Archifar 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

ARCHIFAR je indiciran za liječenje sljedećih infekcija u odraslih i djece u dobi od 3 mjeseca i starije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):

 teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom  bronho-pneumonalne infekcije kod cistične fibroze

 komplicirane infekcije mokraćnog sustava  komplicirane intraabdominalne infekcije  intrapartalne i postpartalne infekcije

 komplicirane infekcije kože i mekih tkiva  akutni bakterijski meningitis

ARCHIFAR se može koristiti za liječenje bolesnika s febrilnom neutropenijom, za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.

Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da bi mogla biti povezana s bilo kojom gore navedenom infekcijom.

Prilikom primjene je potrebno pridržavati se prihvaćenih smjernica o pravilnoj uporabi antibakterijskih lijekova.

Doziranje

Tablice niže u tekstu navode opće preporuke za doziranje.

Doziranje meropenema i trajanje liječenja treba odrediti ovisno o vrsti i težini infekcije te kliničkom odgovoru bolesnika.

Doze do 2000 mg tri puta dnevno u odraslih i adolescenata i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno u djece mogu biti potrebne kod liječenja nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije koje su uzrokovane s manje osjetljivim mikroorganizmima (primjerice Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili kod vrlo teških infekcija.

Dodatno razmatranje doze je potrebno pri liječenju bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (vidjeti niže).

Odrasli i adolescenti:

832408-1666085Infekcija Doza primijenjena svakih 8 sati Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom 500 mg ili 1000 mg Bronhopneumonalne infecije kod cistične fibroze 2000 mg Komplicirane infekcije mokraćnog sustava 500 mg ili 1000 mg Komplicirane intraabdominalne infekcije 500 mg ili 1000 mg Intrapartalne i postpartalne infekcije 500 mg ili 1000 mg Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva 500 mg ili 1000 mg Akutni bakterijski meningitis 2000 mg Primjena u bolesnika s febrilnom neutropenijom 1000 mg Meropenem se obično daje kao intravenska infuzija u trajanju od 15 do 30 minuta (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).

Doze do 1000 mg mogu se primijeniti u obliku intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Ograničeni su podaci o sigurnosti primjene koji bi podržali primjenu doza od 2000 mg u obliku intravenske bolus injekcije u odraslih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

U odraslih i adolescenata s klirensom kreatinina manjim od 51 ml/min potrebno je smanjiti dozu prema niže navedenoj tablici. Dostupni su ograničeni podaci koji bi podržali primjenu navedenih doza prilagodbe za pojedinačnu dozu od 2000 mg.

Meropenem se odstranjuje hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu lijeka treba dati nakon završetka hemodijalize.

Nema potvrĎenih preporuka doziranja za bolesnike na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

Doziranje u starijih bolesnika

U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina iznad 50 ml/min nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Djeca mlađa od 3 mjeseca

Sigurnost i djelotvornost primjene te optimalni režim doziranja meropenema u djece mlaĎe od 3 mjeseca nisu utvrĎeni. MeĎutim, ograničeni broj farmakokinetičkih podataka ukazuje da doza od 20 mg/kg primijenjena svakih 8 sati može biti prikladna za ovu dobnu skupinu (vidjeti dio 5.2).

Djeca u dobi od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne težine Preporučeni režimi doziranja su navedeni u sljedećoj tablici:

832408-1556710Infekcija Doza koju treba primijeniti svakih 8 sati Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom 10 ili 20 mg/kg Bronhopneumonalne infekcije kod cistične fibroze 40 mg/kg Komplicirane infekcije mokraćnog sustava 10 ili 20 mg/kg Komplicirane intraabdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva 10 ili 20 mg/kg Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg Primjena u bolesnika s febrilnom neutropenijom 20 mg/kg

Djeca s više od 50 kg tjelesne težine Primjenjuju se doze za odrasle.

Nema iskustva u liječenju djece s oštećenjem bubrega.

Način primjene

Meropenem se obično primjenjuje u obliku intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6). Doze do 20 mg/kg se mogu primijeniti u obliku intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta.

Ograničeni su podaci o sigurnosti primjene doza od 40 mg/kg koji bi podržali primjenu u obliku intravenske bolus injekcije u djece.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

6261100159253Preosjetljivost na bilo koji antibiotik iz skupine karbapenema.

Teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teške kožne reakcije) na bilo koji tip betalaktamskih antibiotika (npr. penicilini ili cefalosporini).

Kod izbora meropenema, u liječenju pojedinog bolesnika treba procijeniti prikladnost primjene karbapenemskog antibiotika ovisno o težini infekcije, prevalenciji otpornosti na druge odgovarajuće antibiotike i riziku od karbapenem-rezistentnih bakterija.

Otpornost Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp

Otpornost Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp na peneme varira unutar Europske unije. Prije propisivanja lijeka preporučuje se provjeriti lokalna prevalencija otpornosti.

