Alzkar 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Alzkar je indiciran kao zamjenska terapija za simptomatsko liječenje umjerene do teške Alzheimerove bolesti u odraslih bolesnika prethodno primjereno kontroliranih istodobnom primjenom donepezila i memantina u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine. Fiksna kombinacija nije primjerena kao početna terapija.

Prije prelaska na fiksnu kombinaciju bolesnici trebaju biti kontrolirani istodobno primijenjenim stabilnim dozama donepezila i memantina. Doza fiksne kombinacije treba se temeljiti na dozama pojedinih komponenti kombinacije u trenutku zamjene.

Ako je potrebna promjena doze, titraciju je potrebno provesti individualnim komponentama. Najviša preporučena dnevna doza je 10 mg donepezila i 20 mg memantina.

Liječenje se treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Alzheimerove demencije. Terapija treba započeti tek ako je na raspolaganju njegovatelj koji će

368198446549 1 10 - 09 - 2025

redovito nadzirati bolesnikovo uzimanje lijeka.

Terapija održavanja može se nastaviti dokle god postoji terapijska korist za bolesnika. Stoga je potrebno redovito ponovo ocjenjivati kliničku korist i toleranciju bolesnika na liječenje, u skladu s važećim kliničkim smjernicama. U slučaju dokaza da više nema terapijskog učinka ili ako bolesnik ne podnosi liječenje, potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Po prekidu liječenja primijećeno je postupno smanjenje korisnih učinaka donepezila.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min), dnevna doza memantina bi trebala biti 10 mg na dan. Ako se lijek dobro podnosi tijekom razdoblja liječenja od najmanje 7 dana, doza se može povećati do 20 mg memantina/dan prema sljedećoj shemi: 15 mg dnevno tijekom 7 dana, nakon čega slijedi 20 mg dnevno.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 5 – 29 ml/min) dnevna doza memantina treba biti 10 mg dnevno.

Doza lijeka Alzkar 10 mg/10 mg je jedino prikladna u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, prethodno stabiliziranih odgovarajućim dozama svake od sastavnica lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Zbog moguće povećane izloženosti donepezilu kod blagog do umjerenog oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2), povećanje doze mora se provoditi sukladno individualnoj podnošljivosti lijeka. Nije potrebna prilagodba doze memantina.

Nisu dostupni podaci o primjeni donepezila i memantina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Primjena donepezila i memantina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka Alzkar u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Način primjene

Alzkar treba uzeti kroz usta, navečer, pred spavanje.

U slučaju poremećaja spavanja uključujući abnormalne snove, noćne more ili nesanicu (takoĎer vidjeti dio 4.8), treba razmotriti uzimanje lijeka Alzkar u jutarnjim satima.

Preosjetljivost na donepezil, memantin, derivate piperidina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi koje se odnose na donepezil i memantin su primjenjive i na lijek Alzkar.

368198446208 2 10 - 09 - 2025

Anestezija

Donepezil, kao inhibitor kolinesteraze, vjerojatno pojačava mišićnu opuštenost izazvanu sukcinilkolinom za vrijeme anestezije.

Kardiovaskularna stanja

Zbog svog farmakološkog djelovanja, inhibitori kolinesteraze mogu imati vagotonične učinke na frekvenciju srca (npr. bradikardija). Potencijal takvog djelovanja može biti od osobite važnosti za bolesnike sa “sindromom bolesnog sinusa” ili ostalim supraventrikularnim poremećajima provoĎenja srčanog ritma, kao što su sinus-atrijski ili atrioventrikularni blok. Prijavljeni su slučajevi sinkope i napadaja. U praćenju takvih bolesnika potrebno je razmotriti mogućnost srčanog bloka ili dugih sinusnih pauza.

Iz većine kliničkih ispitivanja memantina bili su isključeni bolesnici koji su nedavno imali infarkt miokarda, nekompenzirano kongestivno zatajenje srca (NYHA III-IV) ili nekontroliranu hipertenziju. Posljedično, dostupni su samo ograničeni podaci te je potrebno pažljivo nadzirati bolesnike s navedenim stanjima.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produljenja QTc intervala i torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8) zbog donepezila. Savjetuje se oprez u bolesnika s produljenjem QTc intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, u bolesnika liječenih lijekovima koji utječu na QTc interval ili u bolesnika s otprije postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirano zatajenje srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno kliničko praćenje (EKG).

Gastrointestinalna stanja

Potrebno je pratiti pojavu simptoma u bolesnika s povećanim rizikom od pojave ulkusa, npr. onih koji imaju ulkusnu bolest u anamnezi ili onih koji istodobno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL). Ipak, klinička ispitivanja donepezila nisu pokazala povećanje incidencije bolesti peptičkog ulkusa niti gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.

Genitourinarna stanja

Premda nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila, kolinomimetici mogu uzrokovati opstrukciju istjecanja urina iz mokraćnog mjehura.

Neurološka stanja

Napadaji: Smatra se da kolinomimetici poput donepezila mogu uzrokovati generalizirane napadaje. MeĎutim, aktivnost napadaja se takoĎer može manifestirati kao Alzheimerova bolest. Kolinomimetici takoĎer imaju potencijal uzrokovati egzacerbaciju ili inducirati ekstrapiramidalne simptome.

Epilepsija: Zbog memantina se preporučuje oprez kod primjene lijeka u bolesnika s epilepsijom, konvulzijama u anamnezi ili u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za pojavu epilepsije.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS)

Neuroleptični maligni sindrom (NMS), potencijalno po život opasno stanje, karakterizirano hipertermijom, ukočenosti mišića, nestabilnosti autonomnog živčanog sustava, promijenjenom razinom svijesti te povišenom razinom kreatin fosfokinaze u serumu, zabilježen je vrlo rijetko uz primjenu donepezila, osobito u bolesnika koji istodobno uzimaju antipsihotike. Dodatni znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Pojave li se u bolesnika znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili je prisutna neobjašnjiva visoka temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, liječenje se mora prekinuti.

Istodobna primjena antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA)

Treba izbjegavati istodobnu primjenu antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA) kao što su amantadin, ketamin ili dekstrometorfan. Ove tvari djeluju na isti sustav receptora kao i memantin te bi nuspojave (uglavnom povezane sa središnjim živčanim sustavom (SŽS)) mogle biti učestalije ili izraženije (takoĎer vidjeti dio 4.5).

368198446545 3 10 - 09 - 2025

Respiratorna stanja

Zbog kolinomimetičkih djelovanja, inhibitore kolinesteraze potrebno je pažljivo propisivati bolesnicima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu donepezila s drugim inhibitorima acetilkolinesteraze, agonistima ili antagonistima kolinergičkog sustava.

