Atoris 20 mg filmom obložene tablete

Hiperkolesterolemija

Atoris je indiciran, uz obaveznu dijetu za snižavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, apolipoproteina B i triglicerida, u odraslih bolesnika, adolescenata i djece u dobi od

10 godina i starije s primarnom hiperkolesterolemijom, uključujući obiteljsku hiperkolesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombiniranu (miješanu) hiperlipidemiju (koja odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredricksonu), kada dijeta i ostale nefarmakološke mjere nisu dostatne.

Atoris je indiciran i za snižavanje povišene koncentracije ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, kao dodatak ostalim mjerama za snižavanje koncentracije lipida (npr. LDL afereza) ili kad te mjere nije moguće provesti.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja u odraslih bolesnika za koje je procijenjeno da imaju visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog dogaĎaja (vidjeti dio 5.1.), kao dodatak uz korekciju ostalih čimbenika rizika.

Doziranje

Prije početka liječenja Atorisom bolesnika treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje koncentracije kolesterola te se dijeta mora nastaviti i tijekom terapije.

Dozu treba prilagoditi s obzirom na osnovne vrijednosti LDL-kolesterola, cilj liječenja i odgovor bolesnika na liječenje.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Doziranje treba prilagoĎavati u vremenskim razmacima od četiri tjedna ili više.

Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperkolesterolemija i kombinirana (miješana) hiperlipidemija

U većine bolesnika kontrola se može postići s 10 mg Atorisa jednom dnevno. Odgovor na liječenje uočava se unutar dva tjedna, a maksimalni se odgovor obično postiže za četiri tjedna te se održava dugotrajnim liječenjem.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Početna doza iznosi 10 mg Atorisa dnevno. Dozu treba individualno prilagoĎavati svaka četiri tjedna do ukupno 40 mg dnevno. Potom se doza može povisiti do najviše 80 mg dnevno ili se doza od 40 mg Atorisa dnevno može kombinirati s lijekovima koji vežu žučne kiseline.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija Dostupni su samo ograničeni podaci (vidjeti dio 5.1.).

Doziranje atorvastatina u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom iznosi 10 do 80 mg dnevno (vidjeti dio 5.1.). Atorvastatin se treba primijeniti kao dodatak drugim terapijama za snižavanje vrijednosti lipida (kao na primjer LDL aferezi), odnosno ako takve terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

U ispitivanjima primarne prevencije, primjenjivana je doza od 10 mg/dan. Kako bi se postigla razina (LDL) kolesterola u skladu s važećim preporukama, mogu biti potrebne i veće doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavanje doze (vidjeti dio 4.4.).

Oštećenje funkcije jetre

Atoris treba primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Atoris je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena s drugim lijekovima

U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju elbasvir/grazoprevir, antivirusne lijekove protiv hepatitisa C ili letemovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija, doza atorvastatina ne smije premašiti 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Starije osobe

Djelotvornost i sigurnost primjene preporučenih doza u bolesnika starijih od 70 godina slične su onima uočenim u općoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Hiperkolesterolemija

Primjena atorvastatina u djece mora se provoditi pod kontrolom specijaliste s iskustvom u liječenju pedijatrijske hiperlipidemije te je bolesnike potrebno redovito procjenjivati kako bi se pratio napredak.

6049264790853U djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 10 godina i starije, preporučena početna doza je 10 mg atorvastatina dnevno (vidjeti dio 5.1.). Doza može biti titrirana do 80 mg dnevno, ovisno o odgovoru i podnošljivosti. Doze je potrebno individualizirati prema preporučenom cilju liječenja. Prilagodbe treba provoditi u intervalima od 4 tjedna ili češće. Titracija doze do 80 mg dnevno je potkrijepljena podacima iz kliničkih ispitivanja u odraslih i ograničenim

kliničkim podacima iz ispitivanja u djece s heterzigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz otvorenih ispitivanja u djece u dobi od 6 do 10 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Atorvastatin nije indiciran u liječenju bolesnika mlaĎih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2., meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Za primjenu u djece mogu biti prikladni ostali farmaceutski oblici/jačine.

Način primjene

Atoris je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek se uzima u jednokratnoj dozi u bilo koje doba dana, s hranom ili bez nje.

Atoris je kontraindiciran:

- u bolesnika preosjetljivih na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1., - u bolesnika s aktivnom bolešću jetre,

- u bolesnika s trajno povišenom koncentracijom serumskih transaminaza nerazjašnjenog uzroka, koja je trostruko veća od gornje granice normale,

- za vrijeme trudnoće i dojenja,

- u žena reproduktivne dobi koje ne provode prikladne mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.6.). - u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv

hepatitisa C.

Oštećenje funkcije jetre

Prije početka liječenja treba obaviti pretrage funkcija jetre, a potom ih ponavljati u odreĎenim vremenskim razmacima. U bolesnika u kojeg se pojavi bilo koji znak ili simptom koji bi upućivao na oštećenje funkcije jetre, treba načiniti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih poraste koncentracija transaminaza treba pratiti sve do nestanka tog poremećaja. Ako porast koncentracije transaminaza koji je trostruko veći od gornje granice normale potraje, preporučuje se smanjenje doze Atorisa ili prekid njegove primjene (vidjeti dio 4.8.).

Atoris treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji uzimaju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjem razina kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Post-hoc analizom podvrsta moždanih udara u bolesnika koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca, a nedavno su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), utvrĎena je veća incidencija hemoragičnih moždanih udara u onih bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od

80 mg u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali placebo. Povećani rizik posebice je zabilježen u bolesnika koji su već bili pretrpjeli hemoragički moždani udar ili lakunarni infarkt prije uključivanja u ispitivanje. Za bolesnike s hemoragičkim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom u anamnezi, odnos rizika i koristi primjene atorvastatina u dozi od 80 mg je nejasan te je stoga nužna pažljiva procjena mogućeg rizika od hemoragičkog moždanog udara prije započinjanja liječenja (vidjeti dio 5.1.).

Učinci na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, mogu u rijetkim slučajevima djelovati na skeletne mišiće uzrokujući mialgiju, miozitis i miopatiju koja može progredirati do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja karakteriziranog značajno povišenom koncentracijom kreatin

kinaze (CK – više nego deseterostruko viša od gornje granice normale), mioglobinemijom i mioglobinurijom koje mogu dovesti do zatajenja bubrega.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelom na HMG-CoA reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne lijekove.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Atoris potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Prije početka liječenja Atorisom

Atorvastin se propisuje s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom za rabdomiolizu. U sljedećim situacijama potrebno je odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) prije započinjanja liječenja statinom: - oštećenje funkcije bubrega

- hipotiroidizam

- mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

- mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u prošlosti

- prijašnje jetrene bolesti i/ili konzumacija većih količina alkohola

- u starijih osoba (starijih od sedamdeset godina), treba razmotriti neophodnost takvih mjera zbog prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za nastanak rabdomiolize

- slučajevi u kojima može doći do porasta razine atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5.) te primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2.)