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod svih ostalih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne, i u nekim slučajevima fatalne, reakcije preosjetljivosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).

Bolesnici s prethodno zabilježenom preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili druge beta – laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na meropenem. Prije početka liječenja meropenemom, treba provjeriti je li bolesnik ranije imao reakcije preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.

Ako se razvije teška reakcija preosjetljivosti, treba prekinuti liječenje i poduzeti odgovarajuće mjere.

Teške kožne nuspojave (SCAR), kao što su Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), eritema multiforme (EM), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) zabilježene su u bolesnika liječenih meropenemom (vidjeti dio 4.8). Ako simptomi upućuju na pojavu ovih reakcija, liječenje meropenemom se mora odmah prekinuti i razmotriti druge mjere liječenja.

Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika

Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su zabilježeni kod primjene gotovo svih antibiotika, uključujući i meropenem, a po težini mogu varirati od blagih do po život opasnih. Stoga je važno posumnjati na navedene dijagnoze u bolesnika kod kojih tijekom ili nakon liječenja meropenemom doĎe do pojave proljeva (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju treba razmotriti prekid liječenja meropenemom i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Konvulzije

Tijekom liječenja karbapenemima, uključujući meropenem, ponekad su zabilježeni slučajevi napadaja (vidjeti dio 4.8).

Nadziranje funkcije jetre

Tijekom liječenja meropenemom treba pažljivo nadzirati funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre s kolestazom i citolizom) (vidjeti dio 4.8).

Primjena u bolesnika s bolešću jetre: prilikom primjene meropenema u bolesnika s bolešću jetre treba pažljivo nadzirati funkciju jetre. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Direktni antiglobulinski test (Coombsov test) serokonverzije

Tijekom liječenja meropenemom može doći do pozitivnih rezultata direktnog ili indirektnog Coombsovog testa.

6261100111664

Istodobna primjena s valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom/valpromidom

Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproatne kiseline/natrijevog valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).

ARCHIFAR sadrži natrij.

ARCHIFAR 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: svaka bočica sadrži približno 2,0 mmola ili oko 45 mg natrija, što treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija. ARCHIFAR 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: svaka bočica sadrži približno 4,0 mmola ili oko 90 mg natrija, što treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, osim s probenecidom.

Probenecid se natječe s meropenemom za aktivnu tubularnu sekreciju i stoga inhibira njegovo izlučivanje putem bubrega te na taj način produljuje poluvrijeme eliminacije i povisuje koncentraciju meropenema u plazmi. Ako se probenecid primjenjuje istovremeno s meropenemom, potreban je oprez.

Mogući učinak meropenama na vezivanje drugih lijekova na proteine plazme ili na metabolizam drugih lijekova nije ispitivan. MeĎutim, postotak vezivanja meropenema na proteine plazme je vrlo nizak pa se stoga ne očekuju interakcije s drugim tvarima na temelju ovog mehanizma.

Zabilježeno je sniženje koncentracije valproatne kiseline u krvi kada se primjenjivala istodobno s karbapenemima. Tijekom dva dana zabilježeno je smanjenje koncentracije valproatne kiseline od 60 – 100 %. Zbog brzog nastupa i opsega smanjenja razine, ne preporučuje se istodobna primjena valproatne kiseline/natrijevog valproata/valpromida s karbapenemskim lijekovima te takvu kombinaciju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena antibiotika s varfarinom može povećati njegov antikoagulantni učinak. Prijavljeni su brojni slučajevi povećanja antikoagulantnog učinka oralnih antikoagulansa, uključujući varfarin, u bolesnika koji su istodobno primali antibiotike. Rizik može varirati ovisno o podležećoj infekciji, dobi i općem stanju bolesnika, stoga je teško procijeniti utjecaj antibiotika na povećanje INR (meĎunarodnog normaliziranog omjera, eng. International Normalised Ratio). Preporučuje se često praćenje INR tijekom i neposredno nakon istodobne primjene antibiotika i oralnih antikoagulansa.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni meropenema u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena meropenema tijekom trudnoće.

Dojenje

Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mlijeko. Meropenem ne bi trebalo primjenjivati tijekom dojenja, osim ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za dijete.

6261100112526

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima, treba uzeti u obzir da su tijekom liječenja meropenemom prijavljene glavobolja, parestezije i konvulzije.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u ispitivanju koje je obuhvaćalo 4 872 bolesnika s 5 026 ekspozicija terapiji meropenemom bile su proljev (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i upale na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešće prijavljene nuspojave koje se odnose na laboratorijske pretrage su bile trombocitoza (1,6 %) i povećane vrijednosti jetrenih enzima (1,5 – 4,3%).