Teško oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Smrtnost zbog donepezila u kliničkim ispitivanjima vaskularne demencije

Tri klinička ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci zasnivala su se na individualnoj procjeni NINDS- AIREN kriterija na vjerojatnu ili moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriteriji osmišljeni su kako bi se identificirali bolesnici u kojih je do demencije došlo isključivo zbog vaskularnih uzroka i kako bi se isključili bolesnici s Alzheimerovom bolešću. U prvom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 2/198 (1,0%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 5/206 (2,4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg i 7/199 (3,5%) uz placebo. U drugom ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 4/208 (1,9%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg, 3/215 (1,4%) pri primjeni donepezilklorida od 10 mg i 1/193 (0,5%) uz placebo. U trećem ispitivanju stopa smrtnosti iznosila je 11/648 (1,7%) pri primjeni donepezilklorida od 5 mg i 0/326 (0%) uz placebo. Kombinirana stopa smrtnosti za sva tri VaD ispitivanja u skupini liječenoj donepezilkloridom (1,7%) bila je brojčano veća od one u placebo skupini (1,1%), meĎutim, ova razlika nije bila statistički značajna. Pokazalo se da je većina smrtnih slučajeva u bolesnika koji su uzimali ili donepezilklorid ili placebo bila posljedica različitih vaskularnih uzroka koji su se i mogli očekivati u ovoj starijoj populaciji s podležećim vaskularnim bolestima. Analiza svih ozbiljnih ishoda vaskularnih dogaĎaja (s fatalnim ishodom ili ne) pokazala je da nema razlike u stopi njihove pojave izmeĎu skupine bolesnika koja je primala donepezilklorid u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

U objedinjenim provedenim ispitivanjima Alzheimerove bolesti (n=4146) i tijekom usporedbe s ispitivanjima kod drugih demencija, uključujući i ispitivanja kod vaskularne demencije (ukupni n=6888), stopa smrtnosti u placebo skupini brojčano je premašila smrtnost u skupini koja je primala donepezilklorid.

Čimbenici koji mogu povisiti pH urina

Neki čimbenici koji mogu povisiti pH urina mogu zahtijevati pažljivo nadziranje bolesnika jer stopa eliminacije memantina može biti smanjena (vidjeti dio 5.2 “Eliminacija”). Ti čimbenici uključuju drastičnu promjenu načina prehrane, npr. prelazak s mesne na vegetarijansku prehranu ili uzimanje izrazito velike količine alkalizirajućih želučanih pufera. TakoĎer, pH urina može biti povišen stanjima renalne tubularne nekroze (RTA) ili teških infekcija mokraćnog sustava uzrokovanih bakterijama roda Proteus.

Pomoćne tvari

Alzkar sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije vezane uz primjenu fiksne kombinacije

U višedoznim farmakokinetičkim ispitivanjima u mladih zdravih dobrovoljaca nisu zabilježene relevantne interakcije izmeĎu donepezila i memantina.

Sve interakcije koje su zabilježene uz individualnu primjenu donepezila i memantina mogu se javiti i uz primjenu ovog lijeka.

Interakcije donepezila

Za donepezil su prijavljeni slučajevi produljenja QTc intervala i torsade de pointes. Savjetuje se oprez kad se donepezil primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc

368198446228 4 10 - 09 - 2025

36819841009777060523129823450

interval, a možda će biti potrebno i kliničko praćenje (EKG). Primjeri uključuju: antiaritmike I.a skupine (npr. kinidin)

antiaritmike III. skupine (npr. amiodaron, sotalol)

odreĎene antidepresive (npr. citalopram, escitopram, amitriptilin)

druge antipsihotike (npr. derivate fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon) odreĎene antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Zbog farmakoloških učinaka i mehanizma djelovanja donepezila moguće su sljedeće interakcije:

 Donepezil i/ili bilo koji od njegovih metabolita ne inhibira metabolizam teofilina, varfarina, cimetidina ili digoksina u ljudi.

 Istodobna primjena digoksina ili cimetidina ne utječe na metabolizam donepezila.

 Ispitivanja in vitro su pokazala da su citokrom P450 izoenzimi 3A4 i u manjem opsegu 2D6 uključeni u metabolizam donepezila. Ispitivanja interakcija provedena in vitro pokazala su da su ketokonazol i kinidin, inhibitori CYP3A4 i 2D6, inhibirali metabolizam donepezila. Stoga ovi i ostali CYP3A4 inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin, te CYP2D6 inhibitori, poput fluoksetina, mogu inhibirati metabolizam donepezila. U ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, ketokonazol je povećao prosječne koncentracije donepezila za približno 30%.

 Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i alkohol mogu sniziti razine donepezila. Kako je snaga inhibicijskog ili indukcijskog učinka nepoznata, takvu je kombinaciju lijekova potrebno primjenjivati uz oprez.

 Donepezil može interferirati s lijekovima koji imaju antikolinergično djelovanje. Postoji i mogućnost sinergističkog djelovanja uz istodobno liječenje lijekovima kao što su sukcinilkolin, drugi neuromuskularni blokatori, kolinergični agonisti ili beta blokatori koji utječu na srčanu provodljivost.

Interakcije memantina

Zbog farmakoloških učinaka i mehanizma djelovanja memantina moguće su sljedeće interakcije:

 Način djelovanja sugerira da bi učinci L-dope, dopaminergičkih agonista i antikolinergika mogli biti pojačani uz istodobno liječenje NMDA-antagonistima poput memantina. Učinci barbiturata i neuroleptika mogu biti smanjeni. Istodobna primjena memantina sa spazmoliticima, dantrolenom ili baklofenom može promijeniti njihov učinak te će možda biti potrebna prilagodba doze.

 Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu memantina i amantadina zbog rizika od farmakotoksične psihoze. Oba spoja su kemijski srodni NMDA-antagonisti. Isto bi moglo vrijediti za ketamin i dekstrometorfan (takoĎer vidjeti dio 4.4). Objavljen je jedan slučaj o mogućem riziku takoĎer za kombinaciju memantina i fenitoina.

 Ostale djelatne tvari, poput cimetidina, ranitidina, prokainamida, kinidina, kinina i nikotina, koje koriste isti sustav bubrežnog kationskog transporta kao i amantadin, mogli bi takoĎer stupiti u interakciju s memantinom i dovesti do potencijalnog rizika povišenja njegove koncentracije u plazmi.

 Pri istodobnoj primjeni memantina i hidroklorotiazida (HCT) ili bilo koje od kombinacija s HCT-om, postoji mogućnost sniženja koncentracije HCT-a u serumu.

 Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su izolirani slučajevi povišenja meĎunarodno ujednačenog omjera (INR-a) u bolesnika koji su istodobno liječeni varfarinom. Iako uzročna povezanost nije ustanovljena, preporučljivo je pažljivo praćenje protrombinskog vremena, odnosno INR-a, u bolesnika koji se istodobno liječe oralnim antikoagulansima.

U farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima su primijenjene pojedinačne doze u mladih zdravih ispitanika nije uočena značajna interakcija izmeĎu memantina i gliburida/metformina.

U kliničkom ispitivanju u mladih zdravih ispitanika nije uočen značajan učinak memantina na farmakokinetiku galantamina.

Memantin nije in vitro inhibirao CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenazu koja sadrži

flavin, epoksid hidrolazu niti sulfaciju.

5

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni donepezila i/ili memantina u trudnica.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak donepezila, ali su pokazala perinatalnu i postnatalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja reproduktivne toksičnosti memantina na životinjama ukazuju na postojanje mogućnosti smanjenja intrauterinog rasta pri izloženosti dozama istim ili nešto višim od terapijskih doza u ljudi (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Alzkar se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako nije neophodno.

