Ampril HD 5 mg/25 mg tablete

Liječenje hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija indicirana je za bolesnike kojima se krvni tlak ne može primjereno kontrolirati uzimanjem samo ramiprila ili samo hidroklorotiazida.

Doziranje

6049264478411Preporučuje se uzimati Ampril HL i Ampril HD jednom dnevno, u isto vrijeme dana, obično ujutro. Ampril HL i Ampril HD se mogu uzeti prije, za vrijeme ili nakon obroka, budući da unos hrane ne utječe na njegovu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2.).

Ampril HL i Ampril HD treba progutati s tekućinom. Tablete se ne smiju žvakati ili drobiti.

Odrasli

Dozu treba odrediti individualno prema profilu bolesnika (vidjeti dio 4.4.) i kontroli krvnog tlaka. Primjena fiksne kombinacije ramiprila i hidroklorotiazida obično se preporučuje nakon titriranja doze s jednom od individualnih komponenti.

Primjenu Amprila HL i Amprila HD treba započeti s najmanjom dostupnom dozom. Ako je neophodno, doza se može progresivno povećati do postizanja ciljanog krvnog tlaka. Najveća dopuštena dnevna doza iznosi 10 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Posebne populacije

Bolesnici liječeni diureticima

U bolesnika koji se istodobno liječe diureticima preporučuje se oprez, s obzirom da se nakon početka liječenja može javiti hipotenzija. Prije početka liječenja Amprilom HL i Amprilom HD treba razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid liječenja diureticima.

Ako prekid liječenja nije moguć, preporučuje se da se liječenje započne s najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj kombinaciji. Nakon toga, preporučuje se promjena na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Ampril HL i Ampril HD su kontraindicirani u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega zbog hidroklorotiazida (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3.).

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjiti dozu Amprila HL i Amprila HD. Bolesnici s klirensom kreatinina izmeĎu 30 i 60 ml/min smiju se liječiti samo s najnižim dozama fiksne kombinacije ramiprila i hidroklorotiazida nakon monoterapije ramiprilom. Najviša dopuštena dnevna doza iznosi 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, liječenje Amprilom HL i Amprilom HD može se započeti samo uz strogi medicinski nadzor, a najviše dopuštene dnevne doze iznose 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Ampril HL i Ampril HD su kontraindicirani u bolesnika s teško narušenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3.).

Stariji bolesnici

Početna doza treba biti niža, a naknadna titracija doze treba biti postupnija zbog veće vjerojatnosti razvoja nuspojava, posebno u vrlo starih i slabih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena Amprila HL i Amprila HD u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

- Preosjetljivost na djelatne tvari ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, hidroklorotiazid, druge tiazidske diuretike, sulfonamide ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Angioedem u anamnezi (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnom primjenom ACE inibitora ili antagonista receptora angiotenzina II).

- Izvantjelesni postupci koji dovode do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti

dio 4.5.).

- Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu.

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6.). - Dojenje (vidjeti dio 4.6.).

- Teško oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min u bolesnika koji nisu na dijalizi.

- Klinički značajni poremećaji elektrolita koji se mogu pogoršati nakon uzimanja Amprila HL i Amprila HD (vidjeti dio 4.4.).

- Teško oštećenje funkcije jetre - Hepatička encefalopatija.

- Istodobna primjena Amprila HL i Amprila HD s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

- Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje Amprilom HL i Amprilom HD ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

Posebne populacije

- Trudnoća

Tijekom trudnoće ne bi trebalo započinjati terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril, niti antagonistima receptora angiontenzina II (AIIRA). Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiontenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrĎeni profil sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiontenzina II te treba, ako je prikladno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

- Bolesnici s posebnim rizikom od hipotenzije

Bolesnici sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sustavom

U bolesnika sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sustavom postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog tlaka i poremećaja funkcije bubrega zbog ACE inhibicije, posebno pri prvoj primjeni ACE inhibitora ili istodobnoj primjeni diuretika ili pri prvom povišenju doze. Značajnu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteron sustava, prilikom čega je potreban medicinski nadzor uključujući kontrolu krvnog tlaka, treba očekivati na primjer:

- u bolesnika s teškom hipertenzijom,

- u bolesnika s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca,

- u bolesnika s hemodinamički značajnim poremećajima protoka krvi kroz lijevu klijetku ili prilikom ulaska i izlaska (npr. stenoza aortalnog ili mitralnog zalistka),

- u bolesnika s unilateralnom stenozom bubrežne arterije u drugom funkcionalnom bubregu,

- u bolesnika u kojih postoji ili se može pojaviti nedostatak tekućine ili soli (uključujući bolesnike liječene diureticima),

- u bolesnika s cirozom jetre i/ili ascitesom,

- u bolesnika koji su podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tijekom anestezije s lijekovima koji uzrokuju hipotenziju.

Općenito se preporučuje popraviti dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak soli prije početka liječenja (u bolesnika sa srčanim zatajenjem, meĎutim, takve korektivne akcije moraju se pažljivo odvagnuti u odnosu na opasnosti od volumnog preopterećenja).

Bolesnici s rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije Početna faza liječenja zahtijeva poseban medicinski nadzor.

- Primarni hiperaldosteronizam

Kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida ne predstavlja terapiju izbora za liječenje primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril i hidroklorotiazid koriste u bolesnika s primarnim hiperaldosteronizmom, potrebno je pozorno praćenje razine kalija u plazmi.

- Stariji bolesnici Vidjeti dio 4.2.

- Bolesnici s bolešću jetre

Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre.

Kirurški zahvat

Preporučuje se liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, prekinuti ako je moguće jedan prije operacije.

Kontrola bubrežne funkcije

Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tijekom liječenja te treba prilagoditi dozu posebno u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo potrebno je pratiti bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega ili s renovaskularnom bolešću uključujući bolesnike s hemodinamički relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s bolešću bubrega, tiazidi mogu ubrzati razvoj uremije. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega mogu se razviti kumulativni učinci djelatne tvari. Ako progresivno oštećenje bubrega postane evidentno, na što ukazuje povećanje razine neproteinskog dušika, potrebno je pažljivo ponovno procijeniti terapiju, uzimajući u obzir ukidanje terapije diureticima (vidjeti dio 4.3.).