Tablični prikaz nuspojava

U niže navedenoj tablici nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1

832408-372237mjestu primjene manje često tromboflebitis, bol na mjestu primjene

Pedijatrijska populacija

ARCHIFAR je odobren za primjenu u djece starije od 3 mjeseca. Temeljem ograničenih raspoloživih podataka nema dokaza o povećanom riziku od bilo koje nuspojave kod djece. Sve zaprimljene prijave bile su u skladu s onima prijavljenim u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5441950325627Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Relativno predoziranje je moguće, posebice u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ako doza nije prilagoĎena kao što je navedeno u dijelu 4.2. Ograničena iskustva nakon stavljanja lijeka u promet su pokazala da su nuspojave zabilježene nakon predoziranja u skladu s profilom nuspojava opisanim u dijelu 4.8, obično su po težini blage te se povuku nakon prekida liječenja ili smanjenja doze. Potrebno je razmotriti simptomatsko liječenje.

U osoba s normalnom funkcijom bubrega, meropenem se brzo izlučuje putem bubrega.

Hemodijaliza će ukloniti meropenem i njegov metabolit.

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; karbapenemi; ATK oznaka: J01DH02

Mehanizam djelovanja

Meropenem djeluje baktericidno tako što inhibira sintezu stanične stijenke Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija vezanjem na penicilin-vezujuće proteine (PBP, od engl. Penicillin-Binding Proteins).

Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava (PK/PD)

Slično kao i kod drugih beta-laktamskih lijekova, utvrĎeno je da je učinkovitost meropenema razmjerna vremenu tijekom kojeg su njegove koncentracije u plazmi više od minimalnih inhibitornih koncentracija MIC (T>MIC). U nekliničkim ispitivanjima meropenem je pokazao aktivnost kada su koncentracije u plazmi bile iznad minimalnih inhibitornih koncentracija uzročnika tijekom približno 40% razdoblja izmeĎu primjene dviju doza. U kliničkim uvjetima ova ciljna vrijednost nije utvrĎena.

Mehanizam rezistencije

Bakterijska rezistencija na meropenem može biti uzrokovana:

(1) smanjenom propusnošću vanjske membrane Gram–negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina)

(2) smanjenjem afiniteta ciljnih PBP-a

(3) povećanjem ekspresije komponenti efluksne pumpe, i

(4) proizvodnjom beta–laktamaza koje mogu hidrolizirati karbapeneme.

U Europskoj uniji su zabilježeni lokalizirani klasteri infekcija uzrokovanih karbapenem–rezistentnim bakterijama.

Nema ciljane ukrižene rezistencije izmeĎu meropenema i lijekova iz skupine kinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. MeĎutim, bakterije mogu pokazati rezistenciju na više od jedne skupine antibakterijskih lijekova kada mehanizam koji je u podlozi uključuje nepropusnost i/ili efluksnu pumpu(e).

Granične vrijednosti

Kliničke granične vrijednosti testiranja minimalnih inhibitornih koncentracija (MIC) prema kriterijima Europskog povjerenstva za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (EUCAST), navedene su u sljedećoj tablici.

U zdravih ispitanika srednje poluvrijeme eliminacije iznosi približno 1 sat; srednji volumen distribucije je približno 0,25 l/kg (11–27 l) i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg te pada na 205 ml/min pri dozi od 2000 mg. Nakon 30-minutne intravenske infuzije doza od 500, 1000 i 2000 mg postižu se srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) od približno 23, 49 i 115 μg/ml, što odgovara vrijednostima površine ispod krivulje (AUC) od 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon 5-minutne infuzije Cmax vrijednosti iznose oko 52 μg/ml za dozu od 500 mg i 112 μg/ml za dozu od 1000 mg. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom višekratna primjena svakih 8 sati neće izazvati nakupljanje meropenema.

Rezultati ispitivanja u 12 bolesnika kojima je post-operativno primijenjen meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 sati zbog intraabdominalne infekcije pokazali su usporedive vrijednosti Cmax i poluvijeka s vrijednostima u zdravih ispitanika, ali je volumen raspodjele bio veći, tj. 27 l.

Distribucija

Prosječno vezanje meropenema na proteine plazme iznosi oko 2% i neovisno je o koncentraciji. Nakon brze intravenske primjene (tijekom 5 minuta ili kraće) farmakokinetika je bieksponencijalna što je manje uočljivo nakon infuzije u trajanju od 30 minuta. Meropenem dobro prodire u više tjelesnih tekućina i tkiva uključujući pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tekućinu, tkivo ženskih spolnih organa, kožu, fasciju, mišiće i peritonealni eksudat.

Biotransformacija

Meropenem se metabolizira hidrolizom beta-laktamskog prstena čime nastaje mikrobiološki neaktivni metabolit. In vitro merepenem u usporedbi s imipenemom pokazuje smanjenu osjetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom–I (DHP-I) te ne zahtijeva istodobnu primjenu DHP-I inhibitora.

