliskirenom je stoga kontraindicirana u bolesnika s dijabetesom i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, dok je u ostalih bolesnika kod istodobne primjene potreban oprez.

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Istodobna primjena se ne preporučuje

Lijekovi koji induciraju torsades de pointes

Zbog rizika pojave hipokalijemije, indapamid se ne preporučuje primjenjivati s lijekovima koji induciraju torsades de pointes, kao što su:

- antiaritmici klase IA (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

- antiaritmici klase III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, sotalol);

- neki antipsihotici (klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), drugi neuroleptici (pimozid);

- druge tvari poput bepridila, cisaprida, difemanila, i.v. eritromicina, halofantrina, mizolastina, moksifloksacina, pentamidina, sparfloksacina, i.v. vinkamina, metadona, astemizola, terfenadina.

Sprječavanje niskih razina kalija i korekcija po potrebi: praćenje QT intervala.

Litij

Reverzibilan porast koncentracije litija u serumu i toksičnosti zabilježeni su tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima. Istodobna primjena tiazidnih diuretika s ACE inhibitorima može dodatno povećati razine litija i njegovu toksičnost. Ne preporučuje se primjena perindoprila u kombinaciji s indapamidom s litijem, ali ako je kombinacija neophodna, mora se pažljivo pratiti razina

litija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

8

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih perindoprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), dodaci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu dovesti do značajnog porasta kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se perindopril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Postoji rizik od potencijalno životno ugrožavajuće hiperkalijemije, osobito povezane s oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalijemični učinak). Stoga se ne preporučuje kombinacija perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4.). Ako je istodobna primjena indicirana zbog potvrĎene hipokalijemije, potreban je oprez i učestalo praćenje razina kalija u krvi. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti dio „Istodobna primjena koja zahtijeva poseban oprez“.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4.).

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Estramustin

Povećan je rizik od štetnih učinaka poput angioneurotskog edema (angioedema).

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori mogu izazvati angioedem. Ovaj se rizik može povećati uz istodobnu primjenu s racekadotrilom.

Inhibitori mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima, mogu biti izloženi povećanom riziku razvoja angioedema (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a, amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Vildagliptin

Istodobna primjena ACE inhibitra s vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Grejp ili sok od grejpa

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer njegova bioraspoloživost može biti povećana u nekih bolesnika rezultirajući pojačanim učinkom snižavanja krvnog tlaka.

Istodobna primjena koja zahtijeva poseban oprez

Baklofen

Potenciranje antihipertenzivnog učinka. Potrebno je praćenje krvnog tlaka i funkcije bubrega te prilagodba doze antihipertenziva ako je potrebno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u dozi ≥ 3g/dan) Kada se ACE inhibitori primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL-

ima), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega te do porasta kalija u serumu, osobito u bolesnika s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinacija se mora oprezno primjenjivati, osobito u starijih. Bolesnici se moraju prikladno hidrirati i mora se obratiti pažnja na praćenje funkcije bubrega nakon početka istodobne terapije te povremeno nakon toga.

Diuretici koji ne štede kalij

U bolesnika koji primaju diuretike, a osobito u onih koji su dehidrirani i/ili imaju nedostatak soli, nakon početka terapije ACE inhibitorom može doći do prekomjernog snižavanja krvnog tlaka. Mogućnost pojave hipotenzivnih učinaka može se smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka terapije niskim dozama perindoprila koje se zatim postupno povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije početka liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svih bolesnika tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Antidijabetici (inzulin, oralni hipoglikemijski lijekovi)

Primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima može povećati hipoglikemijski učinak u bolesnika s dijabetesom liječenih inzulinom ili oralnim hipoglikemicima. Vrlo rijetko nastupaju hipoglikemijske epizode (vjerojatno postoji poboljšana podnošljivost glukoze, što rezultira smanjenim potrebama za inzulinom).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA), s ejekcijskom frakcijom <40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se brižno praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Amfotericin B (i.v. način primjene), sustavni glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sustavni način primjene), tetrakosaktid, stimulirajući laksativi

Povećan rizik pojave niskih razina kalija (aditivni učinak). Praćenje razina kalija i korekcija po potrebi. Moraju se primijeniti nestimulirajući laksativi.

Pripravci digitalisa

Hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija stvaraju predispoziciju za toksične učinke digitalisa. Preporučuje se praćenje razine kalija i magnezija u krvnoj plazmi, EKG-a te, po potrebi, prilagodba liječenja.

60492649817100

Alopurinol

Istodobna primjena s indapamidom može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Istodobna primjena koja zahtijeva umjeren oprez

Diuretici koji štede kalij (amilorid, spironolakton, triamteren)

Dok su ove kombinacije u nekih bolesnika korisne, mogu se ipak pojaviti hipokalijemija ili hiperkalijemija (pogotovo u bolesnika s bubrežnim zatajenjem ili šećernom bolešću). Potrebno je pratiti razinu kalija u plazmi i EKG, i ako je potrebno, revidirati liječenje.

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi poput eritromicina, klaritromicina, verapamila ili diltiazema) može pridonijeti znatnom porastu izloženosti amlodipinu, što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Klinička manifestacija ovih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženija u starijih osoba. Stoga mogu biti potrebni kliničko praćenje i prilagodba doze.

CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Dantrolen (infuzija)

U životinja su uočeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i i.v. dantrolena. Zbog rizika pojave hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji te u liječenju maligne hipertermije.

Istodobna primjena koja zahtijeva umjeren oprez

Antidepresivi slični imipraminu (triciklici), neuroleptici

Povećan antihipertenzivni učinak i povećan rizik pojave ortostatske hipotenzije (aditivni učinak).

Antihipertenzivi i vazodilatatori

Istodobna primjena ovih tvari može povećati hipotenzivni učinak perindoprila. Pri istodobnoj primjeni s nitroglicerinom i ostalim nitratima ili ostalim vazodilatatorima, krvni se tlak može još više sniziti.

