Amzelix 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Amzelix je indiciran kao zamjenska terapija za simptomatsko liječenje umjerene do teške Alzheimerove bolesti u odraslih bolesnika prethodno primjereno kontroliranih istodobnom primjenom donepezila i memantina u dozama koje odgovaraju fiksnoj kombinaciji.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine.

Fiksna kombinacija donepezil/memantin nije primjerena kao početna terapija.

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju bolesnici trebaju biti kontrolirani istovremeno primijenjenim stabilnim dozama donepezilklorida i memantinklorida. Doza fiksne kombinacije treba se temeljiti na stabilnim dozama pojedinih lijekova u trenutku zamjene.

Ako je potrebna promjena doze, titraciju je potrebno provesti individualnim komponentama.

6052312129645

60523129817100

Najviša preporučena dnevna doza je 10 mg donepezilklorida i 20 mg memantinklorida.

Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Na raspolaganju treba biti njegovatelj koji će redovito nadzirati bolesnikovo uzimanje lijeka.

Terapija održavanja može se nastaviti dokle god postoje terapijski korisni učinci za bolesnika. Stoga je potrebno redovito ocjenjivati kliničku korist primjene ovog lijeka. U slučaju dokaza da više nema terapijskog učinka ili ako bolesnik ne podnosi liječenje, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Po prekidu liječenja primijećeno je postupno smanjenje korisnih učinaka donepezila.

Osobe starije životne dobi

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost primjene ovog lijeka u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nije ispitivana. Nema dostupnih podataka. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utječe na klirens donepezila.

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze memantinklorida.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min), dnevna doza memantinklorida bi trebala biti 10 mg na dan. Ako se lijek dobro podnosi tijekom razdoblja liječenja od najmanje 7 dana, doza se može povećati do 20 mg/dan prema slijedećoj shemi: 15 mg dnevno tijekom 7 dana, nakon čega slijedi 20 mg dnevno.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 5-29 ml/min) dnevna doza memantinklorida treba biti 10 mg dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebna prilagodba doze memantinklorida.

Zbog moguće povećane izloženosti donepezilu kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.), povećanje doze mora se provoditi sukladno individualnoj podnošljivosti lijeka.

Nisu dostupni podaci o primjeni donepezila i memantina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se primjena Amzelixa u tih bolesnika ne preporučuje.

Način primjene

Tableta se uzima kroz usta, uz malo vode, navečer, pred spavanje.

U slučaju poremećaja spavanja, uključujući neuobičajene snove, noćne more ili nesanicu (vidjeti dio 4.8), može se razmotriti uzimanje Amzelixa ujutro.

Ovaj lijek se može uzimati sa ili bez hrane.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar (memantinklorid, donepezilklorid), derivate piperidina ili neku od

pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

3733800429209

Anestezija

Donepezil, kao inhibitor kolinesteraze, vjerojatno pojačava mišićnu opuštenost izazvanu sukcinilkolinom za vrijeme anestezije.

Kardiovaskularna stanja

Zbog svog farmakološkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze mogu imati vagotonične učinke na frekvenciju srca (npr. bradikardija). Potencijal takvog djelovanja može biti od osobite važnosti za bolesnike sa „sindromom bolesnog sinusa“ ili ostalim supraventrikularnim poremećajima provoĎenja srčanog ritma, kao što su sinus-atrijski ili atrioventrikularni blok. Prijavljeni su slučajevi sinkope i napadaja. U praćenju takvih bolesnika potrebno je razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Iz većine kliničkih ispitivanja memantina bili su isključeni bolesnici koji su nedavno imali infarkt miokarda, nekompenzirano kongestivno zatajenje srca (NYHA III-IV) ili nekontroliranu hipertenziju. Posljedično, dostupni su samo ograničeni podaci te je potrebno pažljivo nadzirati bolesnike s navedenim stanjima.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produljenja QTc intervala i torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Savjetuje se oprez u bolesnika s produljenjem QTc intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, u bolesnika liječenih lijekovima koji utječu na QTc interval ili u bolesnika s otprije postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

Gastrointestinalna stanja

Potrebno je pratiti pojavu simptoma u bolesnika s povećanim rizikom pojave ulkusa, npr. one koji imaju ulkusnu bolest u anamnezi ili oni koji istodobno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID-e). Ipak, klinička ispitivanja donepezila (5 i 10 mg/dan) nisu pokazala povećanje incidencije bolesti ni ulkusa želuca niti gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.

Genitourinarna stanja

Premda nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, kolinomimetici mogu uzrokovati opstrukciju istjecanja urina iz mokraćnog mjehura.

Čimbenici koji mogu povisiti pH urina mogu zahtijevati pažljivo nadziranje bolesnika jer stopa eliminacije memantina može biti znatno smanjena (vidjeti dio 5.2.). Ti čimbenici uključuju drastičnu promjenu načina prehrane, npr. prelazak s mesne na vegetarijansku prehranu ili uzimanje izrazito velike količine alkalizirajućih želučanih pufera. TakoĎer, pH urina može biti povišen stanjima renalne tubularne acidoze (RTA) ili teških infekcija mokraćnog sustava uzrokovanih bakterijama roda Proteus.

Neurološka stanja

Zbog farmakoloških osobina memantina i donepezila preporučuje se oprez kod primjene lijeka u bolesnika s epilepsijom, konvulzijama u anamnezi ili u bolesnika s pogodujućim čimbenicima za pojavu epilepsije. Ipak, napadaji mogu biti i manifestacija Alzheimerove bolesti.

Kolinomimetici (poput donepezila) mogu uzrokovati egzacerbaciju ili inducirati ekstrapiramidalne simptome.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS), potencijalno po život opasno stanje, zabilježen je vrlo rijetko uz primjenu donepezila, osobito u bolesnika koji istodobno uzimaju antipsihotike. NMS obilježavaju hipertermija, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog živčanog sustava, promijenjena razina svijesti te povišene razine kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni znaci mogu uključivati mioglobinuriju (kao posljedicu rabdomiolize) i akutno zatajenje bubrega. Pojave li se u bolesnika znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili je prisutna neobjašnjiva visoka temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, liječenje se mora prekinuti.

