Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije kao nadomjesna terapija u odraslih bolesnika čiji je krvni tlak odgovarajuće kontroliran kombinacijom amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida (HCT) uzetih bilo u obliku tri jednokomponentne formulacije ili u obliku dvokomponentne i jednokomponentne formulacije.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je jedna tableta na dan, po mogućnosti primijenjena ujutro.

Prije prelaska na Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, bolesnici trebaju biti kontrolirani stabilnim dozama monokomponenti koje se uzimaju u isto vrijeme. Doza lijeka amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm odreĎuje se na temelju doza pojedinačnih komponenti kombinacije u trenutku prelaska.

Maksimalna preporučena doza lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je 10

mg/320 mg/25 mg.

Posebne populacije

604926497426783

Oštećenje bubrega

Zbog hidroklorotiazidne komponente, Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3) te u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega [brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate - GFR) <30 ml/min/1,73 m2 ] (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagoĎavanje inicijalne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Zbog komponente valsartana, lijek Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg, te stoga Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm nije prikladan za ovu skupinu bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena doza amlodipina nije utvrĎena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Prilikom prebacivanja hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) s oštećenjem jetre na Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, treba se koristiti najniţa dostupna doza amlodipina kao komponente.

Zatajenje srca i bolest koronarnih arterija

Iskustvo primjene kombinacije amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida, pogotovo ako se radi o maksimalnim dozama, u bolesnika sa zatajenjem srca ili bolešću koronarnih arterija je ograničeno. Savjetuje se oprez pri primjeni maksimalne doze lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, (10 mg/320 mg/25 mg) u bolesnika sa zatajenjem srca ili bolešću koronarnih arterija.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji bolesnika, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, pogotovo kod primjene maksimalne doze lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, (10 mg/320 mg/25 mg), kada se stariji hipertenzivni bolesnici koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) prebacuju na Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, potrebno je koristiti najniţu dostupnu dozu amlodipina kao komponente.

Pedijatrijska populacija

Nema odgovarajuće primjene lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm u pedijatrijskoj populaciji (bolesnici mlaĎi od 18 godina) za indikaciju esencijalne hipertenzije.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm moţe se uzeti s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s nešto vode, u isto doba dana, po mogućnosti ujutro.

­ preosjetljivost na djelatne tvari, druge derivate sulfonamida, derivate dihidropiridina, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

­ drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6) ­ oštećenje jetre, bilijarna ciroza ili kolestaza

604926497426784

­ teško oštećenje bubrega (GFR<30 ml/min/1,73 m2), anurija, bolesnici na dijalizi ­ istodobna primjena lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm s

lijekovima koji sadrţe aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

­ refrakterna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperuricemija

­ teška hipotenzija

­ šok (uključujući kardiogeni šok)

­ opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i aortalna stenoza visokog stupnja)

­ hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrĎene.

Bolesnici sa sniţenom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine U kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s umjerenom do teškom

nekompliciranom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju, viĎena je u 1,7% bolesnika liječenih najvišom dozom kombinacije amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid (10 mg/320 mg/25 mg). U usporedbi, izrazita hipotenzija primijećena je u 1,8% bolesnika liječenih valsartanom/hidroklorotiazidom (320 mg/25 mg), 0,4% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom (10 mg/320 mg) i 0,2% bolesnika liječenih hidroklorotiazidom/amlodipinom (25 mg/10 mg).

U bolesnika sa sniţenom razinom natrija i/ili smanjenjem volumena tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, moguća je pojava simptomatske hipotenzije nakon uvoĎenja lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm. Sniţene razine natrija i/ili volumena tekućine treba korigirati prije početka liječenja lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm.

Ako se uz Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm pojavi izrazita hipotenzija, bolesnika je potrebno poleći na leĎa te mu, po potrebi, dati intravensku infuziju fiziološke otopine. Liječenje se moţe nastaviti nakon stabilizacije krvnog tlaka.

Promjene elektrolita u serumu Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

U kontroliranom ispitivanju amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida, suprotni učinci 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida na kalij u serumu su se pribliţno uravnoteţili u mnogih bolesnika. U drugih bolesnika, jedan od ovih dvaju učinaka moţe biti dominantan. Radi otkrivanja moguće neravnoteţe elektrolita potrebno je u odgovarajućim vremenskim intervalima periodički odreĎivati elektrolite u serumu.

Radi otkrivanja moguće neravnoteţe elektrolita potrebno je periodički odreĎivati elektrolite u serumu, naročito kalija, u odgovarajućim vremenskim intervalima, posebno u bolesnika u kojih postoje i drugi faktori rizika, poput poremećaja bubreţne funkcije,

liječenja drugim lijekovima ili neravnoteţe elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Ne preporučuje se istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrţe kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.). Po potrebi se moţe provesti kontrola razine kalija.

Hidroklorotiazid

Liječenje lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm smije se započeti tek nakon korigiranja hipokalijemije i eventualne prateće hipomagnezijemije. Tiazidski diuretici mogu uzrokovati novi nastup ili egzacerbaciju postojeće hipokalijemije. Tiazidske diuretike treba s oprezom primjenjivati u bolesnika sa stanjima koja uključuju pojačani gubitak kalija, na primjer nefropatije s gubitkom soli i prerenalnog (kardiogenog) oštećenja bubreţne funkcije. Ako se hipokalijemija razvije tijekom terapije hidroklorotiazidom, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm sve dok se ne postigne stabilna korekcija ravnoteţe kalija.

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati novi nastup hiponatrijemije i hipokloremijske alkaloze ili pogoršati već postojeću hiponatrijemiju. Opaţena je hiponatrijemija praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Liječenje hidroklorotiazidom smije se započeti tek nakon korekcije već postojeće hiponatrijemije. U slučaju razvoja teškog ili brzog oblika hiponatrijemije tijekom terapije lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, liječenje je potrebno prekinuti do normalizacije natrijemije. Sve bolesnike koji primaju tiazidske diuretike potrebno je periodički pratiti zbog moguće neravnoteţe elektrolita, osobito kalija, natrija i magnezija.

Oštećenje bubrega

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati azotemiju u bolesnika s kroničnom bubreţnom bolešću. Kada se Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega preporučuje se periodičko praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalij), razina kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, anurijom ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2) dozu lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm nije potrebno prilagoĎavati.

Stenoza bubreţne arterije

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm treba primjenjivati s oprezom u liječenju hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije kod postojanja samo jednog bubrega budući da se u ovih bolesnika mogu povisiti razina uree u krvi te serumski kreatinin.

Transplantacija bubrega

Za sada ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Oštećenje jetre

Valsartan se najvećim dijelom eliminira nepromijenjen putem ţuči. Poluvijek amlodipina je produljen i vrijednosti AUC-a su povišene u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, a preporuke doziranja nisu utvrĎene. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg, stoga Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm HCT nije prikladan u toj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

604926497426786

Angioedem

U bolesnika koji su liječeni valsartanom prijavljena je pojava angioedema, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju dišnih puteva i/ili oticanje lica, usnica, ţdrijela i/ili jezika. Neki od tih bolesnika imali su angioedem i ranije, s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Bolesnici u kojih se razvije angioedem trebaju odmah prekinuti primjenu lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm i više ga ne smiju ponovo uzimati.

Zatajivanje srca i bolest koronarnih arterija/poslije infarkta miokarda

U podloţnih pojedinaca mogu se očekivati promjene bubreţne funkcije kao posljedica inhibicije renin­angiotenzin-aldosteronskog sustava. U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega moţe ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora bilo je povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom te (rijetko) s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su kod primjene valsartana. Evaluacija bolesnika sa zatajivanjem srca ili poslije infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom, placebo-kontroliranom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca ne-ishemijske etiologije III. i IV. stupnja prema NYHA (eng. New York Heart Association Classification), amlodipinje bio povezan s povećanim brojem prijava plućnog edema, unatoč beznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajivanja srca u usporedbi s placebom.

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrtnosti. Savjetuje se oprez u bolesnika sa zatajivanjem srca i bolešću koronarnih arterija, osobito pri najvišoj dozi lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, 10 mg/320 mg/25 mg, jer su dostupni podaci u ovoj populaciji bolesnika ograničeni.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska

Kao sa svim drugim vazodilatatorima, nuţan je poseban oprez u bolesnika s mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stupnja.