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi (sistemska primjena)

Smanjen antihipertenzivni učinak (zadržavanje soli i vode izazvano kortikosteroidima).

Drugi antihipertenzivi

Primjena drugih antihipertenzivnih lijekova s kombinacijom perindopril/indapamid/amlodipin može rezultirati dodatnim učinkom smanjenja krvnog tlaka.

Metformin

Laktatna acidoza zbog metformina uzrokovana mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom s diureticima, a osobito s diureticima Henleove petlje. Ne smije se primjenjivati metformin ako su razine kreatinina u plazmi više od 15 mg/l (135 µmol/l) u muškaraca i 12 mg/l (110 µmol/l) u žena.

Jodirano kontrastno sredstvo

U slučaju dehidracije uzrokovane diureticima postoji povećan rizik akutne insuficijencije bubrega, osobito pri primjeni visokih doza jodiranog kontrastnog sredstva. Rehidracija se mora provesti prije primjene jodiranog spoja.

Kalcij (soli)

11

60492649817100

Rizik od povećanih razina kalcija zbog smanjene eliminacije kalcija urinom.

Ciklosporin

Rizik pojave povećanih razina kreatinina zbog indapamida bez promjene razina ciklosporina u cirkulaciji, čak i kad ne postoji deplecija soli i vode.

Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Atorvastatin, digoksin, varfarin

U kliničkim ispitivanjima interakcija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina i varfarina.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije potpuno razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa simvastatinom u monoterapiji. U bolesnika na terapiji amlodipinom potrebno je ograničiti dozu simvastatina do 20 mg dnevno.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE inhibitora.

Zlato

U bolesnika na terapiji injektibilnim zlatom (natrijev aurotiomalat) uz istodobnu primjenu terapije ACE inhibitora, uključujući perindopril, rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Alopurinol, citostatici i imunosupresivi, sustavni kortikosteroidi, ili prokainamid

Istodobna primjena s ACE inhibitorima može dovesti do povećanog rizika pojave leukopenije (vidjeti dio 4.4.).

Anestetici

ACE-inhibitori mogu pojačati hipotenzivni učinak odreĎenih anestetika (vidjeti dio 4.4.).

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povišen rizik od nastanka angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV), uz istodobnu primjenu s ACE inhibitorom.

S obzirom na učinke pojedinačnih komponenti u ovom kombiniranom lijeku na trudnoću i dojenje, Co-Dalneva se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Co-Dalneva je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena lijeka se ne preporučuje tijekom dojenja. Stoga se mora donijeti odluka o nastavku dojenja ili prekidu uzimanja lijeka, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Vezano za perindopril

12

8290565729Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki podaci vezani uz teratogenost ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće nisu jednoznačni, meĎutim, mali se rizik ne može isključiti. Ako nije neophodan nastavak terapije ACE inhibitorom, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju se prebaciti na zamjensko liječenje antihipertenzivima koji imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći.

Kada se dijagnosticira trudnoća, odmah se mora prekinuti terapija ACE inhibitorima te, ako je prikladno, početi zamjenska terapija.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti u ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).

Ako doĎe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. U novoroĎenčadi majki koje su uzimale ACE inhibitore treba pomno pratiti dolazi li do pada arterijskog tlaka (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Vezano za indapamid

Produljena izloženost tiazidima tijekom trećeg tromjesečja trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentalni krvotok, što može uzrokovati feto-placentarnu ishemiju i zaostajanje u rastu. Nakon izloženosti prije termina poroda, zabilježeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u novoroĎenčadi.

Vezano za amlodipin

Nije utvrĎena sigurnost primjene amlodipina u trudnoći.

U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima nije bilo vidljivih toksičnih učinaka osim kašnjenja termina poroda i dužeg trajanja poroĎaja pri dozama 50 puta većima od maksimalnih preporučenih doza u ljudi. Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurniji alternativni lijek i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Primjena lijeka se ne preporučuje tijekom dojenja.

Vezano za amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3–7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

Vezano za indapamid

Indapamid je srodan tiazidnim diureticima, koji su tijekom dojenja povezani sa smanjenjem ili čak prestankom izlučivanja mlijeka. Može se pojaviti preosjetljivost na lijekove derivate sulfonamida, hipokalijemija i kernikterus.

Vezano za perindopril

S obzirom da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju utvrĎen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito u novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Plodnost

Vezano za amlodipin

6049264605057U nekih bolesnika koji su uzimali blokatore kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci nisu dovoljni za utvrĎivanje potencijalnog djelovanja amlodipina na plodnost. U ispitivanju na štakorima u kojem je u mužjaka štakora u prepubertetskoj fazi (45 dana starosti na početku primjene) oralno primijenjen amplodipinbesilat tijekom 30 dana u

dozi od 0,04 mg po štakoru (usporedivoj s dozom za ljude temeljenoj na mg/kg), naĎene su smanjene količine folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme te smanjen broj zrelih spermatida i Sertolijevih stanica (vidjeti dio 5.3.).

Vezano za perindopril i indapamid

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti su pokazala da nema učinka na plodnost u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3.). Ne očekuju se učinci na plodnost u ljudi.

Perindopril i inadpamid ne utječu izravno na pozornost, ali se u pojedinih bolesnika mogu pojaviti reakcije povezane s niskim tlakom, osobito pri kombiniranju više antihipertenziva. Amlodipin može malo do umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnik pati od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, sposobnost reagiranja može biti značajno narušena.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom terapije su hipokalijemija, somnolencija, omaglica, glavobolja, palpitacije, navale crvenila i vrućine, bol u abdomenu, mučnina, oticanje zglobova, edem i umor.