Poremećaj elektrolita

Kao u svih bolesnika koji se liječe diureticima, potrebna je povremena provjera serumskih elektrolita u odgovarajućim intervalima. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati poremećaj tekućine ili elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipokloremijska alkaloza). Iako se hipokalijemija može razviti tijekom primjene tiazidskih diuretika, istodobna terapija s ramiprilom može smanjiti diureticima uzrokovanu hipokalijemiju. Rizik od hipokalijemije je najveći u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s ubrzanom diurezom, u bolesnika koji ne primaju odgovarajuće količine elektrolita te u bolesnika koji istodobno primaju terapiju kortikosteroidima ili ACTH (vidjeti dio 4.5). Prvo mjerenje razine kalija u plazmi treba provesti tijekom prvog tjedna nakon početka liječenja. Ako se otkrije niska razina kalija, potrebno je izvršiti korekciju. Može se javiti dilucijska hiponatrijemija. Smanjenje razine natrija može u početku biti asimptomatsko te je stoga neophodna redovita provjera. Provjeru treba češće provoditi u starijih bolesnika i bolesnika s cirozom jetre. Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezija, što može rezultirati hipomagnezijemijom.

Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija

Hiperkalijemija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući Ampril HL i Ampril HD. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. MeĎutim, može doći do hiperkalijemije u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, bolesnika u dobi > od 70 godina, bolesnika s nekontroliranim dijabetesom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), kalij štedeće diuretike, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazmi ili u bolesnika koji se nalaze u stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne

Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

Hepatička encefalopatija

Poremećaji elektrolita uzrokovani diuretskom terapijom, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre. U slučaju hepatičke encefalopatije treba odmah prekinuti terapiju.

Hiperkalcijemija

Hidroklorotiazid stimulira reapsorciju kalcija u bubrezima i može uzrokovati hiperkalcijemiju. To može interferirati s testovima za funkciju paratiroidne žlijezde.

Preosjetljivost/Angioedem

Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor (vidjeti dio 4.5.).

U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti primjena Amprila HL i Amprila HD. Što prije treba započeti hitno liječenje. Bolesnika treba nadzirati barem 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući Ampril HL i Ampril HD (vidjeti dio 4.8.). Ovi bolesnici imali su bolove u trbuhu (s ili bez mučnine ili povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anfilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene su povećani prilikom uzimanja ACE inhibitora. Treba razmotriti privremeni prekid liječenja Amprilom HL i Amprilom HD prije desenzibilizacije.

Neutropenija/agranulocitoza

Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a takoĎer je zabilježena i depresija koštane srži. Preporučuje se kontrola broja bijelih krvnih stanica kako bi se na vrijeme otkrila moguća leukopenija. Češća kontrola se preporučuje na početku liječenja te u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega, u bolesnika koji istodobno imaju kolagenu bolest (npr. lupus erythematosus ili sklerodermija) te u onih bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji mogu utjecati na promjenu krvne slike (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje obuhvaća prekid uzimanja hidroklorotiazida što je brže moguće. Potrebno je razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje u

slučaju da intraokularni tlak ostaje nekontroliran. Rizični čimbenici za razvoj glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u povijesti bolesti.

Etničke razlike

ACE-inhibitori češće dovode do angioedema u bolesnika crne rase nego u osoba ostalih rasa. Poput drugih ACE-inhibitora, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju arterijskog tlaka u bolesnika crne rase nego u osoba drugih rasa, i to vjerojatno zbog prevladavanja niske količine renina u crnih hipertenzivnih bolesnika.

Sportaši

Hidroklorotiazid može uzrokovati pozitivan rezultat na anti-doping testiranju.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze. U bolesnika s dijabetesom može biti potrebna prilagodba doze inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova. Latentni dijabetes može se manifestirati tijekom terapije tiazidima.

Diuretska terapija tiazidima povezana je s povećanjem razine kolesterola i triglicerida. U nekih bolesnika koji primaju terapiju tiazidima može se pojaviti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

Kašalj

Tijekom uzimanja ACE-inhibitora zabilježen je kašalj. On je neproduktivan, uporan i prestaje poslije prekida liječenja. Kašalj izazvan ACE-inhibitorom treba imati na umu pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Ostalo

Reakcije osjetljivosti se mogu javiti u bolesnika s ili bez alergije ili bronhijalne astme u povijesti bolesti. Zabilježena je mogućnost pogoršanja ili aktivacije sistemskog lupusa erythematosusa.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8.).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijekova Ampril HL i Ampril HD i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Kontraindicirane kombinacije

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija, kontraindicirani su izvantjelesni postupci liječenja, tijekom kojih krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama, kao što su hemodijaliza ili hemofiltracija s odreĎenim visokoprotočnim membranama (npr. Poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje potrebno, treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijalizatorske membrane ili druge vrste antihipertenzivnog lijeka.

Mjere opreza pri uporabi

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij:

ako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin: tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin: tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge tvari koje snižavaju krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): može se očekivati pojačani rizik od hipotenzije (za diuretike vidjeti dio 4.2.).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni učinak

ramiprila: preporučuje se kontrola krvnog tlaka. Nadalje, učinak vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidroklorotiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostale tvari koje mogu promijeniti krvnu sliku: povećana vjerojatnost pojave hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Litijeve soli: ACE inhibitori mogu uzrokovati smanjeno izlučivanja litija te može doći do povećanja toksičnosti litija. Razina litija se mora pratiti. Istodobna primjena tiazidskih diuretika može povećati rizik toksičnosti litija i dodatno povisiti već povećani rizik toksičnosti litija uzrokovanu primjenom ACE inhibitora. Kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida s litijem se stoga ne preporučuje.

