Aperzyx 30 mg filmom obložene tablete

Psorijatični artritis

Lijek Aperzyx, primijenjen sam ili u kombinaciji s antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti (DMARD), indiciran je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa (PsA) u odraslih bolesnika koji nisu imali odgovarajući odgovor ili nisu podnosili prethodnu DMARD terapiju (vidjeti dio 5.1).

60492649817100

Psorijaza

Aperzyx je indiciran za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika u kojih nije bilo odgovora ili im je kontraindicirana ili ne podnose drugu sistemsku terapiju uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičasto A svjetlo (PUVA).

Behçetova bolest

Aperzyx je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s oralnim ulkusima povezanima s Behçetovom bolešću (BD) koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Liječenje lijekom Aperzyx trebaju započeti specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze, psorijatičnog artritisa ili Behçetove bolesti.

Doziranje

Preporučena doza apremilasta je 30 mg peroralno dvaput na dan, u razmaku od približno 12 sati (ujutro i navečer), bez ograničenja u odnosu na hranu. Potrebna je početna titracija kao što je prikazano u tablici 1. Nakon početne titracije, ponovno titriranje nije potrebno.

2

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

Proljev, mučnina i povraćanje

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su teški proljev, mučnina i povraćanje povezani uz primjenu apremilasta. Većina slučajeva javila se unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U nekim su slučajevima bolesnici bili hospitalizirani. Bolesnici u dobi od 65 godina i više mogu biti pod povećanim rizikom od komplikacija. Ako se u bolesnika pojavi teški proljev, mučnina ili povraćanje, možda bude potrebno prekinuti uzimanje apremilasta.

Psihijatrijski poremećaji

Apremilast je povezan s povećanim rizikom od psihijatrijskih poremećaja kao što su nesanica i depresija. Slučajevi suicidalnih ideja i ponašanja, uključujući samoubojstvo, zabilježeni su u bolesnika sa ili bez depresije u anamnezi (vidjeti dio 4.8). Rizike i koristi započinjanja ili nastavljanja liječenja apremilastom potrebno je pažljivo ocijeniti u bolesnika koji su prijavili prijašnje ili postojeće psihijatrijske simptome ili ako je namijenjeno istodobno liječenje s drugim lijekovima koji bi mogli izazvati psihijatrijske dogaĎaje. Bolesnike i njegovatelje potrebno je uputiti da obavijeste liječnika koji propisuje lijek o svim promjenama u ponašanju ili raspoloženju te o svim suicidalnim idejama. Ako se u bolesnika jave novi ili pogoršaju psihijatrijski simptomi, ili ako se identificira suicidalna ideja ili pokušaj samoubojstva, preporučuje se prekinuti liječenje apremilastom.

Teško oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, dozu lijeka Aperzyx potrebno je smanjiti na 30 mg jedanput na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pothranjeni bolesnici

Bolesnicima koji su pothranjeni na početku liječenja potrebno je redovito nadzirati tjelesnu težinu. U slučaju neobjašnjenog i klinički značajnog gubitka težine, potrebno je da te bolesnike procijeni liječnik te je potrebno razmotriti i prekid liječenja.

Informacija o pomoćnim tvarima Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena s jakim induktorom enzima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), rifampicinom, rezultirala je smanjenjem sistemske izloženosti apremilastu, što za posljedicu može imati gubitak djelotvornosti apremilasta. Stoga se ne preporučuje primjena jakih induktora enzima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i gospina trava) s apremilastom. Istodobna primjena apremilasta s više doza rifampicina rezultirala je smanjenjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) apremilasta za približno 72% i maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) za približno 43%. Izloženost apremilastu smanjuje se kada se primjenjuje istodobno s jakim induktorima enzima CYP3A4 (npr. rifampicin) i za posljedicu može imati smanjeni klinički odgovor.

U kliničkim ispitivanjima apremilast se primjenjivao istodobno s topikalnom terapijom (uključujući kortikosteroide, šampone na bazi katrana kamenog ugljena te pripravke za vlasište sa salicilnom kiselinom) i terapijom ultraljubičastim B zrakama (UVB).

Nije bilo klinički značajne interakcije izmeĎu ketokonazola i apremilasta. Apremilast se može primjenjivati istodobno s jakim inhibitorom enzima CYP3A4 kao što je ketokonazol. 60492649817100

U bolesnika s psorijatičnim artritisom nije bilo farmakokinetičke interakcije izmeĎu apremilasta i metotreksata. Apremilast se može primjenjivati istodobno s metotreksatom.

Nije bilo farmakokinetičke interakcije izmeĎu apremilasta i oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i norgestimat. Apremilast se može primjenjivati istodobno s oralnim kontraceptivima.