Dojenje

Donepezil se izlučuje u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se donepezil u mlijeko dojilja, a nema kliničkih ispitivanja u dojilja. Nije poznato izlučuje li se memantin u mlijeko dojilja, ali uzimajući u obzir lipofilnost memantina, vjerojatnost postoji.

Stoga, žene koje uzimaju lijek Alzkar ne smiju dojiti.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama oba spola nisu pokazala učinak memantina na plodnost.

I donepezil i memantin blago do umjereno utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, pa ambulantne bolesnike treba upozoriti da na to obrate posebnu pozornost.

Umjerena do teška Alzheimerova bolest obično uzrokuje smanjenu sposobnost upravljanja vozilima i kompromitira sposobnost rada sa strojevima. Nadalje, donepezil može uzrokovati umor, omaglicu i mišićne grčeve, najčešće na početku liječenja ili kod povećanja doze.

Nadležni liječnik mora redovito procjenjivati sposobnosti bolesnika za upravljanje vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave donepezila su dijareja, grčevi u mišićima, umor, mučnina, povraćanje i nesanica.

U kliničkim ispitivanjima kod blage do teške demencije, u kojima je 1784 bolesnika liječeno memantinom, a 1595 ih je dobivalo placebo, sveukupna stopa učestalosti nuspojava u skupini liječenoj memantinom nije se razlikovala od stope učestalosti nuspojava u skupini koja je primala placebo; nuspojave su uglavnom bile blage do umjerene težine. Nuspojave koje su se najčešće pojavljivale s većom učestalošću u skupini bolesnika liječenih memantinom nego u skupini koja je uzimala placebo bile su omaglica (6,3% naspram 5,6%), glavobolja (5,2% naspram 3,9%), konstipacija (4,6% naspram 2,6%), somnolencija (3,4% naspram 2,2%) i hipertenzija (4,1% naspram 2,8%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene tijekom odvojene primjene memantina i donepezila prikazane su u tablici u nastavku, prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

806500-7825994Često Preosjetljivost na lijekm Poremećaji metabolizma i prehrane Često Anoreksijad Psihijatrijski poremećaji Često Halucinacijed+1,m+2, agitacijad+1, agresivno ponašanjed+1, abnormalni snovi i noćne mored+1, somnolencijam Manje često Konfuzijam Nepoznato Psihotične reakcijem+3, povećani libidod, hiperseksualnostd Poremećaji živčanog sustava Često Omaglicad,m, sinkopad+4, nesanicad, poremećaj ravnotežem Manje često Napadajid+4,m, abnormalni hodm Rijetko Ekstrapiramidalni simptomid Vrlo rijetko Neuroleptični maligni sindromd Nepoznato Pleurothotonus (Pisa sindrom)d Srčani poremećaji Manje često Bradikardijad, zatajenje srcam Rijetko Sinus-atrijski blok/atrioventrikularni blokd Nepoznato Polimorfna ventrikularna tahikardija, uključujući torsade de pointes, produljen QT interval na elektrokardiogramud Krvožilni poremećaji Često Hipertenzijam Manje često Venska tromboza/tromboembolijam Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često Dispnejam Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Dijarejad, mučninad Često Povraćanjed,m, smetnje u abdomenud, konstipacijam Manje često Gastrointestinalno krvarenjed, ulkus želuca i dvanaesnikad, hipersalivacijad Nepoznato Pankreatitism+3 Poremećaji jetre i žuči Često Povišeni rezultati testa jetrene funkcijem Rijetko Disfunkcija jetre uključujući hepatitisd+5,m Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Osipd, pruritusd Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Mišićni grčevid Vrlo rijetko Rabdomiolizad+6 Poremećaji bubrega i mokraćnog tkiva Često Urinarna inkontinencijad Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Glavoboljad,m Često Umord,m, bold Pretrage Manje često Manji porast koncentracije mišićne kreatin kinaze u serumud Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često Nezgode, uključujući padoved d Nuspojave zabilježene uz monoterapiju donepezilom m Nuspojave zabilježene uz monoterapiju memantinom

1 Prijavljeni slučajevi halucinacija, abnormalnih snova, noćnih mora, agitacije ili agresivnog ponašanja povukli su se sa smanjenjem doze ili prekidom liječenja.

2 Halucinacije su opažene uglavnom u bolesnika s teškom Alzheimerovom bolešću. 3 Izolirani slučajevi prijavljeni u postmarketinškom iskustvu.

4 Kod praćenja ispitanika sa sinkopom ili napadajima mora se uzeti u obzir mogućnost srčanog bloka ili

368198446453 7 10 - 09 - 2025

dugih sinusnih pauza (vidjeti dio 4.4)

5 U slučajevima neobjašnjive disfunkcije jetre, mora se razmotriti prekid liječenja donepezilom.

6 Prijavljeno je da rabdomioliza nastupa neovisno o neuroleptičkom malignom sindromu, te je usko vremenski povezana s početkom liječenja donepezilom ili povećanjem doze.

Opis odabranih nuspojava

Alzheimerova bolest povezuje se s depresijom, suicidalnim mislima i suicidom. Ove nuspojave prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih memantinom. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5845810326008900988487552Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o istodobnom predoziranju donepezilom i memantinom u ljudi.

Simptomi

Procijenjeni medijan letalne doze donepezilklorida nakon primjene jedne peroralne doze u miševa i štakora je 45, odnosno 32 mg/kg, ili približno 225 i 160 puta viša doza od najviše preporučene u ljudi (10 mg na dan). Znakovi kolinergičke stimulacije povezani s primjenom doze primijećeni su u životinja i uključuju smanjeno spontano kretanje, inklinirajuću poziciju, teturanje, lakrimaciju, kloničke konvulzije, respiratornu depresiju, salivaciju, miozu, fascikulaciju i nižu temperaturu površine tijela.

Predoziranje inhibitorima kolinesteraze može rezultirati kolinergičkom krizom koju karakterizira teška mučnina, povraćanje, salivacija, znojenje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps i konvulzije. Moguća je povećana slabost mišića koja može rezultirati smrću ukoliko se radi o respiratornim mišićima.

Relativno velika predoziranja (200 mg, odnosno 105 mg/dan memantina tijekom 3 dana) povezana su ili samo sa simptomima umora, slabosti i/ili proljeva, ili nema simptoma. U slučajevima predoziranja s dozom manjom od 140 mg ili nepoznatom dozom, bolesnici su opisivali simptome vezane uz središnji živčani sustav (konfuziju, uspavanost, somnolenciju, vrtoglavicu, agitaciju, agresiju, halucinacije i poremećaj hoda) i/ili gastrointestinalne simptome (povraćanje i proljev).

U najesktremnijem slučaju predoziranja, bolesnik je preživio peroralno uzimanje ukupne količine od 2000 mg memantina s učincima na središnji živčani sustav (koma tijekom 10 dana, a nakon toga diplopija i agitacija). Bolesnik je liječen simptomatski i plazmaferezom te se oporavio bez trajnih posljedica.

U drugom slučaju predoziranja velikom dozom, bolesnik je takoĎer preživio te se oporavio. Bolesnik je oralno uzeo 400 mg memantina, nakon čega je imao simptome vezane uz središnji živčani sustav, kao što su nemir, psihoza, vizualne halucinacije, prokonvulzivnost, somnolencija, stupor i besvjesno stanje.