Antidijabetici uključujući inzulin: mogu se javiti hipoglikemijske reakcije. Hidroklorotiazid može smanjiti učinak antidijabetika. Stoga se preporučuje česta kontrola glukoze u krvi u početnoj fazi istodobne primjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog učinka Amprila HL i Amprila HD. Nadalje, istodobno liječenje ACE inhibitorima i NSAIL može dovesti do povećanog rizika narušavanja funkcije bubrega i do porasta kalijemije.

Oralni antikoagulansi: antikoagulantni učinak može biti smanjen prilikom istodobne primjene hidroklorotiazida.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine sladića, laksativi (u slučaju dogotrajne primjene) i druge kaliuretske tvari ili tvari koje smanjuju razinu kalija u plazmi: povećani rizik od nastanka hipokalijemije.

Preparati digitalisa, djelatne tvari za koje se zna da produljuju QT interval i antiaritmici: moguća pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjeni antiaritmijski učinak u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalijemija, hipomagnezijemija).

Metildopa: moguća hemoliza.

Kolestiramin ili drugi enteralno primijenjeni ionski izmjenjivači: smanjena apsorpcija hidroklorotiazida. Sulfonamidski diuretici trebaju se uzimati najmanje jedan sat prije ili 4-6 sati nakon tih lijekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare: moguć pojačani i produljeni učinak mišićnih relaksansa.

Soli kalcija i lijekovi koji povećavaju razinu kalcija u plazmi: može se očekivati porast koncentracije serumskog kalcija u slučaju istodobne primjene s hidroklorotiazidom te je stoga potrebno pažljivo praćenje serumskog kalcija.

Karbamazepin: rizik od hiponatrijemije zbog aditivnog učinka s hidroklorotiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadržavaju jod: u slučaju dehidracije izazvane diureticima, uključujući hidroklorotiazid, postoji povećani rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno prilikom primjene viših doza kontrastnog sredstva koje sadrži jod.

Penicilin: hidroklorotiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Kinin: hidroklorotiazid smanjuje izlučivanje kinina.

Racekadotril, mTOR inhibitori i vildagliptin

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).

Trudnoća

Ampril HL i Ampril HD se ne preporučuju tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.) te je kontraindiciran tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik teratogenog učinka ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu dostatni za donošenje zaključaka; ne može se, meĎutim, isključiti mali porast rizika. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, s potvrĎenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima te treba, ako je uputno, započeti s alternativnom terapijom.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiontenzina II (AIIRA) tijekom drugog i trećeg tromjesečja uzrokuje fetotoksičnost u ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija). (vidjeti dio 5.3. 'Neklinički podaci o sigurnosti primjene').

Ako do izloženosti ACE inhibitorima doĎe od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. NovoroĎenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (takoĎer vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.)

Hidroklorotiazid može, u slučaju dugotrajnog izlaganja tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, prouzročiti feto-placentalnu ishemiju te postoji rizik od zaostatka u rastu. Osim toga, u slučaju izlaganja lijeku blizu termina poroda, zabilježeni su rijetki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije u novoroĎenčadi. Hidroklorotiazid može uzrokovati smanjenje volumena plazme, kao i uteroplacentalnog protoka krvi.

Dojenje

Primjena ramiprila/hidroklorotiazida je kontraindicirana tijekom dojenja.

Ramipril i hidroklorotiazid se izlučuju u majčino mlijeko, u količinama koje će vjerojatno imati učinka na dojenče, ako su dojiljama propisane terapijske doze ramiprila i hidroklorotiazida. Podaci o upotrebi ramiprila tijekom dojenja su nedostatni te se preporučuje koristiti alternativnu terapiju s bolje utvrĎenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebno ako se doji novoroĎenče ili nedonošče.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Primjena tiazida tijekom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prekida izlučivanja mlijeka. Mogu se javiti preosjetljivost na djelatne tvari derivate sulfonamida, hipokalijemija i kernikterus. Zbog mogućnosti ozbiljnih reakcija dojenčadi na obje djelatne tvari, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja, uzimajući u obzir važnost terapije za majku.

Tablete ramiprila i hidroklorotiazida imaju mali do umjereni utjecaj na sposobnost za upravljanje vozilima i strojevima.

Neke nuspojave (npr. simptomi smanjenja krvnog tlaka kao što je omaglica) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja, te stoga predstavljaju rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima i strojevima).

To se najčešće može dogoditi na početku liječenja ili prilikom prelaska s drugih lijekova. Nakon uzimanja prve doze te kod svakog naknadnog povećanja doze ne preporučuje se voziti ili upravljati strojevima tijekom nekoliko sati.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil ramiprila i hidroklorotiazida uključuje nuspojave koje nastaju kao posljedica

snižavanja krvnog tlaka i/ili gubitka tekućine zbog pojačane diureze. Djelatna tvar ramipril može uzrokovati dugotrajni suhi kašalj, dok hidroklorotiazid može uzrokovati pogoršanje metabolizma glukoze, lipida i urične kiseline. Dvije djelatne tvari imaju inverzni učinak na razinu kalija u plazmi. Ozbiljne nuspojave uključuju angioedem ili anafilaktičku reakciju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, jake kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.

Tablični prikaz nuspojava - Vrlo često (1/10)

- Često (1/100 i <1/10)

- Manje često (1/1000 i <1/100) - Rijetko (1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (<1/10 000)

- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

832104-642478 Često Manje često Vrlo rijetko Nije poznato reakcije na mjestu primjene 1 Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918327236900988494876Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (s izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaj ravnoteže elektrolita, zatajenje bubrega, srčanu aritmiju, gubitak svijesti uključujući komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

U predisponiranih bolesnika (npr. s hiperplazijom prostate) predoziranje hidroklorotiazidom može inducirati akutnu retenciju urina.

Liječenje

Bolesnike treba pomno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i potporno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) te mjere za vraćanje hemodinamičke stabilnosti, uključujući primjenu alfa-1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE inhibitori, kombinacije, ATK oznaka: C09BA05

Mehanizam djelovanja

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit predlijeka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertirajući enzim, kininaza II). U plazmi i tkivu taj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktivnu supstanciju angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina uzrokuju vazodilataciju.