Žene reproduktivne dobi

Da bi se moglo započeti s liječenjem mora se isključiti trudnoća. Žene u reproduktivnoj dobi morajukoristiti učinkovitu metodu kontracepcije kako bi tijekom liječenja spriječile trudnoću.

Trudnoća

Podaci o primjeni apremilasta u trudnica su ograničeni.

Apremilast je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Učinci apremilasta na trudnoću uključivali su embriofetalni gubitak u miševa i majmuna, smanjenje fetalne težine te odgoĎenu osifikaciju u miševa pri dozama višim od trenutačno preporučene najviše doze za ljude. Takvi učinci nisu opaženi kada je izloženost u životinja bila 1,3 puta veća od kliničke izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Apremilast je naĎen u mlijeku ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se apremilast ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče, stoga se apremilast ne smije primjenjivati u razdoblju dojenja.

Plodnost

Nema podataka za plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu opaženi štetni učinci na plodnost u mužjaka miševa pri razini izloženosti 3 puta većoj od kliničke izloženosti, a u ženki pri razini izloženosti 1 puta većoj od kliničke izloženosti. Za podatke o plodnosti u nekliničkim ispitivanjima vidjeti dio 5.3.

Apremilast ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave uz primjenu apremilasta kod PsA i psorijaze jesu poremećaji probavnog sustava, uključujući proljev (15,7%) i mučninu (13,9%). Druge najčešće prijavljene nuspojave uključuju infekcije gornjih dišnih puteva (8,4%), glavobolju (7,9%) i tenzijsku glavobolju (7,2%). Sveukupno, za većinu nuspojava smatra se da su blage ili umjerene težine.

Najčešće nuspojave prijavljene prilikom liječenja Behçetove bolesti apremilastom jesu proljev (41,3 %), mučnina (19,2 %), glavobolja (14,4 %), infekcija gornjih dišnih puteva (11,5 %), bol u gornjem dijelu trbuha (8,7 %), povraćanje (8,7 %) i bol u leĎima (7,7 %), a uglavnom su blage do umjerene težine.

Gastrointestinalne nuspojave općenito su se javile unutar prva dva tjedna liječenja i obično su se povukle unutar četiri tjedna.

Reakcije preosjetljivosti opažene su manje često (vidjeti dio 4.3).

Tablični popis nuspojava

4

Nuspojave opažene u bolesnika liječenih apremilastom navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti svih nuspojava. Unutar svake klasifikacije organskog sustava i skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. 60492649817100

Nuspojave na lijek odreĎene su na temelju podataka dobivenih u programu kliničkog razvoja apremilasta i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalosti nuspojava na lijek odnose se na nuspojave koje su prijavljene u skupini koja je primala apremilast u četiri ispitivanja faze III psorijatičnog artritisa (n = 1945) ili dva ispitivanja faze III psorijaze (n = 1184) i u ispitivanju faze III Behçetove bolesti (n = 207) (najveća učestalost iz jednog ili drugog skupa objedinjenih podataka prikazana je u tablici 2).

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

832104332894Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije Vrlo često infekcije gornjih dišnih putevaa Često bronhitis nazofaringitis* Poremećaji imunološkog sustava Manje često preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane Često oslabljen apetit* Psihijatrijski poremećaji Često nesanica depresija Manje često suicidalne ideje i ponašanje Poremećaji živčanog sustava Vrlo često glavobolja*, a Često migrena* tenzijska glavobolja* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često kašalj Poremećaji probavnog sustava Vrlo često proljev* mučnina* Često povraćanje* dispepsija česta pražnjenja crijeva bol u gornjem dijelu abdomena* gastroezofagealna refluksna bolest Manje često gastrointestinalno krvarenje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često osip urtikarija Nepoznato angioedem Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva Često bol u leĎima* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često umor Pretrage Manje često smanjenje tjelesne težine

Apremilast je ispitan u zdravih ispitanika pri maksimalnoj ukupnoj dnevnoj dozi od 100 mg (davanoj kao 50 mg dvaput na dan) tijekom 4,5 dana bez znakova toksičnosti koja bi ograničila dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika zbog pojave znakova ili simptoma nuspojava te uvoĎenje odgovarajućeg simptomatskog liječenja. U slučaju predoziranja savjetuje se simptomatska i potporna skrb.