U takvim je situacijama potrebno procijeniti rizik liječenja naspram moguće koristi, a takoĎer se preporučuje kliničko praćenje.

Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti) ne smije se započeti liječenje.

Mjerenje vrijednosti kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) se ne smije mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, budući da bi to moglo otežati interpretaciju vrijednosti. Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta viša od gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje je potrebno ponoviti unutar 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Tijekom liječenja Atorisom

- Bolesnike se mora upozoriti da hitno prijave bolove, grčeve u mišićima ili slabost, pogotovo ako su udruženi s malaksalošću ili vrućicom.

- Ako se takvi simptomi pojave za vrijeme liječenja atorvastatinom, potrebno je izmjeriti CK. Ako se ustanovi da je vrijednost CK znatno povišena (> 5 puta viša od gornje granice normalnih vrijednosti), liječenje je potrebno prekinuti.

- Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju neugodnosti tijekom dana, čak i ako je vrijednost CK povišena ≤ 5 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti, treba razmisliti o prekidu daljnjeg liječenja.

- Ako simptomi nestanu i CK se vrati na normalu, može se razmotriti ponovno uvoĎenje atorvastatina ili uvoĎenje nekog drugog statina u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje.

- Terapija atorvastatinom mora se prekinuti, ako se klinički značajno povisi razina CK (> 10 puta više od gornje granice normalnih vrijednosti) ili ako se dijagnosticira, odnosno, sumnja na rabdomiolizu.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Rizik za nastanak rabdomiolize se povećava ako se atorvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir te inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). TakoĎer, istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina može doći do povećanog rizika za pojavu miopatije. Stoga, ako je moguće, umjesto navedenih lijekova treba razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija.

U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina neophodna, treba pozorno odvagnuti koristi i rizike takve terapije. Ako bolesnici uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporuča se niža maksimalna doza atorvastatina. U slučaju jakih inhibitora CYP3A4, treba razmotriti primjenu niže početne doze atorvastatina te se preporučuje odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).

Atoris se ne smije davati istodobno s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika gdje se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti za vrijeme cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu i statine u kombinaciji (vidjeti dio 4.5.). Bolesnika se mora savjetovati da odmah potražiti liječničku pomoć ako se pojave bilo kakvi simptomi slabosti, boli ili osjetljivosti u mišićima.

Terapija statinima se može ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna dugotrajna primjena fusidatne kiseline za sistemsku primjenu, primjerice za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom Atorisa i fusidatne kiseline treba uzeti u obzir samo od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5.). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene Atorisa u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.

Pedijatrijska populacija

Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljenom na procjeni cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni stadija prema Tanneru te mjerenju visine i težine (vidjeti dio 4.8.).

Intersticijska bolest pluća

Pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća zabilježeni su pri primjeni nekih statina, posebice pri dugotrajnoj primjeni (vidjeti dio 4.8.). Simptomi mogu uključivati: dispneju, neproduktivni kašalj, pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne težine, vrućica). Ako se pojavi sumnja na intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Diabetes mellitus

Neki pokazatelji upućuju na to da statini, kao razred, povisuju razinu glukoze u krvi te u nekih bolesnika, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina prevladava ovaj rizik i stoga ne bi smio biti razlog prestanka liječenja statinima. Potreban je klinički i

biokemijski nadzor bolesnika s povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija), sukladno nacionalnim smjernicama.

Pomoćne tvari

Atoris sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Atoris sadrži natrij. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak istodobno primjenjenih lijekova na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2.). Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja vrijednosti atorvastatina u plazmi i do povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i istodobnom primjenom s ostalim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Inhibitori CYP3A4

Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i specifične podatke u nastavku). Istodobnu primjenu jakih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbjegavati kad god je to moguće. U slučajevima kad istodobnu primjenu ovih lijekova s atorvastatinom nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje početne i najviše doze atorvastatina te se preporučuje odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Opažen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje bi procijenile učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene. I amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti smanjenje najveće doze te se preporučuje odgovarajući klinički nadzor bolesnika tijekom istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajući klinički nadzor se preporučuje nakon uvoĎenja ili prilagoĎavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, pripravci s gospinom travom) može dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. S obzirom na dvojni mehanizam interakcije rifampicina (indukcija citokroma P4503A i inhibicija transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite), preporučuje se istodobna primjena atorvastatina s rifampicinom, jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. MeĎutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, treba pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.

Inhibitori transportnih proteina

6049264471039Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji sudjeluju u rasporeĎivanju atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, te dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu

(vidjeti Tablicu 1). Učinak inhibicije transportnih proteina, odgovornih za unos u jetru, na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako je istodobna primjena prijeko potrebna, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4.).

Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline

Primjena samih fibrata ponekad je povezana s miotoksičnošću uključujući i rabdomiolizu. Rizik nastanka ovih stanja može se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, potrebno je dati najnižu dozu atorvastatina kojom se postiže terapijski cilj te je bolesnike potrebno pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4.).

Ezetimib

Primjena ezetimiba kao monoterapije je povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik nastanka miotoksičnosti može se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se kliničko praćenje ovakvih bolesnika.

Kolestipol

Uočene su snižene koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se atorvastatin primjenjivao istodobno s kolestipolom. MeĎutim, učinak na lipide bio je veći pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolestipola nego kad se svaki lijek uzimao zasebno.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može se povećati pri istodobnoj sistemskoj primjeni fusidatne kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički ili oboje) još uvijek nije poznat. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje atorvastatinom mora se prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti takoĎer dio 4.4.).

Kolhicin

Iako nisu provedena istraživanja interakcije s atorvastatinom i kolhicinom, zabilježeni su slučajevi miopatije kada se atorvastatin primjenjivao zajedno s kolhicinom, te je potreban oprez prilikom propisivanja atorvastatina s kolhicinom.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4.).

Učinak atorvastatina na istodobnu primjenu drugih lijekova

Digoksin

Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže malo su porasle pri istodobnoj primjeni višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina. Stoga bolesnike koji uzimaju digoksin treba odgovarajuće nadzirati.

Oralni kontraceptivi

Istodobnom primjenom atorvastatina i oralnih kontraceptiva povećava se plazmatska koncentracija noretindrona i etinilestradiola.