Liječenje

Kao i u svakom slučaju predoziranja, moraju se provesti opće suportivne mjere i liječenje treba biti simptomatsko.

Tercijarni antikolinergici poput atropina mogu se koristiti kao antidoti kod predoziranja donepezilom. Preporučuje se intravenski atropin sulfat titriran do postizanja učinka: inicijalna doza od 1,0 do 2,0 mg i.v., sa sljedećim dozama na temelju kliničkog odgovora. Atipični odgovori u krvnom tlaku i srčanoj frekvenciji primijećeni su nakon primjene ostalih kolinomimetika u kombinaciji s kvaternarnim antikolinergicima kao što je glikopirolat. Nije poznato mogu li se donepezil i/ili njegovi metaboliti odstraniti dijalizom (hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili hemofiltracijom).

U slučaju predoziranja memantinom, ne postoji specifični antidot za intoksikaciju ili predoziranje. Treba koristiti standardne kliničke postupke za uklanjanje djelatne tvari, npr. ispiranje želuca,

368198446680 8 10 - 09 - 2025

primjenu medicinskog ugljena (prekidanje potencijalne enterohepatičke recirkulacije), zakiseljavanje urina te forsiranu diurezu, kako je prikladno.

U slučaju znakova i simptoma općenite pretjerane stimulacije središnjeg živčanog sustava treba razmotriti pažljivo simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici; Lijekovi protiv demencije, ATK oznaka: N06DA52

Mehanizam djelovanja

Alzkar sadrži dvije djelatne tvari: donepezil i memantin. Te dvije sastavnice predstavljaju kolinergički i glutamatergički sustav neurotransmitera, a obje se povezuju s kliničkim simptomima Alzheimerove bolesti. U usporedbi s monoterapijom donepezilom, kombinirani i aditivni učinci ove dvije djelatne tvari u bolesnika rezultiraju poboljšanjem simptoma Alzheimerove bolesti.

Donepezilklorid je specifičan i reverzibilan inhibitor acetilkolinesteraze, predominantne kolinesteraze u mozgu. Donepezilklorid je u in vitro uvjetima 1000 puta potentniji inhibitor ovog enzima od butirilkolinesteraze, enzima koji je uglavnom prisutan izvan središnjeg živčanog sustava.

Memantin je nekompetitivni antagonist NMDA receptora, umjerenog afiniteta i ovisan o voltaži. Memantin modulira učinke patološki povišenih toksičnih razina glutamata koje mogu dovesti do disfunkcije neurona.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s Alzheimerovom demencijom koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima, primjena pojedinačne dnevne doze od 5 mg ili 10 mg donepezila rezultirala je inhibicijom acetilkolinesterazne aktivnosti u stanju ravnoteže (mjerene na membranama eritrocita) od 63,6% odnosno 77,3%, mjereno nakon primjene doze. Pokazalo se da inhibicija acetilkolinesteraze (AchE) u crvenim krvnim stanicama pomoću donepezila korelira s promjenama ADAS-cog, osjetljive skale koja ispituje odreĎene aspekte kognicije. Potencijal donepezila za promjenu tijeka podležeće neuropatologije nije bio ispitivan. Stoga, ne može se smatrati da donepezil ima bilo kakvog učinka na progresiju bolesti.

Klinička djelotvornost i sigurnost Donepezil

Učinkovitost liječenja blage do umjerene Alzheimerove demencije ispitana je u četiri klinička ispitivanja donepezila u usporedbi s placebom: 2 ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci i 2 ispitivanja u trajanju od 1 godinu.

U 6-mjesečnom kliničkom ispitivanju napravljena je analiza po dovršetku liječenja donepezilom, primjenom kombinacije tri kriterija djelotvornosti: ADAS-Cog (mjera kognitivnih performansi), dojma o promjeni na temelju utiska ispitivača tijekom intervjua, uz informacije od strane njegovatelja (engl. Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input, CIBIC – mjera globalne funkcije) i podskale za mjerenje dnevnih aktivnosti od skale za ocjenu kliničke demencije (mjera sposobnosti funkcioniranja u zajednici, kod kuće, bavljenja hobijima i održavanja osobne higijene). Za bolesnike koji su zadovoljili kriterije navedene u nastavku smatralo se da su odgovorili na liječenje.

Odgovor = Poboljšanje ADAS-Cog za najmanje 4 boda Bez pogoršanja CIBIC +

Bez pogoršanja podskale za mjerenje dnevnih aktivnosti od skale za ocjenu kliničke demencije

368198446273 9 10 - 09 - 2025

832408-1491234 % odgovora Populacija predviĎena za liječenje (ITT populacija) n=365 Procijenjena populacija n=352 Placebo skupina 10% 10% Skupina koja je uzimala donepezil 5 mg tablete 18%* 18%* Skupina koja je uzimala donepezil 10 mg tablete 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01

Donepezil proizvodi o dozi ovisno statistički značajno povećanje postotka bolesnika koji su ocijenjeni da su odgovorili na liječenje.

Memantin

Pivotalno ispitivanje monoterapije memantinom u populaciji bolesnika koji su bolovali od umjerene do teške Alzheimerove bolesti (ukupni početni skorovi u mini ispitivanju mentalnog statusa (engl. mini mental state examination, MMSE) od 3 do 14) uključivalo je ukupno 252 ambulantna bolesnika. Ispitivanje je pokazalo povoljne učinke nakon 6 mjeseci liječenja memantinom u usporedbi s placebom (na temelju analize slučajeva pomoću dojma o promjeni na temelju utiska ispitivača tijekom intervjua, uz informacije od strane njegovatelja (CIBIC-plus): p=0,025; kooperativnog ispitivanja Alzheimerove bolesti – aktivnosti dnevnog života (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterije testova za teška oštećenja (engl. severe impairment battery, SIB): p=0,002).

Pivotalno ispitivanje monoterapije memantinom u liječenju blage do umjerene Alzheimerove bolesti (MMSE ukupni skorovi na početku od 10 do 22) uključivalo je 403 bolesnika. Bolesnici liječeni memantinom pokazali su statistički značajno bolje učinke od bolesnika koji su uzimali placebo u mjerama primarnog ishoda: skala za procjenu Alzheimerove bolesti (ADAS-Cog) (p=0,003) i CIBIC- plus (p=0,004) u 24. tjednu (zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward, LOCF)).

U drugo ispitivanje monoterapije blage do umjerene Alzheimerove bolesti randomizirano je ukupno 470 bolesnika (MMSE ukupni skorovi na početku od 11 do 23). U prospektivno definiranim primarnim analizama statistička značajnost nije postignuta za mjeru primarnog ishoda za djelotvornost u 24. tjednu.

Metaanaliza bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću (MMSE skorovi < 20) iz šest ispitivanja faze III, kontroliranih placebom, 6-mjesečnih ispitivanja (uključujući ispitivanja monoterapije i ispitivanja s bolesnicima na stabilnoj dozi inhibitora kolinesteraze) pokazala su da postoji statistički značajna razlika u korist liječenja memantinom u kognitivnoj, globalnoj i funkcionalnoj domeni. Kad je u bolesnika identificirano istodobno pogoršanje u sve tri domene, rezultati su pokazali statističke učinke memantina u sprečavanju pogoršanja, obzirom da u je dvostruko više bolesnika koji su primali placebo od onih liječenih memantinom zabilježeno pogoršanje u sve tri domene (21% naspram 11%, p<0,0001).