6

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA32

Mehanizam djelovanja

Apremilast, peroralni malomolekulski inhibitor fosfodiesteraze 4 (PDE4), djeluje unutarstanično kako bi modulirao mrežu proupalnih i protuupalnih medijatora. PDE4 je fosfodiesteraza specifična za ciklički adenozin monofosfat (cAMP) i fosfodiesteraza dominantna u upalnim stanicama. Inhibicija PDE4 povećava unutarstanične razine cAMP-a, što zauzvrat, modulacijom ekspresije citokina TNF-α, IL-23, IL-17 i drugih upalnih citokina, smanjuje upalni odgovor. Ciklički AMP takoĎer modulira razine protuupalnih citokina kao što je IL-10. Ti proupalni i protuupalni medijatori uključeni su u psorijatični artritis i psorijazu.

Farmakodinamički učinci

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijatičnim artritisom, apremilast je značajno modulirao ali nije potpuno inhibirao razine plazmatskih proteina IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 i TNF-α. Nakon 40 tjedana liječenja apremilastom, došlo je do smanjenja razina plazmatskih proteina IL-17 i IL-23 te do porasta IL-10. U kliničkim ispitivanjima bolesnika s psorijazom, apremilast je smanjio debljinu epidermisa psorijatične kože, infiltraciju upalnih stanica i ekspresiju proupalnih gena, uključujući one za inducibilnu sintazu dušikova oksida (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 i IL-8. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s Behçetovom bolešću liječenih apremilastom, postojala je značajna pozitivna korelacija izmeĎu promjene TNF-α u plazmi i kliničke djelotvornosti, što je mjereno brojem oralnih ulkusa.

Apremilast primijenjen u dozama do 50 mg dvaput na dan nije produljio QT interval u zdravih ispitanika.

Klinička djelotvornost i sigurnost Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost apremilasta procijenjene su u 3 multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3) sličnog dizajna u odraslih bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč prethodnom liječenju malomolekulskim ili biološkim DMARD lijekovima. Ukupno 1493 bolesnika randomizirano je i liječeno ili placebom ili apremilastom od 20 mg ili apremilastom od 30 mg davanim peroralno dvaput na dan. Bolesnici u ovim ispitivanjima imali su dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 6 mjeseci. Za uključivanje u ispitivanje PALACE 3, kriterij je bilo i postojanje jedne psorijatične lezije na koži (promjera najmanje 2 cm). Apremilast se primjenjivao kao monoterapija (34,8%) ili u kombinaciji sa stabilnim dozama malomolekulskih DMARD lijekova (65,2%). Bolesnici su primali apremilast u kombinaciji s jednim ili više od sljedećeg: metotreksat (MTX, ≤ 25 mg tjedno, 54,5%), sulfasalazin (SSZ, ≤ 2 g na dan, 9,0%) i leflunomid (LEF, ≤ 20 mg na dan, 7,4%). Istodobno liječenje biološkim DMARD lijekovima, uključujući blokatore TNF-a nije bilo dopušteno. U ta 3 ispitivanja uključeni su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući simetrični poliartritis (62,0%), asimetrični oligoartritis (26,9%), artritis distalnih interfalangealnih zglobova (6,2%), mutilirajući artritis (2,7%) i predominantni spondilitis (2,1%). Uključeni su i bolesnici s postojećom entezopatijom (63%) ili postojećim daktilitisom (42%). Ukupno 76,4% bolesnika bilo je prethodno liječeno samo malomolekulskim DMARD lijekovima, a 22,4% bolesnika bilo je prethodno liječeno biološkim DMARD lijekovima, uključujući 7,8% onih kojima je prethodna terapija biološkom DMARD terapijom bila neuspješna. Medijan trajanja psorijatičnog artritisa iznosio je 5 godina.

Prema planu ispitivanja, bolesnici u kojih nije nastupilo poboljšanje u broju bolnih i otečenih zglobova za najmanje 20%, smatrani su u 16. tjednu bolesnicima bez odgovora. Bolesnici koji su primali placebo i za koje se smatralo da nisu odgovorili na liječenje, bili su ponovno randomizirani u omjeru 1:1 na slijepi način kako bi primali apremilast od 20 mg dvaput na dan ili 30 mg dvaput na dan. U 24. tjednu, svi preostali bolesnici koji su liječeni placebom prebačeni su u skupine koje su primale apremilast od 20 ili 30 mg dvaput na dan. Nakon 52 tjedna liječenja bolesnici su mogli

nastaviti s primjenom apremilasta od 20 mg ili 30 mg u dugoročnim otvorenim nastavcima ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3, s ukupnim trajanjem liječenja do 5 godina (260 tjedana).

Primarni ishod bio je postotak bolesnika koji prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (ACR) postigne odgovor 20 u 16. tjednu.

