Perindoprilarginin/amlodipin Krka 5 mg/10 mg tablete

Perindoprilarginin/amlodipin Krka je indiciran kao zamjenska terapija za liječenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne bolesti koronarnih arterija u bolesnika čija je bolest već dobro kontrolirana s istodobnom primjenom perindoprila i amlodipina u istoj dozi.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Fiksna kombinacija doza lijeka nije prikladna za započinjanje terapije.

Ako je potrebna promjena doziranja, doza lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka se može modificirati ili se može razmotriti individualno titriranje pojedinačnih komponenti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i starije osobe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih i u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Stoga, uobičajeno medicinsko praćenje uključivati će učestalije kontrole kreatinina i kalija.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka se može primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina

≥ 60 ml/min, a nije prikladan za bolesnike s klirensom kreatinina < 60 ml/min. U tih se bolesnika preporučuje individualna titracija doze pojedinih komponenti ove fiksne kombinacije.

Amlodipin primijenjen u sličnim dozama u starijih ili mlaĎih bolesnika jednako se dobro podnosi. U starijih se bolesnika preporučuju normalni režimi doziranja, dok je kod primjene većih doza potrebno primijeniti oprez. Promjene plazmatskih koncentracija amlodipina ne koreliraju sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje fuinkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Preporuke o doziranju u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nisu utvrĎene; stoga se mora oprezno odabrati doza lijeka te započeti liječenje s najnižom dozom, na donjem kraju raspona doziranja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, bolesnici se moraju individualno tritrirati s pojedinim komponentama ove fiksne kombinacije, tj. pojedinačno amlodipinom i perindoprilom. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. U bolesnika sa teškim oštećenjem jetre liječenje amlodipinom potrebno je započeti u najnižoj dozi te polagano titrirati dozu.

Pedijatrijska populacija

Perindoprilarginin/amlodipin Krka se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata jer djelotvornost i sigurnost perindoprila i amlodipina u kombinaciji nije dokazana u djece i adolescenata.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, najbolje ujutro i prije obroka.

Povezano s perindoprilom

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE-inhibitor

- povijest pojave angioedema povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima - hereditarni ili idiopatski angioedem

- drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

- istodobna primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

- istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

- izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5)

- značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4)

Povezano s amlodipinom - teška hipotenzija

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili na dihidropiridinske derivate - šok, uključujući kardiogeni šok

- opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja) - hemodinamsko nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Povezano s lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka

Sve gore navedene kontraindikacije koje su povezane s bilo kojom pojedinom komponentom ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka.

- preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Sva dolje navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka, takoĎer se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka.

Povezano s perindoprilom Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima Perindoprilarginin/amlodipin Krka se mora odmah obustaviti te započeti odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U onim slučajevima gdje je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, stoga se mora odmah pružiti prvu pomoć. Ona obuhvaća primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog nestanka simptoma.

Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s ACE inhibitorima, mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka angioedema dok uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.3).

6049264626558Intestinalni angioedem je rijetko zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Ti bolesnici se žale na bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnosticiran CT-om abdomena, ultrazvukom ili kirurškom operacijom i simptomima koji su nestali nakon prekida

60492649817100

terapije s ACE inhibitorom. Intestinalni angioedem mora se uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom

prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenja racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Rijetko su bolesnici koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL) s dekstran sulfatom imali po život opasne anafilaktoidne reakcije. Te su se reakcije izbjegavale privremenim obustavom terapije ACE inhibitora prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca – pčela i osa). U tih su bolesnika reakcije izbjegnute privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog uvoĎenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril se mora primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno postojeće oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s

dijabetičkom nefropatijom.

4

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se u njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija s ACE inhibitorima se ne smije započinjati za vrijeme trudnoće. Osim kada se primjena ACE inhibitora smatra neophodnom, u bolesnica koje planiraju trudnoću preporučuje se primjena druge skupine antihipertenziva koji se mogu sigurno primjenjivati u trudnoći. U slučaju trudnoće liječenje ACE inhibitorom mora se prekinuti i započeti s drugom alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Mjere opreza pri uporabi

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu uzrokovati sniženje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva i povraćanja, te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). U bolesnika s visokim rizikom simptomatske hipotenzije preporučuje se praćenje krvnog tlaka, renalne funkcije i serumske koncentracije kalija za vrijeme liječenja lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka.

Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti, u kojih bi zbog pretjeranog sniženja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu fiziološku otopinu (0,9% otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje sljedećih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svaki ACE inhibitor, i perindopril se mora oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. aortnom stenozom ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se primjena monokomponenti i individualna titracija doze (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipertenzije i insuficijencije bubrega. U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne postojeće bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako se perindopril uzimao istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE inhibitore javi žutica ili znatan porast

vrijednosti jetrenih enzima, mora se prekinuti liječenje ACE inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa.

Kao i ostali ACE inhibitori, i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju ACE inhibitora. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, Perindoprilarginin/amlodipin Krka može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga se liječenje mora prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može riješiti povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob

(> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne dogaĎaje, posebno dehidratacija, akutno srčano zatajenje, metabolička acidoza, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubrežna funkcija. U slučaju da se smatra potrebnom istodobna primjena perindoprila s gore navedenim pripravcima, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, treba pomno pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.5).

Povezano s amlodipinom Mjere opreza pri uporabi

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nije utvrĎena u hipertenzivnim krizama.

Zatajenje srca

U liječenju bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez.

U dugotrajnom placebom kontroliranom ispitivanju u koje su uključeni bolesnici s teškim popuštanjem srca (NYHA stupanj III i IV) prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini s placebom (vidjeti dio 5.1). Antagonisti kalcijevih

60492649817100

kanala, uključujući i amlodipin, moraju se primijeniti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i mortaliteta. Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Poluvrijeme amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a više su u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre te još nisu utvrĎene preporuke za doziranje. Stoga se amlodipin mora uvoditi s najnižom dozom te uz oprez i kod samog uvoĎenja, kao i kod povećavanja doze. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebna polagana titracija doze i pažljivo praćenje.

Stariji bolesnici

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika neophodan je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Amlodipin se može u tih bolesnika primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može dijalizirati.

Povezano s lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka

Sva gore navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka takoĎer se odnose na fiksnu kombinaciju lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka.

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka s litijem, diureticima koji čuvaju kalij ili nadomjescima soli koji sadržavaju kalij (vidjeti dio 4.5).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Povezano s perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, u nekih bolesnika liječenih lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito

praćenje razine serumskog kalija.

7

60492649817100

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren

U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Aliskiren

U bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), soli kalija

Hiperkalijemija (moguće životno ugrožavajuća), osobito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak).

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ako je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti „Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pozornost‟.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti (teške neurotoksičnosti) pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem se ne preporučuje, no pokaže li se ta kombinacija potrebnom, potrebno je pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pažnju

Antidijabetici (inzulin, peroralni hipoglikemijski lijekovi)

Epidemiološka ispitivanja upućuju da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij

8

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, nakon uvoĎenja terapije ACE inhibitorom može doći do prekomjernog snižavanja krvnog tlaka. Mogućnost hipotenzijskog učinka može se smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svih se bolesnika tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama izmeĎu 12,5 mg i 50 mg dnevno i s malim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenja od II. do IV. stupnja (po NYHA klasifikaciji) s ejekcijskom

frakcijom <40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pomno praćenje kalijemije i kreatininemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u dozi ≥ 3g/dan) Kada se ACE inhibitori istodobno primjenjuju s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL-ima), može se pojaviti slabljenje njihovog antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a može dovesti do povećanog rizika pojave pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i povećanje kalija u serumu, posebno u bolesnika s postojećom slabom bubrežnom funkcijom. Ovu kombinaciju lijekova treba primjenjivati s oprezom, posebno u starijih osoba. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te obratiti pažnju na kontrolu bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije i periodično nakon toga.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzijske učinke ACE inhibitora.

Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene u bolesnika na terapiji injekcijskim zlatom (natrij aurotiomalat) i istodobnom primjenom ACE-inhibitora, uključujući i perindopril.

Povezano s amlodipinom

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija): U životinja je zabilježena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Lijekovi koji induciraju CYP3A4: Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4: Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije u bolesnika koji istodobno uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kod istodobne primjene amlodipina s klaritromicinom.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Učinak amlodipina na sniženje krvnog tlaka je aditivan drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus: Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa kod istodobne primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR) : Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a amlodipin može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

Ciklosporin: Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin: Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa, jer se u nekih bolesnika može povećati bioraspoloživost amlodipina dovodeći do pojačanog djelovanja na snižavanje krvnog tlaka.

Povezano s lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Baklofen: Pojačan antihipertenzivni učinak. Pratiti vrijednost krvnog tlaka i uskladiti dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

- Antihipertenzivni lijekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori:

Istodobna primjena ovih lijekova može pojačati antihipertenzivne učinke perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugih nitrata ili vazodilatatora mogu još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka, i shodno tome, lijek treba davati oprezno.