Kombinirana primjena donepezila i memantina

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno je u 404 bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću (ukupni početni skorovi u mini ispitivanju mentalnog statusa (engl. mini mental state examination, MMSE) od 5 do 14). Bolesnici su randomizirani na primitak memantina (početna doza 5 mg/dan, povećavana do 20 mg/dan) ili placeba, uz stabilne doze donepezila od uglavnom 10 mg/dan. Nakon 24 tjedna promjena u ukupnim prosječnim (SE) skorovima bila je u korist donepezil-memantin kombiniranog liječenja naspram donepezil plus placebo liječenja za SIB (mogući raspon skorova, 0-100), 0,9 (0,67) naspram -2,5 (0,69), (p<0,001); ADCS-ADL19 (mogući raspon skorova, 0-54), -2,0 (0,50) naspram -3,4 (0,51), (p

368198446323 10 10 - 09 - 2025

=0,03) i CIBIC-Plus (mogući raspon skorova, 1-7), 4,41 (0,074) naspram 4,66 (0,075), (p =0,03). Sve ostale sekundarne mjere ishoda (neuropsihijatrijski registar i skala kojom promatrač procjenjuje funkcionalne i bihevioralne poremećaje u gerijatrijskih bolesnika (engl. Behavioral Rating Scale for Geriatric Patients, BGP) pokazuju značajne koristi liječenja memantinom. Svi su ishodi izračunati korištenjem LOCF metode. Prekidi liječenja zbog štetnih dogaĎaja memantina u odnosu na placebo bili su 15 (7,4%) naspram 25 (12,4%).

Metaanaliza iz 11 randomiziranih, kontroliranih ispitivanja usporeĎivala je učinke liječenja i sigurnost primjene samo donepezila naspram kombinacije memantina i donepezila u liječenju bolesnika s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću. U usporedbi s bolesnicima koji su primali samo donepezil, u onih koji su primali kombinaciju donepezila i memantina zabilježeno je poboljšanje kognitivnih funkcija (g = 0,378, p < 0,001), ponašanja (g = −0,878, p < 0,001) i globalnih funkcija (g = −0,585, p = 0,004). IzmeĎu skupine koja je primala kombinirano liječenje i one koja je primala samo donepezil nije bilo značajnih razlika ni u sigurnosti, niti u nuspojavama.

Bioekvivalencija je potvrĎena izmeĎu fiksne kombinacije donepezila/memantina i istodobnog doziranja odvojeno primijenjenim tabletama donepezila i memantina.

Kombinacija donepezila i memantina

Samo je slaba interakcija memantina s CYP450 enzimima otkrivena in vitro, a memantin se predominantno izlučuje nepromijenjen u urinu. Stoga nije za očekivati bilo kakav utjecaj donepezila na farmakokinetiku memantina. S druge strane, donepezil je supstrat i inhibitor više CYP450 enzima. MeĎutim, u otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju višestrukih doza u zdravih muškaraca i žena (u dobi od 18 do 35 godina) nisu zabilježene relevantne interakcije djelatnih tvari donepezila i memantina. U ovom ispitivanju, na apsorpciju memantina u stanju dinamičke ravnoteže nije značajno utjecala istodobna primjena donepezila u usporedbi s njihovom individualnom primjenom.

Donepezil Apsorpcija

Najviša razina donepezila u plazmi se postiže otprilike 3 do 4 sata nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje povećavaju se razmjerno s dozom. Poluvrijeme eliminacije je približno 70 sati te primjena višestrukih doza jednom dnevno rezultira postupnim približavanjem stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 3 tjedna od početka terapije. Jednom kada se postigne stanje dinamičke ravnoteže, koncentracije donepezila u plazmi i s tim u vezi farmakodinamička aktivnost pokazuju vrlo malu varijabilnost tijekom dana. Hrana ne utječe na apsorpciju donepezilklorida.

Distribucija

Oko 95% donepezila veže se na proteine plazme. Nije poznat protein plazme koji veže aktivni metabolit 6-O-desmetil donepezil. Raspodjela donepezila u različitim tkivima tijela nije dostatno ispitana. MeĎutim, u ispitivanju ravnoteže mase provedenom u zdravih muških dobrovoljaca, 240 sati nakon primjene doze od 5 mg 14C-obilježenog donepezilklorida, otprilike 28% obilježenog donepezila ostalo je neotkriveno. Ovo ukazuje na to da donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu ostati u tijelu više od 10 dana.

Biotransformacija/eliminacija

Donepezil se izlučuje nepromijenjen urinom i metabolizira se sustavom citokroma P450 u višestruke metabolite, od kojih nisu svi identificirani. Nakon primjene jednokratne doze od 5 mg 14C-obilježenog donepezilklorida, radioaktivnost u plazmi, izražena u postotku primijenjene doze, bila je prisutna kao nepromijenjen donepezil (30%), 6-O-desmetil donepezil (11% - jedini metabolit koji pokazuje aktivnosti slične donepezilu), donepezil cis-N-oksid (9%), 5-O-desmetil donepezil (7%) i glukuronid konjugat 5-O-desmetil donepezil (3%). Otprilike 57% od ukupno primijenjene radioaktivnosti je ponovno dobiveno iz urina (17% kao nepromijenjeni donepezil), a 14,5% je ponovno dobiveno iz

368198446415 11 10 - 09 - 2025

fecesa, što ukazuje na biotransformaciju i urinarno izlučivanje kao primarne putove eliminacije. Nema podataka koji bi ukazivali na enterohepatičnu recirkulaciju donepezila i/ili njegovih metabolita. Koncentracije donepezila u plazmi padaju s prosječnim poluvijekom od približno 70 sati.

Spol, rasa i pušenje u anamnezi nemaju klinički značajne učinke na koncentracije donepezila u plazmi. Farmakokinetika donepezila nije formalno proučavana ni u zdravih osoba starije dobi, niti u bolesnika s Alzheimerovom bolešću ili vaskularnom demencijom. MeĎutim, prosječni nivoi u plazmi bolesnika podudarni su s onima u mladih zdravih dobrovoljaca.

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre imaju povećanu koncentraciju donepezila u stanju ravnoteže; prosječna AUC za 48% i prosječna Cmax za 39% (vidjeti dio 4.2).

Memantin Apsorpcija

Memantin ima apsolutnu bioraspoloživost od približno 100%. Ispitivanja u dobrovoljaca pokazala su linearnu farmakokinetiku memantina u rasponu doza od 10 do 40 mg.

Tmax je izmeĎu 3 i 8 sati. Nema pokazatelja da hrana utječe na apsorpciju memantina.

Distribucija

Dnevne doze od 20 mg memantinklorida dovode do plazmatskih koncentracija memantina u stanju dinamičke ravnoteže u rasponu od 70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 μmol) s velikim inter-individualnim razlikama. Pri primjeni dnevnih doza od 5 do 30 mg, izračunat je srednji omjer cerebrospinalni likvor (CSL)/serum od 0,52. Volumen raspodjele je oko 10 l/kg. Oko 45% memantina veže se na proteine plazme.