Eliminacija

Približno 70% (50–75%) doze meropenema se primarno izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku tijekom 12 sati. Dodatnih 28% se izlučuje u obliku mikrobiološki inaktivnog metabolita. Samo oko 2% doze se izlučuje fecesom. Izmjereni bubrežni klirens i učinak probenecida ukazuju na to da meropenem podliježe i glomerularnoj filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Oštećena funkcija bubrega

10 29 - 11 - 2023

Oštećena funkcija bubrega dovodi do povećanja površine ispod krivulje (AUC) u plazmi i produljenja poluvijeka meropenema. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33–74 ml/min) AUC se povećala 2,4 puta. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 4–23 ml/min) AUC se povećala 5 puta, a kod bolesnika na hemodijalizi (CrCL <2 ml/min) 10 puta u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (CrCL >80 ml/min).

Površina ispod krivulje mikrobiološki neaktivnog metabolita s otvorenim prstenom je takoĎer znatno povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Meropenem se uklanja hemodijalizom, tijekom koje je klirens oko 4 puta veći od klirensa kod anuričnih bolesnika.

Oštećena funkcija jetre

Ispitivanje u bolesnika s alkoholnom cirozom jetre nije pokazalo učinke bolesti jetre na farmakokinetiku meropenema nakon višekratnog doziranja.

Odrasli bolesnici

Farmakokinetička ispitivanja provedena u odraslih bolesnika nisu pokazala značajne farmakokinetičke razlike u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima jednake bubrežne funkcije. Populacijski model napravljen prema podacima dobivenih u 79 bolesnika s intraabdominalnom infekcijom ili upalom pluća, ukazao je na ovisnost središnjeg volumena o tjelesnoj težini i ovisnost klirensa o klirensu kreatinina i životnoj dobi.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika u dojenčadi i djece s infekcijama nakon primjene doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazala je vrijednosti Cmax slične onima u odraslih nakon primjene doza od 500, 1000, odnosno 2000 mg. Usporedba je pokazala konzistentnu farmakokinetiku izmeĎu doza i poluvijeka u plazmi sličnu onoj u odraslih, osim u najmlaĎih ispitanika (<6 mjeseci t½ 1,6 sati). Srednje vrijednosti klirensa meropenema iznosile su 5,8 ml/min/kg (6–12 godina), 6,2 ml/min/kg (2–5 godine), 5,3 ml/min/kg (6 do 23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2–5 mjeseci). Približno 60% primijenjene doze se izlučilo urinom tijekom 12 sati u nepromijenjenom obliku dok se 12% izlučilo u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tekućini djece s meningitisom iznosi približno 20% koncentracije izmjerene u plazmi, iako se vrijednosti u pojedinačnih bolesnika značajno razlikuju.

Farmakokinetka meropenema u novoroĎenčadi koja zahtijeva antiinfektivno liječenje pokazala je veći klirens u novoroĎenčadi više kronološke ili gestacijske dobi, s ukupnim prosječnim poluvijekom od 2,9 sati. Monte Carlo simulacija temeljena na populacijskom PK modelu pokazala je da doza od 20 mg/kg primijenjena svakih 8 sati postiže 60% T>MIC za P. aeruginosa u 95% nedonoščadi i 91% donesene novoroĎenčadi.

Stariji bolesnici

Farmakokinetička ispitivanja u zdravih starijih dobrovoljaca (65–80 godina) su pokazala smanjenje klirensa iz plazme. To je smanjenje u izravnom odnosu sa smanjenjem klirensa kreatinina povezanog s dobi, dok je ne-bubrežni klirens tek neznatno smanjen. Zato u starijih bolesnika ne treba prilagoĎavati dozu meropenema, osim kod onih s umjereno do teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).

Ispitivanja na životinjama pokazuju da bubrezi dobro podnose primjenu meropenema. Histološki dokazi renalnog tubularnog oštećenja su zabilježeni kod miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i višim nakon jednokratne ili višekratne primjene i kod majmuna pri dozi od 500 mg/kg u sedmodnevnom ispitivanju.

11 29 - 11 - 2023

Meropenem se obično dobro podnosi od strane središnjeg živčanog sustava. Učinci su zabilježeni samo u ispitivanjima akutne toksičnosti na glodavcima prilikom primjene doza viših od 1000 mg/kg.

Pri intravenskoj primjeni meropenema kod glodavaca LD50 je veća od 2000 mg/kg.

U ispitivanjima s ponovljenim dozama u trajanju do 6 mjeseci, zabilježeni su tek manji učinci uključujući sniženje parametara vezanih uz crvene krvne stanice kod pasa.