6052312107629

Respiratorna stanja

Zbog kolinomimetičkih djelovanja, inhibitore kolinesteraze potrebno je pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Teško oštećenje funkcije jetre

Amzelix se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre s obzirom na to da nema podataka o primjeni memantina ili donepezila u toj populaciji.

Istodobna primjena antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA) kao što su amantadin, ketamin ili dekstrometorfan. Ove tvari djeluju na isti sustav receptora kao i memantin, te bi nuspojave (uglavnom povezane sa središnjim živčanim sustavom (SŽS)) mogle biti učestalije ili

izraženije (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena drugih lijekova koji utječu na acetilkolin

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s ostalim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičnog sustava (vidjeti dio 4.5)

Smrtnost u kliničkim ispitivanjima vaskularne demencije

Tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci zasnivala su se na individualnoj procjeni NINDS-AIREN kriterija na vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriteriji osmišljeni su kako bi se identificirali bolesnici kod kojih je do demencije došlo isključivo zbog vaskularnih uzroka i kako bi se isključili bolesnici s Alzheimerovom bolešću.

U prvom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 2/198 (1,0%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 5/206 (2.4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg i 7/199 (3,5%) uz placebo.

U drugom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 4/208 (1,9%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 3/215 (1,4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg i 1/193 (0,5%) uz placebo.

U trećem ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 11/648 (1,7%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg i 0/326 (0%) pri primjeni placeba.

Kombinirana stopa smrtnosti za sve tri VaD studije u skupini liječenoj donepezilom (1,7%) bila je brojčano veća od placebo grupe (1,1%). MeĎutim, ova razlika nema statistički značaj.

Pokazalo se da je većina smrtnih slučajeva bolesnika koji su uzimali donepezil i placebo bila posljedica različitih vaskularnih uzroka koji su se i mogli očekivati u starijoj populaciji s podležećim vaskularnom bolesti. Analiza svih ozbiljnih ishoda vaskularnih dogaĎaja (s fatalnim ishodom ili ne) pokazala je da nema razlike u stopi njihove pojave izmeĎu grupe bolesnika koji su primali placebo i grupe koja je primala donepezil.

U provedenim studijama kod Alzheimerove bolesti (n=4146) i tijekom usporedbe sa studijama kod drugih demencija, uključujući i ispitivanja kod vaskularne demencije (n=6888), stopa smrtnosti u placebo-grupi brojčano je premašila smrtnost u grupi koja je primala donepezil.

Pedijatrijska populacija

Amzelix nema relevantne primjene u pedijatrijskoj populaciju te djelotvornost i sigurnost primjene donepezila i memantina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nije ispitivana.

6052312254347

Lijek sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu zabilježene farmakokinetske interakcije izmeĎu donepezila i memantina (vidjeti dio 5.2.).

Sve interakcije koje su zabilježene kod individualne primjene donepezila i memantina mogu se pojaviti i kod primjene ovog lijeka.

Interakcije donepezila

Za donepezil su prijavljeni slučajevi produljenja QTc intervala i torsade de pointes. Savjetuje se oprez kada se donepezil primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval, a možda će biti potrebno i kliničko praćenje (EKG). Primjeri uključuju: antiaritmike I.a skupine (npr. kinidin)

 antiaritmike III. skupine (npr. amiodaron, sotalol)

 odreĎene antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

 druge antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon)

 odreĎene antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Donepezilklorid i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibira metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina u ljudi. Istodobna primjena digoksina ili cimetidina ne utječe na metabolizam donepezilklorida.

Ispitivanja in vitro su pokazala da su citokrom P450 izoenzimi 3A4 i u manjem opsegu 2D6 uključeni u metabolizam donepezila. Ispitivanja interakcija provedena in vitro pokazala su da su ketokonazol i kinidin, inhibitori CYP3A4 i 2D6, inhibirali metabolizam donepezila. Stoga ovi i ostali CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin te CYP2D6 inhibitori, poput fluoksetina, mogu inhibirati metabolizam donepezila. U zdravih ispitanika, ketokonazol je povećao prosječne koncentracije donepezila za približno 30 %.

Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu sniziti razinu donepezila. Kako je snaga inhibicijskog ili indukcijskog učinka nepoznata, takvu je kombinaciju lijekova potrebno primjenjivati s oprezom.

Donepezil može interferirati s lijekovima koji imaju antikolinergično djelovanje. Postoji i mogućnost sinergističnog djelovanja uz istodobno liječenje s lijekovima kao što su sukcinilkolin, drugi neuromuskularni blokatori, kolinergični agonisti ili beta blokatori koji utječu na srčano provoĎenje.

Interakcije memantina

Zbog farmakoloških učinaka i mehanizma djelovanja memantina moguće su sljedeće interakcije:  Način djelovanja sugerira da bi učinci L-dope, dopaminergičkih agonista i antikolinergika

mogli biti pojačani pri istodobnom liječenju NMDA-antagonistima poput memantina. Učinci barbiturata i neuroleptika mogu biti smanjeni. Istodobna primjena memantina sa spazmoliticima, dantrolenom ili baklofenom može promijeniti njihov učinak te će možda biti potrebna prilagodba doze.

 Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu memantina i amantadina zbog rizika od farmakotoksične psihoze. Oba spoja su kemijski srodni NMDA-antagonisti. Isto bi moglo vrijediti za ketamin i dekstrometorfan. Objavljen je jedan slučaj o mogućem riziku takoĎer za kombinaciju memantina i fenitoina.

 Ostale djelatne tvari, poput cimetidina, ranitidina, prokainamida, kinidina, kinina i nikotina, koje koriste isti sustav bubrežnog kationskog transporta kao i amantadin, mogli bi takoĎer stupiti u interakciju s memantinom i dovesti do potencijalnog rizika povišenja njegove koncentracije u plazmi.