Biotransformacija/Eliminacija

U ljudi je oko 80% memantina u cirkulaciji prisutno u nepromijenjenom obliku. Glavni metaboliti u ljudi su N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna mješavina 4- i 6-hidroksi-memantina te 1-nitrozo-3,5- dimetil-adamantan. Nijedan od navedenih metabolita ne pokazuje NMDA-antagonističku aktivnost. In vitro nije otkriven metabolizam kataboliziran citokromom P450.

U ispitivanju u kojem je korišten oralno primijenjen 14C-memantin, uklonjeno je prosječno 84% doze unutar 20 dana, više od 99% izlučeno je putem bubrega.

430923747028½ Memantin se eliminira monoeksponencijalno s terminalnim t od 60 do 100 sati. U dobrovoljaca s normalnom funkcijom bubrega, ukupni klirens (Cltot) iznosi do 170 ml/min/1,73 m2, te se dio ukupnog bubrežnog klirensa postiže tubularnom sekrecijom.

Prolaz memantina kroz bubreg takoĎer uključuje i tubularnu reapsorpciju, vjerojatno posredovanu kationskim transportnim proteinima. Stopa bubrežne eliminacije memantina u uvjetima alkalnog urina može biti smanjena za faktor od 7 do 9 (vidjeti dio 4.4). Do alkalinizacije urina može doći uslijed drastične promjene prehrane, npr. prelazak s mesne na vegetarijansku prehranu, ili uzimanja izrazito velikih količina alkalizirajućih želučanih pufera.

Opsežna ispitivanja na pokusnim životinjama pokazuju da su toksični učinci donepezila uglavnom posljedica njegovog farmakološkog djelovanja te da nastaju zbog pretjerane aktivacije kolinergičkog sustava (vidjeti dio 4.9). Donepezil nije pokazao mutagenost u testovima promjene stanica bakterija i sisavaca. Nisu uočeni klastogeni ili ostali genotoksični učinci mikronukleusa miševa u in vivo uvjetima. U ispitivanjima dugoročne kancerogenosti na miševima i štakorima nije uočen kancerogeni potencijal.

Donepezilklorid nije imao učinak na plodnost štakora i nije bilo dokaza teratogenosti ni u štakora, niti u kunića, ali je imao blagih učinaka na mrtvoroĎenje i preživljenje mladunčadi kad se primjenjivao skotnim štakoricama u 8 puta većoj dozi od one primijenjene u čovjeka.

U kratkoročnim ispitivanjima na štakorima, memantin je, kao i drugi NMDA-antagonisti, uzrokovao neuronsku vakuolizaciju i nekrozu (Olney lezije) samo nakon doza koje su dovodile do vrlo visokih vršnih serumskih koncentracija. Ataksija i drugi neklinički znakovi prethodili su vakuolizaciji i nekrozi. Budući da učinci nisu primijećeni u dugoročnim ispitivanjima na glodavcima i drugim životinjskim vrstama, klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

368198446498 12 10 - 09 - 2025

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod glodavaca i pasa, nekonzistentno su se javljale očne promjene, koje nisu zabilježene u majmuna. Specifičnim oftalmoskopskim pregledima u kliničkim ispitivanjima memantina nisu otkrivene promjene na očima. Kod glodavaca je primijećena fosfolipidoza u plućnim makrofagima zbog nakupljanja memantina u lizosomima. Poznato je da taj učinak imaju i drugi lijekovi s kationskim amfifilnim svojstvima. Moguća je veza izmeĎu nakupljanja memantina u lizosomima i vakuolizacije uočene u plućima. Ovaj učinak opažen samo u glodavaca kod primjene visokih doza memantina. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

U standardnim testovima nije uočena genotoksičnost memantina. U dugoročnim ispitivanjima na miševima i štakorima nije dokazana kancerogenost.

Memantin nije bio teratogen u štakora i kunića, čak niti pri maternalno toksičnim dozama, i nije bilo štetnih učinaka memantina na plodnost. U štakora, zastoj u razvoju fetusa je primijećen pri razinama izloženosti identičnima ili malo većima od onih u ljudi.

Alzkar 10 mg/10 mg filmom obložene tablete manitol

celuloza, mikrokristalična (101) kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza (~95000Da) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica - Opadry® II 85F20694 blue: poli(vinilni) alkohol, djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol (4000) talk

boja indigo karmin (E132)

Alzkar 10 mg/20 mg filmom obložene tablete manitol

celuloza, mikrokristalična (101) kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza (~95000Da) karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

Ovojnica - Opadry® II 85F18422 white: poli(vinilni) alkohol, djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol (4000) talk

Nije primjenjivo.

4 godine

368198446672 13 10 - 09 - 2025

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Alzkar 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg filmom obložene tablete dostupne su u pakiranjima od 7, 14, 28, 56 filmom obloženih tableta u PVC / PE EVOH PE / PCTFE / aluminijskim blisterima, u kutiji

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Alzkar sadrži djelatne tvari donepezilklorid i memantinklorid. Obje djelatne tvari spadaju u skupinu lijekova za liječenje demencije. Donepezilklorid kao inhibitor acetilkolinesteraze povećava razine tvari (acetilkolina) u mozgu uključene u funkciju pamćenja usporavanjem razgradnje acetilkolina. Memantinklorid je antagonist NMDA receptora. Gubitak pamćenja u Alzheimerovoj bolesti nastaje ometanjem prijenosa signala u mozgu. Mozak sadrži tzv. N- metil-D-aspartat (NMDA) receptore koji su uključeni u prijenos signala u živčanim stanicama, važnih za učenje i pamćenje. Memantinklorid djeluje na te NMDA receptore poboljšavajući prijenos živčanih signala i pamćenje.

Alzkar se koristi u liječenju simptoma demencije u ljudi s dijagnosticiranom umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću koji već istovremeno uzimaju donepezil i memantin u istim dozama kao Alzkar. Simptomi uključuju povećanje gubitka pamćenja, zbunjenost i promjene ponašanja. Kao rezultat toga, oboljelima od Alzheimerove bolesti sve je teže obavljati svoje uobičajene dnevne aktivnosti.

Alzkar je namijenjen za primjenu samo u odraslih bolesnika.

Nemojte uzimati Alzkar

- ako ste alergični (preosjetljivi) na donepezil ili derivate piperidina, memantin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Alzkar ako ste imali ili sada imate:

- povijest epileptičkih napadaja ili drugih napadaja ili konvulzija. Alzkar može uzrokovati nove napadaje. Liječnik će pratiti Vaše simptome.

- nedavno ste doživjeli infarkt miokarda (srčani udar), imate probleme sa srcem (osobito „sindrom bolesnog sinusa“ ili neko slično stanje – donepezil može usporiti stopu srčanog ritma) ili ako ste bolovali od kongestivnog zatajenja srca ili nekontrolirane hipertenzije (povišenog krvnog tlaka).