Varfarin

6049264309269Kliničko ispitivanje koja je uključivalo bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom je pokazalo da pri istodobnoj primjeni dnevne doze od 80 mg atorvastatina i varfarina dolazi do malog smanjenja

protrombinskog vremena od otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana liječenja, koje se normaliziralo unutar 15 dana od početka liječenja atorvastatinom. Iako su primijećeni samo rijetki slučajevi klinički značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije atorvastatinom potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. TakoĎer je potrebno učestalije mjeriti protobinsko vrijeme u početku terapije atorvastatinom kako bi se spriječila bilo kakva promjena protrombinskog vremena. Kad je evidentirano stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji su uobičajeno preporučeni za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine terapija, postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija lijek-lijek provedene su samo u odraslih osoba. Razmjer interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Gore navedene interakcije za odrasle i upozorenja iz dijela 4.4. treba uzeti u obzir i u pedijatrijskoj populaciji.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetku atorvastatina

832104-8453740100 mg dva puta dnevno, 14 dana Fosamprenavir 1400 mg dva puta dnevno, 14 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 4 dana 2,3 Elbasvir 50 mg jednom dnevno/Grazoprevir 200 mg jednom dnevno, 13 dana 10 mg jednokratno 1,95 Doza atorvastatina ne smije premašiti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir. Letermovir 480 mg jednom dnevno, 10 dana 20 mg, jednokratna doza 3,29 Doza atorvastatina ne smije premašiti dnevnu dozu od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrže letermovir. Nelfinavir 1250 mg dva puta dnevno, 14 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 28 dana 1,74 Nema posebnih preporuka. Sok od grejpa, 240 ml jednom dnevno* 40 mg, jedna doza 1,37 Ne preporučuje se istodobno uzimanje velikih količina soka od grejpa i atorvastatina. Diltiazem 240 mg jednom dnevno, 28 dana 40 mg, jedna doza 1,51 Nakon početka ili prilagodbe doze diltiazema preporučuje se kliničko praćenje bolesnika. Eritromicin 500 mg četiri puta dnevno, 7 dana 10 mg, jedna doza 1,33 Preporučuje se manja maksimalna doza i kliničko praćenje bolesnika. Amlodipin 10 mg, jedna doza 80 mg, jedna doza 1,18 Nema posebnih preporuka. Cimetidin 300 mg četiri puta dnevno, 2 tjedna 10 mg jednom dnevno tijekom 4 tjedna 1,00 Nema posebnih preporuka. Kolestipol 10 g dva puta dnevno, 24 tjedna 40 mg jednom dnevno tijekom 8 tjedana 0,74** Nema posebnih preporuka. Antacidna suspenzija magnezijevog i aluminijevog hidroksida, 30 ml četiri puta dnevno, 17 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 15 dana 0,66 Nema posebnih preporuka. Efavirenz 600 mg jednom dnevno, 14 dana 10 mg tijekom 3 dana 0,59 Nema posebnih preporuka. Rifampicin 600 mg jednom dnevno, 7 dana (istodobna primjena) 40 mg jedna doza 1,12 Ako je prijeko potrebna istodobna primjena rifampicina i atorvastatina, tad ih se preporučuje davati istodobno te pratiti bolesnike. Rifampicin 600 mg jednom dnevno, 5 dana (odvojene doze) 40 mg jedna doza 0,20 Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana 40 mg jedna doza 1,35 Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Fenofibrat 160 mg jednom dnevno, 7 dana 40 mg jedna doza 1,03 Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Boceprevir 800 mg tri puta dnevno, 7 dana 40 mg jedna doza 2,3 Preporučuje se manja početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Kada je potrebna istodobna primjena s boceprevirom, ne smije se premašiti dnevna doza atorvastatina od 20 mg. & Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjeni lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).

# Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5. radi kliničkog značaja.

* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpa smanjuje AUC za 20,4% za aktivni orto-hidroksi metabolit. Veće količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećava AUC atorvastatina 2,5-struko te AUC aktivnog (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMGCoA reduktaze 1,3- struko.

** Omjer temeljen na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon primjene doze.

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova

832104153239Atorvastatin i režim doziranja Istodobno primijenjen lijek Lijek/doza (mg) Promjena AUC& Klinička preporuka 80 mg jednom dnevno tijekom 10 dana Digoksin 0,25 mg jednom dnevno, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimaju digoksin treba pažljivo pratiti. 40 mg jednom dnevno tijekom 22 dana Oralni kontraceptivi jednom dnevno, 2 mjeseca - noretindron 1 mg - etinilestradiol 35 μg 1,28 1,19 Nema posebnih preporuka. 80 mg jednom dnevno tijekom 15 dana *Fenazon, 600 mg jedna doza 1,03 Nema posebnih preporuka. 10 mg jednokratno Tipranavir 500 mg dva puta dnevno/ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 7 dana 1,08 Nema posebnih preporuka. 10 mg, jednom dnevno tijekom 4 dana Fosamprenavir 1400 mg dva puta dnevno, 14 dana 0,73 Nema posebnih preporuka. 10 mg, jednom dnevno kroz 4 dana Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno/ ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana 0,99 Nema posebnih preporuka.

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).

* Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazona.

Žene generativne dobi

Žene u generativnoj dobi trebaju primijeniti odgovarajuću kontracepciju tijekom terapije (vidjeti dio 4.3.).

Trudnoća

Atoris je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3.). Sigurnost primjene u trudnoći nije dokazana. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja koja uključuju trudnice i primjenu atorvastatina u trudnica. Zabilježeni su rijetki slučajevi uroĎenih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Liječenje majke atorvastatinom može umanjiti razine mevalonata u fetusa, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te bi uobičajeni prekid terapije s lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće trebao imati vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.

Zbog toga se Atoris ne smije koristiti u trudnica, žena koje nastoje zatrudnjeti ili žena koje sumnjaju na trudnoću. Terapiju Atorisom treba prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije

604926498255trudna (vidjeti dio 4.3.).

60492649817100

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3.).

Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju Atoris ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3.). Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3.).

Plodnost

U istraživanjima na životinjama atorvastatin nije pokazao utjecaj na plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3.).

Atoris zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju atorvastatina koje je uključivalo 16 066 bolesnika (8755 na atorvastatinu naspram 7311 na placebu) koji su primali lijek tijekom razdoblja od 53 tjedna u prosjeku, 5,2% bolesnika je prekinulo liječenje atorvastatinom zbog nuspojava u usporedbi s 4,0% bolesnika iz placebo skupine.

Na temelju podataka iz kliničkih studija i opširnog iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište sljedeća tablica prikazuje profil nuspojava za atorvastatin.

Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu razvrstati u sljedeće kategorije: često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava Rijetko: trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava Često: alergijske reakcije

Vrlo rijetko: anafilaksija

Poremećaji metabolizma i prehrane Često: hiperglikemija

Manje često: hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: noćne more, nesanica

Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja

Manje često: omaglica, parestezije, hipoestezija, disgeuzija, amnezija Rijetko: periferna neuropatija

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka

Manje često: zamućen vid Rijetko: smetnje vida Nepoznato: okularna miastenija

11

Poremećaji uha i labirinta Manje često: tinitus

Vrlo rijetko: gubitak sluha

Krvožilni poremećaji Rijetko: vaskulitis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: faringolaringealna bol, epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Često: konstipacija, nadutost, dispepsija, mučnina, dijareja

Manje često: povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacija, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči Manje često: hepatitis Rijetko: kolestaza

Vrlo rijetko: zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: urtikarija, kožni osip, svrbež, alopecija

Rijetko: angioneurotski edem, bulozni osipi uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, lihenoidna reakcija na lijek

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: mialgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, bol u leĎima Manje često: bol u vratu, mišićni umor

Rijetko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija, ponekad komplicirana rupturom

Vrlo rijetko: sindrom sličan lupusu

Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4.)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo rijetko: ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: malaksalost, astenija, bolovi u prsima, periferni edem, umor, pireksija

Pretrage

Često: poremećaji testova jetrene funkcije, povišena kreatin kinaza u krvi Manje često: urin pozitivan na prisutnost leukocita

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali atorvastatin prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) koncentracije serumskih transaminaza uočen je u 0,8% bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.