Trudnoća

Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA - engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebali liječiti antagonistom angiotenzina II valsartanom jer njihov renin-angiotenzinski sustav nije aktiviran. Stoga se u ovoj populaciji Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm ne preporučuje.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju

sistemski eritemski lupus.

604926497426787

Ostali metabolički poremećaji

Tiazidski diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika sa šećernom bolešću moţe biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili peroralnih hipoglikemijskih lijekova.

Zbog hidroklortiazidne komponente, Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u simptomatskoj hiperuricemiji. Hidroklorotiazid moţe povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu zbog sniţenog klirensa mokraćne kiseline te moţe uzrokovati ili pogoršati hiperuricemiju, kao i potaknuti pojavu gihta u podloţnih bolesnika.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija urinom i mogu uzrokovati povremeno i blago povišenje kalcija u serumu u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcijemijom te se smije primjenjivati tek nakon korekcije eventualne, već postojeće hiperkalcijemije. Ako se tijekom liječenja lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm razvije hiperkalcijemija, liječenje treba prekinuti. Tijekom liječenja s tiazidima potrebno je periodički pratiti razine kalcija u serumu. Značajna hiperkalcijemija moţe biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvoĎenja testova paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Prijavljeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija povezanih s tiazidskim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm javi fotosenzitivna reakcija, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloţenih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Efuzija ţilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Sulfonamid hidroklorotiazid povezuje se s idiosinkratskom reakcijom koja rezultira efuzijom ţilnice uz ispad vidnog polja, akutnom prolaznom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup gubitka oštrine vida ili pojavu boli oka i tipično se javljaju unutar nekoliko sati do tjedan dana nakon početka liječenja.

Primarno liječenje sastoji se od prekida primjene hidroklorotiazida što je brţe moguće. Ako očni tlak ostane nekontroliran, biti će potrebno razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnoga glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Općenito

Nuţan je oprez u bolesnika koji su već pokazali preosjetljivost na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid su vjerojatnije u bolesnika s alergijom i astmom.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, posebno pri najvišoj dozi lijeka

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, 10 mg/320 mg/25 mg.

604926497426788

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak koţe

Povećani rizik od nemelanomskog raka koţe (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basa/ cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloţenosti hidroklorotiazidu zabiljeţen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju koţu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koţi. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloţenost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloţenosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka koţe. Sumnjive lezije na koţi potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC moţe biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabiljeţeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu navedene samo one informacije o interakcijama koje su poznate za pojedinačne djelatne tvari.

Ipak, vaţno je uzeti u obzir da Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm moţe

povećati hipotenzivni učinak drugih antihipertenzivnih lijekova.

Istodobna primjena nije preporučena

Pojedinačna komponenta lijeka Amlodipin/ valsartan/ hidroklorotiazid Genepharm	Poznate interakcije sa sljedećim lijekovima	Učinak interakcije s drugim lijekovima
Valsartan i HCT Litij Prijavljeni su slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litija u serumu te toksičnost tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan ili tiazide. Budući da je bubreţni klirens litija smanjen uporabom tiazida, rizik od toksičnosti litija vjerojatno se moţe dodatno povećati primjenom lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm. Stoga, tijekom istodobne primjene preporučuje se paţljivo praćenje koncentracija litija u serumu
Valsartan Diuretici koji štede Ako se smatra nuţnim primijeniti lijek koji utječe kalij, nadomjesci kalija, na razine kalija u kombinaciji s valsartanom, zamjenske soli koje savjetuje se često praćenje razina kalija u plazmi. sadrže kalij i ostale
Amlodipin Grejp ili sok od grejpa Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloţivosti, što rezultira pojačanim učinkom na sniţavanje krvnog tlaka.

Oprez je potreban kod istodobne primjene

Pojedinačna komponenta lijeka Amlodipin/ valsartan/ hidroklorotiazid Genepharm	Poznate interakcije sa sljedećim lijekovima		Učinak interakcije s drugim lijekovima
Amlodipin CYP3A4 inhibitori (tj. Istodobna primjena amlodipina sa snaţnim ili ketokonazol, umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori itrakonazol, ritonavir) proteaze, azolni antifungalni lijekovi, makrolidi
	izloţenosti amlodipinu. Klinička translacija takvih farmakokinetičkih varijacija moţe biti izraţenija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.
	CYP3A4 induktori Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora (antikonvulzivni CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi moţe lijekovi se razlikovati.
	Simvastatin Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je povećanjem izloţenosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno u bolesnika na amlodipinu.
	Dantrolen (infuzija) U ţivotinja je opaţena letalna ventrikulama
Takrolimus Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi sa izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.
Valsartan i HCT Nesteroidni Pri istodobnoj primjeni, NSAIL-i mogu oslabiti protuupalni lijekovi antihipertenzivni učinak i antagonista angiotenzina (NSAIL-i), uključujući II i hidroklorotiazida. Osim toga, istodobna selektivne inhibitore primjena lijeka
Valsartan Inhibitori prijenosnika Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskom tkivu unosa (rifampicin, jetre pokazuju da je valsartan supstrat jetrenog

810768930909 serumu Lijekovi koji bi mogli izazvati pojavu torsades de pointes sredstva povećan rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno kod primjene visokih doza proizvoda s jodom. Bolesnike je prije primjene potrebno rehidrirati. Ionsko-izmjenjivačke Kolestiramin ili kolestipol smanjuju apsorpciju smole tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid. To moţe rezultirati subterapijskim učincima tiazidnih diuretika. MeĎutim, postupnim doziranjem hidroklorotiazida i smole tako da se hidroklorotiazid primjenjuje najmanje 4 sata prije ili 4 - 6 sati nakon primjene smola, moguće je svesti interakciju na najmanju moguću mjeru. Lijekovi koji utječu na Istodobna primjena diuretika koji povećavaju razinu kalija u serumu izlučivanje kalija, kortikosteroida, laksativa, adrenokortikotropnog hormona (ACTH), amfotericina, karbenoksolona, penicilina G i derivata salicilne kiseline ili antiaritmika, moţe povećati hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida. Ako će se ti lijekovi propisivati s kombinacijom amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid, savjetuje se praćenje razine kalija u plazmi. Lijekovi koji utječu na Hiponatrijemijski učinak diuretika moţe se razinu natrija u dodatno pojačati istodobnom primjenom lijekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. U slučaju dugotrajne primjene tih lijekova nuţan je oprez. Zbog rizika od hipokalijemije potreban je oprez prilikom primjene hidroklorotiazida kad je povezan s primjenom lijekova koji mogu izazvati pojavu torsades de pointes, osobito antiaritmicima klase Ia i klase III i nekim antipsihoticima. Lijekovi koji se koriste Moţe biti potrebno prilagoĎavanje doze za liječenje gihta urikozuričkih lijekova budući da hidroklorotiazid (probenecid, moţe povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. sulfinpirazon i Moţe biti potrebno povećanje doze probenecida alopurinol) ili sulfinpirazona. Istodobna primjena s tiazidnim diureticima, uključujući hidroklorotiazid, moţe povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol. Metildopa Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji prilikom istodobne primjene hidroklorotiazida i metildope. Nedepolarizirajući Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju

810768-4125047relaksansi skeletnih djelovanje derivata kurarea. mišića (npr. tubokurarin) Ostali Tiazidi pojačavaju antihipertenzivno djelovanje antihipertenzivni drugih antihipertenzivnih lijekova (npr. lijekovi gvanetidin, metildopa, beta-blokatori, vazodilatatori, blokatori kalcijevih kanala, ACE inhibitori, ARB-i i direktni inhibitori renina). Presorni amini Hidroklorotiazid moţe smanjiti odgovor na (npr. noradrenalin, presorne amine kao što je noradrenalin. Klinički adrenalin) značaj tog učinka nije siguran i nije dostatan da bi se isključila njihova primjena. Vitamin D and kalcijeve Primjena tiazidnih diuretika, uključujući soli hidroklorotiazid, s vitaminom D ili s kalcijevim solima moţe potencirati povišenje kalcija u serumu. Istodobna primjena diuretika tiazidnog tipa moţe dovesti do hiperkalcijemije u bolesnika predisponiranih za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatiroidizam, malignom ili stanja posredovana vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija. Primjena antagonist Primjena dijelove 4antagonista angiotenzina II receptora (AIIRA - engl. angiotensin II receptor s) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti .3 i 4.4).