- Kortikosteroidi, tetrakozaktid: smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode i soli zbog primjene kortikosteroida).

- Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

- Amifostin: može pojačati antihipertenzivni učinak amlodipina.

- Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici: pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje:

Ne preporučuje se primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka se ne preporučuje tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

826008168399Povezano s perindoprilom

Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedica izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijeli jasan zaključak, meĎutim, ne može se isključiti mali povišeni rizik. Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, bolesnice koji planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrĎen bolji sigurnosni profil u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje s ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i ako je prikladno prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnoza, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

U slučaju izloženosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje nužni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje.

Dojenčad čija je majka uzimala ACE inhibitore moraju se pažljivo pratiti za hipotenziju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

6049264124931

60492649817100

Povezano s amlodipinom

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena.

U istraživanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći se preporučuje samo ako ne postoji sigurniji drugi lijek te kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Povezano s perindoprilom

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Povezano s amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Prilikom donošenja odluke o prestanku dojenja ili prestanku liječenja s amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja za dijete i dobrobit liječenja amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano s perindoprilom

Nema učinka na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano s amlodipinom

U nekih bolesnika liječenih s blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermatozoa. Klinički podaci su nedostatni u vezi potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na štakorima zabilježeni su neželjeni učinci na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima nije ispitan. Amlodipin može imati mali ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici boluju od omaglice, glavobolje, iscrpljenosti, umora ili mučnine, njihova sposobnosti reagiranja može biti oštećena. Preporučuje se oprez osobito na početku liječenja.

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene za perindopril i amlodipin odvojeno su: edem, somnolencija, omaglica, glavobolja (osobito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, poremećaji pražnjenja crijeva, proljev, konstipacija, pruritus, osip, egzantem, oticanje zglobova (oticanje gležnjeva), spazam mišića, umor, astenija.

b. Tablični prikaz nuspojava:

Niže su navedene nuspojave uočene tijekom liječenja perindoprilom ili amlodipinom koji se daju odvojeno i klasificirani prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema sljedećoj učestalosti:

- Vrlo često (1/10)

12

- Često (1/100 i <1/10)

- Manje često (1/1000 i <1/100) - Rijetko (1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (<1/10 000)

- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

832104-4808078sustava i vezivnog tkiva Mijalgija Manje često Manje često* Mišićni grčevi Često Često Bolovi u leĎima Manje često - Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji mokrenja, noćno mokrenje, učestalo mokrenje Manje često - Oštećenje bubrega - Manje često Akutno bubrežno zatajenje - Rijetko Anurija/oligurija - Rijetko* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Erektilna disfunkcija Manje često Manje često Ginekomastija Manje često - Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edem Vrlo često - Periferni edem - Manje često* Umor Često - Bolovi u prsima Manje često Manje često* Astenija Često Često Bol Manje često - Opće loše stanje Manje često Manje često* Pireksija - Manje često* Pretrage Povećanje tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine Manje često - Porast vrijednosti ureje u krvi - Manje često* Porast vrijednosti kreatinina u krvi - Manje često* Porast vrijednosti bilirubina u krvi - Rijetko Povećanje razine enzima jetre - Rijetko Pad vrijednosti hemoglobina i hematokrita - Vrlo rijetko Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi - Manje često* * Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325910900988487454Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u

Nema podataka o predoziranju s lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka u ljudi.

Ograničeni su podaci o namjernom predoziranju amlodipinom.

Simptomi: postojeći podaci sugeriraju da bi predoziranje većim količinama lijeka moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnom refleksnom tahikardijom. Zabilježeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sustavne hipotenzije što dovodi do i uključuje nastanak šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje: klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju

ekstremiteta, kao i praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina.

Primjena vazokonstriktora, ako nije kontraindicirana, može pomoći u očuvanju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata može biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon administracije amlodipina u dozi od 10 mg pokazalo je smanjenje brzine njegove apsorpcije.

S obzirom da je amlodipin u velikoj mjeri vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Za perindopril, podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviĎen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti i davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba neprekidno provjeravati vitalne znakove, te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE inhibitori i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09BB04.

Perindopril

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (engl. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju inhibitora ACE na snižavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost Hipertenzija

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; dokazano je sniženje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim žilama, čime se snižava krvni tlak. Posljedica toga je

pojačan protok krvi kroz periferne krvne žile, bez utjecaja na puls.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) u pravilu ostaje nepromijenjena.