Prema kriterijima za odgovor ACR 20, liječenje apremilastom rezultiralo je značajnim poboljšanjima u znakovima i simptomima psorijatičnog artritisa u usporedbi s placebom u 16. tjednu. Udio bolesnika s odgovorima ACR 20/50/70 (u ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3 te objedinjenim podacima ispitivanja PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3) za apremilast od 30 mg dvaput na dan u 16. tjednu prikazani su u tablici 3. Odgovori ACR 20/50/70 održali su se do 24. tjedna.

U objedinjenim ispitivanjima PALACE 1, PALACE 2 i PALACE 3, meĎu bolesnicima koji su na početku ispitivanja randomizirani na terapiju apremilastom od 30 mg dvaput na dan, stope odgovora ACR 20/50/70 održale su se do 52. tjedna (slika 1).

566927330001 PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 OBJEDINJENI PODACI Na Placebo +/- DMARD terapija N = 168 Apremilast 30 mg dvaput na dan +/- DMARD terapija N = 168 Placebo +/- DMARD terapija N = 159 Apremilast 30 mg dvaput na dan +/- DMARD terapija N = 162 Placebo +/- DMARD terapija N = 169 Apremilast 30 mg dvaput na dan +/- DMARD terapija N = 167 Placebo +/- DMARD terapija N = 496 Apremilast 30 mg dvaput na dan +/- DMARD terapija N = 497 ACR 20a 16. tjedan 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%** ACR 50 16. tjedan 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%** ACR 70 16. tjedan 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0%

Apsorpcija

Apremilast se dobro apsorbira i nakon peroralne primjene apsolutna bioraspoloživost mu je približno 73%, a vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) postiže za medijan vremena (tmax) od približno 2,5 sati. Farmakokinetika apremilasta je linearna, s porastom sistemske izloženosti proporcionalnim dozi u rasponu od 10 do 100 mg na dan. Akumulacija je minimalna kada se apremilast primjenjuje jedanput na dan, a kada se primjenjivao dvaput na dan, iznosila je približno 53% u zdravih ispitanika i 68% u bolesnika s psorijazom. Istodobna primjena s hranom ne mijenja bioraspoloživost, stoga se apremilast može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Vezanje apremilasta na proteine u ljudskoj plazmi približno je 68%. Srednji prividni volumen

distribucije (Vd) iznosi 87 l, što pokazuje ekstravaskularnu distribuciju.

16

60492649817100

Biotransformacija

Apremilast se opsežno metabolizira putevima sa i bez posredovanja enzima CYP, uključujući oksidaciju, hidrolizu i konjugaciju, što upućuje na to da nije vjerojatno da će inhibicija jednog puta klirensa prouzročiti izrazitu interakciju lijekova. Oksidacijski metabolizam apremilasta prvenstveno je posredovan CYP3A4, uz manje doprinose od strane CYP1A2 i CYP2A6. Nakon peroralne primjene apremilast je glavna cirkulirajuća komponenta. Apremilast se opsežno metabolizira, s tim da se od primijenjenog osnovnog spoja samo 3% naĎe u mokraći, a 7% u stolici. Glavni cirkulirajući neaktivni metabolit je glukunoridni konjugat Odemetiliranog apremilasta (M12). Dosljedno činjenici da je apremilast supstrat CYP3A4, izloženost apremilastu smanjuje se kada se primjenjuje istodobno s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4.

In vitro, apremilast nije inhibitor niti induktor enzima citokroma P450. Stoga nije vjerojatno da će apremilast primijenjen istodobno sa supstratima enzima CYP utjecati na klirens i izloženost djelatnim tvarima koje metaboliziraju enzimi CYP.

In vitro, apremilast je supstrat i slabi inhibitor P-glikoproteina (IC50 > 50 µM), meĎutim, ne očekuje se da će doći do klinički važnih interakcija lijekova posredovanih putem P-gp-a.

In vitro, apremilast ima mali do nikakav inhibitorni učinak (IC50 > 10 µM) na prijenosnik organskih aniona (engl. Organic Anion Transporter, OAT) 1 i OAT3, prijenosnik organskih kationa (engl. Organic Cation Transporter, OCT)2, polipeptid za prijenos organskih aniona (engl. Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP)1B1 i OATP1B3 ili na protein otpornosti raka dojke na lijekove (BCRP) i nije supstrat tih prijenosnika. Dakle, nisu vjerojatne klinički važne interakcije lijekova kada se apremilast primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati ili inhibitori tih prijenosnika.

Eliminacija

Klirens apremilasta u plazmi u prosjeku je oko 10 l/h u zdravih ispitanika, s terminalnim poluvijekom eliminacije od približno 9 sati. Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježenog apremilasta, oko 58% radioaktivnosti naĎe se u mokraći i oko 39% u stolici, s oko 3% radioaktivne doze pronaĎene u obliku apremilasta u mokraći i oko 7% u stolici.