Dvostruka blokada RAAS s ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Sigurnost amlodipina u ljudskoj trudnoći nije utvrĎena. U ispitivanjima na ţivotinjama opaţena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Epidemiološki dokaz rizika od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuje zaključak, ipak malo povećanje rizika se ne moţe

6049264974267814

isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izlaganja antagonistima angiotenzin II receptora (AIIRA), slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ako nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloţenost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu bubreţnu funkciju, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3).

Ako je do izloţenosti AIIRA-ima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba paţljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na ţivotinjama nisu dostatna.

Hidroklorotiazid prelazi placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja moţe ugroziti feto-placentnu perfuziju te moţe uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput ţutice, poremećaja ravnoteţe elektrolita i trombocitopenije.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Nema iskustva s primjenom amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida u trudnica. Na temelju postojećih podataka o komponentama, primjena amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja, dok je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih ţena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 - 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana tijekom dojenja. Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama koji uzrokuju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje majčinog mlijeka. Primjena lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm tijekom dojenja se ne preporučuje. Ako se Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm uzima tijekom dojenja, doze moraju biti najmanje moguće. Tijekom dojenja je poţeljno alternativno liječenje s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Plodnost

Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida na

plodnost.

6049264974267815

Valsartan

Valsartan nije imao štetnih učinaka na reprodukciju muţjaka ili ţenki štakora pri peroralnim dozama od najviše 200 mg/kg/dan. Ta je doza 6 puta veća od najviše preporučene doze za ljude izraţene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna teţina bolesnika 60 kg).

Amlodipin

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima naĎeni su štetni učinci na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Bolesnici koji uzimaju Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm i upravljaju vozilima ili rade sa strojevima trebaju imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili iscrpljenost.

Amlodipin moţe blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici koji uzimaju Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

Niţe prikazani sigurnosni profil amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida temelji se na kliničkim ispitivanjima amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida i poznatom sigurnosnom profilu pojedinačnih komponenti amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida je ispitivana u njegovoj najvišoj dozi od 10 mg/320 mg/25 mg u jednom kontroliranom kratkotrajnom (8 tjedana) kliničkom ispitivanju s 2271 bolesnikom, od kojih je 582 primalo valsartan u kombinaciji s amlodipinom i hidroklorotiazidom. Nuspojave su općenito bile blage i prolazne naravi te su iziskivale prekid terapije samo u rijetkim slučajevima. Najčešći razlozi prekida terapije amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom u ovom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju bili su omaglica i hipotenzija (0,7%).

U 8-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju s trojnim terapijskim liječenjem nisu opaţene značajne nove ili neočekivane nuspojave u usporedbi s poznatim učincima monoterapije ili dvojne terapije.

Promjene vrijednosti laboratorijskih parametera opaţene s kombinacijom amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid tijekom 8-tjednog kontroliranog kliničkog ispitivanja bile su manje i u skladu s farmakološkim mehanizmom djelovanja pojedinačnih komponenti.

Prisutnost valsartana u trojnoj kombinaciji oslabila je hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida.

Tablični popis nuspojava

9025122333245Trombocitopenija, Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i Nuspojave Učestalost Amlodipin/ valsartan/ HCT Amlodipin Valsartan HCT Dobroćudne, zloćudne i nespecificiran e novotvorine (uključujući ciste i polipe) Nemelanomski rak koţe (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica) - - - Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava Agranulocitoza, zatajenje koštane srţi - - - Vrlo rijetko Smanjenje hemoglobina i hematokrita - - Nepoznato - Hemolitička anemija - - - Vrlo rijetko Leukopenija - Vrlo rijetko - Vrlo rijetko Neutropenija - - Nepoznato - ponekad s purpurom - Vrlo rijetko Nepoznato Rijetko Aplastična anemija - - - Nepoznato Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost - Vrlo rijetko Nepoznato Vrlo rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane Anoreksija Manje često - - - Hiperkalcijemija Manje često - - Rijetko Hiperglikemija - Vrlo rijetko - Rijetko Hiperlipidemija Manje često - - - Hiperuricemija Manje često - - Često Hipokloremijska alkaloza - - - Vrlo rijetko Hipokalijemija Često - - Vrlo često Hipomagnezijemija - - - Često Hiponatrijemija Manje često - - Često Pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja - - - Rijetko Psihijatrijski poremećaji Depresija - Manje često - Rijetko Nesanica/poremećaji Manje često Manje - Rijetko

Sljedeće nuspojave, navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, odnose se na Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm (kombinacija amlodipin/valsartan/HCT) i amlodipin, valsartan i HCT pojedinačno.

Vrlo često: ≥1/10; često: ≥1/100 i <1/10; manje često: ≥1/1000 i <1/100; rijetko: ≥1/10 000 i <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000; nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

902511930909 spavanja često Promjene raspoloţenja - Manje često - - Konfuzija - Rijetko - - Poremećaji ţivčanog sustava Poremećaji koordinacije Manje često - - - Omaglica Često Često - Rijetko Posturalna omaglica, omaglica uslijed tjelesnog napora Manje često - - - Disgeuzija Manje često Manje često - - Ekstrapiramidni sindrom - Nepoznato - - Glavobolja Često Često - Rijetko Hipertonija - Vrlo rijetko - - Letargija Manje često - - - Parestezija Manje često Manje često - Rijetko Periferna neuropatija, neuropatija Manje često Vrlo rijetko - - Somnolencija Manje često Često - - Sinkopa Manje često Manje često - - Tremor - Manje često - - Hipoestezija - Manje često - - Poremećaji oka Akutni glaukom zatvorenog kuta - - - Nepoznato Poremećaji vida - Manje često - - Oštećenje vida Manje često Manje često - Rijetko Efuzija ţilnice - - - Nepoznato Poremećaji uha i labirinta Tinitus - Manje često - - Vrtoglavica Manje često - Manje često- Srčani poremećaji Palpitacije - Često - - Tahikardija Manje često - - - Aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i fibrilaciju atrija) - Vrlo rijetko - Rijetko Infarkt miokarda - Vrlo rijetko - - Krvoţilni Crvenilo uz osjećaj vrućine - Često - -

897939930909-

poremećaji Hipotenzija

Često Manje - -

Ortostatska hipotenzija Flebitis, tromboflebitis Vaskulitis

često Manje često - Manje često -

- Vrlo

- Često

- -

Nepoznato -

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Kašalj

Dispneja

Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti

rijetko Manje često Vrlo

rijetko Manje često Manje

često

- -

Manje često -

- -

- Vrlo rijetko

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji jetre i ţuči

dio 4.4)

Respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis

Rinitis

Nadraţenost grla Nelagoda u abdomenu, bol u gornjem abdomenu Zadah iz usta Promijenjene navike praţnjenja crijeva Konstipacija

Smanjen apetit Proljev

Suha usta

Dispepsija

Gastritis

Hiperplazija gingive

Mučnina Pankreatitis

Povraćanje

Poremećeni testovi jetrene funkcije, uključujući povišen bilirubin u krvi Hepatitis

Intrahepatična kolestaza, ţutica

- - - Vrlo rijetko

- Manje - - često

Manje često - - - Manje često Često Manje često Rijetko

Manje često - - -

- Manje -

često

- - - Rijetko - - - Često Manje često Manje - Rijetko

često

Manje često Manje - - često

Često Manje - - često

- Vrlo - - rijetko

- Vrlo - - rijetko

Manje često Često - Često

- Vrlo - Vrlo rijetko rijetko

Manje često Manje često - Često - Vrlo Nepoznato -

rijetko**

- Vrlo - - rijetko

- Vrlo - Rijetko rijetko

897939930909Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Alopecija - Manje često - - Angioedem - Vrlo rijetko Nepoznato - Bulozni dermatitis - - Nepoznato - Reakcije slične koţnom eritematoznom lupusu, reaktivacija koţnog eritematoznog lupusa - - - Vrlo rijetko Multiformni eritrem - Vrlo rijetko - Nepoznato Egzantem - Manje često - - Hiperhidroza Manje često Manje često - - Fotosenzitivna reakcija* - Vrlo rijetko - Rijetko Svrbeţ Manje često Manje često Nepoznato - Purpura - Manje često - Rijetko Osip - Manje često Nepoznato Često Promjena boje koţe - Manje često - - Urtikarija i druge vrste osipa - Vrlo rijetko - Često Nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza - Nepoznato - Vrlo rijetko Eksfolijativni dermatitis - Vrlo rijetko - - Stevens-Johnsonov sindrom - Vrlo rijetko - - Quinckeov edem - Vrlo rijetko - - Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Artralgija - Manje često - - Bol u leĎima Manje često Manje često - - Oticanje zglobova Manje često - - - Spazam mišića Manje često Manje često - Nepoznato Mišićna slabost Manje često - - - Mijalgija Manje često Manje često Nepoznato - Bol u udovima Manje često - - -