 Pri istodobnoj primjeni memantina i hidroklorotiazida (HCT-a) ili bilo koje od kombinacija s

6052312104168

HCT-om, postoji mogućnost sniženja koncentracije HCT-a u serumu.

 Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su izolirani slučajevi povišenja meĎunarodno ujednačenog omjera (INR-a) u bolesnika koji su istodobno liječeni varfarinom. Iako uzročna povezanost nije utvrĎena, preporučljivo je pažljivo praćenje protrombinskog vremena, odnosno INR-a, u bolesnika koji se istovremeno liječe oralnim antikoagulansima.

U farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima su primijenjene pojedinačne doze u mladih zdravih ispitanika nije uočena značajna interakcija izmeĎu memantina i gliburida/metformina.

U kliničkom ispitivanju u mladih zdravih ispitanika nije uočen značajan učinak memantina na farmakokinetiku galantamina.

Memantin nije in vitro inhibirao CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenazu koja sadrži flavin, epoksid hidrolazu niti sulfaciju.

T rudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni memantina i/ili donepezila u trudnica.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak donepezila, ali su pokazala perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti memantina na životinjama ukazuju na postojanje mogućnosti smanjenja intrauterinog rasta pri izloženosti dozama istim ili nešto višim od terapijskih doza u ljudi (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Ne preporučuje se koristiti ovaj lijek tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju, osim ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se memantin i donepezil u mlijeko dojilja.

Studije pokazuju da se donepezil izlučuje u mlijeko štakora. Uzimajući u obzir lipofilnost memantina, vjerojatno je i njegovo izlučivanje u mlijeko dojilja. Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Žene koje uzimaju Amzelix ne smiju dojiti.

Plodnost

Nema dovoljno dostupnih podataka vezanih za učinak memantina ili donepezila na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala učinak memantina na plodnost (vidjeti dio 5.3).

I donepezil i memantin imaju blagi do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, pa ambulantne bolesnike treba upozoriti da na to obrate posebnu pozornost.

Umjerena do teška Alzheimerova bolest obično uzrokuje smanjenu sposobnosti upravljanja vozilima i kompromitira sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, donepezil može uzrokovati umor, omaglicu i mišićne grčeve.

Nadležni liječnik mora redovito procjenjivati sposobnosti bolesnika za upravljanje vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Učestalost nuspojava je kod istovremene primjene donepezila i memantina slična kao kod njihove odvojene primjene.

6052312205935

Donepezil

Najčešće zabilježene nuspojave su dijareja, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

Memantin

U kliničkim ispitivanjima kod blage do teške demencije, u kojima je 1784 bolesnika liječeno memantinom, a 1595 ih je dobivalo placebo, sveukupna stopa učestalosti nuspojava u skupini liječenoj memantinom nije se razlikovala od stope učestalosti nuspojava u skupini koja je primala placebo; nuspojave su uglavnom bile blage do umjerene težine. Nuspojave koje su se najčešće pojavljivale s većom učestalošću u skupini bolesnika liječenih memantinom nego u skupini koja je uzimala placebo bile su omaglica (6,3% naspram 5,6%), glavobolja (5,2% naspram 3,9%), konstipacija (4,6% naspram 2,6%), somnolencija (3,4% naspram 2,2%) i hipertenzija (4,1% naspram 2,8%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prikazane u tablici prijavljene su u kliničkim ispitivanjima tijekom odvojene primjene memantina i donepezila te nakon stavljanja oba lijeka u promet.

Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava, koristeći iduću konvenciju: vrlo često (1/10); često (1/100 do <1/10); manje često (1/1000 do <1/100); rijetko (1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

6052312104532907084-5605514Klasifikacija organskih sustava Učestalost nuspojave povezanih sa zasebnim komponentama lijeka Donepezil Memantin Infekcije i infestacije Obična prehlada Često - Gljivične infekcije - Manje često Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost na lijek - Često Poremećaji metabolizma i prehrane Anoreksija Često - Psihijatrijski poremećaji Somnolencija - Često Konfuzija - Manje često Halucinacije Često2 Manje često5 Psihotične reakcije - Nepoznato6 Agitacija Često2 - Agresivno ponašanje Često2 - Abnormalni snovi i noćne more Često2 - Povećan libido, hiperseksualnost Nepoznato Poremećaji živčanog sustava Omaglica Često Često Poremećaj ravnoteže - Često Abnormalni hod - Manje često Napadaji1 Manje često Vrlo rijetko Sinkopa1 Često - Nesanica Često - Ekstrapiramidalni simptomi Rijetko - Neuroleptični maligni sindrom Vrlo rijetko - Pleurototonus (Pisa sindrom) Nepoznato Srčani poremećaji Zatajenje srca - Manje često Bradikardija Manje često -

907084-7612380Sinus-atrijski blok/atrioventrikularni blok Rijetko - Polimorfna ventrikularna tahikardija, uključujući torsade de pointes, produljen QT interval na elektrokardiogramu Nepoznato - Krvožilni poremećaji Hipertenzija - Često Venska tromboza/tromboembolija - Manje često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dispneja - Često Poremećaji probavnog sustava Konstipacija - Često Povraćanje Često Manje često Pankreatitis2 - Nepoznato Dijareja Vrlo često - Mučnina Vrlo često - Smetnje u abdomenu Često - Gastrointestinalno krvarenje Manje često - Ulkus želuca i dvanaesnika Manje često - Hipersalivacija Manje često Poremećaji jetre i žuči Povišeni rezultati testa jetrene funkcije - Često Hepatitis - Nepoznato Disfunkcija jetre uključujući hepatitis*** Rijetko - Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip Često - Svrbež Često - Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićni grčevi Često - Rabdomioliza4 Vrlo rijetko - Poremećaji bubrega i mokraćnog tkiva Urinarna inkontinencija Često - Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Glavobolja Vrlo često Često Umor Često Manje često Bol Često Pretrage Manji porast koncentracije mišićne kreatin kinaze u serumu Manje često - Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Nezgode, uključujući padove Često - 1Kod praćenja bolesnika sa sinkopom ili napadajima mora se uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih

pauza (vidjeti dio 4.4.)