Tablični popis nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene pri liječenju tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet, koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

832104-1400795Produljen QT interval u elektrokardiogramu (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.) - Nepoznato - Povišene razine mokraćne kiseline u krvi - Nepoznato - Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi Manje često* - - * Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene iz spontanih prijava

Opis odabranih nuspojava

Tijekom ispitivanja faze II i III u kojima su usporeĎeni indapamid u dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza razine kalija u plazmi pokazala je učinak indapamida ovisan o dozi:

- Indapamid u dozi od 1,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 10% bolesnika, a

< 3,2 mmol/l u 4% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,23 mmol/l.

- Indapamid u dozi od 2,5 mg: Kalij u plazmi < 3,4 mmol/l zabilježen je u 25% bolesnika, a < 3,2 mmol/l u 10% bolesnika nakon 4 do 6 tjedana liječenja. Nakon 12 tjedana liječenja srednja vrijednost pada razine kalija u plazmi iznosila je 0,41 mmol/l.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U pojedinim slučajevima (bolesnici koji su imali transplantacije bubrega, bolesnici koji su podvrgnuti hemodijalizi) vrlo je rijetko zabilježena anemija (vidjeti dio 4.4.) uz primjenu inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

U slučaju insuficijencije jetre, postoji mogućnost (učestalost nepoznata) pojave hepatičke encefalopatije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Visokorizične skupine

Moždani udar ili infarkt miokarda (učestalost vrlo rijetka), potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Najvjerojatnija nuspojava u slučaju predoziranja je hipotenzija i moguća refleksna tahikardija, ponekad popraćena mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može napredovati u anuriju (zbog hipovolemije). Može doći do poremećaja vode i elektrolita (hiponatrijemija, hipokalijemija).

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Prve mjere koje treba poduzeti sastoje se od brze eliminacije progutanog lijeka gastričnom lavažom i/ili primjenom aktivnog ugljena, a nakon toga vraćanjem ravnoteže tekućine i elektrolita dok se ne

vrate na normalne vrijednosti.

Ako doĎe do izrazite hipotenzije, ona se može liječiti postavljanjem bolesnika u ležeći položaj s glavom postavljenom niže. Ako je potrebno, može se dati intravenska infuzija izotonične otopine ili se može primijeniti neka druga metoda za povećanje intravazalnog volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se dijalizirati. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine, mala je vjerojatnost da će dijaliza biti od koristi.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; ACE inhibitori, ostale kombinacije. ATK oznaka: C09BX01.

Co-Dalneva je tableta s trenutnim oslobaĎanjem koja sadrži kombinaciju perindopril-tert-butilamina, inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, indapamida, klorosulfamoilnog diuretika i amlodipina, inhibitora dotoka kalcijevih iona iz skupine dihidropiridina. Njegova farmakološka svojstva izvedena su iz svojstava svake komponente uzete zasebno u isto vrijeme, povrh svojstva zbog sinergijskog djelovanja triju tvari komplementarnih mehanizama djelovanja.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Perindopril

Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Ostali metaboliti su inaktivni. Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor), koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II, tvar za vazokonstrikciju; nadalje, enzim stimulira izlučivanje aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimulira raspad bradikinina, vazodilatatorne tvari, u inaktivne heptapeptide.

Ovo rezultira:

- smanjenjem izlučivanja aldosterona,

- povećanjem aktivnosti renina u plazmi, budući da aldosteron više ne aktivira negativnu povratnu spregu,

- smanjenjem ukupne periferne rezistencije, bez popratnog zadržavanja soli i vode ili refleksne tahikardije.

Antihipertenzivno djelovanje perindoprila javlja se u bolesnika s niskim ili normalnim koncentracijama renina. Antihipertenzivna aktivnost nakon jedne doze je maksimalna izmeĎu 4 i 6 sati i održava se tijekom 24 sata. Postoji visok stupanj rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertirajućeg enzima nakon 24 sata, otprilike 80%.

Perindopril smanjuje napor srca:

- vazodilatacijskim učinkom na vene, vjerojatno uzrokovanim promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje venskog pritoka krvi,

- smanjenjem ukupne periferne rezistencije: smanjenje tlačnog opterećenja.

Ispitivanja provedena u bolesnika s insuficijencijom srca pokazala su: - smanjenje tlaka punjenja lijeve i desne klijetke,

- smanjenje ukupne periferne vaskularne rezistencije,

- povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa, - povećanje regionalnog protoka krvi u mišićima.

Rezultati testa opterećenja takoĎer pokazuju poboljšanje.

Indapamid

6049264463287Indapamid je derivat sulfonamida s indolnim prstenom, farmakološki srodan tiazidnoj skupini diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrija u segmentu kortikalnog razrjeĎenja. Povećava izlučivanje natrija i klorida urinom te u manjoj mjeri izlučivanje kalija i magnezija, povećavajući tako

stvaranje urina i djelujući antihipertenzivno.

Amlodipin

Amlodipin je antagonist kalcija i inhibira ulaz iona kalcija u glatki mišić srca i krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja postiže se izravnim relaksirajućim učinkom na glatke mišiće krvnih žila. Precizni mehanizam kojim amlodipin smiruje anginu još nije u potpunosti razjašnjen, ali je odreĎen pomoću sljedeća dva djelovanja:

1. Amlodipin dilatira periferne arteriole, stoga smanjuje ukupni periferni otpor (tlačno opterećenje, afterload) kojega srce mora savladavati. Ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu te potrebu miokarda za kisikom.

2. Mehanizam djelovanja amlodipina vjerojatno takoĎer uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija te koronarnih arteriola. Ova dilatacija povećava opskrbu miokarda kisikom u bolesnika s napadom Prinzmetalove angine.

U bolesnika s hipertenzijom, doziranje jednom dnevno pruža klinički značajno smanjenje krvnog tlaka (i u ležećem i u stojećem položaju) tijekom 24 sata.