Stariji bolesnici

Apremilast je ispitivan u mladih i starijih zdravih ispitanika. Izloženost apremilastu viša je oko 13% u AUC-u i oko 6% u vrijednosti Cmax u ispitanika starije dobi (od 65 do 85 godina) nego u mladih ispitanika (od 18 do 55 godina). Za ispitanike starije od 75 godina farmakokinetički podaci dobiveni u kliničkim ispitivanjima su ograničeni. U bolesnika starije dobi nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

U farmakokinetici apremilasta nema značajne razlike izmeĎu ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i podudarnih zdravih ispitanika (N = 8 u svakoj od tih skupina). Rezultati potvrĎuju da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dozu apremilasta treba smanjiti na 30 mg jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 30 ml/min/1,73 m2 ili CLcr < 30 ml/min). U 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je primijenjena jedna doza od 30 mg apremilasta, vrijednost AUC-a apremilasta povećala se za približno 89%, a Cmax za 42%.

Oštećenje funkcije jetre

Na farmakokinetiku apremilasta i njegova glavnog metabolita M12 ne utječe umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza. Nema dokaza za potencijalnu

imunotoksičnost, dermatološku iritaciju ili fototoksičnost.

17

60492649817100

Plodnost i rani embrionalni razvoj

U ispitivanju plodnosti mužjaka miševa, apremilast u peroralnim dozama od 1, 10, 20 i 50 mg/kg na dan nije prouzročio učinke na plodnost mužjaka; razina doze bez opaženog štetnog učinka (NOAEL) na plodnost mužjaka bila je veća od 50 mg/kg na dan (3 puta veća od kliničke izloženosti).

U kombiniranom ispitivanju plodnosti ženke miša i embriofetalne razvojne toksičnosti pri peroralnim dozama od 10, 20, 40 i 80 mg/kg na dan, produljenje ciklusa estrusa i dulje vrijeme do parenja opaženo je pri dozi od 20 mg/kg na dan i višoj; unatoč tome, svi su se miševi parili i stope skotnosti nisu se promijenile. Razina pri kojoj nije opažen učinak (NOEL) na plodnost ženki bila je 10 mg/kg na dan (1,0 puta veća od kliničke izloženosti).

Embriofetalni razvoj

U kombiniranom ispitivanju plodnosti ženke miša i embriofetalne razvojne toksičnosti pri peroralnim dozama od 10, 20, 40 i 80 mg/kg na dan, apsolutne i/ili relativne težine srca majki povećale su se pri dozama od 20, 40 i 80 mg/kg na dan. Veći broj ranih resorpcija i smanjeni broj osifikacija tarzalnih kostiju opaženi su pri dozama od 20, 40 i 80 mg/kg na dan. Smanjene fetalne težine i zakašnjela osifikacija supraokcipitalne kosti lubanje opaženi su pri dozama od 40 i 80 mg/kg na dan. Maternalni i razvojni NOEL u miševa bio je 10 mg/kg na dan (1,3 puta veće od kliničke izloženosti).

U ispitivanju embriofetalne razvojne toksičnosti u majmuna, peroralne doze od 20, 50, 200 i 1000 mg/kg na dan rezultirale su povećanjem prenatalnog gubitka (pobačaji) povezanim s dozom i to pri dozama od 50 mg/kg na dan i višim; učinak povezan s ispitivanim lijekom nije opažen u prenatalnom gubitku pri dozama od 20 mg/kg na dan (1,4 puta veća od kliničke izloženosti).

Prenatalni i postnatalni razvoj

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, apremilast je peroralno primijenjen skotnim ženkama miša u dozama od 10, 80 i 300 mg/kg na dan od 6. dana gestacije do 20. dana laktacije. Smanjenja u težini majke i dobivanje na težini te jedna smrt povezana s teškim okotom mladunčadi bile su opažene pri dozi od 300 mg/kg na dan. Tjelesni znakovi maternalne toksičnosti povezani s okoćivanjem mladunčadi takoĎer su opaženi u jedne ženke miša pri svakoj dozi od 80 i 300 mg/kg na dan. Povećana perinatalna i postnatalna smrtnost mladunčadi te smanjena težina mladunčadi u prvom tjednu laktacije opaženi su pri dozi ≥ 80 mg/kg na dan (≥ 4,0 puta većoj od kliničke izloženosti). Nije bilo učinaka povezanih s apremilastom na trajanje trudnoće, na broj skotnih ženki miševa na kraju gestacijskog razdoblja, na broj ženki miševa koje su okotile leglo ili na neke druge razvojne učinke u mladunčadi nakon 7. postnatalnog dana. Vjerojatno je da su razvojni učinci opaženi u mladunčadi tijekom prvog tjedna postnatalnog razdoblja bili povezani s toksičnošću izazvanom apremilastom (smanjena težina mladunčadi i sposobnost preživljenja) i/ili nedostatkom maternalne skrbi (veća incidencija nepostojanja mlijeka u želucu mladunčadi). Svi razvojni učinci bili su opaženi u prvim tjednima postnatalnog razdoblja; tijekom preostalih razdoblja prije i poslije odvajanja od majke, uključujući spolno sazrijevanje, parametre ponašanja, parenja, plodnosti i maternice, nisu uočeni učinci povezani s apremilastom. NOEL u miševa za maternalnu toksičnost i F1 naraštaj bio je