2Prijavljeni slučajevi halucinacija, abnormalnih snova, noćnih mora, agitacije ili agresivnog ponašanja povukli su se sa

smanjenjem doze ili prekidom liječenja.

3U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre mora se razmotriti prekid liječenja donepezilom.

4Prijavljeno je da rabdomioliza nastupa neovisno o neuroleptičkom malignom sindromu, te je usko vremenski povezana s

početkom liječenja donepezilom ili povećanjem doze.

5Halucinacije su opažene uglavnom u bolesnika s teškom Alzheimerovom bolešću. 6Izolirani slučajevi prijavljeni u postmarketinškom iskustvu.

6052312129422

Opis odabranih nuspojava

Alzheimerova bolest povezuje se s depresijom, suicidalnim mislima i suicidom. Ove nuspojave prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih memantinom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5937250331243972616494311Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o istovremenom predoziranju donepezilom i memantinom.

Simptomi

Simptomi povezani s donepezilom

Procijenjeni medijan letalne doze donepezilklorida nakon primjene jedne peroralne doze u miševa i štakora je 45 i 32 mg/kg ili približno 225 i 160 puta viša doza od najviše preporučene u ljudi (10 mg na dan). Znakovi kolinergične stimulacije povezani s primjenom doze primijećeni su u životinja, a uključuju smanjeno spontano kretanje, inklinirajuću poziciju, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulaciju i nižu temperaturu površine tijela.

Predoziranje s inhibitorima kolinesteraze može rezultirati kolinergičnom krizom koju karakterizira teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Moguća je povećana slabost mišića koja može rezultirati smrću ukoliko se radi o respiratornim mišićima.

Simptomi povezani s memantinom

Relativno velika predoziranja (200 mg, odnosno, 105 mg/dan tijekom 3 dana) povezana su ili samo sa simptomima umora, slabosti i/ili proljeva, ili nema simptoma. U slučajevima predoziranja s dozom manjom od 140 mg ili nepoznatom dozom, bolesnici su opisivali simptome vezane uz središnji živčani sustav (konfuziju, uspavanost, somnolenciju, vrtoglavicu, agitaciju, agresiju, halucinacije i poremećaj hoda) i/ili gastrointestinalne simptome (povraćanje i proljev).

U najekstremnijem slučaju predoziranja, bolesnik je preživio peroralno uzimanje ukupne količine od 2000 mg memantina s učincima na središnji živčani sustav (koma tijekom 10 dana, a nakon toga diplopija i agitacija). Bolesnik je liječen simptomatski i plazmaferezom te se oporavio bez trajnih posljedica.

U drugom slučaju predoziranja velikom dozom, bolesnik je takoĎer preživio, te se oporavio. Bolesnik je oralno uzeo 400 mg memantina, nakon čega je imao simptome vezane uz središnji živčani sustavi (nemir, psihoza, vizualne halucinacije, prokonvulzivnost, somnolencija, stupora i besvjesno stanje).

Liječenje

Kao i u svakom slučaju predoziranja, moraju se provesti opće suportivne mjere.

Tercijarni antikolinergici poput atropina mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja donepezilkloridom. Preporučuje se intravenski atropin sulfat titriran do postizanja učinka: inicijalna doza od 1,0 do 2,0 mg iv. dok su sljedeće doze ovisne o kliničkom odgovoru. Atipični odgovori u krvnom tlaku i otkucajima srca primijećeni su nakon primjene ostalih kolinomimetika u kombinaciji s kvaternarnim antikolinergicima kao što je glikopirolat. Nije poznato mogu li se donepezilklorid i/ili njegovi metaboliti odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).

U slučaju predoziranja memantinom, liječenje treba biti simptomatsko. Ne postoji specifični antidot

za intoksikaciju ili predoziranje memantinom. Treba koristiti standardne kliničke postupke za

uklanjanje djelatne tvari, npr. ispiranje želuca, primjenu medicinskog ugljena (prekidanje potencijalne enterohepatičke recirkulacije), zakiseljavanje urina te forsiranu diurezu, kako je prikladno.

U slučaju znakova i simptoma općenite pretjerane stimulacije središnjeg živčanog sustava treba razmotriti pažljivo simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici; Lijekovi protiv demencije. ATC oznaka: N06DA52

Mehanizam djelovanja

Klinički simptomi Alzheimerove bolesti povezani su s nedostacima u kolinergičkom i glutamatergičnom sustavu neurotransmitera, za koje se smatra da igraju ključnu ulogu u pamćenju i učenju.

Axoma je fiksna kombinacija donepezila - specifičnog reverzibilnog inhibitora acetilkolinesteraze i nekompetitivnog antagonista NMDA-receptora – memantina. Inhibitori kolinesteraze, poput donepezila, povećavaju koncentraciju neurotransmitera acetilkolina i pojačavaju kolinergički prijenos. Memantin je nekompetitivni antagonist NMDA-receptora, umjerenog afiniteta i ovisan o voltaži. On modulira učinke patološki povišenih toksičnih razina glutamata koje mogu dovesti do disfunkcije neurona.