U ispitivanjima u kojima su korištene doze do 750 mg/kg na štakorima i do 360 mg/kg na majmunima nije bilo dokaza mutagenog potencijala u konvencionalnom slijedu ispitivanja, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti, uključujući teratogeni potencijal.

Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u usporedbi s odraslim životinjama. U ispitivanjima na životinjama intravenski oblik je pokazao dobru podnošljivost.

Jedini metabolit meropenema ima sličan toksikološki profil u ispitivanjima na životinjama.

Natrijev karbonat, bezvodni

ARCHIFAR se ne smije dodavati ili miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

36 mjeseci Pripremljena otopina:

904036-1488377Intravenska bolus injekcija Konačna koncentracija Temperatura Razdoblje stabilnosti voda za injekcije 50 mg/ml 25 ºC 3 sata 2-8 ºC 12 sati Intravenska infuzija Konačna koncentracija Temperatura Razdoblje stabilnosti 1 mg/ml do 20 mg/ml 25 ºC 3 sata 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju 2-8 ºC 24 sata 5%-tna glukoza 1 mg/ml do 20 mg/ml 25 ºC 0 (neposredna primjena) 2-8 ºC 0 (neposredna primjena)

S mikrobiološkog stajališta, ako pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeĎivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.

Čuvati u originalnom pakiranju.

12 29 - 11 - 2023

ARCHIFAR 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju:

Bezbojna staklena bočica (20 ml) s praškom, zatvorena gumenim čepom i zaštitnom aluminijskom kapicom ili aluminijskom kapicom s plastičnim flip-off poklopcem, 10 bočica u kutiji.

ARCHIFAR 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju:

Bezbojna staklena bočica (30 ml) s praškom, zatvorena gumenim čepom i zaštitnom aluminijskom kapicom ili aluminijskom kapicom s plastičnim flip-off poklopcem, 10 bočica u kutiji.

Preporučuje se uvijek koristiti svježe pripravljenu otopinu meropenema.

Injekcija: meropenem za primjenu u obliku intravenske bolus injekcije treba otopiti sterilnom vodom za injekcije do konačne koncentracije od 50 mg/ml.

Infuzija: meropenem za primjenu u obliku intravenske infuzije može se otopiti 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida ili 5%-tnom otopinom glukoze za infuziju do konačne koncentracije od 1 do 20 mg/ml. Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do slabo-žućkasta otopina bez vidljivih čestica.

Svaka bočica je isključivo za jednokratnu uporabu.

Priprema i primjena otopina treba biti u skladu sa standardnim aseptičnim postupcima. Prije uporabe pripremljenu otopinu treba protresti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Archifar sadrži djelatnu tvar koja se zove meropenem, a pripada skupini lijekova koji se nazivaju karbapenemski antibiotici. Djeluje tako da ubija bakterije koje mogu uzrokovati ozbiljne infekcije.

Archifar se koristi za liječenje sljedećih infekcija u odraslih i djece u dobi od 3 mjeseca i starije: - infekcije koje zahvaćaju pluća (pneumonije)

- infekcije pluća i bronha u bolesnika koji boluju od cistične fibroze - komplicirane infekcije mokraćnog sustava

- komplicirane infekcije trbušne šupljine

- infekcije koje se mogu pojaviti tijekom ili nakon poroĎaja - komplicirane infekcije kože i mekih tkiva

- akutna bakterijska infekcija moždanih ovojnica (meningitis)

Archifar se može koristiti za liječenje bolesnika s neutropenijom praćenom vrućicom za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.

Archifar se može koristiti u liječenju bakterijske infekcije krvi koja može biti povezana s gore navedenim tipom infekcije.

Nemojte primjenjivati Archifar

- ako ste alergični na meropenem ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste alergični na druge antibiotike poput penicilina, cefalosporina ili karbapenema budući da je tada moguće da ste alergični i na Archifar.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Archifar: - ako imate zdravstvene probleme s jetrom ili bubrezima.

- ako ste ikad imali teški proljev nakon primjene drugih antibiotika.

Možda ćete razviti pozitivan test (Coombs-ov test) koji ukazuje na prisutnost antitijela koja Vam mogu uništiti crvene krvne stanice. Vaš liječnik će o ovome razgovarati s Vama.

Ako niste sigurni odnosi li se bilo što od gore navedenoga na Vas, prije liječenja lijekom Archifar obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Drugi lijekovi i Archifar

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ovo je važno jer Archifar može utjecati na način djelovanja nekih lijekova, a isto tako, neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Archifar.

Posebno napomenite svom liječniku ili medicinskoj sestri ako koristite neki od sljedećih lijekova: - probenecid (za liječenje gihta).

- valproatnu kiselinu/natrijev valproat/valpromid (za liječenje epilepsije). Archifar se ne bi trebao primjenjivati, jer može smanjiti učinak natrijeva valproata.