U bolesnika s anginom primjena amlodipina jednom dnevno povećava ukupno vrijeme koje se može provesti u tjelovježbi, vrijeme do početka angine i vrijeme do depresije ST segmenta od 1 mm.

Amlodipin smanjuje učestalost epizoda angine i uzimanje tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan s nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama razine lipida u plazmi te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Perindopril

Perindopril je djelotvoran kod svih stupnjeva hipertenzije: blage do umjerene ili teške. Smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka dokazano je u ležećem i uspravnom položaju. Antihipertenzivna aktivnost nakon jedne doze je maksimalna izmeĎu 4 i 6 sati i održava se tijekom 24 sata. Postoji visok stupanj rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertirajućeg enzima nakon

24 sata, otprilike 80%. U bolesnika koji reagiraju, normalizirani krvni tlak postiže se nakon jednog mjeseca i održava se bez tahifilaksije. Prekid liječenja nema povratni ('rebound') učinak na hipertenziju.

Po potrebi, dodatak tiazidnih diuretika dovodi do aditivne sinergije. Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima s tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije povezan s primjenom diuretika u monoterapiji.

Indapamid

Indapamid u monoterapiji ima antihipertenzivni učinak koji traje 24 sata. Ovaj se učinak javlja pri dozama pri kojima su diuretička svojstva minimalna.

Njegovo antihipertenzivno djelovanje proporcionalno je poboljšanju arterijske popustljivosti i smanjenju ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

Kada se doza tiazidnog diuretika i tiazidu sličnih diuretika prekorači, antihipertenzivni učinak dostiže plato, dok se nuspojave i dalje povećavaju. Ako liječenje nije djelotvorno, doza se ne smije povećavati.

U bolesnika s hipertenzijom indapamid kratkoročno, srednjoročno i dugoročno nema učinak na metabolizam lipida (triglicerida, LDL i HDL kolesterola), niti na metabolizam ugljikohidrata, čak i u dijabetičara s hipertenzijom.

Amlodipin

6049264631132Kliničko ispitivanje ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; kliničko ispitivanje o liječenju antihipertenzivima i snižavanju lipida zbog sprječavanja srčanog udara) provedeno je kako bi se novije terapije lijekovima (amlodipin ili ACE inhibitor kao prva linija) usporedile s onom tiazidnim diureticima, kod blage i umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom, starijih od 55 godina, koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta udruženog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom skupinom (10,2% prema 7,7% RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzoraka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Perindopril/indapamid

Tijekom kliničkih ispitivanja, istodobna primjena perindoprila i indapamida proizvela je antihipertenzivne učinke sinergijske naravi u odnosu na monoterapije, te smanjila rizik od hipokalijemije povezan s primjenom diuretika u monoterapiji.

PICXEL, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje procijenjivalo je na ehokardiografiji učinak kombinacije perindoprila/indapamida na hipertrofiju lijeve klijetke (LVH) naspram monoterapije enalaprilom. Bolesnici s hipertenzijom i LVH (definiranom kao indeks mase lijeve klijetke (LVMI) >120 g/m2 u muškaraca i >100 g/m2 u žena) randomizirani su na perindopril-tert-butilamin od 2 mg (ekvivalentan perindopril argininu od 2,5 mg)/indapamid 0,625 mg ili na enalapril od 10 mg jednom na dan tijekom jednogodišnjeg liječenja. Doza je prilagoĎena prema kontroli krvnog tlaka, do 8 mg perindopril-tert-butilamina i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom na dan. Samo 34% ispitanika ostalo se liječiti perindopril-tert-butilaminom/indapamidom od

2 mg/0,625 mg (naspram 20% ispitanika na enalaprilu od 10 mg).

Po završetku liječenja, LVMI se znatno više smanjio u skupini koja je primala kombinaciju perindoprila/indapamida (-10,1 g/m²) nego u skupini koja je primala enalapril (-1,1 g/m²) u cijeloj randomiziranoj populaciji bolesnika. Razlika izmeĎu skupina u promjeni LVMI bila je -8,3 (95% CI (-11,5 i -5,0), p < 0,0001).

Bolji učinak na LVMI postignut je uz više perindoprila/indapamida.

Vezano za krvni tlak, razlike u procijenjenoj aritmetičkoj sredini meĎu skupinama u randomiziranoj populaciji bile su -5,8 mmHg (95% CI (-7,9 i -3,7), p < 0,0001) za sistolički krvni tlak

odnosno -2,3 mmHg (95% CI (-3,6 i -0,9), p = 0,0004) za dijastolički krvni tlak, u korist skupine koja je primala perindopril/indapamid.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

6049264470988ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i

kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin u djece. Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Co-Dalneve u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hipertenzije (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Istodobna primjena fiksne kombinacije perindoprila i indapamida s amlodipinom u tabletama s trenutnim oslobaĎanjem ne mijenja njihova farmakokinetička svojstva u odnosu na njihovu odvojenu primjenu.

Perindopril

Apsorpcija i bioraspoloživost

Nakon peroralne primjene, apsorpcija perindoprila je brza, a vršna koncentracija postiže se za 1 sat. Poluvijek eliminacije perindoprila iz plazme iznosi 1 sat.

Budući da konzumacija hrane smanjuje pretvorbu u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril se mora primjenjivati ujutro prije obroka.

Odnos izmeĎu doze perindoprila i njegove ekspozicije u plazmi je linearan.

Distribucija

Volumen distribucije slobodnog perindoprilata iznosi približno 0,2 l/kg. Vezanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20% uglavnom na angiotenzin konvertirajući enzim, ali je ovisno o koncentraciji.

Biotransformacija

Perindopril je predlijek. Oko 27% primijenjene doze perindoprila dospijeva u krvotok kao djelatni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, perindopril ima još pet farmakološki inaktivnih metabolita. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se unutar 3 do 4 sata.