Nema dokaza da donepezil ili memantin sprječavaju ili smanjuju neurodegeneraciju u bolesnika s Alzheimerovom bolešću.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedeno je randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 404 bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom demencijom (početna MMSE ocjena 5-14, prosječna dob 74,5 godina, 17% muškaraca), koji su već bili na stabilnoj dozi donezepila, većina na 10 mg/dnevno. Ispitanici su ravnomjerno randomizirani da uz donepezil primaju placebo ili memantin, postupno titriran do doze od 20 mg/dan. Primarni ishodi ispitivanja bile su promjene u ocjenama testova iz kognitivne (SIB, od 0 do 100 bodova) i funkcionalne (ADCS-ADL19, od 0 do 54 boda) domene, u odnosu na ocjene na početku ispitivanja. Nakon 24 tjedna (LOCF metodom obrade podataka) pokazani su značajno bolji rezultati u korist kombinacije donepezil + memantin u odnosu na donepezil + placebo za SIB ocjenu [0,9 (0,67) prema -2,5 (0,69), p<0,001] i ADCS-ADL19 ocjenu

[-2,0 (0,5) prema -3,4 (0,51), p=0,03]. Sekundarni ishodi ispitivanja iz funkcionalne domene (CIBIC i BGP Care Dependency Subscale) te neuropsihijatrijskog stanja (NIB) pokazali su značajan doprinos liječenja memantinom. Zbog nuspojava liječenje je prekinulo 15 (7,4%) bolesnika iz skupine na kombinaciji i 25 (12,4%) bolesnika iz placebo-skupine. U skupini na memantinu dvije nuspojave bile su dvostruko učestalije u odnosu na skupinu na placebu: konfuzija u 16 (7,9%) prema 4 (2,0%) bolesnika i glavobolja u 13 (6,4%) prema 5 (2,5%) bolesnika.

U mrežnoj meta-analizi 54 klinička ispitivanja u bolesnika s različitim stupnjem Alzheimerove bolesti usporeĎena je učinkovitost i neškodljivost donepezila i memantina kao monoterapije te njihove kombinacije s placebom. U usporedbi s placebom, kombinirana terapija bila je učinkovitija u kognitivnoj domeni: mjereno ADAS-cog ljestvicom srednja razlika (SR) iznosila je -5,01 bodova, uz 95% intervale pouzdanosti (IP) od -10,73 do 0,86, a mjereno SIB ljestvicom SR je iznosila 9,61 bodova, uz 95% IP od 2,29 do 16,97. U globalnoj domeni, mjereno CGI ljestvicom, SR je iznosila -2,88 bodova, uz 95% IP od -6,04 do 0,40); u domeni dnevnih aktivnosti, mjereno kombinacijom ljestvica ADCS-ADL i ADL SR je iznosila 13,06 bodova, uz 95% IP od -34,04 do 58,92; u neuropsihijatrijskoj domeni prema NPI ljestvici SR je iznosila -6,84 boda, uz 95% IP od -10,62 do -2,82 u korist kombinacije. Kombinacija memantina i donepezila u usporedbi s monoterapijama pokazala je bolje rezultate u svim parametrima učinkovitosti.

6052312214699

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Amzelix u svim podskupinama pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Donepezil/memantin

U farmakokinetičkom ispitivanju u mlaĎih zdravih ispitanika nisu utvrĎene klinički relevantne interakcije izmeĎu memantina nakon jednokratne oralne doze i donepezila u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih oralnih doza. Pri tome memantin nije utjecao na razinu inhibicije acetilkolina u eritrocitima, inducirane višekratnim dozama donepezila.

U ispitivanju bioekvivalencije u zdravih ispitanika lijek Amzelix bio je bioekvivalentan istovremeno primijenjenim originalnim jedno-komponentnim lijekovima donepezila i memantina u ekvivalentnim dozama.

Koncentracije memantina i donepezila u plazmi u bolesnika s Alzheimerovom bolešću usporedive su s onima dobivenim u mladih zdravih ispitanika.

Donepezil Apsorpcija

Najviša razina u plazmi se postiže otprilike 3 do 4 sata nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi i površine ispod krivulje koncentracije u plazmi povećavaju se razmjerno s dozom. Poluvrijeme eliminacije je približno 70 sati te primjena višestrukih doza jednom dnevno rezultira postupnim približavanjem stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 3 tjedna od početka terapije. Jednom kada se postigne stanje dinamičke ravnoteže, koncentracije donepezila u plazmi i s tim u vezi farmakodinamička aktivnost pokazuju vrlo malu varijabilnost tijekom dana.

Distribucija

Oko 95 % donepezila veže se na proteine u plazmi. Nije poznat protein plazme koji veže aktivni metabolit 6-O-desmetil donepezil. Raspodjela donepezila u različitim tkivima tijela nije dostatno ispitana. U studiji provedenoj u zdravih muškaraca, 240 sati nakon oralne primjene doze od 5 mg 14C-označenog donepezilklorida, otprilike 28 % označenog donepezila ostalo je neotkriveno. Ovo ukazuje na to da donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu ostati u tijelu više od 10 dana.

Biotransformacija/eliminacija

Donepezil se izlučuje nepromijenjen urinom i metabolizira se sustavom citokroma P450 u višestruke metabolite, od kojih nisu svi identificirani. Nakon primjene doze od 5 mg 14C-označenog donepezilklorida, radioaktivnost u plazmi, izražena u postotku primijenjene doze, bila je prisutna kao nepromijenjen donepezil (30 %), 6-O-desmetil donepezil (11% - jedini metabolit koji pokazuje aktivnosti slične donepezilu), donepezil cis-N-oksid (9 %), 5-O-desmetil donepezil (7 %) i glukuronid konjugat 5-O-desmetil donepezil (3 %). Otprilike 57 % od ukupno primijenjene radioaktivnosti je ponovno dobiveno iz urina (17 % kao nepromijenjeni donepezil), a 14,5 % je ponovno dobiveno iz fecesa, što ukazuje na biotransformaciju i urinarno izlučivanje kao primarne putove eliminacije. Nema podataka koji bi ukazivali na enterohepatično cirkuliranje donepezila i/ili njegovih metabolita.

Memantin Apsorpcija

Memantin ima apsolutnu bioraspoloživost od približno 100%. Vrijednost Tmax je izmeĎu 3 i 8 sati. Nema pokazatelja da hrana utječe na apsorpciju memantina.