S obzirom da angiotenzin II takoĎer stimulira oslobaĎanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan terapijski odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji u bolesnika crne rase s hipertenzijom (afrokaripska skupina - populacija hipertenzivnih bolesnika koja uobičajeno ima nisku koncentraciju renina) nego u bolesnika ostalih rasa.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidskih diuretika nije u potpunosti poznat. Inhibira reapsorpciju natrija i klorida u distalnim tubulima. Pojačano bubrežno izlučivanje tih iona povezano je s povećanim mokrenjem (zbog osmotskog vezanja vode).

Povećano je izlučivanje kalija i magnezija, a smanjeno izlučivanje urične kiseline. Mogući mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja hidroklorotiazida mogli bi biti: modificirana ravnoteža natrija, smanjenje izvanstanične tekućine i volumena plazme, promjena u bubrežnom vaskularanom otporu te smanjeni odgovor na noradrenalin i angiotenzin II.

Farmakodinamički učinci

Ramipril

Primjena ramiprila uzrokuje značajno smanjenje perifernog arterijskog otpora. Općenito, nema velikih promjena u protoku plazme kroz bubrege i brzini glomerularne filtracije. Primjena ramiprila u bolesnika s hipertenzijom uzrokuje smanjenje krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzacijskog ubrzanja otkucaja srca.

U većine bolesnika početak antihipertenzivnog djelovanja jednokratne doze postaje očigledan 1 do 2 sata nakon oralne primjene. Vršni učinak jednokratne doze postiže se obično 3 do 6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednokratne doze obično traje 24 sata.

Maksimalni antihipertenzivni učinak kontinuiranog liječenja ramiprilom uobičajeno se postiže nakon 3 do 4 tjedna. Pokazalo se da je antihipertenzivni učinak održan tijekom dugotrajnog liječenja u trajanju od 2 godine.

Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne izaziva brzo i pretjerano povećanje krvnog tlaka (tzv. "rebound" hipertenzija).

Hidroklorotiazid

Uz hidroklorotiazid, početak diureze javlja se unutar 2 sata, vršno djelovanje postiže se nakon 4 sata, a djelovanje traje otprilike 6 do 12 sati.

Antihipertenzivni učinak započinje nakon 3 do 4 dana i može trajati do tjedan dana nakon prekida liječenja.

Učinak na snižavanje krvnog tlaka povezan je s blagim povećanjem filtracijske frakcije, renalnog vaskularnog otpora i aktivnosti renina u plazmi.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Istodobna primjena ramiprila i hidroklorotiazida

U kliničkim ispitivanjima primjena ove kombinacije uzrokovala je veće smanjenje krvnog tlaka nego kada je bilo koja od tih tvari primijenjena samostalno. Vjerojatno putem blokade renin-angiotenzin-aldosteron sustava, istodobna primjena ramiprila i hidroklorotiazida poništava učinak na gubitak kalija koji je povezan s ovim diureticima. Kombinacija ACE inhibitora s tiazidskim diuretikom ima sinergistički učinak te takoĎer smanjuje rizik od hipokalijemije koji izazivaju ti diuretici korišteni pojedinačno.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u

bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4.).

Farmakokinetika i metabolizam

Ramipril

Apsorpcija

Nakon oralne primjene ramipril se brzo apsorbira iz probavnog trakta; vršna koncentracija ramiprila u plazmi postiže se unutar jednog sata. Prema nalazima izlučivanja urinom, opseg apsorpcije iznosi najmanje 56% i ne ovisi značajno o prisutnosti hrane u probavnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primjene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%. Vršne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi postižu se 2 do 4 sata nakon unosa ramiprila. Stanje dinamičke ravnoteže ramiprilata u plazmi, nakon uzimanja uobičajenih doza ramiprila jednom dnevno, postiže se oko četvrtog dana liječenja.

Distribucija

Vezanje za proteine u serumu iznosi oko 73% za ramipril i oko 56% za ramiprilat.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo u potpunosti metabolizira u ramiprilat te u diketopiperazin ester, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Izlučivanje

Metaboliti se izlučuju uglavnom putem bubrega. Koncentracija ramiprilata u plazmi smanjuje se polifaznim tijekom. Zbog snažnog, zasićenog vezanja na ACE i sporog otpuštanja s enzima, ramiprilat ima produženu završnu eliminacijsku fazu s vrlo niskim koncentracijama u plazmi.

Nakon višekratnih doza ramiprila davanih jednom dnevno, efektivni poluvijek ramiprilata iznosio je 13-17 sati za doze od 5-10 mg, a trajao je i dulje za niže doze od 1,25-2,5 mg. Ta razlika je povezana sa saturabilnim kapacitetom enzima da veže ramiprilat. Primjena jednokratne doze ramiprila nije dovela do prisutnosti ramiprila i njegovih metabolita, u koncentraciji u kojoj bi se mogli otkriti, u majčinom mlijeku. Učinak višekratnih doza, meĎutim, nije poznat.

Bolesnici s narušenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.)

Izlučivanje ramiprilata putem bubrega smanjeno je u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega, a klirens ramiprilata putem bubrega je proporcionalno povezan s klirensom kreatinina. To dovodi do povećane koncentracije ramiprilata u plazmi, koja se smanjuje sporije nego u osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnici s narušenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2.)

U bolesnika s narušenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila je usporen zbog smanjene aktivnosti jetrenih esteraza te je koncentracija ramiprila u plazmi u ovih bolesnika povišena.

MeĎutim, vršne koncentracije ramiprilata u ovih bolesnika nisu različite od onih uočenih u osoba s normalnom funkcijom jetre.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Nakon oralne primjene oko 70% hidroklorotiazida se apsorbira iz probavnog trakta. Vršna koncentracija hidroklorotiazida u plazmi postiže se za 1,5 do 5 sati.