Porast koncentracije serumske kreatin kinaze (CK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5% bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabilježene su u 0,4% bolesnika koji su uzimali atorvastatin (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

6049264308902U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom zabilježen je profil nuspojava općenito sličan onome bolesnika koji su primali placebo pri čemu je najčešći štetni dogaĎaj

zabilježen u obje skupine neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti bio infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljem procjene cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadija prema Tanneru i mjerenju tjelesne visine i težine. Sigurnost i podnošljivost primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika su usporedive s onima u odraslih.

Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. MeĎu njima je bilo 7 bolesnika mlaĎih od 6 godina, 121 u rasponu izmeĎu 6 i

9 godina te 392 u rasponu izmeĎu 10 i 17 godina. Na temelju dostupnih podataka, učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece je bila usporediva s onima u odraslih.

Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina: - seksualna disfunkcija

- depresija

- pojedini slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju (vidjeti dio 4.4.). - diabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisustvu ili odsustvu faktora rizika (razina glukoze u

krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2409698487297Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog liječenja za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i prema potrebi poduzeti suportivne mjere. Treba pratiti funkciju jetre i serumsku koncentraciju CK. Zbog opsežnog vezanja lijeka za proteine plazme, ne može se očekivati da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (hipolipemici), čisti; Inhibitori HMG CoA reduktaze; ATK oznaka: C10AA05

Mehanizam djelovanja

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je preteča sterola, uključivši kolesterol. U jetri se trigliceridi i kolesterol ugraĎuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Iz VLDL nastaje lipoprotein male gustoće (LDL) koji se prvenstveno katabolizira putem receptora visokoga afiniteta za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava koncentraciju kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA-reduktazu i sintezu kolesterola u jetri te povećava broj receptora za LDL na površini stanica jetre, čime se pospješuje vezanje i katabolizam LDL-a.

Farmakodinamički učinci

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a te broj čestica LDL-a. Atorvastatin izaziva znatan i trajan porast aktivnosti LDL-receptora, što je povezano s povoljnom promjenom kakvoće cirkulirajućih čestica LDL-a u krvi. Atorvastatin učinkovito smanjuje koncentraciju LDL-kolesterola u bolesnika s

obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom koji obično ne reagiraju dobro na liječenje hipolipemicima.

U ispitivanjima učinka pojedinih doza atorvastatina pokazalo se da on snizuje koncentraciju ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) te da je istodobno uzrokovao varijabilno povećanje razine HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati konzistentni u bolesnika s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom, s oblicima hiperkolesterolemije koje nisu obiteljske te s miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s diabetesom mellitusom neovisnim o inzulinu.

Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i apolipoproteina B smanjuje opasnost od kardiovaskularnih dogaĎaja te kardiovaskularnog mortaliteta.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

U jednom multicentričnom otvorenom istraživanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodreĎenog vremenskog trajanja i 335 bolesnika, 89 bolesnika je imalo homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. U navedenih 89 bolesnika, srednji postotak smanjenja LDL kolesterola bio je otprilike 20%. Atorvastatin je primijenjen u dozama od najviše

80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL studiji (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) učinak intenzivnog smanjenjenja koncentracije lipida atorvastatinom u dozi od 80 mg i uobičajni stupanj smanjenja koncentracije lipida pravastatinom u dozi od 40 mg u liječenju koronarne ateroskleroze procijenjivan je pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUZ), tijekom angiografije u bolesnika s koronarnom srčanom bolešću. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUZ je proveden na početku te nakon 18 mjeseci liječenja u 502 bolesnika. U skupini liječenoj atorvastatinom (n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Srednja vrijednost promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterij studije), izražena u postotku u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p=0,98) u atorvastatinskoj skupini te +2,7 % (p=0,001) u pravastatinskoj skupini (n=249). U usporedbi s pravastatinom, učinak atorvastatina bio je statistički značajan (p=0,02). Učinak intenzivnog snižavanja lipida na glavne kardiovaskularne parametre (kao na primjer potreba za revaskularizacijom, nefatalni miokardijalni infarkt, koronarna smrt) nije bio istraživan u ovom ispitivanju.

U atorvastatinskoj skupini, LDL kolesterol je smanjen na prosječnu vrijednost od 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a u pravastatinskoj skupini, LDL kolesterol je bio smanjen na prosječnu vrijednost od 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin takoĎer značajno smanjuje srednju vrijednost ukupnog kolesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) te srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatin povećava srednju vrijednost HDL kolesterola za 2,9% (pravastatin: + 5,6%, p=nije značajno). U atorvastatinskoj skupini, srednja vrijednost C reaktivnog proteina (CRP) smanjena je za prosječno 36,4% u usporedbi s 5,2% smanjenja u pravastatinskoj skupini (p < 0,0001).

Rezultati ispitivanja postignuti su dozom atorvastatina od 80 mg te se ne mogu ekstrapolirati na niže doze.

Profil sigurnosti i podnošljivosti u obje skupine bio je usporediv.

Učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida na glavne kardiovaskularne ciljeve liječenja nije ispitivan u ovoj studiji. Stoga je klinički značaj ovih rezultata u odnosu na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih dogaĎaja nepoznat.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL kliničkom ispitivanju, ispitivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg na 3086 bolesnika (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutnim koronarnim sindromom (non-Q infarkt miokarda ili nestabilna angina pectoris). Liječenje je započeto tijekom akutne faze bolesti nakon prijema u bolnicu, a potrajalo je tijekom 16 tjedana. Opaženo je da je liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg na dan produljilo vrijeme potrebno do pojave primarne kombinirane krajnje točke (cilja), koja je bila definirana kao smrt od bilo kojeg uzroka, nefatalni infarkt miokarda, zastoj srca koji je zahtijevao reanimaciju ili angina pectoris s dokazanom ishemijom miokarda koja je zahtijevala hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p=0,048). Spomenuto je uglavnom bila posljedica smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom zbog angine pectoris s dokazanom ishemijom miokarda za 26% (p=0,018). Ostale sekundarne krajnje točke (ciljevi) nisu postigli statistički značajnu razliku (općenito: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Profil sigurnosti primjene atorvastatina u MIRACL kliničkom ispitivanju u skladu je s navodima u dijelu 4.8.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest analiziran je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s hipertenzijom u dobi od 40 – 79 godina, bez prethodnog miokardijalnog infarkta ili liječenja zbog angine i s ukupnim kolesterolom ≤ 6,5 mmol/l.