- oralne antikoagulanse (za liječenje ili sprječavanje nastajanja krvnih ugrušaka).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Preporučuje se izbjegavati primjenu ovog lijeka tijekom trudnoće. Vaš liječnik će odlučiti trebate li uzimati Archifar.

Ako dojite ili namjeravate dojiti, važno je da o tome obavijestite svog liječnika prije početka liječenja meropenemom. Male količine ovog lijeka mogu se izlučiti u majčino mlijeko. Stoga će Vaš liječnik odlučiti trebate li uzimati meropenem dok dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Primjena lijeka Archifar povezana je s glavoboljom i trncima ili bockanjem u koži (parestezija). Bilo koja od ovih nuspojava može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Archifar može uzrokovati nevoljne pokrete mišića što može uzrokovati brzo i nekontrolirano trzanje tijela (konvulzije). Ovo je obično popraćeno gubitkom svijesti. Nemojte upravljati vozilom ili raditi sa strojevima ako se kod Vas pojave ove nuspojave.

Archifar sadrži natrij.

Archifar 500 mg: Ovaj lijek sadrži približno 2,0 mmola natrija (približno 45 mg), o čemu treba voditi računa kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Archifar 1000 mg: Ovaj lijek sadrži približno 4,0 mmola natrija (približno 90 mg), o čemu treba voditi računa kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.

Ako imate stanje koje zahtijeva praćenje dnevnog unosa natrija, o tome obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Primjena u odraslih

- Doza ovisi o vrsti infekcije od koje bolujete, o dijelu tijela koji je zahvaćen infekcijom i o ozbiljnosti infekcije. Liječnik će odrediti dozu koja je prikladna za Vas.

- Doza za odrasle je uglavnom izmeĎu 500 mg (miligrama) i 2 g (grama). Ove doze ćete najčešće primati svakih 8 sati. MeĎutim, ako imate problema s bubrezima, moguće je da dozu primate i rjeĎe.

Primjena u djece i adolescenata

- Doza za djecu od tri mjeseca do 12 godina se izračunava na osnovu dobi i tjelesne težine djeteta. Preporučena doza je izmeĎu 10 mg i 40 mg lijeka Archifar na svaki kilogram (kg) težine djeteta. Ova doza se obično daje svakih 8 sati. Djeci koja teže više od 50 kg se daju doze za odrasle osobe.

Kako primjenjivati Archifar

- Archifar će Vam biti primijenjen u obliku injekcije ili infuzije u veliku venu. - Archifar će Vam dati liječnik ili medicinska sestra.

- MeĎutim, neki bolesnici, roditelji i skrbnici su obučeni za primjenu lijeka Archifar kod kuće. Uputa za primjenu nalazi se u ovoj uputi o lijeku (u dijelu pod nazivom ‘Upute za davanje lijeka Archifar sebi ili nekom drugom kod kuće’). Uvijek koristite Archifar točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

- Vaša injekcija se ne smije miješati ili dodavati otopinama koje sadrže druge lijekove.

- Primjena injekcije može trajati oko 5 minuta ili izmeĎu 15 i 30 minuta. Liječnik će Vam objasniti kako primijeniti Archifar.

- Injekcije biste trebali primiti svakoga dana u isto vrijeme.

Ako primijenite više lijeka Archifar nego što ste trebali

Ako ste slučajno primili više lijeka nego što Vam je propisano, odmah obavijestite svog liječnika ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili primijeniti Archifar

Ako ste propustili injekciju, trebali biste je primiti što je prije moguće. MeĎutim, ako se bliži vrijeme za sljedeću injekciju, u potpunosti preskočite dozu koju niste primili. Nemojte primiti dvostruku dozu (dvije injekcije u isto vrijeme) kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Archifar

Nemojte prestati koristiti Archifar, sve dok Vam to ne kaže Vaš liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Teške alergijske reakcije

Ako Vam se pojave teške alergijske reakcije, odmah prekinite s primjenom lijeka Archifar i odmah se obratite svom liječniku. Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć. Znakovi alergijske

reakcije mogu uključivati iznenadnu pojavu:

- teškog osipa, svrbeža ili koprivnjače na koži.

- oticanje lica, usana, jezika ili drugih dijelova tijela. - kratkoće daha, piskanja ili problema s disanjem.

Ozbiljne kožne reakcije koje uključuju:

- ozbiljne reakcije preosjetljivosti, koje uključuju vrućicu, osip na koži i promjene na krvnim testovima koji provjeravaju rad jetre (povećana razina jetrenih enzima) i povećanje vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) i povećane limfne čvorove. To mogu biti znakovi poremećaja osjetljivosti na više organa koji su poznati kao DRESS sindrom.