Distribucija

Vezanje hidroklorotiazida za proteine plazme iznosi 40%.

Biotransformacija

Hidroklorotiazid se zanemarivo malo metabolizira u jetri.

Izlučivanje

Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo potpuno putem bubrega (> 95 %) u nepromijenjenom obliku; 50% do 70% jednokratne oralne doze izlučuje se unutar 24 sata. Poluvijek eliminacije iznosi 5 do 6 sati.

Bolesnici s narušenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.)

Izlučivanje hidroklorotiazida putem bubrega je smanjeno u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, a bubrežni klirens hidroklorotiazida proporcionalno je povezan s klirensom kreatinina. To dovodi do povećane koncentracije hidroklorotiazida u plazmi, koja se smanjuje sporije nego u osoba s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnici s narušenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2.)

Nisu zabilježene značajne promjene u farmakokinetici hidroklorotiazida u bolesnika s cirozom jetre. Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike hidroklorotiazida u bolesnika sa zatajenjem srca.

Ramipril i hidroklorotiazid

Istodobna primjena ramiprila i hidroklorotiazida nema utjecaja na bioraspoloživost svake pojedine komponente.

Kombinacija fiksne doze može se smatrati bioekvivalentnom lijekovima koji sadrže pojedine komponente.

Ramipril + Hidroklorotiazid

Kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida nije pokazala akutnu toksičnost u štakora i miševa u dozama do 10,000 mg/kg. Ispitivanja primjene ponovljenih doza provedena na štakorima i majmunima pokazala su samo poremećaje u ravnoteži elektrolita.

Nisu provedene studije mutagenosti i karcinogenosti s kombinacijom djelatnih tvari.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića otkrila su da je kombinacija nešto toksičnija od pojedinih komponenti, ali niti jedna studija nije pokazala teratogena svojstva kombinacije.

Ramipril

60492649817100

Opsežna ispitivanja mutagenosti korištenjem nekoliko testnih sustava nisu pokazala nikakve naznake da ramipril posjeduje mutagena ili genotoksična svojstva.

Dugoročne studije na štakorima i miševima nisu pokazala nikakve naznake bilo kakvog tumorogenog učinka.

Bubrežni tubuli s oksifilnim stanicama i tubuli s oksifilnom staničnom hiperplazijom u štakora smatraju se odgovorom na funkcionalne promjene i morfološke promjene, a ne neoplastičnim ili preneoplastičnim odgovorom.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid nije bio genotoksičan in vitro u Amesovom testu mutagenosti na sojevima Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 i u testu za kromosomske aberacije na stanicama jajnika kineskog hrčka, ili in vivo u testovima koji koriste kromosome zametnih stanica miša, kromosome koštane srži kineskog hrčka i spolno vezani recesivni gen za letalnu osobinu Drosophile. Pozitivni rezultati testa dobiveni su samo u in vitro testovima za klastogenost (engl. CHO Sister Chromatid Exchange) i u testovima za mutagenost (engl. Mouse Lymphoma Cell assays), korištenjem koncentracija hidroklorotiazida od 43 do 1300 μg/mL, i u kromatidnog nerazdvajanja (engl. non-disjunction) na Aspergillus nidulans u neodreĎenoj koncentraciji.

Dvogodišnje studije hranjenja miševa i štakora provedene pod okriljem sjeverno američkog Nacionalnog toksikološkog programa (engl. National Toxicology Program, NTP) nisu otkrile dokaze o kancerogenom potencijalu hidroklorotiazida kod ženki miševa (u dozama do približno

600 mg/kg/dan) ili u mužjaka i ženki štakora (u dozama do približno 100 mg/kg/dan). NTP je, meĎutim, pronašao dvosmislene dokaze o hepatokarcinogenosti kod mužjaka miševa.

natrijev hidrogenkarbonat laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena škrob, prethodno geliran natrijev stearilfumarat

Nije primjenjivo.

2 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C.

Blisteri (Al//Al): 30 ili 60 tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Ampril HL i Ampril HD su kombinacija dvaju lijekova koji se zovu ramipril i hidroklorotiazid. Ramipril pripada u skupinu lijekova koje zovemo „ACE inhibitori“ (Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima). Djeluje tako da:

- smanjuje stvaranje tvari koje povisuju krvni tlak u Vašem tijelu. - čini Vaše krvne žile opuštenijima i širima.

- olakšava Vašem srcu pumpanje krvi po tijelu.

Hidroklorotiazid pripada skupini lijekova koje zovemo „tiazidski diuretici“ ili „tablete za izmokravanje“. Djeluje tako da povećava količinu vode (urina) koju izlučujete. To snižava Vaš krvni tlak.

Ampril HL i Ampril HD se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka. Dvije djelatne tvari zajedno snižavaju krvni tlak. Koriste se zajedno kada liječenje samo jednom od tih tvari nije bilo uspješno.

Nemojte uzimati Ampril HL i Ampril HD

- Ako ste alergični na ramipril, hidroklorotiazid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- Ako ste alergični na lijekove slične Amprilu HL i Amprilu HD (drugi ACE inhibitori ili lijekovi derivati sulfonamida).

Znakovi alergijske reakcije mogu uključivati osip, probleme s gutanjem ili disanjem, oticanje usana, lica, grla ili jezika.

- Ako ste ikad imali ozbiljnu alergijsku reakciju zvanu angioedem. Znakovi uključuju svrbež, osip (urtikarija), crvene mrlje po rukama, stopalima i vratu, oticanje grla i jezika, oticanje oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje.

- Ako ste na dijalizi ili nekom drugom obliku filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se pri tom koristi, Ampril HL i Ampril HD možda nisu pogodni za Vas.

- Ako imate teško oštećenje jetre.

- Ako imate abnormalne količine soli u krvi (kalcij, kalij, natrij).

- Ako imate problema s bubrezima, pri čemu je smanjena opskrba bubrega krvlju (stenoza bubrežne arterije).

- Tijekom zadnjih 6 mjeseci trudnoće (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“). - Ako dojite (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“).

- Ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

- Ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Nemojte uzimati Ampril HL i Ampril HD ako se išta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte s Vašim liječnikom prije uzimanja Amprila HL i Amprila HD.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ampril HL i Ampril HD: - Ako imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima.

- Ako ste izgubili puno soli ili tekućine iz tijela (zbog bolesti (povraćanja), proljeva, neuobičajeno pojačanog znojenja, prehrane s malim unosom soli, dugotrajnog uzimanja diuretika ili zbog dijalize).

- Ako imate predviđeno liječenje koje smanjuje alergijski učinak uboda pčele ili ose (desenzibilizacija).

- Ako trebate primiti anestetik. To se odnosi na operaciju ili zahvat na zubima, pri čemu ćete možda trebati prekinuti liječenje Amprilom HL i Amprilom HD jedan dan prije; upitajte liječnika za savjet.

- Ako imate visoku koncentraciju kalija u krvi (vidljivu u rezultatima krvnih pretraga).

- Ako uzimate lijekove ili imate stanja koja mogu smanjiti razinu natrija u krvi. Vaš liječnik može provoditi redovite krvne pretrage, osobito za provjeru razine natrija u krvi, pogotovo ako ste stariji.

- Ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, povećava se rizik od razvoja angioedema (brzo oticanje potkožnog tkiva u području poput grla):

- temsirolimus, sirolimus, everolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora (koriste se kako bi se izbjeglo odbacivanje presađenih organa i za liječenje raka),

- DPP-IV inhibitori (vildagliptin, saksagliptin ili linagliptin) za liječenje šećerne bolesti, - racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva.

- Ako imate vaskularnu bolest vezivnog tkiva kao što je skleroderma ili sistemski lupus eritematozus.

- Ako ste trudni ili mislite da biste mogli zatrudnjeti morate obavijestiti svog liječnika. Ampril HL i Ampril HD se ne preporučuju u prva tri mjeseca trudnoće, a može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu nakon trećeg mjeseca trudnoće (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“).

- Ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja Amprila HL i Amprila HD. Ako se ne liječi, to može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid možete biti izloženi većem riziku razvoja toga stanja.

- Ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja Amprila HL i Amprila HD.

- Ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja Amprila HL i Amprila HD, odmah potražite liječničku pomoć.

- Ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan,

bolešću. - aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti također informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Ampril HL i Ampril HD“.

Djeca i adolescenti

Ampril HL i Ampril HD se ne preporučuju djeci i adolescentima mlađim od 18 godina, jer lijek nije primjenjivan u toj dobnoj skupini.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte s liječnikom prije uzimanja Amprila HL i Amprila HD.

Drugi lijekovi i Ampril HL i Ampril HD

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli bilo koje druge lijekove. Ampril HL i Ampril HD mogu utjecati na učinak drugih lijekova, a drugi lijekovi mogu također utjecati na učinak Amprila HL i Amprila HD.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer oni mogu smanjiti učinak Amprila HL i Amprila HD:

- Lijekovi za ublažavanje boli i upale (tj. nesteroidni protuupalni lijekovi, NSAIL-i, kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilna kiselina).

- Lijekovi za liječenje niskog krvnog tlaka, šoka, zatajenja srca, astme ili alergija, kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Liječnik će Vam trebati provjeriti krvni tlak.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer oni mogu povećati vjerojatnost razvoja nuspojava ako ih uzimate s Amprilom HL i Amprilom HD:

- Lijekovi za ublažavanje boli i upale (tj. nesteroidni protuupalni lijekovi, NSAIL-i, kao što su ibuprofen ili indometacin i acetilsalicilatna kiselina).

- Lijekovi koji mogu smanjiti količinu kalija u krvi, uključujući lijekove protiv zatvora, diuretike (tablete za izmokravanje), amfotericin B (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija) i ACTH (koristi se za provjeru aktivnosti nadbubrežnih žlijezda).

- Lijekovi za liječenje raka (kemoterapija).

- Lijekovi za liječenje srčanih tegoba, uključujući poteškoće s otkucajima srca.

- Diuretici (lijekovi koji potiču izlučivanje tekućine iz organizma), na primjer furosemid.

- Nadomjesci kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretici koji štede kalij i drugi lijekovi koji mogu povećati količinu kalija u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za bakterijske infekcije; ciklosporin, imunosupresijski lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja presađenih organa; i heparin, koji se koristi za razrjeđivanje krvi radi sprječavanja nastanka krvnih ugrušaka).

- Steroidni lijekovi za liječenje upale, kao što je prednizolon. - Nadomjesci kalcija.

- Alopurinol (koristi se za snižavanje koncentracije urične kiseline u krvi). - Prokainamid (za liječenje poteškoća sa srčanim ritmom).

- Kolestiramin (za smanjenje količine masnoća u krvi). - Karbamazepin (za liječenje epilepsije).

- Temsirolimus (za liječenje raka).

- Vildagliptin, saksagliptin ili linagliptin (koriste se za liječenje dijabetesa tipa 2). - Racekadotril (za liječenje proljeva).

- Lijekovi koji se najčešće primjenjuju kako bi se izbjeglo odbacivanje presađenih organa (sirolimus, everolimus i ostali lijekovi koji pripadaju skupini mTOR inhibitora). Pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, jer Ampril HL i Ampril HD mogu utjecati na njihov učinak:

- Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kao što su oralni lijekovi za snižavanje koncentracije

glukoze u krvi i inzulin. Ampril HL i Ampril HD mogu dovesti do smanjenja koncentracije šećera u krvi, pa je potrebno redovito provjeravati razinu šećera u krvi dok uzimate Ampril HL i Ampril HD.

- Litij (za liječenje mentalnih problema). Ampril HL i Ampril HD mogu povisiti koncentraciju litija u krvi pa je potrebno da Vaš liječnik pažljivo prati koncentraciju litija.

- Lijekovi za opuštanje mišića. - Kinin (za liječenje malarije).