Distribucija

Dnevne doze od 20 mg dovode do plazmatskih koncentracija memantina u stanju dinamičke ravnoteže u rasponu od 70 do 150 ng/ml (0,5 - 1 μmol) s velikim inter-individualnim razlikama. Pri

6052312104891

primjeni dnevnih doza od 5 do 30 mg, izračunat je srednji omjer cerebrospinalni likvor (CSL)/serum od 0,52. Volumen raspodjele je oko 10 l/kg. Oko 45% memantina veže se na proteine plazme.

Biotransformacija

U ljudi je oko 80% memantina u cirkulaciji prisutno u nepromijenjenom obliku. Glavni metaboliti u ljudi su N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mješavina 4- i 6-hidroksi-memantina i 1-nitrozo-3,5- dimetil-adamantan. Nijedan od navedenih metabolita ne pokazuje NMDA-antagonističku aktivnost. In vitro nije otkriven metabolizam kataliziran citokromom P 450.

Eliminacija

Memantin se eliminira monoeksponencijalno s terminalnim t½ od 60 do 100 sati. U osoba s normalnom funkcijom bubrega, ukupni klirens (Cltot) iznosi do 170 ml/min/1,73 m², te se dio ukupnog bubrežnog klirensa postiže tubularnom sekrecijom.

U ispitivanju u kojem je korišten oralno primijenjen 14C-memantin, uklonjeno je prosječno 84% doze unutar 20 dana, više od 99% izlučeno je putem bubrega.

Prolaz memantina kroz bubreg takoĎer uključuje i tubularnu reapsorpciju, vjerojatno posredovanu kationskim transportnim proteinima. Stopa bubrežne eliminacije memantina u uvjetima alkalnog urina može biti smanjena za faktor od 7 do 9 (vidjeti dio 4.4).

Linearnost

Ispitivanja u zdravih osoba pokazala su linearnu farmakokinetiku u rasponu oralnih doza od 10 do 40 mg.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Pri dozi od 20 mg memantina dnevno, razine u CSL-u odgovaraju ki-vrijednosti (ki = konstanta inhibicije) memantina, koja u frontalnom korteksu kod ljudi iznosi 0,5 μmol.

Donepezil

Ispitivanja na životinjama pokazuju da su toksični učinci donepezila uglavnom posljedica njegovog farmakološkog djelovanja te da nastaju zbog pretjerane aktivacije kolinergičkog sustava.

Donepezilklorid nije imao učinak na plodnost štakora i nije bilo dokaza teratogenosti ni u štakora ni u kunića. MeĎutim, oralna primjena donepezila (10 mg/kg/dan) štakorima tijekom kasne gestacije i tijekom laktacije rezultirala je blagim porastom mrtvoroĎenih i nešto manjim preživljavanjem mladunčadi do 4. postporoĎajnog dana. Doza bez učinka (NOAEL) od 3 mg/kg/dan približno je 2,5 puta veća od maksimalne preporučene doze donepezila.

Donepezil nije pokazao mutagenost u testovima promjena stanica bakterija i sisavaca. Neki klastogeni učinci su primijećeni u in vitro uvjetima pri koncentracijama koje su toksične za stanice i približno 3000 puta više od koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Nisu uočeni klastogeni ili ostali genotoksični učinci mikronukleusa miševa u in vivo uvjetima. U ispitivanjima dugoročne kancerogenosti na miševima i štakorima nije uočen kancerogeni potencijal.

Memantin

U kratkoročnim ispitivanjima na štakorima, memantin je, kao i drugi NMDA-antagonisti, uzrokovao neuronsku vakuolizaciju i nekrozu (Olney lezije) samo nakon doza koje su dovodile do vrlo visokih vršnih serumskih koncentracija. Ataksija i drugi neklinički znakovi prethodili su vakuolizaciji i nekrozi. Budući da učinci nisu bili primijećeni u dugoročnim ispitivanjima na glodavcima i drugim životinjskim vrstama, klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod glodavaca i pasa, nekonzistentno su se javljale

6052312104909

očne promjene, koje nisu zabilježene u majmuna. Specifičnim oftalmoskopskim pregledima u kliničkim ispitivanjima memantina nisu otkrivene promjene na očima. 60523129817100

Kod glodavaca je primijećena fosfolipidoza u plućnim makrofagima zbog nakupljanja memantina u lizosomima. Poznato je da taj učinak imaju i drugi lijekovi s kationskim amfifilnim svojstvima. Moguća je veza izmeĎu nakupljanja memantina u lizosomima i vakuolizacije uočene u plućima. Kako je ovaj učinak opažen samo u glodavaca kod primjene visokih doza memantina, klinički značaj tih nalaza nije poznat.

U ispitivanjima reproduktivne i razvojne toksičnosti na štakorima primijećena je blaga maternalna toksičnost, smanjenje rasta mladunčadi i zastoj u razvoju fetusa. NOAEL utvrĎen u ovom ispitivanju za prenatalnu toksičnost (6 mg/kg) približno je 3 puta veći od maksimalne preporučene doze memantina. Mogući rizik za ljude nije poznat.

Memantin nije bio teratogen u štakora i kunića. Nisu primijećeni učinci na plodnost štakora.

U standardnim testovima genotoksičnosti nije uočen mutageni potencijal memantina. U ispitivanjima dugoročne kancerogenosti na miševima i štakorima nije uočen kancerogeni potencijal.

celuloza, mikrokristalična povidon K25 karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat hipromeloza

titanijev dioksid (E171) triacetin

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

28 filmom obloženih tableta u PVC/PCTFE/PVC/Aluminijskim blisterima, u kutiji

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Amzelix sadrži kombinaciju dviju djelatnih tvari: donepezila – inhibitora acetilkolinesteraze i memantina – antagonista NMDA receptora. Obje djelatne tvari spadaju u skupinu lijekova za liječenje demencije. Inhibitori acetilkolinesteraze, poput donepezila, povećavaju razinu acetilkolina u mozgu koji je važan za razumijevanje i pamćenje. Memantin poboljšava prijenos živčanih signala i također pomaže boljem razumijevanju i pamćenju.