897939-7808047Oticanje gleţnjeva - Cesto - - Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Povišen kreatinin u krvi Manje često - Nepoznato - Poremećaj mikturicije - Manje često - - Nokturija - Manje često - - Polakiurija Često Manje često - - Bubreţna disfunkcija - - - Nepoznato Akutno zatajenje bubrega Manje često - - Nepoznato Zatajenje i oštećenje bubrega - - Nepoznato Rijetko Poremećaji reproduktivn og sustava i dojki Impotencija Manje često Manje često - Često Ginekomastija - Manje često - - Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Abazija, poremećaj načina hoda Manje često - - - Astenija Manje često Manje često - Nepoznato Nelagoda, malaksalost Manje često Manje često - - Umor Često Često Manje često - Bol u prsima koja nije povezana sa srcem Manje često Manje često - - Edem Često Često - - Bol - Manje često - - Pireksija - - - Nepoznato Pretrage Povišeni lipidi - - - Vrlo često Povišena dušična urea u krvi Manje često - - - Povišena mokraćna kiselina u krvi Manje često - - - Glikozurija - - - Rijetko Sniţeni kalij u krv Manje često - - - Povišeni kalij u krv - - Nepoznato - Povećanje tjelesne teţine Manje često Manje često - - Smanjenje tjelesne teţine - Manje često - - * Vidjeti dio 4.4 Fotosenzitivnost ** Uglavnom upućuje na kolestazu

Opis odabranih nuspojava

Nemelanomski rak koţe: na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

2046986525088: navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava

Simptomi

Nema iskustva s predoziranjem amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom. Glavni simptom predoziranja valsartanom je izrazita hipotenzija s omaglicom. Predoziranje amlodipinom moţe dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izraţena i potencijalno produljena sistemska hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom, prilikom primjene amlodipina.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje

tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja. Vazokonstriktor moţe pomoći u ponovnoj uspostavi vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat moţe pomoći u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

Amlodipin

Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi izazivanje povraćanja ili ispiranje ţeluca. Pokazano je da primjena aktivnog ugljena zdravim dobrovoljcima odmah nakon ili do dva sata nakon ingestije amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina.

Amlodipin se ne moţe ukloniti hemodijalizom.

Valsartan

Valsartan se ne moţe ukloniti hemodijalizom.

Hidroklorotiazid

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je sa smanjenjem elektrolita (hipokalijemijom, hipokloremijom) i hipovolemijom kao rezultatom obilne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija moţe rezultirati mišićnim spazmom i/ili pogoršati aritmiju povezanu s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili odreĎenih antiaritmijskih lijekova.

Stupanj uklanjanja hidroklorotiazida hemodijalizom nije utvrĎen.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, antagonisti angiotenzina II, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09DXO1.

Mehanizam djelovanja

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm kombinira tri antihipertenzivna sastojka s komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada skupini kalcijevih antagonista, valsartan pripada skupini antagonista angiotenzina II, a hidroklorotiazid pripada skupini tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih lijekova ima dodatni antihipertenzivni učinak.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Klinička dielotvornost i sigurnost

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid je ispitan u dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju u hipertenzivnih bolesnika. Ukupno je 2271 bolesnik s umjerenom do teškom hipertenzijom (početna srednja vrijednost sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bila je 170/107 mmHg) liječen amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom od 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hidroklorotiazidom od 320 mg/25 mg, amlodipinom/valsartanom od 10 mg/320 mg, odnosno hidroklorotiazidom/amlodipinom od 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja bolesnicima su dane niţe doze kombiniranih lijekova koje su titrirane do pune doze liječenja do 2. tjedna.

U 8. tjednu, srednje vrijednosti sniţenja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bile su 39,7/24,7 mmHg s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom, 32,0/19,7 mmHg s valsartanom/hidroklorotiazidom, 33,5/21,5 mmHg s amlodipinom/valsartanom te 31,5/19,5 mmHg s amlodipinom/hidroklorotiazidom. Sniţenje dijastoličkog i sistoličkog krvnoga tlaka postignuto trojnom kombinacijskom terapijom bilo je statistički superiornije od onoga postignutog bilo kojem od tri dvojna kombinacijska liječenja. Sniţenje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka postignuto amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego ono s valsartanom/hidroklorotiazidom, 6,2/3,3 mmHg veće od onog s amlodipinom/valsartanom te 8,2/5,3 mmHg veće od onog s amlodipinom/hidroklorotiazidom. Potpuni učinak na sniţenje krvnog tlaka postignut je nakon 2 tjedna primjene najviše doze amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida. Statistički veći udjeli bolesnika postigli su kontrolu krvnog tlaka (<140/90 mmHg) s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom (71%) u usporedbi s primjenom bilo koje od tri dvojne kombinacijske terapije (45 - 54%) (p<0,0001).

6049264974267823

U podskupini od 283 bolesnika u kojih se usredotočilo na praćenje ambulantno izmjerenog krvnog tlaka, opaţeno je klinički i statistički superiornije sniţenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka unutar 24 sata uz trojnu kombinaciju u usporedbi s valsartanom/hidroklorotiazidom, valsartanom/amlodipinom i hidroklorotiazidom/amlodipinom.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipinska komponenta lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatki mišić krvnih ţila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je direktni relaksirajući učinak na glatke mišiće krvnih ţila, što uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka.

Farmakodinamički učinci

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veţe i na dihidropiridinska i na ne-dihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih ţila ovise o kretanju izvanstaničnih iona kalcija u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije, što rezultira sniţenjem krvnog tlaka u leţećem i stojećem poloţaju. Ova sniţenja krvnog tlaka nisu praćena značajnim promjenama srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog doziranja.

Koncentracije u plazmi koreliraju s učinkom i u mladih i u starijih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubreţne vaskularne rezistencije i povećanjem brzine glomerulame filtracije te efektivnim protokom plazme kroz bubreg, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod ostalih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom tjelovjeţbe (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom ventrikularnom funkcijom liječenih amlodipinom, općenito su pokazala mali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza zdravim ţivotinjama i ljudima, čak i kada se u ljudi primjenjivao istodobno s beta-blokatorima.

Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularnog provoĎenja u zdravih ţivotinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika ili s hipertenzijom ili s anginom, nisu opaţeni štetni učinci vezani uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom

anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena u hipertenzivnih bolesnika

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola i smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno i antilipidno liječenje u cilju sprječavanja srčanog udara (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5 - 10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10 - 40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom 12,5 - 25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih, randomizirano je u terapijske skupine i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moţdani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/1 (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primami ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarktom miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90 – 1,07) p=0,65. MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom koja je uzimala klortalidon (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25 – 1,52] p<0,001). MeĎutim, kada je riječ o smrtnosti od svih uzroka, nije bilo značajne razlike (OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20) izmeĎu terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu.

Valsartan

Mehanizam djelovanja

Valsartan je lijek djelatan pri peroralnoj primjeni, koji je potentan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznata djelovanja angiotenzina II.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniţenjem krvnog tlaka, bez utjecaja na brzinu pulsa.

U većine bolesnika nastup antihipertenzivne aktivnosti počinje unutar 2 sata od primjene jednokratne peroralne doze, a vršni pad krvnog tlaka postiţe se unutar 4 - 6 sati. Antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata nakon primjene. Tijekom ponavljane primjene, maksimalno se sniţenje krvnog tlaka općenito postiţe s bilo kojom dozom unutar 2 - 4 tjedna.