Eliminacija

Perindoprilat se izlučuje urinom, a terminalni poluvijek eliminacije slobodne frakcije iznosi približno 17 sati, rezultirajući stanjem dinamičke ravnoteže unutar 4 dana od početka primjene.

Posebne populacije

Starije osobe

Eliminacija perindoprilata usporena je u starijih osoba, a takoĎer i u bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doziranja kod insuficijencije bubrega provodi se ovisno o stupnju oštećenja (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Oštećenje funkcije jetre

6049264105332Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: hepatički klirens izvorne molekule

60492649817100

smanjen je na polovicu. MeĎutim, količina stvorenog perindoprilata nije smanjena i stoga nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4.).

Indapamid

Apsorpcija

Indapamid se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog trakta.

Vršna razina u plazmi postiže se otprilike jedan sat nakon peroralne primjene farmaceutskog oblika s trenutnim oslobaĎanjem.

Distribucija

Vezanje na proteine plazme iznosi 79%.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvijek eliminacije iznosi izmeĎu 14 i 24 sata (prosječno 18 sati). Ponovna primjena ne stvara nakupljanje. Eliminira se uglavnom urinom (70% doze) i stolicom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika je nepromijenjena u bolesnika s insuficijencijom bubrega.

Amlodipin

Apsorpcija i distribucija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza amlodipin se dobro apsorbira i postiže vršne razine u krvi izmeĎu 6-12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost je izmeĎu 64% i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 l/kg. Hrana ne utječe na bioraspoloživost. In vitro ispitivanja pokazala su da je približno 97,5% cirkulirajućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Poluvijek eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i konzistentan je pri doziranju jednom dnevno. Amlodipin se opsežno metabolizira u jetri u inaktivne metabolite. Oko 60% primijenjene doze izlučuje se urinom, 10% kao nepromijenjeni amlodipin.

Starije osobe

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja u starijih bolesnika, što rezultira povećanjem bioraspoloživosti i produženim poluvijekom eliminacije. Preporučeni režim doziranja za starije osobe je isti, iako se povećavanju doze mora pristupiti s oprezom.

Oštećenje funkcije bubrega

Promjene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Kao i kod svih antagonista kalcija, poluvijek amlodipina produljen je u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza s peroralnom primjenom djelatnih tvari različitim životinjskim vrstama pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Reproduktivna toksikologija

22

Perindopril

Ispitivanja reprodukcije u štakora pokazala su odgaĎanje datuma okota, produljeno trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama znatno višim od najviših preporučenih doza za ljude.

Indapamid

Ispitivanja reprodukcijske toksičnosti nisu pokazala nikakav embriotoksični ili teratogeni učinak u štakora i kunića.

Amlodipin

Reproduktivna ispitivanja u štakora pokazala su produljenu gestaciju, produljene trudove i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama znatno višim od najviših preporučenih doza za ljude.

Učinci na plodnost

Perindopril

Nije zamijećen učinak oralne primjene perindropila na plodnost u ispitivanju provedenom na štakorima i kunićima pri dnevnim dozama do 10 mg/kg.

Indapamid

Nije zamijećen učinak primjene indapamida na plodnost u ispitivanju provedenom na štakorima pri dozama (do 1000 mg/kg/dan) koje su znatno veće od maksimalno dopuštenih u ljudi.

Amlodipin

Nije bilo učinka na plodnost štakora u kojih je primjenjen amlodipinmaleat u dozama 8 puta višim od maksimalne preporučene doze za ljude na temelju mg/m2). Sličan ishod bio je i u ispitivanju u kojem je primijenjen amlodipinbesilat (u dozama do 25 mg/kg/dan).

U drugom ispitivanju provedenom u štakora u kojem je u mužjaka štakora u prepubertetskoj fazi

(45 dana starosti na početku primjene) oralno primjenjen amplodipinbesilat tijekom 30 dana u dozi od 0,04 mg po štakoru (usporedivoj s dozom za ljude temeljenoj na mg/kg), naĎene su smanjene količine folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme te smanjen broj zrelih spermatida i Sertolijevih stanica. Značaj u kliničkoj primjeni nije poznat.

Karcinogenost, mutagenost

U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti provedenim na štakorima i miševima primjena perindoprila hranom u dozama do 20 puta većim (mg/kg) ili 2 do 4 puta većim (mg/m2) od maksimalne preporučene kliničke doze (16 mg/kg) nije uzrokovala kancerogenost. Veća učestalost nekih vrsta tumora u odnosu na kontrolnu grupu objašnjava se kao nalaz unutar očekivanog raspona za ove vrste životinja.

*Temeljeno na tjelesnoj težini bolesnika od 50 kg.

Mutageni učinci nisu zapaženi u provedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.

Indapamid

U doživotnim ispitivanjima kancerogenosti oralno primijenjenog indapamida provedenom u miševa i štakora u dozama do 100 mg/kg/dan nije zamijećen kancerogeni učinak.

Mutageni učinci nisu zapaženi u provedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.

Amlodipin

U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti provedenim na štakorima i miševima primjena amlodipinmaleata hranom u dozama do 2,5 mg/kg/dan nije uzrokovala kancerogenost. Najviša doza bila je za miševe slična i za štakore dva puta* veća od maksimalne preporučene kliničke doze od

10 mg na temelju mg/m2.

*Temeljeno na tjelesnoj težini bolesnika od 50 kg.

Mutageni učinci nisu zapaženi u provedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.

6049264132534

celuloza, mikrokristalična škrob, prethodno geliran natrijev škroboglikolat kalcijev klorid heksahidrat natrijev hidrogenkarbonat

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi ispod 30 C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 ili 90 tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Co-Dalneva se propisuje za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije). Sve tri djelatne tvari pomažu u kontroli visokog krvnog tlaka (hipertenzije). Bolesnici koji već uzimaju perindopril, indapamid i amlodipin u odvojenim tabletama mogu umjesto toga uzimati jednu tabletu Co-Dalneve koja sadrži sva tri sastojka.