10 mg/kg na dan (1,3 puta veći od kliničkog AUC-a).

Ispitivanja kancerogenosti

Ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora nisu dala dokaze za kancerogenost povezanu s terapijom apremilastom.

Ispitivanja genotoksičnosti

Apremilast nije genotoksičan. Apremilast nije izazvao mutacije u Amesovom testu ili kromosomske aberacije u kulturama ljudskih limfocita periferne krvi u prisutnosti ili odsutnosti metaboličke aktivacije. Apremilast nije bio klastogen u in vivo testu mišjih mikronukleusa pri dozama do 2000

mg/kg na dan.

Ostala ispitivanja

Nema dokaza za potencijalnu imunotoksičnost, dermalnu iritaciju ili fototoksičnost.

18

60492649817100

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Film-ovojnica hipromeloza makrogol (6000)

titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, crveni (E172) [tablete od 10 mg i 30 mg] željezov oksid-žuti (E172) [tablete od 20 mg i 30 mg] Željezov oksid crni (E172) [tablete od 30 mg]

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Aperzyx 10 mg, 20 mg, 30 mg filmom obložene tablete (pakiranje za početak liječenja)

27 filmom obloženih tableta (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg) u PVC/aluminij blisterima, u kartonskom presavinutom ovitku.

Aperzyx 30 mg filmom obložene tablete

56 filmom obloženih tableta u PVC/aluminij blisterima, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Aperzyx

Aperzyx sadrži djelatnu tvar apremilast. Pripada skupini lijekova pod nazivom 'inhibitori fosfodiesteraze 4', koji pomažu smanjiti upalu.

Za što se Aperzyx koristi

Aperzyx se koristi za liječenje odraslih sa sljedećim stanjima:

• aktivni psorijatični artritis - ako ne možete uzimati drugu vrstu lijekova koja se naziva ‘antireumatski lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti’ (DMARD) ili kada ste uzimali neki od tih lijekova ali nije djelovao.

• umjerena do teška kronična plak psorijaza - ako ne možete primjenjivati jednu od sljedećih terapija ili kada ste je probali nije djelovala:

- fototerapija – liječenje pri kojem se odreĎeni dijelovi kože izlažu ultraljubičastom svjetlu

- sistemska terapija – terapija lijekom koji utječe na cijelo tijelo a ne samo na jedno odreĎeno

područje (lokalno), kao što su ciklosporin, metotreksat ili psoralen.

• Behçetova bolest – liječenje ranica (ulkusa) u ustima koji su uobičajen problem za osobe s ovom bolešću.

Što je psorijatični artritis

Psorijatični artritis je upalna bolest zglobova, obično popraćena psorijazom, upalnom bolesti kože.

Što je plak psorijaza

Psorijaza je upalna bolest kože koja može uzrokovati crvene, ljuskaste, zadebljane, svrbljive, bolne dijelove na koži, a može takoĎer zahvatiti vlasište i nokte.

Što je Behçetova bolest

Behçetova bolest rijetka je vrsta upalnog oboljenja koje pogaĎa mnoge dijelove tijela. Najčešći

problem jesu ranice u ustima.

Kako Aperzyx djeluje

Psorijatični artritis, psorijaza i Behçetova bolest obično su stanja koja traju cijeli život i za njih zasad nema izlječenja. Aperzyx djeluje tako da u tijelu smanjuje aktivnost enzima koji se naziva 'fosfodiesteraza 4' a uključen je u upalni proces. Smanjujući aktivnost tog enzima, Aperzyx može pomoći u kontroli upale povezane s psorijatičnim artritisom, psorijazom i Behçetovom bolesti, a time i smanjiti znakove i simptome tih stanja.

U psorijatičnom artritisu, liječenje lijekom Aperzyx rezultira poboljšanjem otečenih i bolnih zglobova i može poboljšati opću tjelesnu funkciju.