Antihipertenzijska je aktivnost najveća 4-6 sati nakon jednokratne doze, a održava se tijekom 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100% vršnog djelovanja.

Krvni se tlak snižava brzo. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni (rebound) učinak.

Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindopril u čovjeka djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje omjer tunica media: lumen malih arterija.

Bolesnici sa stabilnom koronarnom bolesti arterija:

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest tisuća dvije stotine osamnaest (12 218) bolesnika starijih od 18 godina bilo je randomizirano na dobivanje perindoprila tert-butilamina od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) (n=6110) ili placeba (n=6108).

Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90% bolesnika prije preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i beta blokatore.

Glavni kriterij učinkovitosti bio je sastavljen od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog srčanog infarkta i/ili srčanog zastoja poslije kojeg je bolesnik uspješno oživljen. Liječenje perindoprilom u dozi od 8 mg jedanput na dan dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarne krajnje točke od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi u pogledu primarne krajnje točke zabilježeno je apsolutno smanjenje od 2,2%, što odgovara RRR-u od 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001) u usporedbi s placebom.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

6049264802101ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su

94670896720169375649817100

numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila.

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih žila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

- Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje). Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, odterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebe za kisikom.

- Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u normalnim, tako i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava oslobaĎanje kisika u miokardu u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju tijekom 24-satnog razdoblja. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

U bolesnika s anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan produljuje ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do razvoja depresije ST segmenta za 1 mm, te smanjuje učestalost anginoznih napadaja kao i potrošnju tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan s nikakvim nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, pa je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s koronarnom arterijskom bolešću (KAB)

Učinkovitosti amlodipina u sprječavanju kliničkih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (KAB-om) ispitivana je neovisnim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjem na 1997 bolesnika; Usporedba amlodipina i enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od 1997 bolesnika, 663 je liječeno s amlodipinom 5 do 10 mg,

673 bolesnika je liječeno s enalaprilom 10 do 20 mg, a 655 bolesnika je primalo placebo, u sklopu standardne terapije statinima, beta blokatorima, diureticima i acetilsalicilatnom kiselinom tijekom dvije godine. Ključni rezultati učinkovitosti su prikazani u Tablici 1. Rezultati ukazuju da je liječenje s amlodipinom povezano s manjim brojem hospitalizacija zbog angine kao i revaskularizacija u bolesnika s KAB-om.

Brzina i omjer apsorpcije perindoprila i amlodipina iz lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka se bitno ne razlikuje, u odnosu na brzinu i omjer apsorpcije perindoprila i amlodipina iz pojedinačnih formulacija tableta.

Perindopril

Apsorpcija

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiže za 1 sat. Poluvrijeme perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je predlijek. Oko 27% ukupne količine apsorbiranog perindoprila pretvara se u djelatni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su nedjelatni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se unutar 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.

Dokazan je linearni odnos izmeĎu doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje perindoprilata na proteine iznosi 20%, uglavnom na angiotenzin konvertirajući enzim, ali je ovisno o koncentraciji.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira urinom, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje dinamičke ravnoteže postiže unutar 4 dana.

Starije osobe, zatajenje srca, zatajenje bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega (vidjeti dio 4.2). Stoga je potrebno redovito medicinsko praćenje koje uključuje češće kontroliranje vrijednosti kreatinina i kalija.

Oštećenje funkcije jetre

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No, količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Apsorpcija, distribucija, vezanje na protein plazme

Nakon peroralne primjene terapijske doze amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi koje postiže za 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloživost iznosi izmeĎu 64% i 80%. Volumen raspodjele je otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5% cirkulirajućeg amlodipina vezano na proteine plazme.

Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme izlučivanja iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u inaktivne metabolite, dok se 10% djelatne tvari i 60% metabolita izlučuje putem urina.

Starije osobe

Vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a to uzrokuje povećanje AUC (površina ispod krivulje) i poluvrijeme izlučivanja. Porasti u AUC-u i poluvremenu izlučivanja u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je kao očekivano za ispitivanu starosnu skupinu bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što rezultira produljenim poluživotom i porastom AUC-a od približno 40 - 60%.

Perindopril

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Nije uočena mutagenost ni u ispitivanjima in vitro niti in vivo.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu uputila ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No, pokazalo se da su inhibitori konvertaze angiotenzina, kao skupina, imali neželjenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena je pojava lezija u bubregu i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost. Nije bilo utjecaja na plodnost mužjaka niti ženke štakora.

Dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znakovi kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Amlodipin Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su produljeno trajanje trudnoće, produljeno vrijeme raĎanja kao i smanjenje broja preživjelih plodova pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg.

Učinak na plodnost

Nije bilo učinka na plodnost štakora tretiranih s amlodipinom (mužjaci tijekom 64 dana i ženke tijekom 14 dana prije parenja) s dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10 mg izračun na bazi mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima, mužjaci su tretirani s amlodipinbesilatom tijekom 30 dana dozom koja je usporediva s ljudskom dozom, izračun na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona kao i smanjenje gustoće sperme kao i smanjenje broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Kancerogenost, mutageneza

Ispitivanje na štakorima i miševima koji su tretirani s amlodipinom u prehrani tijekom dvije godine, čije su koncentracije izračunate da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazala kancerogenost. Najviša doza (za miša slična, i za štakora 2 puta veća od maksimalne preporučene

kliničke doze od 10 mg na bazi mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miša ali ne i za štakora.

Ispitivanja mutageneze nisu pokazala djelovanje lijeka na gene ili kromosome.

* Bazirano na tjelesnoj težini bolesnika od 50 kg.

kalcijev klorid heksahidrat celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat (vrsta A) natrijev hidrogenkarbonat

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani

željezov oksid, žuti (E172) [samo za 5 mg/5 mg i 10 mg/10 mg] magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 10, 30, 60, 90, 100 i 120 tableta, u kartonskoj kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka se propisuje za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i/ili liječenje stabilne koronarne arterijske bolesti (stanja kada je opskrba srca krvlju smanjena ili blokirana).

Bolesnici koji već uzimaju perindopril i amlodipin u razdvojenim tabletama mogu sada uzeti jednu tabletu lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka koja će sadržavati oba sastojka.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka sadrži dvije djelatne tvari, perindopril i amlodipin.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor konvertaze angiotenzina). Amlodipin je antagonist kalcija (koji pripada dihidropiridinskoj skupini). Njihovo zajedničko djelovanje proširuje i opušta krvne žile što omogućuje lakši prolaz krvi kroz krvne žile i olakšava Vašem srcu održavanje dobrog protoka krvi.

Nemojte uzimati Perindoprilarginin/amlodipin Krka

- ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor ili na amlodipin ili neki drugi antagonist kalcija, ili neki drugi sastojak lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka ,

- ako ste trudni više od 3 mjeseca (takoĎer je bolje ne uzimati lijek Perindoprilarginin/amlodipin Krka u ranoj trudnoći – vidjeti dio o trudnoći),

- ako ste imali simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivan svrbež ili jako izražen kožni osip kod prethodnog liječenja ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

- ako imate suženje zaliska na aorti (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kod kojeg Vaše srce ne može tijelo opskrbljivati dovoljnom količinom krvi),

- ako Vam je krvni tlak izrazito nizak (hipotenzija),

- ako bolujete od zatajenja srca nakon infarkta srca,

- ako idete na dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Perindoprilarginin/amlodipin Krka možda nije prikladan za Vas,

- ako imate poteškoće s bubrezima zbog njihove smanjene opskrbe krvlju (stenoza bubrežne arterije),

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja (vidjeti dio vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Perindoprilarginin/amlodipin Krka“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Perindoprilarginin/amlodipin Krka ako imate ili ste imali bilo koje od sljedećih stanja:

- hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja opskrbljuje bubreg krvlju),

- zatajenje srca,

- teško povišenje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza), - bilo kakve poteškoće sa srcem,

- poteškoće s jetrom,

- poteškoće s bubrezima i ako primate hemodijalizu,

- povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

- kolagenu vaskularnu bolest (bolest vezivnog tkiva) kao što je sistemski lupus eritematodes ili sklerodermija,

- šećernu bolest,

- ako ste na dijeti sa smanjenim unosom soli ili uzimate nadomjeske soli koji sadržavaju kalij (dobro regulirana koncentracija kalija u krvi je neophodna),

- ako ste stariji i Vašu dozu lijeka treba povisiti,

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću,

- aliskiren

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije u dijelu „Nemojte uzimati Perindoprilarginin/amlodipin Krka“.

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: - racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca),

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa),

- ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti manje učinkovit u smanjenju Vašeg krvnog tlaka nego u pripadnika drugih rasa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa smetnjama pri gutanju ili disanju) zabilježen je u bolesnika liječenih s ACE inhibitorima, uključujući perindopril. To se može pojaviti bilo kada tijekom liječenja. Ako razvijete takve simptome, treba odmah prestati uzimati Perindoprilarginin/indapamid Krka i javiti se odmah liječniku. Pogledajte takoĎer dio 4.