Dodatno, svi su bolesnici imali barem tri unaprijed definirana kardiovaskularna čimbenika rizika: muški spol, dob ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarnu bolest srca u nekog od najbližih roĎaka, ukupni kolesterol: HDL > 6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni dogaĎaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju/albuminuriju. Svi uključeni bolesnici nisu imali visoki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog dogaĎaja.

Bolesnici su dobivali antihipertenzivnu terapiju (ili amlodipin ili atenolol kao osnovu terapije) te atorvastatin u dozi od 10 mg dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:

832104-1939600DogaĎaj Smanjenje relativnog rizika (%) Broj dogaĎaja (atorvastatin vs placebo) Smanjenje apsolutnog rizika (%)1 p-vrijednost Koronarni dogaĎaj (fatalna KBS i nefatalni IM) 36% 100 vs 154 1,1% 0,0005 Ukupni KV dogaĎaji i revaskularizacijske procedure 20% 389 vs 483 1,9% 0,0008 Ukupni koronarni dogaĎaji 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006 1Temeljeno na razlici stope bitnih dogaĎaja tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,3 godine. KBS = koronarna bolest srca

IM = infarkt miokarda

Ukupna smrtnost i kardiovaskularna smrtnost nije bila značajno smanjena (185 vs 212 dogaĎaja, p=0,17 i 74 vs 82 dogaĎaja, p=0,51).

6049264438579U analizama podskupina po spolu (81% muškarci, 19% žene), koristan učinak atorvastatina primijećen je u muškaraca, dok se u žena nije mogao utvrditi, možda zbog manje stope dogaĎaja u ženskoj podskupini. Opća i kardiovaskularna smrtnost bile su brojčano veće u žena (38 vs 30 i 17 vs 12),

meĎutim, to nije bilo statistički značajno. Uočen je i značajan učinak osnovne antihipertenzivne terapije. Primarni cilj (fatalna koronarna bolest plus nefatalni infarkt miokarda) bio je značajno smanjen u skupini koja je, uz atorvastatin, kao osnovnu antihipertenzivnu terapiju dobivala amlodipin (stopa rizika 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), ali ne i u skupini koja je kao osnovnu terapiju dobivala atenolol (stopa rizika 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287).

Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest analiziran je u randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” (CARDS), u koje je bilo uključeno 2838 bolesnika s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti i s LDL kolesterolom ≤ 4,14 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,78 mmol/l. Dodatno, svi su bolesnici imali najmanje jedan od sljedećih čimbenika rizika: hipertenziju, naviku pušenja, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Bolesnici su bili liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410) tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,9 godina.

Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:

832104-3063896DogaĎaj Smanjenje relativnog rizika (%) Broj dogaĎaja (atorvastatin vs. placebo) Smanjenje apsolutnog rizika (%)1 p-vrijednost Veliki kardiovaskularni dogaĎaj (fatalni i nefatalni AIM, tihi IM, akutna KBS smrt, nestabilna angina, CABG, PTCA, revaskularizacija, moždani udar) 37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 IM (fatalni i nefatalni AIM, tihi IM) 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 Moždani udari (fatalni i nefatalni) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163 1Na osnovi razlike u bitnim dogaĎajima tijekom prosječnog praćenja od 3,9 godina;

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (engl. coronary artery bypass graft) = koronarna arterijska premosnica; KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije primijećena razlika u učinku liječenja prema bolesnikovom spolu, dobi ili početnoj razini LDL kolestrola. Primijećen je pozitivan trend u pogledu stope smrtnosti (82 smrti u placebo skupini prema 61 smrti u atorvastatinskoj skupini, p=0,0592).

Ponovljeni moždani udar

U ispitivanju pod nazivom „Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom razina kolesterola“ (SPARCL– engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivao se učinak atorvastatina u dozi od 80 mg u usporedbi s placebom na pojavu moždanog udara u skupini od

60492649194784731 bolesnika koji su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar 6 mjeseci prije ispitivanja, a koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (CHD). Muškog spola bilo je 60% ispitanika, raspon godina bio je od 21 do 92 (prosječna dob 63 godine), a prosječni LDL na početku ispitivanja iznosio je 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Prosječni LDL-C bio je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijekom terapije atorvastatinom, odnosno 129 mg/dl (3,3 mmol/l) na placebu. Prosječno vrijeme praćenja je bilo 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio je rizik primarnog ishoda, koji se sastojao od smrtonosnog i nesmrtonosnog moždanog udara, za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72 - 1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 - 0,99; p=0,03 nakon prilagodbe u odnosu na početne faktore) u usporedbi s placebom. Smrtnost od svih uzroka bila je 9,1% (216/2365) za atorvastatin u usporedbi s 8,9% (211/2366) za placebo.

Post-hoc analizom utvrĎeno je da je atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio incidenciju ishemičnog moždanog udara (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećao incidenciju hemoragičkog moždanog udara (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) u usporedbi s placebom.

- Rizik za pojavu hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su već prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli takav udar (7/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57), dok je rizik za ishemički moždani udar bio podjednak za obje skupine (3/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).

- Rizik pojave hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u usporedbi s 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), dok je rizik za ishemički moždani udar bio takoĎer manji u tih bolesnika (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57 - 1,02). Moguće je da je neto rizik za moždani udar povećan u bolesnika koji su već pretrpjeli lakunarni infarkt, a dobivaju atorvastatin u dozi od 80 mg/dan.

Stopa smrtnosti zbog svih uzroka iznosila je 15,6% (7/45) za atorvastatin u usporedbi s 10,4% (5/48) za podskupinu bolesnika koji su prethodno pretrpjeli hemoragički moždani udar. Smrtnost od svih uzroka iznosila je 10,9% (77/708) za atorvastatin u usporedbi s 9,1% (64/701) za placebo u podskupini bolesnika koji su prethodno pretrpjeli lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih bolesnika u dobi između 6 i 17 godina Otvoreno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana u kojem se ispitivala farmakokinetika, farmakodinamika te sigurnost primjene i podnošenje atorvastatina provedena je na skupini djece i adolescenata s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i osnovnim LDL kolesterolom

≥ 4 mmol/L. U studiju je bilo uključeno ukupno 39 djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina. Kohorta A je uključivala 15 djece u dobi od 6 do 12 godina te u fazi 1 po Tanneru. Kohorta B uključivala je 24 djece u dobi od 10 do 17 godina te u fazi ≥ 2 po Tanneru.

Početna doza atorvastatina za Kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje i 10 mg formulacije tablete dnevno za Kohortu B. Bilo je dozvoljeno udvostručenje doze atorvastatina ukoliko ispitanik nije postigao ciljnu razinu LDL kolesterola od <3,35 mmol/L do 4. tjedna liječenja te ako se atorvastatin dobro podnosio.