Hidroklorotiazid

Mehanizam djelovanja

Primamo mjesto djelovanja tiazidskih diuretika je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da se u bubreţnoj kori nalazi receptor visokog afiniteta koji sluţi kao primamo mjesto

vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Tiazidi djeluju putem inhibicije Na+Cl- simportera, pretpostavlja se kompeticijom za vezno mjesto Cl-, što utječe na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktno se povećava izlučivanja natrija i klorida u otprilike jednakoj mjeri, a indirektno, putem ovog diuretskog djelovanja, dolazi do smanjenja volumena plazme, s posljedičnim povećanjem plazmatske aktivnosti renina, lučenjem aldosterona i gubitkom kalija mokraćom te sniţenjem kalija u serumu.

Nemelanomski rak koţe

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833 odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (> 50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim omjerom izgleda (engl. odds ratio, OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju esencijalne hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ostalo:

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s ARB-ovima.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i ARB-ove. ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom (vidjeti dio 4.4).

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja

aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili ARB-ovima u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar su numerički oboje bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Linearnost

Amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid pokazuju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Nakon peroralne primjene amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida u normalnih, zdravih odraslih osoba, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postiţu se za 6 - 8 sati, valsartana unutar 3 sata, a hidroklorotiazida unutar 2 sata. Brzina i opseg apsorpcije amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida iz lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm jednaki su onima pri primjeni pojedinačnih dozirnih oblika.

Amlodipin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postiţu se za 6 - 12 sati. Apsolutna bioraspoloţivost je izračunata izmeĎu 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloţivost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je otprilike 21 1/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se u hipertenzivnih bolesnika otprilike 97,5% cirkulirajućeg lijeka veţe na proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s poluvijekom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke ravnoteţe razina u plazmi postiţe se nakon kontinuirane primjene tijekom 7-8 dana. Mokraćom se izlučuje deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.

Valsartan

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene samog valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postiţu se u 2- 4 sata. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloţivosti je 23%. Hrana smanjuje izloţenost (mjereno pomoću površine ispod krivulje, AUC engl. area under the curve) valsartanu za oko 40% i vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su

6049264974267827

koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. MeĎutim, to smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka stoga se valsartan moţe uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteţe nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veţe na serumske proteine (94-97%), uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze moţe naći u obliku metabolita. U plazmi je u niskoj koncentraciji naĎen hidroksi-metabolit (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit je farmakološki inaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primamo eliminira stolicom (oko 83% doze) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 1/h, dok je njegov bubreţni klirens 0,621/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvijek valsartana je 6 sati.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon peroralne doze je brza (Tmax oko 2h). Povećanje srednje vrijednosti AUC-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako uopće postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloţivost hidroklorotiazida nakon peroralne primjene je 70%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 1/kg. Cirkulirajući hidroklorotiazid se veţe na proteine u serumu (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se takoĎer akumulira u eritrocitima u otprilike 3 puta većoj razini od one u plazmi.

Biotransformacija

Hidroklorotiazid se eliminira uglavnom kao nepromijenjen lijek.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s prosječnim poluvijekom od 6 do 15 sati u fazi terminalne eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je minimalna kad se dozira jednom dnevno. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje kao nepromijenjen lijek mokraćom. Bubreţni klirens se sastoji

od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubreţne tubule.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici (ispod 18 godina starosti)

6049264974267828

Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe (65 godina ili više)

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je u mladih i starijih bolesnika. U starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja AUC-a i poluvijek eliminacije. Srednja sistemska vrijednost AUC-a valsartana viša je za 70% u starijih osoba u odnosu na mlaĎe osobe, te je stoga nuţan oprez pri povećavanju doze.

Sistemska izloţenost valsartanu bila je u starijih nešto veća nego u mladih; meĎutim to nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Kako i mladi i stariji bolesnici jednako dobro podnose sve tri komponente, preporučuju se normalni reţimi doziranja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Oštećenje funkcije bubrega ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubreţni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija izmeĎu funkcije bubrega i sistemske izloţenosti valsartanu.

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mogu stoga primati uobičajenu početnu dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kad postoji oštećenje funkcije bubrega, povećavaju se srednja vrijednost vršnih razina u plazmi i AUC vrijednosti hidroklorotiazida, a smanjuje se brzina izlučivanja mokraćom. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega opaţeno je trostruko povećanje AUC-a hidroklorotiazida. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega opaţeno je osmerostruko povećanje AUC-a. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s oštećenjem jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem AUC-a za otprilike 40-60%. U bolesnika s blagom do umjerenom kroničnom bolešću jetre, izloţenost (mjereno AUC vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one u zdravih dobrovoljaca (odgovarajuće usporeĎenim s

obzirom na dob, spol i teţinu). Zbog valsartanske komponente Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

U nizu nekliničkih ispitivanja sigurnosti, provedenih na nekoliko vrsta ţivotinja s amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom, valsartanom/hidroklorotiazidom, amlodipinom/valsartanom te amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti ili toksičnosti za pojedini ciljni organ koja bi negativno utjecala na razvoj amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida za kliničku primjenu u ljudi.

Neklinička ispitivanja sigurnosti, u trajanju do 13 tjedana, provedena su s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora. Primjena ove kombinacije u štakora je rezultirala očekivanim smanjenjem mase crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povišenjem uree u serumu, povišenjem kreatinina u serumu, povišenjem kalija u serumu, hiperplazijom jukstaglomerularnih (JG) stanica bubrega i ţarišnim erozijama ţljezdanog tkiva sluznice ţeluca. Sve navedene promjene bile su reverzibilne nakon 4-tjednog razdoblja oporavka te ih se smatra pretjeranim farmakološkim učincima.

Kombinacija amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid nije testirana na genotoksičnost ili karcinogenost, jer nema dokaza o bilo kakvoj interakciji izmeĎu tih tvari koje se već dugo nalaze na trţištu. MeĎutim, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti su provedena pojedinačno za amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid s negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksikologija

Reproduktivne studije provedene u štakora i miševa pokazale su odgodu okota, produljeno trajanje poroda i smanjeno preţivljavanje mladunčadi pri dozama koje su oko 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izraţene u mg/kg.

Poremećaj plodnosti

Nisu pokazani učinci na plodnost štakora koji su primali amlodipin (muţjaci 64 dana i ţenke 14 dana prije parenja) pri dozama od najviše 10 mg/kg/dan (8 puta više* od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izraţene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su muţjaci 30 dana primali amlodipinbesilat u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraţenoj u mg/kg, u plazmi su naĎeni sniţeni folikulostimulirajući hormon i testosteron, kao i smanjenja gustoće sperme i smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine primali amlodipin s hranom u koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnog doziranja od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali nikakav dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore jednaka dvostrukoj* najvišoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg izraţenoj u mg/m2 ) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakve učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma.

* na temelju tjelesne teţine bolesnika od 50 kg

Valsartan

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

U štakora su doze toksične za majku (600 mg/kg/dan) tijekom posljednjih dana gestacije i laktacije dovele do niţeg preţivljavanja, niţeg prinosa teţine i odgoĎenog razvoja (odvojenost ušne školjke i otvaranje slušnog kanala) u mladunčadi (vidjeti dio 4.6). Takve doze u štakora (600 mg/kg/dan) su pribliţno 18 puta veće od najveće preporučene doze u ljudi izraţene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna teţina bolesnika 60 kg).

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne teţine) u štakora su uzrokovale sniţenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita), i dokazale promjene bubreţne hemodinamike (lagano povišen dušik iz ureje u krvi te bubreţna tubularna hiperplazija i bazofilija u muţjaka). Takve doze u štakora (200 i 600 mg/kg/dan) otprilike su 6 i 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izraţene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna teţina bolesnika 60 kg).

U marmoseta su pri usporedivim dozama bile uočene slične promjene, iako teţe, osobito u bubrezima, gdje su se promjene razvile u nefropatiju uključujući povišen dušik iz ureje u krvi i kreatinin.

Hipertrofija jukstaglomerularnih bubreţnih stanica takoĎer je uočena u obje vrste. Smatra se da su sve promjene bile posljedica farmakološkog djelovanja valsartana koji izaziva produljenu hipotenziju, osobito u marmoseta. Kod primjene terapijskih doza valsartana u ljudi čini se da hipertrofija jukstaglomerularnih bubreţnih stanica nema nikakav značaj.