Morate obavijestiti liječnika ako mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Perindoprilarginin/amlodipin Krka se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako se koristi u tom stadiju

(pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“).

Ako uzimate Perindoprilarginin/amlodipin Krka, svog liječnika kao i druge medicinske djelatnike morate takoĎer obavijestiti:

- ako ćete primati opću anesteziju i/ili se podvrgnuti kirurškom zahvatu, - ako ste nedavno imali proljev ili ste povraćali (bili bolesni),

- ako ćete ići na postupak afereze LDL-a (postupak uklanjanja kolesterola iz krvi mehaničkim putem),

- ako se spremate na postupak desenzibilizacije radi ublažavanja alergijske reakcije na ubode pčela i osa.

Djeca i adolescenti

Perindoprilarginin/amlodipin Krka se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Perindoprilarginin/amlodipin Krka

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Primjena lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka mora se izbjegavati uz sljedeće lijekove: - litij (koristi se za liječenje manije ili depresije),

- estramustin (koristi se u liječenju raka),

- lijekove koji štede kalij (triamteren, amilorid), nadomjeske kalija ili nadomjeske soli koji sadrže kalij, kao i druge lijekove koji mogu povisiti razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijama),

- lijekove koji štede kalij, a koriste se u liječenju zatajenja srca: eplerenon i spironolakton pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan.

Drugi lijekovi mogu utjecati na liječenje lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka. Obavezno obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer to može zahtijevati posebnu skrb:

- druge lijekove za liječenje visokog tlaka, uključujući neki blokator angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (vidjeti takoĎer informacije u dijelu „Nemojte uzimati Perindoprilarginin/amlodipin Krka “ i „Upozorenja i mjere opreza“) ili diuretike (lijekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće koju proizvode Vaši bubrezi),

- lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanje presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini lijekova koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza”,

- sakubitril/valsartan (koristi se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Vidjeti dijelove „Nemojte uzimati Perindoprilarginin/amlodipin Krka “ i „Upozorenja i mjere opreza”,

- nesteroidne protuupalne lijekove (npr. ibuprofen) za olakšavanje boli ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline, tvari prisutne u mnogim lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje vrućice, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi,

- lijekove za liječenje šećerne bolesti (kao što je inzulin),

- lijekove za liječenje mentalnih bolesti kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija itd. (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),

- imunosupresive (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam organizma) koji se upotrebljavaju za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije organa (npr. ciklosporin, takrolimus),

- trimetoprim i kotrimoksazol (za liječenje infekcija), - alopurinol (za liječenje gihta),

- prokainamid (za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja),

- vazodilatatore uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile),

- efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lijekovi koji se koriste u stanjima izrazito niskog tlaka, šoka ili astme),

- baklofen ili dantrolen (infuzija) koji se koriste za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza; dantrolen se takoĎer koristi u liječenju maligne hipertermije tijekom anestezije (simptomi uključuju vrlo visoku temperaturu i ukočenost mišića),

- neke antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijama),

- Hypericum perforatum (gospina trava, biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije), - simvastatin (lijek za snižavanje kolesterola),

- lijekove za liječenje epilepsije kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon,

- itrakonazol, ketokonazol (lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija),

- alfa-blokatore koji se koriste za liječenje povećane prostate kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin,

- amifostin (upotrebljava se za prevenciju ili smanjivanje nuspojava koje mogu prouzročiti lijekovi za liječenje raka ili zračenje),

- kortikosteroide (koriste se za liječenje različitih stanja uključujući teški oblik astme i reumatoidni artritis),

- soli zlata, posebno kod primjene u venu (koriste se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (inhibitori proteaze koji se koriste u liječenju HIV infekcija).

Perindoprilarginin/amlodipin Krka s hranom i pićem Perindoprilarginin/amlodipin Krka se mora uzimati prije obroka.