- srčani poremećaj koji se naziva “produljeni QT interval” ili imate u povijesti bolesti određene abnormalnosti srčanog ritma koje se nazivaju torsade de pointes ili ako netko u Vašoj obitelji ima “produljeni QT interval”

- niske razine magnezija ili kalija u krvi

- čir na želucu ili dvanaesniku, ili ako koristite određene lijekove protiv boli (nesteroidne protuupalne lijekove, NSAIL). Liječnik će pratiti Vaše simptome.

- teškoće pri mokrenju. Liječnik će pratiti Vaše simptome.

- astmu ili neku drugu kroničnu plućnu bolest. Vaši se simptomi mogu pogoršati.

Također obavijestite liječnika ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.

U ovim slučajevima liječenje mora biti pažljivo nadzirano, a liječnik treba redovito procjenjivati kliničku korist od uzimanja lijeka Alzkar.

Obavijestite liječnika ako imate probleme s bubrezima ili bolest jetre. Alzkar se može koristiti u bolesnika s bolešću bubrega ili blagom do umjerenom bolešću jetre. Bolesnici s teškom bolešću jetre ne smiju uzimati lijek Alzkar.

Ako imate oštećenje funkcije bubrega (probleme s bubrezima), liječnik treba pažljivo pratiti funkciju Vaših bubrega i ovisno o njoj prilagoditi dozu donepezila i memantina, ako je potrebno.

Ako bolujete od stanja renalne tubularne acidoze (RTA – izrazito povećanje kiselosti krvi zbog poremećaja rada bubrega (slaba funkcija bubrega)) ili teških infekcija mokraćnog sustava (struktura kroz koju prolazi mokraća), liječnik će Vam možda morati prilagoditi dozu lijeka.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijekova amantadina (za liječenje Parkinsonove bolesti), ketamina (tvari koja se obično koristi kao anestetik), dekstrometorfana (obično se koristi za liječenje kašlja) i ostalih antagonista NMDA.

Djeca i adolescenti

Alzkar se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Alzkar

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

To uključuje lijekove koje Vam nije propisao liječnik, ali ste ih samostalno nabavili u ljekarni. To se odnosi i na lijekove koje ćete možda istodobno uzimati ubuduće, ako nastavite s uzimanjem lijeka Alzkar. Nekolicina lijekova može promijeniti djelovanje lijeka Alzkar, a isto tako Alzkar može utjecati na djelovanje drugih lijekova.

Osobito obavijestite liječnika ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku: - neki drugi lijek za liječenje Alzheimerove bolesti, npr. galantamin

- lijekove protiv bolova ili za liječenje artritisa, npr. aspirin, nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) kao što su ibuprofen ili diklofenak

- antikolinergičke lijekove (općenito se koriste za liječenje poremećaja kretanja ili grčeva u crijevima), npr. tolterodin

- lijekove za liječenje bakterijskih infekcija, kao što su klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin, rifampicin

- lijekove za liječenje gljivičnih infekcija, npr. ketokonazol i itrakonazol

- lijekove za liječenje crijevnih parazita (koriste se za liječenje infekcija uzrokovanih protozoama), npr. kinin

- lijekove protiv depresije, npr. fluoksetin, citalopram, escitalopram, amitriptilin - lijekove protiv psihoze, npr. pimozid, sertindol, ziprasidon

- antikonvulzive (koriste se za sprečavanje i olakšanje tijekom napadaja), npr. fenitoin, karbamazepin

- lijekove koji sprečavaju nevoljne pokrete (koriste se u liječenju Parkinsonove bolesti), npr. amantadin

- diuretike (koriste se za smanjenje količine vode u tijelu), poput hidroklorotiazida ili bilo koje kombinacije s hidroklorotiazidom

- dopaminergičke agoniste (lijekove kao što su L-dopa, bromokriptin)

- lijekove za liječenje srčanih bolesti/poremećaja srčanog ritma, npr. kinidin, beta blokatori (propanolol, sotalol i atenolol), prokainamid, amiodaron

- lijekove za liječenje čira, npr. cimetidin, ranitidin

- lijekove za opuštanje mišića, npr. diazepam, sukcinilkolin, dantrolen, baklofen - opće anestetike, npr. ketamin

- antitusike (lijekove za sprečavanje kašlja), npr. dekstrometorfan

- neuroleptike (lijekove koji se koriste za liječenje mentalnih poremećaja), npr. klozapin, risperidon - oralne antikoagulanse (lijekove za razrjeđivanje krvi), npr. klopidogrel, varfarin

- barbiturate (lijekove koji se uglavnom koriste za uspavljivanje) - nikotin, za nadomjesnu terapiju nikotinom

- lijekove koje ste nabavili bez recepta (npr. biljne pripravke)

Ako idete na operaciju koja zahtijeva primjenu opće anestezije, obavijestite svog liječnika i anesteziologa da uzimate Alzkar. To je zato jer Vaš lijek može utjecati na potrebnu dozu anestetika.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika o Vašem njegovatelju. Vaš njegovatelj će Vam pomagati uzimati lijek točno onako kako je propisano.

Ako idete u bolnicu, obavijestite liječnika da uzimate Alzkar.

Alzkar s hranom, pićem i alkoholom

Ako ste nedavno promijenili ili namjeravate značajno promijeniti svoj način prehrane (npr. s normalne prehrane na strogu vegetarijansku prehranu), o tome obavijestite svog liječnika, kako bi Vam prema potrebi liječnik mogao prilagoditi dozu lijeka.

Alzkar se ne smije uzimati s alkoholom, jer alkohol može promijeniti učinak lijeka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća:

Ne preporuča se primjena lijeka Alzkar kod trudnica.

Dojenje:

Žene koje uzimaju Alzkar ne smiju dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Alzheimerova bolest može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima i ne smijete obavljati te aktivnosti osim ako Vam liječnik nije rekao da je to sigurno.

Alzkar može uzrokovati umor, omaglicu i grčeve u mišićima. Ako iskusite bilo koji od navedenih učinaka, ne smijete upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Alzkar sadrži natrij

Alzkar sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Recite svom liječniku ili ljekarniku ime Vašeg njegovatelja. Vaš njegovatelj će Vam pomagati uzimati lijek točno onako kako je propisano.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Alzkar u odraslih i starijih osoba je 10 mg/20 mg jednom dnevno.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega:

Ako imate oštećenu funkciju bubrega, liječnik će odlučiti o dozi koja odgovara Vašem stanju. U tom slučaju, liječnik treba u određenim razmacima nadzirati funkciju Vaših bubrega.

Način primjene

Alzkar se uzima kroz usta, jednom dnevno. Kako biste imali koristi od primjene ovog lijeka, treba ga uzimati redovito, svaku večer prije spavanja.

Ako ste imali neuobičajene snove, noćne more ili problema s usnivanjem (pogledajte dio 4), liječnik Vam može savjetovati da lijek Alzkar uzimate ujutro.

Alzkar treba progutati uz malo vode. Tablete se mogu uzeti sa ili bez hrane.

Ako uzmete više lijeka Alzkar nego što ste trebali

Odmah se obratite Vašem liječniku ili hitnoj medicinskoj službi ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali. Ponesite sa sobom ovu uputu o lijeku i preostalu količinu tableta.