- ozbiljan crveni ljuskavi osip, izbočenja na koži koja sadrže gnoj, žuljeve ili ljuštenje kože koji može biti povezan s visokom groznicom i bolovima u zglobovima.

- ozbiljni osipi na koži koji se često mogu pojaviti u obliku crvenkastih kružnih mrlja sa središnjim žuljevima na trupu, ljuštenje kože, čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima, a mogu joj prethoditi groznica i simptomi nalik gripi (Stevens-Johnsonov sindrom) ili teži oblik (toksična epidermalna nekroliza).

Oštećenje crvenih krvnih stanica (nepoznata učestalost) Znakovi uključuju:

- neočekivani gubitak daha. - urin crvene ili smeĎe boje.

Ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava, odmah se obratite svom liječniku.

Druge moguće nuspojave uz primjenu ovog lijeka: Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- bol u trbuhu. - mučnina.

- povraćanje. - proljev.

- glavobolja.

- osip na koži, svrbež kože. - bol i upala.

- povećan broj trombocita u krvi (vidljivo u krvnim nalazima).

- promjene u nalazima krvi, uključujući i testove koji ukazuju na rad Vaše jetre.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- promjene u nalazima krvi. Ove promjene uključuju smanjenje broja trombocita (što može uzrokovati olakšano nastajanje modrica), povećanje broja pojedinih bijelih krvnih stanica i smanjenje drugih vrsta bijelih krvnih stanica te povećanje količine tvari koja se naziva bilirubin. Vaš liječnik može zatražiti da se povremeno podvrgnete pretragama krvi.

- promjene u nalazima krvi, uključujući i testove koje ukazuju na rad Vaših bubrega. - trnci i bockanje.

- gljivične infekcije usne šupljine ili rodnice. - upala crijeva s proljevom.

- bolne vene na mjestu primjene lijeka Archifar.

- ostale promjene u krvi. Simptomi uključuju: učestale infekcije, visoku temperaturu i grlobolju. Vaš liječnik može zatražiti da se povremeno podvrgnete pretragama krvi.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - napadaji (konvulzije).

- akutna dezorijentacija i konfuzija (delirij).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece. Čuvati u originalnom pakiranju.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nakon priprave otopine:

S mikrobiološkog stajališta, ako pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeĎivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Archifar sadrži

Archifar 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Jedna bočica sadrži 500 mg meropenema u obliku meropenem trihidrata.

Archifar 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Jedna bočica sadrži 1000 mg meropenema u obliku meropenem trihidrata.

Drugi sastojak je natrijev karbonat, bezvodni.

Kako Archifar izgleda i sadržaj pakiranja

Archifar prašak za otopinu za injekciju/infuziju je bijeli do svijetložuti prašak.

Archifar dolazi u prozirnim staklenim bočicama tipa I, volumena 20 ml (Archifar 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju) i 30 ml (Archifar 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju). Pakiranje sadrži 10 bočica, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Medochemie Ltd

1-10 Constantinoupoleos Str. 3011 Limassol, Cipar

ProizvoĎač

Medochemie Ltd (Factory C) 2 Michael Erakleous Street Agios Athanassios Industrial Area

4101 Agios Athanassios Limassol

Cipar

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Medicuspharma d.o.o.

Rokov perivoj 6/a 10000 Zagreb 01/4920231

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2023.

Savjet/medicinska edukacija

Antibiotici se koriste za liječenje infekcija koje uzrokuju bakterije. Nemaju učinka na infekcije uzrokovane virusima.

Ponekad infekcije uzrokovane bakterijama ne reagiraju na liječenje antibioticima.

Jedan od najčešćih razloga zbog čega se ovo dogaĎa je rezistencija tih bakterija na upotrijebljeni antibiotik. To znači da takve bakterije mogu preživjeti i umnožavati se unatoč liječenju antibiotikom.

Bakterije mogu postati rezistentne na antibiotike iz različitih razloga. Pažljiva primjena antibiotika može smanjiti izglede da bakterije postanu rezistentne.

Kada Vam liječnik propiše antibiotike, oni su namijenjeni samo liječenju Vaše trenutne bolesti.

Sljedeći savjeti će pomoći u sprječavanju nastanka rezistentnih bakterija koje bi mogle spriječiti djelotvornost antibiotika.

1. Važno je da antibiotike uzimate u propisanoj dozi, u odreĎeno vrijeme i odreĎen broj dana. Pročitajte upute o lijeku i ako nešto ne razumijete, upitajte svog liječnika ili ljekarnika da Vam objasni.

2. Ne biste trebali uzimati antibiotike ako nisu propisani isključivo Vama i trebali biste ih koristiti samo za liječenje infekcije za koju su Vam propisani.