Bolesnici koji uzimaju Perindoprilarginin/amlodipin Krka ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zbog toga što grejp i sok od grejpa mogu u odreĎenoj mjeri povećati koncentraciju djelatne tvari amlodipina u krvi, što može imati za posljedicu nepredvidivi pojačani učinak lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka na sniženje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Ako mislite da ste (ili da ćete ostati) trudni, o tome morate odmah obavijestiti svog liječnika. Liječnik će Vam obično savjetovati da prestanete uzimati Perindoprilarginin/amlodipin Krka prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni te će Vam savjetovati da uzmete drugi lijek umjesto lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka. Perindoprilarginin/amlodipin Krka se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne smije se uzimati nakon trećeg mjeseca trudnoće jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Obavijestite svog liječnika ako dojite ili ćete započeti s dojenjem. Ženama koje doje se ne preporučuje uzimati lijek Perindoprilarginin/amlodipin Krka te Vam Vaš liječnik može propisati drugi lijek ako želite nastaviti s dojenjem, osobito ako Vam je dijete novoroĎenče ili je roĎeno prerano.

Upravljanje vozilima i strojevima

Perindoprilarginin/amlodipin Krka može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Ako Vam je zbog tableta zlo ili osjetite omaglicu, slabost ili umor ili glavobolju, nemojte voziti ili upravljati strojevima i odmah se obratite svom liječniku.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Progutajte tabletu s čašom vode, po mogućnosti u isto doba dana, ujutro prije jela. Liječnik će Vam propisati točnu dozu lijeka, a to će biti jedna tableta dnevno.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka se uobičajeno propisuje bolesnicima koji već uzimaju perindopril i amlodipin u odvojenim tabletama.

Primjena u djece i adolescenata

Primjena u djece i adolescenata se ne preporučuje.

Ako uzmete više lijeka Perindoprilarginin/amlodipin Krka nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta, odmah se javite u najbližu hitnu službu ili se odmah savjetujte s liječnikom. U slučaju predoziranja vjerojatno će doći do snižavanja krvnog tlaka, što može uzrokovati osjećaj omaglice ili nesvjestice. U tom slučaju legnite u krevet s nogama na povišenom.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Perindoprilarginin/amlodipin Krka

Važno je da lijek uzimate redovito zbog njegovog boljeg djelovanja. Ipak, ako ste zaboravili uzeti lijek Perindoprilarginin/amlodipin Krka, iduću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Perindoprilarginin/amlodipin Krka

S obzirom na to da liječenje lijekom Perindoprilarginin/amlodipin Krka obično traje doživotno, trebate se savjetovati sa svojim liječnikom prije nego što prestanete uzimati tablete.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koje od niže navedenih simptoma, odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika:

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, nedostatak zraka ili otežano disanje, - oticanje kapaka, lica ili usnica,

- oticanje jezika ili ždrijela, što uzrokuje jako otežano disanje,

- teške kožne reakcije uključujući jaki kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrbež, mjehurići, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,

- teška omaglica ili nesvjestica,

- srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca ili bolovi u prsima,

- upala gušterače koja može uzrokovati snažne bolove u trbuhu i u leĎima praćene jakom mučninom.

Zabilježene su sljedeće uobičajene nuspojave. Ako Vam bilo što od navedenog uzrokuje poteškoće ili ako traju dulje od tjedan dana, obratite se svom liječniku.

- Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): edem (zadržavanje tekućine).

- Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): glavobolja, omaglica, pospanost (osobito na početku liječenja), vrtoglavica, utrnulost ili osjećaj trnaca u rukama i nogama,

poremećaji vida (uključujući i dvoslike), tinitus (zujanje u ušima), palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo uz osjećaj vrućine, vrtoglavica zbog niskog krvnog tlaka, kašalj, kratkoća daha, mučnina (osjećaj kao da ste bolesni), povraćanje, bolovi u trbuhu, poremećaji okusa, loša probava ili poremećaj probave, promjena navike pražnjenja crijeva, proljev, zatvor, alergijske reakcije (kao što su kožni osip, svrbež), mišićni grčevi, osjećaj umora, slabost, oticanje gležnjeva (periferni edem).

Ostale nuspojave koje su zabilježene uključuju sljedeći popis. Ako bilo što od ovoga postane ozbiljno, ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

- Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): promjene raspoloženja, tjeskoba, depresija, nesanica, poremećaji spavanja, drhtavica, nesvjestica, gubitak osjeta boli, nepravilan rad srca, rinitis (začepljen nos ili curenje iz nosa), gubitak kose, crvene mrlje na koži, promjena boje kože, bol u leĎima, artralgija (bol u zglobovima), mijalgija (bol u mišićima), bol u prsima, poremećaj mokrenja, povećana potreba za mokrenjem noću, povećan broj mokrenja, bol, loše osjećanje, bronhospazam (stezanje u prsima, piskanje i otežano disanje), suha usta, angioedem (simptomi kao što su piskanje, oticanje lica ili jezika), stvaranje nakupina mjehura na koži, problemi s bubrezima, impotencija, pojačano znojenje, višak eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), nelagoda ili povećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje tjelesne težine, tahikardija, vaskulitis (upala krvnih žila), reakcija fotoosjetljivosti (povećana osjetljivost kože na sunce), groznica, padovi, promjena laboratorijskih parametara: visoka razina kalija u krvi reverzibilna nakon prekida uzimanja, niska razina natrija, hipogikemija (vrlo niska razina šećera u krvi) u slučaju bolesnika oboljelih od šećerne bolesti, povećana urea u krvi i povišeni kreatinin u krvi.

- Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): akutno zatajenje bubrega, simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH): tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji, smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja, pogoršanje psorijaze, promjene laboratorijskih parametara: povišena razina jetrenih enzima, visoka razina bilirubina u serumu.

- Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani udar i moždani udar), eozinofilna pneumonija (rijetka vrsta upale pluća), oticanje kapaka, lica ili usana, oticanje jezika i grla, što uzrokuje velike poteškoće s disanjem, teške kožne reakcije uključujući intenzivan kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrbež, stvaranje mjehura, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznice (Stevens Johnsonov sindrom), multiformni eritem (osip na koži koji često počinje crvenim mrljama koje svrbe po licu, rukama ili nogama), osjetljivost na svjetlost, promjene u krvnim vrijednostima kao što su manji broj bijelih i crvenih krvnih stanica, niži hemoglobin, manji broj krvnih pločica, poremećaji krvi, upala gušterače koja može uzrokovati jake bolove u trbuhu i leĎima praćene vrlo lošim osjećajem, abnormalna funkcija jetre, upala jetre (hepatitis), žutilo kože (žutica), povećanje jetrenih enzima što može utjecati na neke medicinske pretrage, nadutost u trbuhu (gastritis), poremećaj živaca koji može uzrokovati slabost, trnce ili utrnulost, povećanu napetost mišića, oticanje desni, višak šećera u krvi (hiperglikemija).

- Učestalost nuspojava nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): drhtanje, kruto držanje, lice poput maske, spori pokreti i nesiguran hod, promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju (kutiji i blisteru) iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Perindoprilarginin/amlodipin Krka sadrži

- Djelatne tvari su perindoprilarginin i amlodipin. Perindoprilarginin/amlodipin Krka 5 mg/5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina (što odgovara 6,935 mg amlodipinbesilata).

Perindoprilarginin/amlodipin Krka 5 mg/10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 5 mg perindoprilarginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina (što odgovara 13,87 mg amlodipinbesilata).

Perindoprilarginin/amlodipin Krka 10 mg/5 mg tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina (što odgovara 6,935 mg amlodipinbesilata).

Perindoprilarginin/amlodipin Krka 10 mg/10 mg tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg perindoprilarginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina (što odgovara 13,87 mg amlodipinbesilata).

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su kalcijev klorid heksahidrat, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat (vrsta A), natrijev hidrogenkarbonat, koloidni hidratizirani silicijev dioksid, žuti željezov oksid (E172) [samo za 5 mg/5 mg i 10 mg/10 mg] i magnezijev stearat. Vidjeti dio 2 „Perindoprilarginin/amlodipin Krka sadrži natrij“.

Kako Perindoprilarginin/amlodipin Krka izgleda i sadržaj pakiranja Perindoprilarginin/amlodipin Krka 5 mg/5 mg tablete

Svijetlo smeĎe-žute, okrugle, bikonveksne tablete s mogućim pojedinačnim tamnijim mrljama, s oznakom S1 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: promjer cca. 7 mm.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka 5 mg/10 mg tablete

Bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne tablete s oznakom S2 na jednoj strani tablete. Dimenzije tableta: cca. 13 mm x 6 mm.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka 10 mg/5 mg tablete

Bijele ili gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete s oznakom S3 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: promjer cca. 9 mm.

Perindoprilarginin/amlodipin Krka 10 mg/10 mg tablete

Svijetlo smeĎe-žute, ovalne, bikonveksne tablete s mogućim pojedinačnim tamnijim mrljama, s urezom na jednoj strani. S jedne strane ureza označena je sa S, a s druge s 4. Dimenzije tableta: cca. 12 mm x 7 mm. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne da bi se podijelila na jednake doze.

Tablete su dostupne u kartonskim kutijama koje sadrže:

- 10, 30, 60, 90, 100 i 120 tableta u blisterima.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora i Ujedinjenoj Kraljevini (Sjevernoj Irskoj) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2024.