Srednje vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B smanjene su do 2. tjedna kod svih ispitanika. U bolesnika u kojih je doza udvostručena, uočena su dodatna smanjenja pri prvoj procjeni nakon 2 tjedna od povećanja doze. Srednji postotak smanjenja lipidnih parametara bio je sličan u obje kohorte bez obzira na to jesu li bolesnici ostali pri početnoj dozi ili im je početna doza udvostručena. U 8. tjednu, u prosjeku, postotak promjene u razini LDL kolesterola od osnovne razine iznosio je otprilike 40%, a postotak promjene ukupnog kolesterola u odnosu na osnovnu razinu 30% kroz cijeli raspon izlaganja.

60492641111147U drugom otvorenom ispitivanju s jednim krakom, 271 djece oba spola s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 15 godina bili su uključeni i liječeni atorvastatinom do tri godine. Uključenje u ispitivanje je zahtijevalo potvrĎenu heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju i početne razine LDL-C ≥ 4 mmol/l (približno 152 mg/dl). U ispitivanje je uključeno 139 djece Tannerovog stadija 1 (u pravilu u dobi od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina je iznosila 5 mg jednom dnevno (tableta za žvakanje) u djece mlaĎe od 10 godina. Djeca u dobi od 10 godina i starija na početku su uzimala 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Svim ispitanicima se doza mogla titrirati

radi postizanja ciljne razine LDLC< 3,35 mmol/l. Srednja doza za djecu u dobi od 6 do 9 godina je iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza za djecu u dobi od 10 godina i starije iznosila 23,9 mg.

Srednja početna vrijednost LDL-C (+/- SD) je bila 6,12 (1,26) mmol/l, što odgovara približno 233 (48) mg/dl. Za konačne rezultate vidjeti Tablicu 3.

Podaci su bili konzistentni s izostankom učinka lijeka na parametre rasta i razvoja (tj. tjelesnu visinu, težinu, BMI, Tannerov stadij, procjenu ispitivača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su u ispitivanju primali liječenje atorvastatinom kroz 3 godine. Nisu zabilježeni učinci lijeka na tjelesnu težinu, visinu, BMI po dobi ili spolu od strane ispitivača po posjeti.

832104-2609567Tablica 3 Učinci atorvastatina na snižavanje razine lipida u adolescenata oba spola, s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (mmol/l) Vremenska točka N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# Početna vrijednost 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)** 30. mjesec 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* 36. mjesec / ET 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)*** TC= ukupni kolesterol; LDL-C = LDL kolesterol; HDL-C = HDL kolesterol; TG = trigliceridi; Apo B = apolipoprotein B; “36. mjesec/ET” uključivao je posljednji posjet za ispitanike koji su završili sudjelovanje prije planiranih 36 mjeseci, kao i cjelokupne 36-mjesečne podatke za ispitanike koji su završili svih 36 mjeseci ispitivanja prema planu; “*”= N za taj parametar u 30. mjesecu bio je 207; “**”= početni N za taj parametar bio je 270; “***” = N za taj parametar bio je 243 u 36. mjesecu/ET; “#”=g/L za Apo B.

Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih pacijenata u dobi između 10 i 17 godina

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju nakon koje je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica u dobi od 10 do 17 godina (prosjek godina 14,1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) ili teškom hiperkolesterolemijom je nasumičnim izborom dobivalo atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) tijekom 26 tjedana, a nakon toga su svi dobivali atorvastatin tijekom 26 tjedana. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg kroz prva 4 tjedna te je povećana na 20 mg ako je LDL kolesterol bio > 3,36 mmol/l. Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja. Srednja postignuta vrijednost LDL kolesterola iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81-6,26 mmol/l) u skupini koja je dobivala atorvastatin naspram 5,91 mmol/l (raspon: 3,93-9,96 mmol/l) u placebo skupini tijekom

26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.

Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi izmeĎu 10 i 18 godina pokazala je da atorvastatin (N=25) uzrokuje značajno smanjenje u LDL kolesterolu u 26. tjednu (p<0.05) u usporedbi s kolestipolom (N=31).

Studija vezana za milosrdno davanje atorvastatina bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperkolesterolemiju) je uključila 46 pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali atorvastatin titriran sukladno odgovoru na lijek (neki ispitanici su dobivali 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala 3 godine: LDL kolesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrĎena dugoročna djelotvornost atorvastatinske terapije u djetinjstvu u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s atorvastatinom koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 6 godina u svrhu liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te ispitivanja koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 18 godina u svrhu liječenja homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije, kombinirane (mješovite) hiperkolesterolemije, primarne hiperkolesterolemije te u svrhu sprječavanja kardiovaskularnih dogaĎaja (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Atorvastatin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira; maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za jedan do dva sata. Stupanj apsorpcije raste razmjerno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, filmom obložene tablete atorvastatina pokazuju 95% do 99% bioraspoloživosti u usporedbi s oralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi oko 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA-reduktaze iznosi oko 30%. Niska sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u mukozi gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvoga prolaska kroz jetru.

Distribucija

Prosječni volumen distribucije atorvastatina je otprilike 381 l. Atorvastatin se veže na proteine plazme u postotku od ≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se djelovanjem citokroma P450 3A4 metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i različite proizvode β-oksidacije. Izuzev drugih puteva, ti se derivati dalje metaboliziraju glukuronidacijom. Inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima u in vitro uvjetima ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% inhibicijske aktivnosti za HMG-CoA reduktazu u krvi pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se prvenstveno uklanja putem žuči, nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Čini se, meĎutim, da lijek u znatnijoj mjeri ne podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosječni poluvijek eliminacije atorvastatina u plazmi čovjeka je oko 14 sati. Poluvijek biološkog učinka inhibicije HMGCoA reduktaze iznosi oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Posebne skupine bolesnika

Stariji bolesnici

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi viša je u zdravih starijih osoba nego u mlaĎih odraslih osoba, dok je utjecaj na lipide usporediv s onima u skupini mlaĎih odraslih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U otvorenoj studiji u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici (6-17 godina) u fazi 1 (N=15) i fazi ≥ 2 (N=24) po Tanneru s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim razinama LDL kolesterola ≥ 4 mmol/L dobivali su 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku filmom obloženih tableta jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedina značajna kovarijanta u FK modelu populacije koja je dobivala atorvastatin. Prividni klirens atorvastatina primijenjenog oralno u pedijatrijskih ispitanika činio se sličan onome u odraslih bolesnika kad je izražen alometrijski prema tjelesnoj težini. Primijećeno je dosljedno

smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola tijekom cjelokupnog izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Spol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (Cmax je oko 20% viša, AUC oko 10% niža). Te razlike nemaju kliničkog značenja niti uzrokuju klinički značajne razlike u djelovanju na lipide u žena i muškaraca.

Oštećenje bubrega

Bolest bubrega ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihovo djelovanje na lipide.