Amzelix se koristi u liječenju simptoma demencije u bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću kao zamjena za istovremeno uzimanje donepezila i memantina u odvojenim tabletama.

Nije dokazano da Amzelix sprječava ili usporava razvoj bolesti u bolesnika s Alzheimerovom bolešću.

Nemojte uzimati Amzelix

- ako ste alergični na memantinklorid, donepezilklorid, derivate piperidina ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Amzelix ako ste imali ili sada imate:

- čir na želucu ili dvanaesniku

- epileptičke napadaje ili konvulzije

- ako bolujete od kongestivnog zatajenja srca ili nekontrolirane hipertenzije (povišeni krvni tlak) - srčani poremećaj (kao što su nepravilni ili vrlo spori otkucaji srca, zatajenje srca, infarkt

miokarda)

- srčani poremećaj koji se naziva „produljeni QT interval” ili imate u povijesti bolesti određene abnormalnosti srčanog ritma naziva torsade de pointes ili ako netko u Vašoj obitelji ima „produljeni QT interval“

- astmu ili neku drugu kroničnu plućnu bolest - konvulzije

- teškoće pri mokrenju ili bubrežnu bolest

- teškoće s jetrom, ovaj lijek ne preporuča se bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.

U ovim slučajevima liječenje mora biti pažljivo nadzirano, a liječnik treba redovito procjenjivati kliničku korist od uzimanja Amzelixa.

Ako imate oštećenje funkcije bubrega (probleme s bubrezima), liječnik treba pažljivo pratiti funkciju Vaših

bubrega i ovisno o njoj prilagoditi dozu memantina, ako je to potrebno.

Ako bolujete od stanja renalne tubularne acidoze (RTA – izrazito povećanje kiselosti krvi zbog poremećaja rada bubrega) ili teških infekcija mokraćnog

sustava (struktura kroz koju prolazi mokraća), liječnik će Vam možda morati prilagoditi dozu lijeka.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijekova sa drugim inhibitorima kolinesteraze i drugim lijekovima koji djeluju na kolinergički sustav kao što su: amantadin (za liječenje Parkinsonove bolesti), ketamin (tvar koja se obično koristi kao anestetik), dekstrometorfan (obično se koristi za liječenje kašlja) i ostalih antagonista NMDA.

Djeca i adolescenti

Amzelix se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Amzelix

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To se odnosi i na lijekove koje ćete možda istodobno uzimati ubuduće, ako nastavite s uzimanjem Amzelixa. Nekolicina lijekova može promijeniti djelovanje Amzelixa, a isto tako Amzelix može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate:

- lijekove protiv poremećaja srčanog ritma, npr. amiodaron, sotalol

- lijekove protiv depresije, npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin, fluoksetin - lijekove protiv psihoze, npr. pimozid, sertindol, ziprasidon

- neki drugi lijek za liječenje Alzheimerove bolesti, npr. galantamin

- lijekove protiv bolova ili za liječenje artritisa, npr. aspirin, nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) kao što su ibuprofen ili diklofenak

- lijekove za liječenje gljivičnih infekcija, npr. ketokonazol

- lijekove za liječenje srčanih bolesti, npr. kinidin, beta blokatore (propranolol i atenolol)

- lijekove za liječenje bakterijskih infekcija kao što su eritromicin, rifampicin, klaritromicin, levofloksacin, moksifloksacin

- antikonvulzive, npr. fenitoin i karbamazepin - antikolinergičke lijekove, npr. tolderodin

- lijekove za opuštanje mišića, npr. sukcinilkolin, diazepam - opće anestetike

- lijekove koje ste nabavili bez recepta, npr. biljne pripravke - amantidin, ketamin, dekstrometorfan

- dantrolen, baklofen

- cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin, nikotin

- hidroklorotiazid (ili bilo koja kombinacija s hidroklorotiazidom) - barbiturate (lijekove koji se uglavnom koriste za uspavljivanje)

- dopaminergičke agoniste (lijekove kao što su L-dopa, bromokriptin)

- neuroleptike (lijekove koji se koriste za liječenje mentalnih poremećaja) - oralne antikoagulanse

Ako idete na operaciju koja zahtijeva primjenu opće anestezije, obavijestite Vašeg liječnika i anesteziologa da uzimate Amzelix jer će ovisno o tome biti određena doza anestetika.

Ako dođete u bolnicu, obavijestite svog liječnika da uzimate Amzelix.

Amzelix s hranom, pićem i alkoholom

Ako ste nedavno promijenili, ili namjeravate značajno promijeniti svoj način prehrane (npr. s normalne prehrane na strogu vegetarijansku prehranu), o tome obavijestiti svog liječnika. Amzelix se ne smije uzimati s alkoholom jer alkohol može promijeniti učinak lijeka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Amzelix se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to neophodno. Dojenje

Žene koje uzimaju Amzelix ne smiju dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Liječnik će Vam reći dopušta li Vaša bolest sigurno upravljanje vozilima i rad sa strojevima.

Amzelix može promijeniti Vašu sposobnost primjerenog reagiranja. U tom slučaju ne smijete upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Lijek sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje

Preporučena doza je 1 tableta jednom dnevno.

Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega

Ako imate oštećenu funkciju bubrega, liječnik će odlučiti o dozi koja odgovara Vašem stanju. U tom slučaju, liječnik treba u određenim razmacima nadzirati funkciju Vaših bubrega.

Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

Ukoliko bolujete od blagog ili srednje teškog oštećenja funkcije jetre, možete uzimati ovaj lijek. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smiju uzimati ovaj lijek.

Primjena u djece i adolescenata

Amzelix se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Lijek se uzima kroz usta, uz malo vode, navečer, neposredno prije spavanja.

Ako imate neuobičajene snove, noćne more ili poteškoće sa spavanjem (pogledajte dio 4.), liječnik Vam može savjetovati da uzmete Amzelix ujutro.