Jezgra tablete

Celuloza, mikrokristalična Krospovidon

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijev stearat

Film ovojnica

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obloţene tablete:

Hipromeloza (E464), titanijev dioksid (El71), makrogol/polietilen glikol (El521), talk (E553b).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obloţene tablete:

Hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol/polietilen glikol (El521), talk (E553b), ţuti ţeljezov oksid (E172), crveni ţeljezov oksid (E172).

6049264974267831

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 5 mg/160 mg/25 mg filmom obloţene tablete

Hipromeloza (E464), titanijev dioksid (El71), makrogol/polietilen glikol (E1521), ţuti ţeljezov oksid (E172), talk (E553b).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/25 mg filmom obloţene tablete:

Hipromeloza (E464), titanijev dioksid (El71), makrogol/polietilen glikol (E1521), ţuti ţeljezov oksid (E172), talk (E553b).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/320 mg/25 mg filmom obloţene tablete:

Hipromeloza (E464), titanijev dioksid (El71), makrogol/polietilen glikol (E1521), ţuti ţeljezov oksid (E172), talk (E553b).

Nije primjenjivo

24 mjeseca.

Za PVC/PVDC/aluminijske blistere

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Blistere čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Za PVC/PCTFE/aluminijske blistere

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u blisterima radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Za aluminij/aluminij blistere

Ovaj lijek ne zahtjeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi; čuvati u blisterima radi zaštite od svjetlosti i vlage.

PVC/PVDC/aluminijski blisteri, PVC/PCTFE/aluminijski blisteri i aluminij/aluminij blisteri.

Veličine pakiranja:

14 filmom obloţenih tableta 28 filmom obloţenih tableta 30 filmom obloţenih tableta 56 filmom obloţenih tableta 90 filmom obloţenih tableta 98 filmom obloţenih tableta

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm tablete sadrže tri djelatne tvari koje se zovu amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid. Sve te tvari pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka.

­ Amlodipin pripada skupini tvari koje se nazivaju "blokatori kalcijevih kanala". Amlodipin sprečava ulazak kalcija u stijenke krvnih žila i time onemogućava sužavanje krvnih žila.

­ Valsartan pripada skupini tvari koje se nazivaju "antagonisti angiotenzin II receptora". Angiotenzin II je tvar koja se stvara u tijelu i dovodi do sužavanja krvnih žila čime povećava krvni tlak. Valsartan djeluje tako što blokira učinak angiotenzina II.

­ Hidroklorotiazid pripada skupini tvari koje se nazivaju "tiazidni diuretici". Hidroklorotiazid povećava izlučivanje mokraće, što takoĎer snižava krvni tlak.

Kao rezultat sva tri mehanizma, krvne žile se opuštaju i krvni tlak je snižen.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm se primjenjuje za liječenje povišenog krvnog tlaka u odraslih bolesnika čiji je krvni tlak već kontroliran dok uzimaju amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid te kojima uzimanje jedne tablete koja sadrži sve tri djelatne tvari može biti od koristi.

Nemojte uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm: ­ ako ste trudni više od 3 mjeseca (Preporučuje se izbjegavati

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm u ranoj trudnoći - vidjeti dio Trudnoća). ­ ako ste alergični na amlodipin ili na bilo koji drugi blokator kalcijevih kanala, valsartan,

hidroklorotiazid, lijekove derivate sulfonamida (lijekovi koji se koriste za liječenje infekcija prsišta ili mokraćnog sustava) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako mislite da biste mogli biti alergični nemojte uzeti Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm i porazgovarajte sa svojim liječnikom.

­ ako imate bolest jetre, oštećenje žučnih kanalića u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nakupljanja žuči u jetri (kolestaza).

­ ako imate teške probleme s bubrezima ili ako ste na dijalizi. ­ ako ne možete stvoriti mokraću (anurija).

­ ako je razina kalija ili natrija u Vašoj krvi preniska unatoč liječenju za povećanje razine kalija ili natrija u Vašoj krvi.

­ ako je razina kalcija u Vašoj krvi previsoka unatoč tome što primate terapiju radi smanjenja razine kalcija u Vašoj krvi.

­ ako imate giht (kristali mokraćne kiseline u zglobovima). ­ ako imate jako nizak krvni tlak (hipotenzija).

­ ako imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kojem Vaše srce ne može opskrbiti tijelo dovoljnom količinom krvi).

­ ako patite od zatajivanja srca nakon srčanog udara.

­ ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm i obavijestite svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm

­ ako imate nisku razinu kalija ili magnezija u Vašoj krvi (sa simptomima kao što su slabost mišića, spazmi mišića, poremećen srčani ritam, ili bez njih).

­ ako imate nisku razinu natrija u krvi (sa simptomima kao što su umor, smetenost, trzanje mišića, konvulzije, ili bez njih).

­ ako imate visoku razinu kalcija u krvi (sa simptomima kao što su mučnina, povraćanje, zatvor, bol u želucu, učestalo mokrenje, žeĎ, slabost i trzanje mišića, ili bez njih).

­ ako imate probleme s bubrezima, ako Vam je presaĎen bubreg ili ako Vam je rečeno da

imate suženje bubrežnih arterija. ­ ako imate probleme s jetrom.

­ ako imate ili ste imali zatajenje srca ili bolest koronarnih arterija, posebno ako Vam je propisana najviša doza lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm (10 mg/320 mg/25 mg).

­ ako ste doživjeli srčani udar. Pridržavajte se pažljivo uputa svog liječnika o početnoj dozi. Liječnik može takoĎer provjeriti funkciju Vaših bubrega.

­ ako Vam je liječnik rekao da imate suženje srčanih zalistaka (zvano "aortalna ili mitralna stenoza") ili da je debljina Vašeg srčanog mišića nenormalno povećana (zvano "opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija").

­ ako bolujete od aldosteronizma. To je bolest kod koje nadbubrežne žlijezde stvaraju previše hormona aldosterona. Ako se to odnosi na Vas, uzimanje lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm se ne preporučuje.

­ ako bolujete od bolesti zvane sistemski eritematozni lupus (takoĎer zvana "lupus" ili "SLE").

­ ako imate šećernu bolest (visoku razinu šećera u krvi).

­ ako imate visoke razine kolesterola ili triglicerida u krvi.

­ ako dobijete kožne reakcije kao što je osip nakon izloženosti suncu.

­ ako ste imali alergijsku reakciju na druge lijekove za snižavanje krvnog tlaka ili diuretike (vrsta lijekova takoĎer poznata kao "tablete za mokrenje"), posebno ako patite od astme i alergija.

­ ako ste bili bolesni (povraćanje ili proljev).

­ ako ste uočili pojavu oticanja, osobito lica i grla, dok ste uzimali druge lijekove (uključujući inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima, zvane "ACE inhibitori"). Ako dobijete ove simptome, prekinite uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm i odmah se javite svom liječniku. Nemojte više nikad uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm.

­ ako tijekom liječenja lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm osjetite omaglicu i/ili nesvjesticu, o tome što prije obavijestite svoga liječnika.

­ ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povišenog tlaka u Vašem oku, a mogu nastupiti unutar nekoliko sati do tjedan dana nakon uzimanja lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm. Ako se ne liječi, može dovesti do trajnog oštećenja vida.

­ ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- ACE inhibitor (primjerice enalapril, lisinopril, ramipril), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću;

- aliskiren.

­ ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm.

­ ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm, odmah potražite liječničku pomoć.

Liječnik Vam u redovitim intervalima može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom "Nemojte uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm".

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina se ne preporučuje.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Osobe u dobi od 65 i više godina mogu uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm u istoj dozi i na isti način kao i druge odrasle osobe koje su do sada već uzimale tri djelatne tvari zvane amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid. Starijim bolesnicima, posebno onima koji uzimaju najvišu dozu lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm (10 mg/320 mg/25 mg), treba redovito kontrolirati krvni tlak.

Drugi lijekovi i Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm

Obavijestite svog liječnika ili ljekamika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. U nekim slučajevima ćete možda morati prekinuti uzimati jedan od lijekova. To je posebno važno ako uzimate bilo koji od niže navedenih lijekova.