Co-Dalneva sadrži tri djelatne tvari: perindopril, indapamid i amlodipin. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima). Amlodipin je antagonist kalcija (koji pripada klasi lijekova nazvanoj dihidropiridini). Indapamid je diuretik.

U bolesnika s visokim krvnim tlakom perindopril i amlodipin djeluju opuštajući krvne žile, tako da krv lakše prolazi kroz njih. Indapamid povećava količinu mokraće koju stvaraju bubrezi. Svaka od djelatnih tvari snižava krvni tlak, te one zajedno djeluju kako bi kontrolirale krvni tlak.

Nemojte uzimati Co-Dalnevu

- ako ste alergični na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili bilo koje druge sulfonamide, ili na amlodipin ili bilo koje druge dihidropiridine, ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

- ako ste imali simptome poput piskanja, oticanja lica ili jezika, jakog svrbeža ili jakih kožnih osipa uslijed prethodnog liječenja ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje nazvano angioedem),

- ako ste trudni duže od 3 mjeseca (takoĎer je bolje izbjegavati uzimanje ovog lijeka u ranoj trudnoći – vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“),

- ako imate umjerenu ili tešku bolest bubrega ili idete na dijalizu,

- ako imate tešku bolest jetre ili stanje nazvano hepatička encefalopatija (degenerativna bolest

mozga uzrokovana bolešću jetre),

- ako imate kardiogeni šok (stanje u kojem srce nije u stanju opskrbljivati tijelo dovoljnom količinom krvi), aortnu stenozu (suženje glavne krvne žile koja izlazi iz srca) ili nestabilnu anginu (bol u prsima koja se može pojaviti pri mirovanju),

- ako imate zatajenje srca (stanje u kojem srce nije u mogućnosti pumpati krv na odgovarajući način što rezultira nedostatkom zraka ili perifernim oteknućima kao što su oteknuća nogu, gležnjeva ili stopala) nakon akutnog srčanog udara,

- ako sumnjate da imate neliječeno dekompenzirano zatajenje srca (jako zadržavanje vode, otežano disanje),

- ako imate jako nizak krvni tlak (teška hipotenzija), - ako imate nisku ili visoku razinu kalija u krvi,

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Co-Dalnevu: - ako ste nedavno imali srčani udar,

- ako imate aortnu stenozu (suženje glavne krvne žile koja izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja bubreg opskrbljuje krvlju),

- ako imate zatajenje srca,

- ako imate bilo kakve druge probleme sa srcem ili probleme s bubrezima, - ako imate jako povišeni krvni tlak (hipertenzivna kriza),

- ako imate poremećaje mišića, uključujući bolove u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčeve, - ako imate problema s jetrom,

- ako imate kolagenu bolest (kožna bolest) kao što je sistemski lupus eritematozus ili skleroderma,

- ako imate aterosklerozu (otvrdnuće arterija),

- ako imate hiperparatireoidizam (prekomjerno aktivna paratireoidna žlijezda), - ako imate giht,

- ako imate šećernu bolest,

- ako ste na dijeti s ograničenim unosom soli ili koristite zamjenu za sol koja sadrži kalij,

- ako uzimate litij ili lijekove koji štede kalij (spironolakton, triamteren) ili dodatke kalija jer se njihova primjena s Co-Dalnevom mora izbjegavati (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Co-Dalneva“),

- ako ste stariji i Vašu dozu treba povećati,

- ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, povećava se rizik od razvoja angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva u području poput grla):

- racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora (koriste se kako bi se izbjeglo odbacivanje presaĎenih organa i za liječenje raka),

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa),

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima. Pogledajte takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Co-Dalnevu“.

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste trudni (ili da biste mogli ostati trudni). Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati ako ste trudni duže od

3 mjeseca, jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se koristi u ovoj fazi trudnoće (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“).

Pri uzimanju Co-Dalneve takoĎer biste morali obavijestiti svog liječnika ili medicinsko osoblje: - ako dobijete suhi kašalj,

- ako ćete se podvrgnuti anesteziji i/ili operativnom zahvatu, - ako ste nedavno imali proljev ili povraćali ili ste dehidrirali,

- ako ćete se podvrgnuti dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje kolesterola iz krvi pomoću aparata), - ako se pripremate za desenzibilizacijsko liječenje kako bi smanjili učinke alergije na ubode

pčela ili osa,

- ako ćete se podvrgnuti medicinskom testu koji zahtjeva ubrizgavanje jodnog kontrastnog sredstva (tvar koja organe poput bubrega ili želuca čini vidljivim na rendgenu),

- ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedan dana nakon uzimanja Co-Dalneve. Ako se ne liječi, to može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku razvoja toga stanja.

Sportaši moraju biti svjesni da Co-Dalneva sadrži djelatnu tvar (indapamid) koja može dati pozitivnu reakciju u testovima na doping.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Co-Dalneva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Potrebno je izbjegavati primjenu Co-Dalneve s: - litijem (koristi se u liječenju depresije),

- aliskirenom (lijek za liječenje visokog krvnog tlaka) čak i ako nemate šećernu bolest ili poteškoće s bubrezima,

- diureticima koji štede kalij (spironolakton, triamteren), nadomjescima kalija (uključujući soli kalija) i ostalim lijekovima koji mogu povisiti razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se koristi za razrjeĎivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka; trimetoprima i kotrimoksazola koji je takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje bakterijskih infekcija; ciklosporina, imunosupresijskog lijeka koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa),

- estramustinom (upotrebljava se u liječenju raka),

- sakubitrilom/valsartanom (koristi se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Pogledajte dio „Nemojte uzimati Co-Dalnevu“,

- lijekovima koji se najčešće primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili kako bi se izbjeglo odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

Na liječenje s Co-Dalnevom mogu utjecati drugi lijekovi.