Oštećenje jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi znatno su povećane (Cmax oko

16 puta, AUC oko 11 puta) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvanom alkoholom (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Ulazak inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje transportni protein OATP1B1. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od nastanka rabdomiolize (vidjeti dio 4.4.). Polimorfizam gena koji kodira transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) povezuje se s 2,4-struko većim izlaganjem atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). TakoĎer je u ovih bolesnika moguć genetički poremećaj ulaska atorvastatina na jetru. Nisu poznate moguće posljedice na djelotvornost.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao kancerogeno djelovanje u štakora, ali su visoke doze u miševa (koje su rezultirale u 6 - 11-strukoj AUC 0-24 h koja je postignuta u ljudi pri najvišim preporučenim dozama) pokazale pojavnost hepatocelularnog adenoma u mužjaka i hepatocelularnog karcinoma u ženki. Postoje dokazi na temelju ispitivanja provedenih na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao utjecaj na plodnost niti je pokazao teratogeno djelovanje. MeĎutim, pri dozama koje su bile toksične za ženke štakora i kunića, primijećena je toksičnost i za fetus. Primijećen je odgoĎeni razvoj mladunčadi štakora i smanjeno postnatalno preživljavanje kada su majke izlagane visokim dozama atorvastatina. U štakora postoje dokazi o placentarnom prolasku lijeka. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Jezgra: povidon

natrijev laurilsulfat kalcijev karbonat celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

krospovidon – samo za 40 mg filmom obložene tablete

6049264149231

60492649817100

Film ovojnica za 10 mg i 20 mg filmom obložene tablete: poli (vinilni alkohol)

titanijev dioksid (E171) makrogol 3000

talk

Film ovojnica za 40 mg filmom obložene tablete: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol 400

Nije primjenjivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi ispod 25C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 30, 60 i 90 filmom obloženih tableta, u kutiji.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Atoris je jedan od lijekova koji pripadaju skupini pod nazivom statini, a to su lijekovi za regulaciju masnoća (lipida) u krvi.

Atoris se koristi za snižavanje lipida (kolesterola i triglicerida) u krvi u slučajevima kada ishrana sa smanjenim unosom masnoća i promjena načina života nisu dale očekivani rezultat.

Ako ste osoba s povećanim rizikom od srčanih oboljenja, Atoris se takoĎer može koristiti u svrhu snižavanja toga rizika, čak i u slučaju da su Vam razine kolesterola u granicama normale. Tijekom liječenja morate se i dalje pridržavati standardne dijete za snižavanje kolesterola.

Nemojte uzimati Atoris

- ako ste alergični na djelatnu tvar ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate ili ste imali neko oboljenje jetre

- ako ste imali neobjašnjiva odstupanja od normale u testovima jetrenih funkcija

- ako ste žena koja može raĎati, a ne primjenjujete pouzdane metode sprječavanja neželjene trudnoće (kontracepcijske mjere)

- ako ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti - ako dojite

- ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Atoris:

- ako bolujete od ozbiljnih problema s disanjem (respiratorna insuficijencija)

- ako uzimate ili ste u zadnjih 7 dana uzeli lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za bakterijsku infekciju) kroz usta ili kao injekciju. Kombinacija fusidatne kiseline i Atorisa može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomiolize).

- ako ste pretrpjeli moždani udar s krvarenjem u mozgu, ili u mozgu imate male tekućinom ispunjene prostore zaostale od prethodnih moždanih udara

- ako imate problema s bubrezima

- ako bolujete od smanjene funkcije štitnjače (hipotireoze)

- ako imate neobjašnjive ili ponavljajuće bolove u mišićima, odnosno ako ste u prošlosti Vi ili netko od Vaših bliskih roĎaka imali problema s mišićima

- ako ste prethodno imali mišićnih problema tijekom uzimanja nekih drugih lijekova za snižavanje masnoća u krvi (npr. drugi lijekovi iz skupine,,statina“ ili ,,fibrata“)

- ako redovito konzumirate veće količine alkohola - ako ste imali ili imate problema s jetrom

- ako ste stariji od 70 godina

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

TakoĎer obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Ako se bilo što od gore navedenoga odnosi na Vas, Vaš će liječnik morati napraviti krvnu pretragu prije, a možda i tijekom liječenja Atorisom, kako bi predvidio Vaš rizik od mogućih mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mogućih mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize, povećava prilikom istodobnog uzimanja odreĎenih lijekova (vidjeti dio 2. „Drugi lijekovi i Atoris”).

Dok uzimate ovaj lijek, liječnik Vas može pomnije pratiti ako imate šećernu bolest ili imate rizik od razvoja šećerne bolesti. Postoji veća vjerojatnost za rizik od razvoja šećerne bolesti ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Atoris se smije primjenjivati u djece u dobi od 10 godina i starije samo ako je to odredio liječnik s iskustvom liječenja poremećaja masnoća (lipida) u djece.

Lijek se ne smije primjenjivati u djece mlaĎe od 10 godina jer su podaci o primjeni u toj dobnoj skupini ograničeni. Provedena ispitivanja nisu utvrdila neškodljivost primjene lijeka na razvoj djece.

Drugi lijekovi i Atoris

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje odreĎeni lijekovi koji mogu promijeniti učinak Atorisa ili se njihov učinak može promijeniti uzimanjem Atorisa. Ovakva vrsta interakcije može dovesti do smanjenog učinka jednog ili obaju lijekova. U suprotnom slučaju, može doći i do povećanja rizika ili izraženosti nuspojava, uključujući i ozbiljno stanje razgradnje mišića pod nazivom rabdomioliza, opisano u dijelu 4.:

- lijekovi koji mijenjaju rad Vašeg imunološkog sustava, npr. ciklosporin

- odreĎeni lijekovi za liječenje infekcija, poput antibiotika ili lijekova protiv gljivičnih oboljenja, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol (za liječenje endogenog Cushingovog sindroma), itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidatna kiselina

- drugi lijekovi za regulaciju razina masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol

- lijekovi koji se koriste za liječenje angine pektoris ili povišenog krvnog tlaka, poput nekih od blokatora kalcijevih kanala, npr. amlodipin, diltiazem

- lijekovi za regulaciju srčanoga ritma, npr. digoksin, verapamil, amiodaron

- letermovir, lijek koji pomaže spriječiti razvoj bolesti koju uzrokuje citomegalovirus

- lijekovi koji se koriste u liječenju infekcije HIV-om, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd.