Ne uzimajte zajedno s:

 litijem (lijek koji se koristi za liječenje nekih vrsta depresije);

 lijekovima ili tvarima koje povećavaju količinu kalija u krvi. To uključuje nadomjeske kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij, lijekove koji štede kalij i heparin;

 ACE inhibitorima ili aliskirenom (vidjeti takoĎer informacije pod naslovom "Nemojte uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm" i "Upozorenja i mjere opreza").

Potreban je oprez s:

 alkoholom, tabletama za spavanje i anesteticima (lijekovi koji bolesnicima omogućuju podvrgavanje kirurškim i drugim zahvatima);

 amantadinom (lijek za terapiju Parkinsonove bolesti, takoĎer se koristi za liječenje ili sprečavanje odreĎenih bolesti uzrokovanih virusima);

 antikolinergijski lijekovi (lijekovi koji se koriste za liječenje raznih poremećaja, poput grčeva u probavnom sustavu, grča mokraćnog mjehura, astme, bolesti kretanja, grčeva mišića, Parkinsonove bolesti te kao pomoć uz anesteziju);

 antikonvulzivnim lijekovima i lijekovima za stabilizaciju raspoloženja koji se koriste za liječenje epilepsije i bipolarnoga poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon);

 kolestiraminom, kolestipolom ili drugim smolama (tvari koje se uglavnom koriste za liječenje visokih razina masnoća u krvi);

 simvastatinom (lijek koji se koristi za kontrolu visokih razina kolesterola);

 ciklosporinom (lijek koji se koristi u presaĎivanju radi sprečavanja odbacivanja organa ili za druga stanja, npr. reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis);

 citotoksičnim lijekovima (koriste se za liječenje raka), kao što su metotreksat ili ciklofosfamid;

 digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (lijekovi koji se koriste za liječenje srčanih problema);

 verapamilom, diltiazemom (lijekovi za srce);

 jodnim kontrastnim sredstvima (sredstva koja se koriste za pretrage snimanjem);

 lijekovima za liječenje šećerne bolesti (oralni lijekovi, poput metformina, ili inzulini);  lijekovima za liječenje gihta, kao što je alopurinol;

 lijekovima koji mogu povisiti razine šećera u krvi (beta-blokatori, diazoksid);

 lijekovima koji mogu izazvati “torsades de pointes" (nepravilni otkucaji srca), kao što su antiaritmici (lijekovi koji se koriste za liječenje srčanih poremećaja) i neki antipsihotici;

 lijekovima koji mogu smanjiti količinu natrija u Vašoj krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici;

 lijekovima koji mogu smanjiti količinu kalija u Vašoj krvi, kao što su diuretici (tablete za izmokravanje), kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G;

 lijekovima koji povisuju krvni tlak kao adrenalin ili noradrenalin;

 lijekovi koji se primjenjuju za liječenje HIV infekcije/AIDS-a (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir)

 lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol);

 lijekovima koji se koriste za liječenje čira ili upale jednjaka (karbenoksolon);

 lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova ili upale, posebno nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAILi), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore);

 mišićnim relaksansima (lijekovi koji se koriste za opuštanje mišića tijekom operacija);  nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim tvarima koje se nazivaju “vazodilatatori”;  drugim lijekovima za liječenje povišenog krvnog tlaka, uključujući metildopu;

 rifampicinom (koji se koristi, primjerice, za liječenje tuberkuloze), eritromicin, klaritromicin (antibiotici);

 gospinom travom;

 dantrolenom (infuzija za teške poremećaje tjelesne temperature);

 takrolimus (upotrebljava se za kontrolu imunološkog odgovora Vašeg tijela, što omogućuje Vašem tijelu da prihvati transplantirani organ);

 vitaminom D i kalcijevim solima.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm s hranom, pićem i alkoholom Bolesnici kojima je propisan Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm ne smiju konzumirati grejp ili sok od grejpa. Grejp i sok od grejpa u nekih bolesnika mogu dovesti do povećanja razine djelatne tvari amlodipina u krvi, što može uzrokovati neočekivano pojačani učinak lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm na snižavanje krvnog tlaka. Porazgovarajte sa svojim liječnikom prije konzumacije alkohola. Alkohol može prouzročiti pretjerani pad Vašeg krvnog tlaka i/ili povećati mogućnost pojave omaglice ili nesvjestice.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste trudni (ili biste mogli postati) trudni. Liječnik će Vas u pravilu savjetovati da prekinete uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni te će Vam savjetovati da uzmete drugi lijek umjesto lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati kada ste trudni više od 3 mjeseca jer može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako se uzima nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate početi dojiti. Pokazalo se da amlodipin

prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Genepharm se ne preporučuje majkama koje doje, a ako želite dojiti liječnik Vam može odabrati drugo liječenje, posebno ako je Vaše dijete novoroĎenče ili je prijevremeno roĎeno.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Od ovog lijeka možete osjetiti omaglicu, pospanost, mučninu ili imati glavobolju. Ako osjetite ove simptome, nemojte voziti ni koristiti alate ili strojeve.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni. To će Vam pomoći u postizanju najboljih rezultata i smanjenju rizika od nuspojava.

Uobičajena doza lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je jedna tableta na

dan.

­ Tabletu je najbolje uzeti svaki dan u isto vrijeme. Najbolje je to učiniti ujutro. ­ Progutajte cijelu tabletu s čašom vode.

­ Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm možete uzimati s hranom ili bez nje. Ne uzimajte Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm s grejpom ili sokom od grejpa.

Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, liječnik Vam može predložiti višu ili nižu dozu. Nemojte prekoračiti propisanu dozu.

Ako uzmete više lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta ovog lijeka, odmah se obratite liječniku. Možda će Vam biti potrebna liječnička pomoć. U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm

Ako zaboravite uzeti dozu ovog lijeka, uzmite ju čim se sjetite i zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je već blizu vrijeme za sljedeću dozu, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije tablete odjednom) kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm

Prestanak liječenja lijekom Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm može dovesti do pogoršanja bolesti od koje bolujete. Nemojte prestati uzimati lijek osim po uputi liječnika.

Redovito uzimajte ovaj lijek, čak i ako se osjećate dobro

Osobe s povišenim krvnim tlakom često ne osjećaju nikakve znakove ovog problema. Mnogi se osjećaju normalno. Vrlo je važno da ovaj lijek uzimate točno onako kako Vam je rekao liječnik radi postizanja najboljih rezultata i smanjenja rizika od nuspojava. Obavljajte planirane posjete liječniku, čak i ako se osjećate dobro.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao za bilo koju kombinaciju koja sadrži tri djelatne tvari, nuspojave vezane za svaku pojedinačnu komponentu ne mogu se isključiti.

Nuspojave prijavljene za kombinaciju amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida te za svaku pojedinačnu komponentu (amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid) navedene su niže i mogu se javiti kod uzimanja lijeka Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevati neodgodivo liječenje.

Odmah se javite liječniku ako osjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava nakon uzimanja ovog lijeka:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  omaglica

 niski krvni tlak (osjećaj nesvjestice, ošamućenost, nagli gubitak svijesti)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  jako smanjeno mokrenje (smanjena funkcija bubrega)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):  spontano krvarenje

 nepravilni rad srca  poremećaj jetre

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

 iznenadno piskanje pri disanju, bol u prsima, nedostatak zraka ili teškoće pri disanju  oticanje očnih kapaka, lica ili usnica

 oticanje jezika i grla koje uzrokuje velike teškoće pri disanju

 teške kožne reakcije, uključujući intenzivan kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože po čitavom tijelu, jaki svrbež, stvaranje mjehurića, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu) ili druge alergijske reakcije

 akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost)

 srčani udar

 upalu gušterače koja može uzrokovati jake bolove u trbuhu i leĎima pri čemu se bolesnik općenito osjeća vrlo loše

 slabost, stvaranje modrica, vrućica i učestale infekcije  ukočenost

Ostale nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):  niska razina kalija u krvi