Obavezno obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova jer će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

- drugi lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka (antihipertenzivi) uključujući neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (pogledajte takoĎer informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Co-Dalnevu“ i „Upozorenja i mjere opreza“),

- prokainamid (za liječenje nepravilnih otkucaja srca), - alopurinol (za liječenje gihta),

- antihistaminici koji se koriste u liječenju alergijskih reakcija poput peludne groznice (npr. mizolastin, astemizoil, terfenadin),

- kortikosteroidi koji se koriste za liječenje različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis,

- imunosupresivi koji se koriste za liječenje autoimunih poremećaja ili nakon transplantacijskog operativnog zahvata kako bi se spriječilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin, takrolimus),

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a), - lijekovi za liječenje raka,

- ketokonazol (koristi se za liječenje Cushingovog sindroma), - itrakonazol (lijek za liječenje gljivičnih infekcija),

- rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija), - halofantrin (koristi se za liječenje odreĎenih tipova malarije),

- pentamidin (koristi se za liječenje upale pluća),

- injekcijsko zlato (koristi se za liječenje reumatoidnog poliartritisa),

- vinkamin (koristi se za liječenje simptomatskih kognitivnih poremećaja u starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),

- bepridil, verapamil, diltiazem (lijekovi za srce), - sultoprid (za liječenje psihoza),

- lijekovi koji se koriste za probleme sa srčanim ritmom (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, digitalis, bretilij),

- digoksin ili drugi srčani glikozidi (za liječenje problema sa srcem),

- baklofen (za liječenje ukočenosti mišića koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza), - lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kao što su inzulin, metformin ili gliptini,

- kalcij, uključujući i nadomjestke kalcija, - stimulativni laksativi (npr. sena),

- nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen) ili visoke doze salicilata (npr. aspirin), - amfotericin B putem injekcije (za liječenje teške gljivične infekcije),

- lijekovi za liječenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija (npr. triciklički antidepresivi, neuroleptici (amisulprid, sulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol),

- tetrakosaktid (za liječenje Crohnove bolesti), - gospina trava (Hypericum perforatum),

- dantrolen u obliku infuzije (koristi se za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza te za liječenje maligne hipertermije tijekom anestezije (simptomi uključuju visoku temperaturu i ukočenost mišića),

- simvastatin (lijek za snižavanje kolesterola).

Co-Dalneva s hranom i pićem

Preporučuje se uzimati ovaj lijek prije obroka.

Bolesnici koji uzimaju ovaj lijek ne smiju konzumirati sok od grejpa ili grejp. Sok od grejpa i grejp mogu uzrokovati porast vrijednosti djelatne tvari amlodipina u krvi, što može izazvati pojačano djelovanje ovog lijeka na snižavanje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog liječnika ako sumnjate da ste (ili da ćete možda ostati) trudni.

Liječnik će Vas obično savjetovati da prestanete uzimati ovaj lijek prije nego ostanete trudni ili čim saznate da ste trudni te će Vam savjetovati uzimanje drugog lijeka umjesto ovog lijeka. Ovaj lijek se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati ako ste trudni duže od 3 mjeseca jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Obavijestite svog liječnika

ako dojite ili ćete započeti s dojenjem. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje u žena koje doje. Odmah se posavjetujte sa svojim liječnikom koji Vam može propisati drugi lijek ako želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili se rodilo prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek ne utječe na pozornost, ali Vam se može pojaviti omaglica ili slabost zbog niskog krvnog tlaka što može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima. Savjetuje Vam se da ne upravljate vozilima ili strojevima dok ne znate kako ovaj lijek na Vas djeluje.

Co-Dalneva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Svoju tabletu po mogućnosti uzmite ujutro i prije obroka. Progutajte tabletu uz čašu vode. Liječnik će odrediti ispravnu dozu za Vas. Ovaj lijek je propisan bolesnicima koji već uzimaju perindopril, indapamid i amlodipin u zasebnim tabletama.

Ako uzmete više Co-Dalneve nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše tableta, odmah se obratite svom liječniku ili najbližem odjelu za hitne slučajeve. Najvjerojatniji učinak u slučaju predoziranja je nizak krvni tlak. Ako se pojavi izrazito nizak krvni tlak (simptomi kao što su omaglica ili nesvjestica), ležanje s podignutim nogama može pomoći.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Co-Dalnevu

Važno je da svakog dana uzmete svoj lijek jer je redovito liječenje učinkovitije. MeĎutim, ako zaboravite uzeti dozu ovog lijeka, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Co-Dalnevu

Budući da je liječenje visokog krvnog tlaka obično doživotno, trebali biste razgovarati sa svojim liječnikom prije nego prestanete uzimati ovaj lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika ako Vam se pojavi bilo što od sljedećeg:

- iznenadna pojava piskutavog disanja, bol u prsima, kratak dah ili tegobe s disanjem (manje često - mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- simptomi alergijske reakcije kao što je oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, (manje često - mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- teške kožne reakcije koje uključuju intenzivni kožni osip, koprivnjaču, crvenilo po cijelom tijelu, jaki svrbež, stvaranje mjehurića, guljenje i oticanje kože, upalu sluznice (Stevens Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (vrlo rijetko - mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- jača omaglica ili nesvjestica (često - mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - srčani udar (vrlo rijetko - može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- neuobičajeno brzi ili nepravilni otkucaji srca (nepoznato - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- upala gušterače koja može uzrokovati jaku bol u trbuhu i leĎima, povezana s općim osjećajem slabosti (vrlo rijetko - može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- slabost u rukama i nogama ili poteškoće s govorom koji mogu biti znak moždanog udara (vrlo rijetko - mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- bolest mozga uzrokovana bolešću jetre (hepatička encefalopatija) (nepoznato- učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- slabost u mišićima, grčevi, osjetljivost ili bol, osobito ako pritom osjećate slabost ili imate povišenu temperaturu, moguće je da je uzrokovano neuobičajenim oštećenjem mišića (nepoznato - učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