Tablete se mogu uzeti sa ili bez hrane.

Urez nije namijenjen za lomljenje tablete.

Trajanje liječenja

Uzimajte Amzelix onoliko dugo koliko od nje imate koristi. O tome će odlučiti liječnik koji će redovito procjenjivati Vaše liječenje.

Ako uzmete više Amzelixa nego što ste trebali

Odmah se obratite Vašem liječniku ili hitnoj medicinskoj službi ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali.

Simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, pojačano izlučivanje sline, znojenje, usporeni otkucaji srca, nizak krvni tlak (ošamućenost ili omaglica pri ustajanju), poteškoće pri disanju, gubitak svijesti i napadaji ili konvulzije. Mogli bi Vam se javiti izraženiji simptomi opisani u dijelu

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće ozbiljne nuspojave prijavljene su kod liječenja donepezilom. Ako uočite bilo koju ovdje navedenu nuspojavu o tome odmah obavijestite svog liječnika. Možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko liječenje.

- oštećenje jetre (hepatitis), sa simptomima kao što je mučnina ili povraćanje, gubitak teka, opće loše osjećanje, vrućica, svrbež, žutilo kože i očiju i tamna boja mokraće (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- čir na želucu ili dvanaesniku, čiji su simptomi bol u trbuhu i osjećaj nelagode u gornjem dijelu trbušne šupljine (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- krvarenje u želucu ili crijevima, zbog čega bi Vam stolica mogla postati tamna i katranasta, ili pojava vidljivih tragova krvi iz završnog dijela debelog crijeva (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- napadaji ili konvulzije (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- vrućica praćena ukočenošću mišića, znojenjem ili sniženom razinom svijesti (poremećaj koji se zove neuroleptički maligni sindrom, a može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- mišićna slabost, osjetljivost ili bol, a posebice ako se istovremeno ne osjećate dobro, imate visoku temperaturu ili tamnu mokraću. To može biti uzrokovano abnormalnom razgradnjom mišića koja može biti opasna po život i dovesti do problema s bubrezima (stanje koje se zove rabdomioliza, a može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba).

- upala gušterače

- usporeni otkucaji srca ili nepravilan ritam rada srca, koji mogu ukazivati na poremećaje provođenja srčanih impulsa, tzv. SA blok i AV blok (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- promjene aktivnosti srca koje se mogu vidjeti na elektrokardiogramu (EKG) naziva „produljeni QT interval”

- brzi, nepravilni otkucaji srca i nesvjestica, što mogu biti simptomi po život opasnog poremećaja poznatog pod nazivom torsade de pointes

Nuspojave prijavljene kod liječenja memantinom su blage do umjerene.

U bolesnika liječenih memantinom prijavljena je depresija, misli o samoubojstvu i samoubojstvo, koji se povezuju s Alzheimerovom bolesti.

U nastavku su navedene sve ostale nuspojave lijeka Amzelix prema učestalosti:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - proljev

- mučnina

- glavobolja

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - prehlada

- preosjetljivost na lijek - gubitak teka

- pospanost

- halucinacije - uznemirenost

- agresivno ponašanje

- neobični snovi i noćne more - nesvjestica

- omaglica

- poremećaj ravnoteže

- poteškoće sa spavanjem (nesanica) - povišen krvni tlak

- otežano disanje/zaduha - zatvor

- povraćanje

- osjećaj nelagode u trbuhu

- povišeni rezultati testa jetrene funkcije

- nemogućnost zadržavanja mokraće (inkontinencija) - osip

- svrbež

- grčevi mišića

- umor - bol

- sklonost nezgodama (uključujući padove i ozljede)

- nemogućnost zadržavanja mokraće (urinarna inkontinencija)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - gljivične infekcije

- smetenost

- poremećaj hoda - zatajenje srca

- usporeni otkucaji srca (bradikardija)

- zgrušavanje venske krvi (tromboza/tromboembolija) - prekomjerno stvaranje sline

- porast razine jedne vrste enzima u krvi (mišićna kreatinin kinaza)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- ukočenost, drhtanje ili nekontrolirani pokreti osobito lica ili jezika, ali i udova

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka): - upala gušterače

- psihotične reakcije

- povećan libido, hiperseksualnost

- Pisa sindrom (stanje koje uključuje nevoljno stezanje mišića uz abnormalno savijanje tijela i glave

u jednu stranu).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji (iza oznake Exp.). Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Amzelix sadrži

- Djelatne tvari su donepezilklorid i memantinklorid.

Amzelix 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg donepezilklorida u obliku donepezilklorid hidrata (štoodgovara 9.14 mg donepezila) i 10 mg memantinklorida (što odgovara 8.31 mg memantina).

mJAemgd zndeaol intxae b1pl0eez tmail gasa)/2 di0 r2ž m0i 1gm0 fg iml mmgoe dmmo anonebtplionežzkeillnokerli odtaraib d(lašet toue oodbgliokvua drao n1e6p.6ez2i lmklgo rmide mhiadnrtaitnaa ()š. to odgovara 9.14

- Pomoćne tvari su: mikrokristalična celuloza, povidon K25, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, hipromeloza, titanijev dioksid (E171) i triacetin

Kako Amzelix izgleda i sadržaj pakiranja

Amzelix 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Bijela, duguljasta, bikonveksna filmom obložena tableta, približnih dimenzija 13,1 mm x 5,5 mm , s urezom s jedne strane.

Urez nije namijenjena za lomljenje tablete.

Amzelix 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Bijela, ovalna, bikonveksna, filmom obložena tableta, približnih dimenzija 16,1 mm x 8,1 mm, bez ureza.

28 tableta u PVC/PCTFE/PVC/Aluminijskim blister pakiranjima, u kutiji

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Alpha-Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

Proizvođač Laboratorios Alter, S.A. C/ Mateo Inurria 30 28036 Madrid Španjolska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2023.