 povišenje masnoća u krvi

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 pospanost

 palpitacije (svjesnost otkucaja Vašeg srca)  crvenilo uz osjećaj vrućine

 oticanje gležnjeva (edem)  bol u trbuhu

 osjećaj nelagode u želucu nakon obroka  umor

 glavobolja

 učestalo mokrenje

 visoka razina mokraćne kiseline u krvi  niska razina magnezija u krvi

 niska razina natrija u krvi

 omaglica, nesvjestica pri ustajanju  smanjen apetit

 mučnina i povraćanje

 osip praćen svrbežom i druge vrste osipa

 nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

 ubrzani otkucaji srca  osjećaj vrtnje

 poremećaj vida

 osjećaj nelagode u želucu  bol u prsnom košu

 povišenje ureje, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi  visoka razina kalcija, masti ili natrija u krvi

 sniženje kalija u krvi  zadah iz usta

 proljev

 suha usta

 povećanje tjelesne težine  gubitak apetita

 poremećen osjet okusa  bol u leĎima

 oticanje zglobova

 grčevi/slabost/bol u mišićima  bol u udovima

 nemogućnost ili stajanja ili hodanja na normalan način  slabost

 poremećaj koordinacije

 omaglica pri ustajanju ili nakon vježbanja  nedostatak energije

 poremećaji spavanja  trnci ili obamrlost

 neuropatija

 nagli, prolazni gubitak svijesti  sniženi krvni tlak pri ustajanju  kašalj

 nedostatak zraka  nadraženo grlo

 pojačano znojenje  svrbež

 oticanje, crvenilo i bol uzduž vene  crvenilo kože

 drhtanje

 promjene raspoloženja  tjeskoba

 depresija  nesanica

 poremećaji okusa  nesvjestica

 gubitak osjećaja boli  smetnje vida

 poremećaj vida

 zvonjava u ušima

 kihanje/curenje iz nosa uzrokovano upalom sluznice nosa (rinitis)  promijene navike pražnjenja crijeva

 loša probava

 ispadanje kose  svrbež kože

 promjena boje kože  poremećaj mokrenja

 pojačana potreba za mokrenjem noću  povećan broj mokrenja

 nelagoda ili povećanje dojki u muškaraca  bol

 loše osjećanje

 smanjenje tjelesne težine

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 niska razina krvnih pločica (ponekad s krvarenjem ili stvaranjem modrica ispod kože)  šećer u mokraći

 visoka razina šećera u krvi

 pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja  nelagoda u trbuhu

 zatvor

 poremećaj jetre koji se može javiti zajedno sa žutom kožom i očima ili tamno obojenom mokraćom (hemolitička anemija)

 povećana osjetljivost kože na sunce  ljubičaste mrlje na koži

 poremećaji bubrega  smetenost

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):  smanjen broj bijelih krvnih stanica

 smanjen broj krvnih pločica što može rezultirati stvaranjem neuobičajenih modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih stanica)

 oticanje desni

 nadutost u trbuhu (gastritis)  upala jetre (hepatitis)

 žutilo kože (žutica)

 povišeni jetreni enzimi što može imati učinak na neke medicinske testove  povećana napetost mišića

 upala krvnih žila, često s kožnim osipom  osjetljivost na svjetlost

 poremećaji koji kombiniraju krutost, nevoljno drhtanje i/ili poremećaje kretanja

 vrućica, grlobolja ili čirevi u ustima, učestalije infekcije (manjak ili niska razina bijelih krvnih stanica)

 blijeda koža, umor, nedostatk zraka, tamno obojana mokraća (hemolitička anemija, abnormalno raspadanje crvenih krvnih stanica ili u krvnim žilama ili drugdje u tijelu)

 smetenost, umor, grčevi i trzanje mišića, ubrzano disanje (hipokloremijska alkaloza) jaka bol u gornjem dijelu trbuha (upala gušterače)

 teškoće pri disanju s vrućicom, kašalj, zviždanje u plućima, nedostatak zraka (respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis)

 osip lica, bol u zglobovima, poremećaj mišića, vrućica (eritematozni lupus)

 upala krvnih žila sa simptomima poput osipa, ljubičastih mrlja na koži, vrućica (vaskulitis)

 teška kožna bolest koja uzrokuje osip, crvenu kožu, stvaranje mjehurića na usnicama, očima ili ustima, ljuštenje kože, vrućicu (toksična epidermalna nekroliza)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 promjene rezultata krvnih pretraga za bubrežnu funkciju; povišenje kalija u krvi; niska razina crvenih krvnih stanica

 poremećen nalaz crvenih krvnih stanica

 niska razina odreĎenih vrsta bijelih krvnih stanica i krvnih pločica  povišenje kreatinina u krvi

 poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije  izrazito smanjeno mokrenje

 upala krvnih žila

 slabost, stvaranje modrica i učestale infekcije (aplastična anemija)

 slabljenje vida ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta)

 nedostatak zraka

 jako smanjeno mokrenje (mogući znakovi poremećaja bubrega ili zatajivanja bubrega)  teška kožna bolest koja uzrokuje osip, crvenu kožu, stvaranje mjehurića na usnicama,

očima ili ustima, ljuštenje kože, vrućica (multiformni eritem)  grčevi u mišićima

 vrućica (pireksija)

 stvaranje mjehura na koži (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis)  rak kože i usana (nemelanomski rak kože)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Za PVC/PVDC/aluminijske blistere

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Blistere čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Za PVC/PCTFE/aluminijske blistere

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u blisterima radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Za aluminij/aluminij blistere

Ovaj lijek ne zahtjeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi; čuvati u blisterima radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Nikad nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekamika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm sadrži

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

­ Djelatne tvari u lijeku Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm su amlodipin (u obliku amlodipinbesilata), valsartan i hidroklorotiazid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

­ Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, krospovidon, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (El71), makrogol/polietilen glikol (El521), talk (E553b).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

­ Djelatne tvari u lijeku Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm su amlodipin (u obliku amlodipinbesilata), valsartan i hidroklorotiazid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

­ Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, krospovidon, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171),

makrogol/polietilen glikol (El521), talk (E553b), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

­ Djelatne tvari u lijeku Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm su amlodipin (u obliku amlodipinbesilata), valsartan i hidroklorotiazid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

­ Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, krospovidon, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (El71), makrogol/polietilen glikol (E1521), žuti željezov oksid (E172), talk (E553b).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete

­ Djelatne tvari u lijeku Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm su amlodipin (u obliku amlodipinbesilata), valsartan i hidroklorotiazid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 160 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

­ Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, krospovidon, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol/polietilen glikol (E1521), žuti željezov oksid (E172), talk (E553b).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete

­ Djelatne tvari u lijeku Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm su amlodipin (u obliku amlodipinbesilata), valsartan i hidroklorotiazid. Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata), 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

­ Drugi sastojci su: mikrokristalična celuloza, krospovidon, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol/polietilen glikol (E1521), žuti željezov oksid (E172), talk (E553b).

Kako Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm izgleda i sadržaj pakiranja

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete su bijele, izdužene, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'LLL' na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani, nominalne dužine 15,3 mm te nominalne širine 6,2 mm.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete su blijedo žute, izdužene, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'HLL' na jednoj strani i bez oznake na drugoj straini, nominalne dužine 15,3 mm te nominalne širine 6,2 mm.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 5 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete su žute, izdužene, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'LLH' na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani, nominalne dužine 15,3 mm te nominalne širine 6,2 mm.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete su smeĎe žute, izdužene, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'HLH' na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani, nominalne dužine 15,3 mm te nominalne širine 6,2 mm.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete su smeĎe žute, izdužene, bikonveksne filmom obložene tablete s utisnutom oznakom 'HHH' na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani, nominalne dužine 19,1 mm te nominalne širine 8,3 mm.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm je dostupan u pakiranjima koja sadrže:

14 filmom obloženih tableta 28 filmom obloženih tableta 30 filmom obloženih tableta 56 filmom obloženih tableta 90 filmom obloženih tableta 98 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Genepharm S.A.

18th km Marathonos Avenue 15351 Pallini

Grčka

Proizvođač Genepharm S.A.

18th km Marathonos Avenue 15351 Pallini

Grčka

Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, PLA 3000 Paola,

Malta

Pharmacare Premium Ltd., HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far,

BBG3000 Birzebbugia, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku BONIFARM d.o.o.

Hondlova 2/10 10000 Zagreb

Tel. +385 1 2446968

Email: [email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Hrvatska Grčka Cipar

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid Genepharm Amlodipine+Valsartan+Hydrochlorothiazide/Genepharm Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Genepharm

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.