U silaznom redoslijedu učestalosti, nuspojave koje se mogu javiti su:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - oticanje dijelova tijela (edem)

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - glavobolja

- osjećaj omaglice

- osjećaj lupanja srca (palpitacije) - crvenilo uz osjećaj vrućine

- vrtoglavica

- bockanje i trnci u rukama i nogama - pospanost

- smetnje vida, uočavanje dvije slike jednog objekta (dvoslike) - zujanje u ušima (tinitus)

- nizak krvni tlak

- crvenilo uz osjećaj vrućine - nedostatak zraka, kašalj

- probavni poremećaji: mučnina, bol u gornjem dijelu trbuha, povraćanje, bol u trbuhu, poremećaj okusa, proljev, zatvor, promjena u pražnjenju crijeva

- oticanje gležnjeva

- slabost, osjećaj umora - svrbež, osip

- grčevi u mišićima

- niska razina kalija u krvi

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- promjene raspoloženja, tjeskoba, nesanica, poremećaj spavanja, depresija - drhtanje

- koprivnjača

- gubitak osjeta boli

- nepravilni otkucaji srca (aritmija), ubrzani otkucaji srca (tahikardija) - privremeni gubitak svijesti (sinkopa)

- začepljen nos ili curenje nosa (rinitis)

- crvene točkice po koži (purpura), znojenje, opadanje kose, promjena boje kože - bolovi u leĎima, mišićima ili zglobovima

- problemi s bubrezima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem tijekom noći

- impotencija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije) - vrućica

- osjećaj nelagode u dojkama ili povećanje dojki u muškaraca - bol u prsima, bol, osjećaj opće slabosti

- povećanje ili smanjenje tjelesne težine - prekomjeran broj bijelih krvnih stanica - povišena razina kalija u krvi

- vrlo niska razina šećera u krvi (hipoglikemija)

- niska razina natrija u krvi koja može dovesti do dehidracije i niskog krvnog tlaka - upala stjenke krvnih žila kože (vaskulitis)

- suha usta

- povećana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost (fotosenzibilna reakcija) - nakupina mjehurića na koži koji svrbe

- oticanje ruku, gležnjeva ili stopala

- povišene razine ureje i kreatinina u krvi - padovi

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

- smetenost

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina jetrenih enzima, povišena razina bilirubina u krvi

- pogoršanje psorijaze

- akutno zatajenje bubrega

- smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja

- niska razina klorida u krvi, niska razina magnezija u krvi

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - smanjeni broj bijelih krvnih stanica

- smanjeni broj trombocita što može dovesti do neuobičajene pojave modrica ili lakog krvarenja - poremećaj krvi uzrokovan smanjenim brojem crvenih krvnih stanica (anemija)

- smanjen broj bijelih i crvenih krvnih stanica te trombocita (pancitopenija)

- bolovi u prsima, vilici i leĎima koji se javljaju tijekom fizičkog napora (angina pektoris) - eozinofilna upala pluća (rijetka vrsta upale pluća)

- oticanje desni

- gubitak osjeta, bol i nesposobnost kontrole mišića u rukama i nogama (periferna neuropatija) - područja crvene uzdignute kože s tamnim koncentričnim prstenovima koji izgledaju kao mete

(multiformni eritem)

- jako crvenilo i ljuštenje kože (eksfolijativni dermatitis)

- poremećaj funkcije jetre, upala jetre (hepatitis), žuto obojenje kože i bjeloočnica (žutica) - upala sluznice želuca (gastritis)

- pojačana mišićna napetost

- vrlo visoka razina šećera u krvi (hiperglikemija) - visoka razina kalcija u krvi

- niska razina hemoglobina i hematokrita u krvi

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - pogoršanje postojećeg sistemskog eritematoznog lupusa

- kratkovidnost (miopija), zamagljen vid, oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta),

- poremećaj koji je kombinacija krutog držanja, nevoljnog drhtanja i/ili poremećaja pokreta (ekstrapiramidni sindrom)

- promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen) - povišena razina mokraćne kiseline u krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 30 C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Co-Dalneva sadrži

- Djelatne tvari su perindopril-tert-butilamin, indapamid i amlodipinbesilat.

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 3,34 mg perindoprila, 1,25 mg indapamida i 5 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

Svaka tableta sadrži 4 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 3,34 mg perindoprila, 1,25 mg indapamida i 10 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 6,68 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida i 5 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

Svaka tableta sadrži 8 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 6,68 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida i 10 mg amlodipina u obliku amlodipinbesilata.

- Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, prethodno geliran škrob, natrijev škroboglikolat, kalcijev klorid heksahidrat, natrijev hidrogenkarbonat, koloidni hidratizirani silicijev dioksid i magnezijev stearat. Vidjeti dio 2. „Co-Dalneva sadrži natrij“.

Kako Co-Dalneva izgleda i sadržaj pakiranja

Co-Dalneva 4 mg/1,25 mg/5 mg tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle, blago bikonveksne, s ukošenim rubovima, promjera 7 mm.

Co-Dalneva 4 mg/1,25 mg/10 mg tablete su bijele do gotovo bijele, ovalne, bikonveksne, s urezom na jednoj strani, dužine 12 mm. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne da bi se podijelila na jednake doze.

Co-Dalneva 8 mg/2,5 mg/5 mg tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, s ukošenim rubovima, promjera 9 mm.

Co-Dalneva 8 mg/2,5 mg/10 mg tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, s urezom na jednoj strani i s ukošenim rubovima, promjera 9 mm. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne da bi se podijelila na jednake doze.

Co-Dalneva je dostupna u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 ili 90 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenom 2022.