- neki lijekovi koji se koriste u liječenju virusnog hepatitisa C kao što je telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira

- drugi lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju sa Atorisom, uključujući:

- ezetimib - lijek koji se koristi za snižavanje kolesterola - varfarin - lijek koji sprječava stvaranje krvnih ugrušaka - oralne kontraceptive - lijekovi za sprječavanje začeća

- stiripentol - lijek protiv epileptičkih napadaja

- cimetidin - lijek koji se koristi u liječenju žgaravice i čira na želucu - fenazon - lijek protiv bolova

- kolhicin – koji se koristi za liječenje gihta

- lijekove za smanjivanje želučane kiseline, odnosno lijekovi protiv probavnih tegoba, koji sadrže aluminij ili magnezij

- lijekovi koji se mogu dobiti bez recepta, poput gospine trave

- ako trebate uzeti fusidatnu kiselinu kroz usta za liječenje bakterijskih infekcija, morat ćete privremeno prestati uzimati ovaj lijek. Liječnik će Vam reći kad je sigurno da ponovno počnete uzimati Atoris. Uzimanjem Atorisa s fusidatnom kiselinom može rijetko doći do slabosti u mišićima, pojačane osjetljivosti ili boli (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte dio 4.

- daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te stanja kod kojeg su bakterije prisutne u krvi)

Atoris s hranom, pićem i alkoholom

Pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije nego što započnete s liječenjem, Vaš će Vam liječnik odrediti dijetu za snižavanje kolesterola, s kojom morate nastaviti i tijekom uzimanja Atorisa.

Uobičajena početna doza Atorisa je 10 mg jednom dnevno za odrasle osobe i djecu u dobi od

10 godina i stariju. Ako je potrebno, liječnik može povisivati dozu sve dok se ne postigne željeni terapijski učinak. Liječnik će dozu prilagoĎavati u razmacima od 4 tjedna ili dulje.

Maksimalna doza Atorisa je 80 mg jednom dnevno.

Ovaj lijek nije namijenjen za liječenje bolesnika mlaĎih od 10 godina. Za primjenu u djece mogu biti prikladni drugi oblici lijeka.

Atoris tablete treba progutati cijele uz malo vode, a mogu se uzimati u bilo koje doba dana, s ili bez hrane. Ipak, pokušajte svoju tabletu uzimati u isto vrijeme svakoga dana.

Trajanje liječenja Atorisom određuje Vaš liječnik.

Obratite se svom liječniku ako Vam se čini da je učinak Atorisa prejak ili preslab.

Ako uzmete više Atorisa nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše Atoris tableta (više od svoje uobičajene dnevne doze), odmah za savjet kontaktirajte svog liječnika ili najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti Atoris

Ako ste zaboravili uzeti jednu dozu, sljedeću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Atoris

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovoga lijeka ili ako želite prekinuti liječenje, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dođe do pojave bilo koje od niže navedenih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite s uzimanjem tableta i odmah obavijestite svoga liječnika ili se uputite u hitnu službu najbliže bolnice.

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba:

- ozbiljna alergijska reakcija s oticanjem lica, jezika i grla koja može uzrokovati teške dišne tegobe (tzv. angioedem).

- ozbiljna bolest s jakim ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima i spolnim organima, uz povišenu tjelesnu temperaturu.

- kožni osip s ružičasto-crvenim mrljama, posebice na dlanovima i tabanima, uz moguću pojavu plikova.

- mišićna slabost, osjetljivost, bol, puknuće mišića ili crveno-smeĎa promjena boje mokraće; ako pritom osjećate i slabost ili imate visoku temperaturu, moguće je da je došlo do neuobičajenog oštećenja mišića (rabdomioliza), koje može biti opasno po život i dovesti do problema s bubrezima.

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba:

- ako se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili se pojave modrice, to može ukazivati na oštećenje jetre. U tom se slučaju što je prije moguće posavjetujte s liječnikom.

- sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

Druge moguće nuspojave Atorisa:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- upala nosnih putova, grlobolja, krvarenje iz nosa - alergijske reakcije

- porast vrijednosti šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, nastavite pozorno pratiti razinu šećera u krvi), porast vrijednosti kreatin kinaze u krvi

- glavobolja

- mučnina, zatvor, vjetrovi, probavne tegobe, proljev

- bolovi u zglobovima i mišićima, bolovi u leĎima, bol u udovima, oticanje zglobova - rezultati krvnih pretraga koji ukazuju na promjenu funkcije jetre

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - gubitak apetita (anoreksija), porast tjelesne težine

- pad vrijednosti šećera u krvi (ako imate šećernu bolest nastavite pozorno pratiti razinu šećera u krvi)

- noćne more, nesanica

- omaglica, obamrlost ili trnci u prstima ruku i nogu, smanjen osjet boli ili dodira, promjene osjeta okusa, gubitak pamćenja

- zamućen vid

- zvonjenje u ušima i/ili glavi

- povraćanje, podrigivanje, bol u želucu i trbuhu, upala gušterače povezana s bolovima u želucu (pankreatitis)

- upala jetre (hepatitis)

- osip, kožni osip i svrbež, urtike, ispadanje kose - bolovi u vratu, zamor mišića

- umor, osjećaj malaksalosti, slabost, bolovi u prsištu, oticanje udova - posebice gležnjeva (edemi), povišena tjelesna temperatura

- urin pozitivan na bijele krvne stanice

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - smetnje vida

- neočekivana krvarenja ili pojava modrica - žutilo kože i bjeloočnica (kolestaza)

- ozljede tetiva

- osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na lijek) - ljubičaste kožne promjene (znakovi upale krvnih žila, vaskulitisa)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- alergijska reakcija – simptomi mogu uključivati naglu pojavu piskutavog disanja praćenu bolovima ili osjećajem stezanja u prsištu, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežanog disanja, kolapsa (anafilaksija)

- gubitak sluha

- povećanje dojki u muškaraca (ginekomastija)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - mišićna slabost koja je konstantna

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića)

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Na temelju dostupnih podataka, očekuje se da će učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata biti ista kao i u odraslih.

Moguće nuspojave zabilježene pri primjeni nekih statina (lijekova iste vrste): - seksualne tegobe

- depresija

- tegobe s disanjem, uključujući stalni kašalj i/ili nedostatak zraka, ili povišena tjelesna temperatura

- šećerna bolest. Razvoj šećerne bolesti je vjerojatniji ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak. Liječnik će Vas nadzirati dok uzimate ovaj lijek.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Atoris sadrži

- Djelatna tvar je atorvastatin. Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg, 20 mg ili 40 mg atorvastatina u obliku atorvastatinkalcija.

- Drugi sastojci u jezgri filmom obloženih tableta su povidon, natrijev laurilsulfat, kalcijev karbonat, mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, krospovidon (samo za 40 mg filmom obložene tablete).

- Drugi sastojci u film ovojnici za 10 mg i 20 mg filmom obložene tablete su poli (vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171), makrogol 3000 i talk.

- Drugi sastojci u film ovojnici za 40 mg filmom obložene tablete su hipromeloza, titanijev dioksid (E171) i makrogol 400.

Vidjeti dio 2. „Atoris sadrži laktozu i natrij“.

Kako Atoris izgleda i sadržaj pakiranja

Filmom obložene tablete su bijele, okrugle i blago izbočene.

Atoris je dostupan u blisterima, a svaka kutija sadrži ukupno 30, 60 ili 90 filmom obloženih tableta.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u siječnju 2025.