3. Ne biste trebali uzimati antibiotike propisane drugima, čak i ako imaju infekciju koja je slična Vašoj.

4. Ne biste trebali davati drugima antibiotike koji su propisani Vama.

5. Ako Vam je preostalo antibiotika nakon završetka liječenja propisanog od strane Vašeg liječnika, odnesite neiskorišteni dio u ljekarnu kako bi se propisno zbrinuo.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Upute za davanje lijeka Archifar sebi ili nekom drugom kod kuće

Neki bolesnici, roditelji i skrbnici su obučeni za davanje lijeka Archifar kod kuće.

Upozorenje – ovaj lijek smijete davati sebi ili nekom drugom kod kuće isključivo ako ste obučeni od strane liječnika ili medicinske sestre.

Kako pripremiti ovaj lijek

 Lijek treba pomiješati s drugom tekućinom (otapalom). Vaš liječnik će Vam reći koliko otapala trebate upotrijebiti.

 Lijek treba upotrijebiti odmah nakon pripreme. Nemojte ga zamrzavati. 1. Operite ruke i dobro ih osušite. Pripremite čistu radnu površinu.

2. Izvadite bočicu lijeka Archifar iz pakiranja. Provjerite bočicu i rok valjanosti. Provjerite da je bočica neotvarana i neoštećena.

3. Uklonite obojeni zatvarač i očistite sivi gumeni čep s alkoholnim rupčićem. Pustite da se gumeni čep osuši.

4. Stavite novu sterilnu iglu na novu sterilnu štrcaljku, bez dodirivanja završetaka.

5. Uvucite preporučenu količinu sterilne „vode za injekcije“ u štrcaljku. Količina tekućine koja Vam je potrebna, prikazana je niže u tablici:

Napomena: Ako Vam je propisana doza lijeka Archifar viša od 1000 mg, trebat će Vam više od jedne bočice lijeka Archifar. Tekućinu iz bočica možete izvući u istu štrcaljku.

6. Probušite iglom štrcaljke kroz središte sivog gumenog čepa i ubrizgajte preporučenu količinu vode za injekcije u bočicu ili u bočice lijeka Archifar.

7. Izvucite iglu iz bočice i dobro protresite bočicu oko 5 sekundi ili dok se sav prašak ne rastopi. Očistite još jednom sivi gumeni čep s novim alkoholnim rupčićem i pustite da se čep osuši.

8. Gurnite klip štrcaljke u tijelo štrcaljke u potpunosti i ponovno provucite iglu kroz sivi gumeni čep. Držite i štrcaljku i bočicu te ih okrenite naopako.

9. Držeći završetak igle u otopini, povucite klip štrcaljke prema natrag i uvucite svu otopinu iz bočice u štrcaljku.

10. Izvucite iglu i štrcaljku iz bočice te odložite praznu bočicu na sigurno mjesto.

11. Držite štrcaljku uspravno, s iglom usmjerenom prema gore. Lupnite po štrcaljki tako da se mogući mjehurići zraka u otopini podignu prema vrhu štrcaljke.

12. Uklonite sav zrak iz štrcaljke nježno gurajući klip dok sav zrak ne izaĎe.

13. Ako koristite Archifar kod kuće, na propisani način uklonite sve upotrijebljene igle i infuzijski pribor. Ako Vaš liječnik odluči prekinuti liječenje, uklonite neiskorišteni Archifar na odgovarajući način.

Primjena injekcije

Lijek možete primijeniti putem kratke kanile ili venflone ili kroz port ili centralni venski kateter.

Primjena lijeka Archifar kroz kratku kanilu ili venflon

1. Uklonite iglu sa štrcaljke te je pažljivo odložite u posudu za oštri otpad.

2. Obrišite kraj kratke kanile ili venflona s alkoholnim rupčićem te pustite da se osuši. Skinite kapicu Vaše kanile i na nju spojite štrcaljku.

3. Polako potisnite klip štrcaljke kako bi kontinuirano primijenili antibiotik kroz približno 5 minuta. 4. Nakon što ste završili s primjenom antibiotika i ispraznili štrcaljku, uklonite štrcaljku i isperite

prema preporuci Vašeg liječnika ili medicinske sestre.

5. Zatvorite kapicom kanilu i pažljivo odložite štrcaljku u posudu za oštri otpad.

Primjena lijeka Archifar kroz port ili centralni venski kateter

1. Uklonite kapicu s porta ili centralnog venskog katetera, očistite kraj linije s alkoholnim rupčićem te pustite da se osuši.

2. Spojite štrcaljku i polako potisnite klip na štrcaljki kako bi kontinuirano primijenili antibiotik kroz približno 5 minuta.

3. Nakon što ste završili s primjenom antibiotika, uklonite štrcaljku i isperite prema preporuci Vašeg liječnika ili medicinske sestre.

4. Stavite novu čistu kapicu na centralni venski kateter i pažljivo odložite štrcaljku u posudu za oštri otpad.