- Lijekovi koji sadržavaju jod a koriste se prilikom rendgenskog ili CT pregleda u bolnici. - Penicilin (za liječenje infekcija).

- Lijekovi za razrjeđivanje krvi koji se uzimaju kroz usta (oralni antikoagulansi), kao što je varfarin.

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

- ako uzimate neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (pogledajte također informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Ampril HL i HD“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte s liječnikom prije uzimanja Amprila HL i Amprila HD.

Pretrage

Posavjetujte se s liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka:

- Ako trebate obaviti ispitivanje funkcije paratireoidne žlijezde. Ampril HL i Ampril HD mogu utjecati na rezultate pretrage.

- Ako ste sportaš i trebate obaviti anti-doping test. Ampril HL i Ampril HD mogu dati pozitivan rezultat testa.

Ampril HL i Ampril HD s hranom i pićem i alkoholom

- Uzimanje alkohola s Amprilom HL i Amprilom HD može izazvati omaglicu ili ošamućenost. Ako ne znate koliko smijete popiti dok uzimate Ampril HL i Ampril HD, razgovarajte s liječnikom budući da lijekovi za snižavanje krvnog tlaka i alkohol mogu imati aditivni učinak.

- Ampril HL i Ampril HD se mogu uzeti uz obrok ili između obroka.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ako mislite da ste trudni ili da biste mogli zatrudnjeti, morate obavijestiti svog liječnika.

Ne preporučuje se uzimati Ampril HL i Ampril HD tijekom prvih 12 tjedana trudnoće, a ne smije se uopće uzimati nakon 13-og tjedna budući da uzimanje Amprila HL i Amprila HD za vrijeme trudnoće mogu biti štetni za dijete.

Ako zatrudnite za vrijeme uzimanja Amprila HL i Amprila HD, odmah obavijestite svog liječnika. Ako planirate trudnoću, potrebno je unaprijed prijeći na primjerenu alternativnu terapiju.

Dojenje

Ne biste smjeli uzimati Ampril HL i Ampril HD ako dojite.

Prije uzimanja bilo kojeg lijeka upitajte za savjet svog liječnika ili ljekarnika.

Upravljanje vozilima i strojevima

Savjetujemo vam da ne vozite automobil niti da upravljate strojevima dok ne saznate kako Ampril HL i Ampril HD djeluje na Vas. Za vrijeme uzimanja Amprila HL i Amprila HD možete osjetiti omaglicu. Veća je vjerojatnost da se to dogodi na početku liječenja ili kad uzmete veću dozu Amprila HL i Amprila HD. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilom i nemojte koristiti alate ili strojeve.

Ampril HL i Ampril HD sadrže laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati

ovaj lijek posavjetujete se s Vašim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uobičajena doza iznosi 1 tabletu Amprila HL (2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida) ujutro. Doza se prema potrebi, ali najranije poslije tri tjedna, može povećati na 1 tabletu Amprila HD (5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida) ujutro.

Maksimalna doza je 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

Kako uzeti lijek Ampril

- Lijek uzmite kroz usta, svaki dan u isto vrijeme, obično ujutro. - Tablete progutajte s tekućinom.

- Nemojte drobiti ili žvakati tablete.

Koliko lijeka uzeti

Liječenje visokog krvnog tlaka

Liječnik će prilagoditi dozu koju uzimate tako da Vaš krvni tlak bude pod kontrolom.

Stariji bolesnici

Liječnik će smanjiti početnu dozu i postupno prilagođavati Vašu terapiju.

Ako uzmete više Amprila HL i Amprila HD nego što ste trebali

Obavijestite liječnika ili odmah otiđite u najbližu bolnicu. Nemojte sami voziti u bolnicu, neka Vas poveze netko drugi ili pozovite hitnu pomoć. Uzmite sa sobom pakiranje lijeka kako bi liječnik znao što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Ampril HL i Ampril HD

Ako zaboravite uzeti dozu, slijedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave se mogu javiti određenom učestalošću, što je definirano u nastavku:

Prestanite uzimati Ampril HL i Ampril HD i odmah se obratite liječniku, ako primijetite bilo koju od sljedećih teških nuspojava – možda će vam biti potrebna i hitna medicinska skrb:

- Oticanje lica, usana ili grla koje otežava gutanje ili disanje, kao i svrbež i osip. To mogu biti znakovi teške alergijske reakcije na Ampril HL i Ampril HD.

- Teške kožne reakcije, uključujući osip, ulceracije u ustima, pogoršanje postojećih kožnih bolesti, crvenilo, mjehurići na koži ili ljuštenje kože (kao što je Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili eritema multiforme).

Odmah obavijestite liječnika, ako osjetite nešto od sljedećeg:

- Ubrzani puls, nepravilne ili snažne otkucaje srca (palpitacije), bol u prsima, stezanje u prsima ili

ozbiljne poteškoće uključujući srčani udar i moždani udar.

- Kratkoća daha, vrućicu uz kašalj koja traje 2 do 3 dana te smanjeni apetit. To mogu biti znakovi poteškoća s plućima uključujući upalu.

- Lakše nastajanje modrica, krvarenje koje traje dulje od uobičajenog, bilo kakvi znakovi krvarenja (npr. krvarenje desni), ljubičaste točke na koži ili infekcije češće nego što je to uobičajeno, bolno grlo i vrućica, osjećaj umora, nesvjestica, omaglica ili blijeda koža. To mogu biti znakovi poteškoća s krvi ili koštanom srži.

- Jaki bolovi u želucu koji se mogu proširiti na leđa. To može biti znak pankreatitisa (upale gušterače).

- Vrućica, zimica, umor, gubitak apetita, bol u želucu, mučnina, žutilo kože ili očiju (žutica). To mogu biti znakovi poteškoća s jetrom kao što je hepatitis (upala jetre) ili oštećenje jetre.

Ostale nuspojave

Obavijestite liječnika ako neke od sljedećih nuspojava postanu ozbiljne ili traju dulje od nekoliko dana.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba) - Glavobolja, osjećaj slabosti ili umora.