U psorijazi, liječenje lijekom Aperzyx rezultira smanjenjem psorijatičnih plakova na koži te drugih znakova i simptoma bolesti.

U slučaju Behçetove bolesti liječenje lijekom Aperzyx smanjuje broj ranica u ustima i može ih potpuno

zaustaviti. TakoĎer može smanjiti s tim povezane bolove.

Pokazalo se takoĎer da Aperzyx poboljšava kvalitetu života bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Behçetovom bolesti. To znači da bi utjecaj Vašeg stanja na svakodnevne aktivnosti, odnose s drugima i druge čimbenike trebao biti manji nego prije.

Nemojte uzimati Aperzyx

• ako ste alergični na apremilast ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6)

• ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Aperzyx.

Depresija i suicidalne misli

Obavijestite svojeg liječnika prije početka primjene lijeka Aperzyx ako patite od depresije koja se pogoršava uz pojavu misli o suicidu.

Vi ili Vaš njegovatelj trebate takoĎer odmah obavijestiti svog liječnika o svim promjenama u ponašanju ili raspoloženju, depresivnim osjećanjima i svim suicidalnim mislima koje Vam se mogu javiti nakon uzimanja lijeka Aperzyx.

Teški problemi s bubrezima

Ako imate teške tegobe s bubrezima, Vaša doza bit će drugačija – pogledajte dio 3.

Ako ste pothranjeni

Obratite se svojem liječniku dok uzimate Aperzyx ako doĎe do neželjenog gubitka težine.

Problemi s crijevima

Ako imate teški proljev, mučninu ili povraćanje, morate se obratiti svom liječniku.

Djeca i adolescent

Aperzyx nije ispitan u djece i adolescenata pa se stoga ne preporučuje za primjenu u djece i

adolescenata mlaĎih od 17 godina.

Drugi lijekovi i Aperzyx

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje lijekove koji se nabavljaju bez recepta i biljne lijekove. To je potrebno zbog toga što Aperzyx može utjecati na način na koji djeluju drugi lijekovi. Osim toga, neki drugi lijekovi mogu utjecati na to kako Aperzyx djeluje.

Osobito je važno da prije nego što uzmete Aperzyx, liječnika ili ljekarnika obavijestite ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

• rifampicin – antibiotik koji se koristi za liječenje tuberkuloze

• fenitoin, fenobarbital i karbamazepin - lijekove koji se koriste u liječenju napadaja ili epilepsije

• gospina trava – biljni lijek za liječenje blage anksioznosti i depresije.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Malo je podataka o učincima ovog lijeka u trudnoći. Ne smijete zatrudnjeti dok uzimate ovaj lijek i morate koristiti učinkovitu metodu sprječavanja trudnoće za vrijeme liječenja lijekom Aperzyx.

Nije poznato prelazi li ovaj lijek u majčino mlijeko. Ne smijete uzimati Aperzyx u razdoblju dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Aperzyx ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Aperzyx sadrži laktozu i natrij

Aperzyx sadrži laktozu (vrsta šećera). Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko uzeti

• Kada počnete uzimati Aperzyx, dobit ćete pakiranje za početak liječenja koje sadrži sve doze kako je navedeno u tablici ispod.

• Pakiranje za početak liječenja jasno je označeno kako biste bili sigurni da ste u pravo vrijeme uzeli pravu tabletu.

• Vaše liječenje započet će pri nižoj dozi, a zatim će se doza postupno povećavati tijekom prvih 6 dana liječenja.

• Pakiranje za početak liječenja sadrži takoĎer dovoljno tableta za još 8 dana pri preporučenoj dozi (od 7. do 14. dana).

• Preporučena doza lijeka Aperzyx je 30 mg dvaput na dan nakon završene faze podešavanja doze (titracija) - jedna doza od 30 mg ujutro i jedna doza od 30 mg navečer, u razmaku od približno 12 sati, s hranom ili bez nje.

• Ukupna dnevna doza iznosi 60 mg. Vi ćete tu preporučenu dozu dosegnuti do kraja 6. dana.

• Kada dosegnete preporučenu dozu, dobit ćete u svom propisanom pakiranju samo tablete jačine 30 mg. Kroz ovaj postupak postupnog povećavanja doze prolazit ćete samo jednom, čak i ako ponovno započinjete liječenje.