Simptomi predoziranja su mučnina i povraćanje, slinjenje, znojenje, usporeni otkucaji srca, nizak krvni tlak (ošamućenost ili omaglica pri ustajanju), poteškoće pri disanju, gubitak svijesti i napadaji ili konvulzije.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Alzkar

Ako ste zaboravili uzeti lijek Alzkar, uzmite jednu tabletu sljedeći dan u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako ste zaboravili uzeti lijek dulje od tjedan dana, obratite se liječniku prije nego uzmete nastavite uzimati lijek.

Ako prestanete uzimati lijek Alzkar

Ne smijete prekinuti uzimanje lijeka, osim ako Vam to nije rekao liječnik. Ako prestanete uzimati lijek Alzkar, koristi od liječenja će se smanjivati i postupno nestati.

Koliko dugo trebate uzimati lijek Alzkar

Liječnik će Vas savjetovati koliko dugo trebate uzimati svoje tablete. S vremena na vrijeme trebat ćete posjećivati svog liječnika kako bi provjerio Vaše liječenje i procijenio Vaše simptome.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće nuspojave prijavljene su u osoba koje su uzimale lijek Alzkar.

Ako uočite bilo koju ovdje navedenu nuspojavu dok uzimate lijek Alzkar, o tome odmah

obavijestite svog liječnika.

Ozbiljne nuspojave:

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od nuspojava navedenih u nastavku dok uzimate lijek Alzkar. Možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko liječenje.

 oštećenje jetre (npr. hepatitis). Simptomi hepatitisa su mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, opće loše osjećanje, vrućica, svrbež, žutilo kože i očiju i tamna boja mokraće (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba).

 čir na želucu ili dvanaesniku. Simptomi čira su bol u trbuhu i osjećaj nelagode u gornjem dijelu trbušne šupljine (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

 krvarenje u želucu ili crijevima. To može uzrokovati izlučivanje crne stolice poput katrana ili pojavu vidljivih tragova krvi iz završnog dijela debelog crijeva (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

 zatajenje srca (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

 zgrušavanje krvi u krvnim žilama (tromboza/tromboembolija) (može se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

 napadaji ili konvulzije (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba).

 vrućica praćena ukočenošću mišića, znojenjem ili sniženom razinom svijesti (poremećaj koji se zove neuroleptički maligni sindrom, a može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba).

 mišićna slabost, osjetljivost ili bol, ako se istodobno ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, može biti uzrokovano abnormalnom razgradnjom mišića (rabdomioliza). Abnormalna razgradnja mišića ne nestaje uvijek, čak i ako prestanete uzimati Alzkar te može biti opasna po život i dovesti do problema s bubrezima (može se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba).

 upala gušterače (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 promjene aktivnosti srca koje se mogu vidjeti na elektrokardiogramu (EKG) naziva “produljeni QT interval” (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 brzi, nepravilni otkucaji srca i nesvjestica, što mogu biti simptomi po život opasnog poremećaja poznatog pod nazivom torsade de pointes (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

Ostale nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  proljev

 mučnina ili povraćanje  glavobolja

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  grčevi mišića

 umor

 pospanost

 poteškoće sa spavanjem (nesanica)  prehlada

 gubitak apetita

 halucinacije (osoba vidi ili čuje stvari koje stvarno ne postoje)  neuobičajeni snovi, uključujući noćne more

 uznemirenost

 agresivno ponašanje  nesvjestica

 omaglica

 osjećaj nelagode u trbuhu  osip

 svrbež

 nemogućnost zadržavanja mokraće  bol

 sklonost nezgodama (uključujući padove i ozljede)

 zatvor

 povraćanje

 povišeni rezultati testa jetrene funkcije  poremećaj ravnoteže

 otežano disanje  povišen krvni tlak

 preosjetljivost na lijek

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  usporeni otkucaji srca

 gljivične infekcije  smetenost

 poremećaj hoda

 prekomjerno stvaranje sline

 blagi porast koncentracije mišićne kreatin kinaze u serumu

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 ukočenost, drhtanje ili nekontrolirani pokreti, osobito lica i jezika, ali i udova  poremećaj srčanog ritma

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):  psihotične reakcije

 povećan libido, prekomjerno izražena seksualnost

 Pisa sindrom (stanje koje uključuje nehotična grčenja mišića s abnormalnim savijanjem tijela i glave u jednu stranu)

Alzheimerova bolest se povezuje s depresijom, suicidalnim mislima i samoubojstvom. Ti su događaji prijavljeni u bolesnika liječenih memantinkloridom, jednom od sastavnica lijeka Alzkar.

Ako bilo koja od nuspojava postane ozbiljna ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, odmah se obratite liječniku ili ljekarniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dosega djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Što Alzkar sadrži

- Djelatne tvari su donepezilklorid hidrat i memantinklorid

Alzkar 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg donepezilklorida u obliku donepezilklorid hidrata (što odgovara 9,12 mg donepezila) i 10 mg memantinklorida (što odgovara 8,31 mg memantina).

Alzkar 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg donepezilklorida u obliku donepezilklorid hidrata (što odgovara 9,12 mg donepezila) i 20 mg memantinklorida (što odgovara 16,62 mg memantina).

- Drugi sastojci su

Alzkar 10 mg/10 mg filmom obložene tablete

manitol, mikrokristalična celuloza (101), kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza (≈95000Da), umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, ovojnica (Opadry® II 85F20694 blue: djelomično hidroliziran poli(vinilni) alkohol, titanijev dioksid (E171), makrogol (4000), talk, boja indigo karmin (E132)).

Alzkar 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

manitol, mikrokristalična celuloza (101), kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza (≈95000Da), umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat, ovojnica (Opadry® II 85F18422 white: djelomično hidroliziran poli(vinilni) alkohol, titanijev dioksid (E171), makrogol (4000), talk).

Kako Alzkar izgleda i sadržaj pakiranja

Alzkar 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg filmom obložene tablete dostupne su u pakiranjima od 7, 14, 28, 56 filmom obloženih tableta u PVC / PE EVOH PE / PCTFE / aluminijskim blisterima, u kutiji

Alzkar 10 mg/10 mg filmom obložene tablete su plave, okrugle i konveksne filmom obložene tablete, promjera 9,0 mm ± 0,2 mm.

Alzkar 10 mg/20 mg filmom obložene tablete su bijele do bjelkaste, okrugle i konveksne filmom obložene tablete, promjera 9,0 mm ± 0,2 mm.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet KARIAN PHARMACEUTICALS P.C. Paradisou 3

153 42 Agia Paraskevi, Attica Grčka

Proizvođač

Atlantic Pharma - Produções Farmacêuticas S.A. Rua Da Tapada Grande 2, Abrunheira

2710-228 Sintra Portugal

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku ProventPharma d.o.o.

Aleja Pomoraca 5 10 000 Zagreb Tel. 098374925

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Hrvatska Alzkar 10 mg/10 mg filmom obložene tablete Alzkar 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Grčka

Cipar

AlzKar (10+10) mg Επικαλυμμένο με λεπηό υμένιο διζκίο AlzKar (10+20) mg Επικαλυμμένο με λεπηό υμένιο διζκίο AlzKar (10+10) mg Επικαλυμμένο με λεπηό υμένιο διζκίο AlzKar (10+20) mg Επικαλυμμένο με λεπηό υμένιο διζκίο

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2025.

Ostali izvori informacija