- Omaglica. Ona se češće javlja na početku liječenja Amprilom HL i Amprilom HD ili kada počnete uzimati više doze.

- Suhi, nadražajni kašalj ili bronhitis.

- Povećana razina šećera u krvi, vidljiva krvnim pretragama. Ako imate šećernu bolest, može se pogoršati.

- Povećana razina urične kiseline ili masti u krvi, vidljiva krvnim pretragama. - Bolni, crveni i nateknuti zglobovi.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - Osip na koži s ili bez ispupčenih dijelova kože.

- Crvenilo uz osjećaj vrućine, nesvjestica, hipotenzija (abnormalno nizak krvni tlak), osobito kod naglog ustajanja ili sjedanja.

- Poteškoće s ravnotežom (vrtoglavica).

- Svrbež i neuobičajeni osjeti na koži kao što su ukočenost, žarenje, peckanje, vrućina ili trnci (parestezija).

- Gubitak ili poremećaj okusa. - Poteškoće sa snom.

- Osjećaj depresije, napetosti, povećane nervoze ili nemira. - Začepljen nos, upala sinusa (sinusitis), zadihanost.

- Upala desni (gingivitis), otečena usta.

- Crvene, nadražene, otečene ili vodenaste oči. - Zvonjava u ušima.

- Zamućen vid. - Gubitak kose. - Bol u prsima.

- Bol u mišićima.

- Zatvor, bol u želucu ili crijevima. - Poremećaj probave ili mučnina.

- Povećano izlučivanje tekućine (mokraće) tijekom dana. - Znojenje jače od uobičajenog i osjećaj žeđi.

- Gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija), smanjen osjećaj gladi. - Ubrzani ili nepravilni otkucaji srca.

- Otečene ruke i noge. To mogu biti znakovi da zadržavate više vode nego je uobičajeno. - Vrućica.

- Seksualna impotencija u muškaraca.

- Krvne pretrage pokazuju smanjenje broja crvenih ili bijelih krvnih stanica te trombocita ili koncentracije hemoglobina.

- Krvne pretrage pokazuju promjene u radu jetre, gušterače ili bubrega. - Krvne pretrage pokazuju nižu razinu kalija u krvi od uobičajene.

Vrlo rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba) - Mučnina, proljev ili žgaravica.

- Crven i otečen jezik ili suha usta.

- Krvne pretrage pokazuju višu razinu kalija u krvi od uobičajene.

- Akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost).

Nepoznato: (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - Rak kože i usana (nemelanomski rak kože).

- Koncentrirana mokraća (tamne boje), osjećaj mučnine ili mučnina, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji koji mogu nastati zbog neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (ADH). Ako imate ove simptome, što prije se javite svom liječniku.

Ostale zabilježene nuspojave

Obavijestite liječnika ako neke od sljedećih nuspojava postanu ozbiljne ili traju dulje od nekoliko dana.

- Poteškoće u koncentraciji, nemir ili zbunjenost.

- Prsti na rukama i nogama mijenjaju boju kada Vam je hladno uz osjećaj peckanja ili boli kada se ugrijete. To bi mogao biti Raynaudov fenomen.

- Povećanje grudi u muškaraca. - Krvni ugrušci.

- Poremećaj sluha.

- Manje suzenje očiju od uobičajenog. - Objekti izgledaju žućkasto.

- Dehidracija.

- Oticanje, bol i crvenilo obraza (upala žlijezde slinovnice).

- Oticanje crijeva zvano „intestinalni angioedem“ uz simptome kao što su bol u trbuhu, povraćanje i proljev.

- Pojačana osjetljivost na sunce.

- Teško ljuštenje ili guljenje kože, osip praćen svrbežom i kvrgama ili druge kožne reakcije kao što je crveni osip na licu i čelu.

- Kožni osip ili modrice.

- Mrlje na koži i hladni ekstremiteti.

- Poteškoće s noktima (npr. klimavost nokta ili odvajanje nokta iz ležišta). - Mišićno-koštana ukočenost ili nemogućnost pomicanja vilice (tetanija). - Slabost ili grčevi u mišićima.

- Smanjena seksualna želja u muškaraca ili žena.

- Krv u mokraći, što može biti znak poteškoća s bubrezima (intersticijski nefritis). - Povećana razina šećera u mokraći.

- Povećan broj određene vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija) vidljiv prilikom provođenja krvnih pretraga.

- Krvne pretrage pokazuju premali broj krvnih stanica u krvi (pancitopenija).

- Krvne pretrage pokazuju promjenu razine elektrolita kao što su natrij, kalcij, magnezij i klorid u krvi.

- Usporena ili narušena sposobnost reakcije. - Poremećaj njuha.

- Poteškoće pri disanju ili pogoršanje astme. - Smanjeno suzenje oka.

- Oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ampril HL i Ampril HD sadrže

- Djelatne tvari su ramipril i hidroklorotiazid.

Svaka Ampril HL tableta sadrži 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida. Svaka Ampril HD tableta sadrži 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida.

- Drugi sastojci su natrijev hidrogenkarbonat, laktoza hidrat, umrežena karmelozanatrij, prethodno geliran škrob i natrijev stearilfumarat. Pogledajte dio 2. „Ampril HL i Ampril HD sadrže laktozu i natrij“.

Kako Ampril HL i Ampril HD izgledaju i sadržaj pakiranja

Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg tablete su bijele do gotovo bijele, dimenzije 4,0 x 8,0 mm, neobložene, plosnate tablete u obliku kapsule s urezom s jedne strane i označene brojkom 12,5. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne da bi se podijelila na jednake doze. Ampril HD 5 mg/25 mg tablete su bijele do gotovo bijele, dimenzije 5,0 x 10,0 mm, neobložene, plosnate tablete u obliku kapsule, s urezom s jedne strane i na bočnim plohama, označene brojkom 25. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Ampril HL i Ampril HD su dostupni u kutijama s po 30 ili 60 tableta u blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2022.