4. dan	20 mg (žuta)	20 mg (žuta)	40 mg
5. dan	20 mg (žuta)	30 mg (tamno ružičasta)	50 mg
Od 6. dana nadalje	30 mg (tamno ružičasta)	30 mg (tamno ružičasta)	60 mg

Osobe s teškim bubrežnim tegobama

ako imate teške tegobe s bubrezima, tada je preporučena doza lijeka Aperzyx 30 mg jednom

dnevno (jutarnja doza). Liječnik će Vam objasniti kako povećavati dozu kada započnete uzimati Aperzyx.

Kako i kada uzimati Aperzyx

• Aperzyx se uzima kroz usta.

• Tablete progutajte cijele, poželjno s vodom.

• Tablete možete uzimati s hranom ili bez hrane.

• Aperzyx uzmite otprilike u isto vrijeme svaki dan, jednu tabletu ujutro i jednu tabletu navečer.

Ako Vam se stanje nije poboljšalo nakon šest mjeseci liječenja, trebali biste se obratiti svom liječniku.

Ako uzmete više lijeka Aperzyx nego što ste trebali

Ako uzmete više Aperzyxa nego što ste trebali, obratite se liječniku ili odmah otiĎite u bolnicu. Sa sobom ponesite pakiranje lijeka i ovu Uputu.

Ako ste zaboravili uzeti Aperzyx

• Ako propustite uzeti dozu Aperzyxa, uzmite je čim se sjetite da je niste uzeli. Ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu. Tu sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

• Nemojte uzeti dvije doze kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Aperzyx

• Aperzyx morate uzimati sve dok Vam liječnik ne kaže da ga prestanete uzimati.

• Nemojte prestati uzimati Aperzyx, a da prije toga niste razgovarali sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave – depresija i suicidalne misli

Odmah obavijestite svojeg liječnika o svim promjenama u ponašanju ili raspoloženju, depresivnim osjećajima, mislima o suicidu ili suicidalnom ponašanju (to spada u manje česte nuspojave).

Vrlo česte nuspojave (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 osoba)

• proljev

• mučnina

• glavobolja

• infekcije gornjih dišnih puteva kao što su prehlada, curenje nosa, infekcija sinusa

Česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba)

• kašalj

• bol u leĎima

• povraćanje

• osjećaj umora

• bol u želucu

• gubitak apetita

• česta pražnjenja crijeva

• teškoće sa spavanjem (nesanica)

• probavne tegobe ili žgaravica

• upala i oticanje bronhija u plućima (bronhitis)

• obična prehlada (nazofaringitis)

• depresija

• migrena

• tenzijska glavobolja

Manje česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba)

• osip

• koprivnjača (urtikarija)

• gubitak tjelesne težine

• alergijska reakcija

• krvarenje u crijevima ili želucu

• suicidalne ideje ili ponašanje

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• teška alergijska reakcija (koja može uključivati oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, što može dovesti do otežanog disanja ili gutanja)

Ako ste u dobi od 65 godina i više, možda ste pod povećanim rizikom od komplikacija poput teškog proljeva, mučnine i povraćanja. Ako problemi s crijevima postanu teški, razgovarajte sa svojim liječnikom.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

• Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru, kartonskom ovitku ili kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

• Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakvo oštećenje ili znakove promjene na pakiranju lijeka.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Aperzyx sadrži Djelatna tvar je apremilast.

Aperzyx 10 mg filmom obložene tablete: jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg apremilasta. Aperzyx 20 mg filmom obložene tablete: jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg apremilasta. Aperzyx 30 mg filmom obložene tablete: jedna filmom obložena tableta sadrži 30 mg apremilasta.

Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat.

Film-ovojnica: hipromeloza, makrogol (6000), titanijev dioksid (E171), talk i - željezov oksid, crveni (E172) [tablete od 10 mg i 30 mg]

- željezov oksid, žuti (E172) [tablete od 20 mg i 30 mg] - željezov oksid, crni (E172) ) [tablete od 30 mg]

Kako Aperzyx izgleda i sadržaj pakiranja

Aperzyx 10 mg je ružičasta, okrugla filmom obložena tableta promjera 60 mm (± 0.50 mm). Aperzyx 20 mg je žuta, duguljasta filmom obložena tableta dimenzija 11 mm × 5,5 mm (± 0,50 mm).

Aperzyx 30 mg je tamnoružičasta do smeĎa, okrugla filmom obložena tableta promjera 9 mm ± (0,50 mm).

Veličine pakiranja

• Pakiranje za početak liječenja je kartonski presavinuti ovitak koji sadrži 27 filmom obloženih tableta u blisterima: 4 tablete x 10 mg, 4 tablete x 20 mg i 19 tableta x 30 mg.

• 56 filmom obloženih tableta x 30 mg, u blisterima u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

ProizvoĎač

Labormed-Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3 032 266, Bukurešt

Rumunjska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2025.