Valtricom 5 mg/160 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije kao nadomjesna terapija u odraslih bolesnika čiji je krvni tlak odgovarajuće kontroliran kombinacijom amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida (HCT), uzetih bilo u obliku tri jednokomponentne formulacije ili u obliku dvokomponentne i jednokomponentne formulacije.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Valtricom je jedna tableta na dan koju je najbolje uzimati ujutro.

Prije prelaska na Valtricom bolesnici trebaju biti kontrolirani na stabilnim dozama monokomponenti koje se uzimaju u isto vrijeme. Dozu lijeka Valtricom treba temeljiti na dozama pojedinih komponenata kombinacije u vrijeme prelaska.

Najviša preporučena doza lijeka Valtricom je 10 mg/320 mg/25 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog hidroklorotiazidne komponente, primjena lijeka Valtricom je kontraindicirana u bolesnika s anurijom (vidjeti dio 4.3) i u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebna prilagodba početne doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog komponente valsartana, Valtricom je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg te Valtricom stoga nije pogodan za ovu skupinu bolesnika (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena doza amlodipina nije utvrĎena u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Prilikom prebacivanja hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) s oštećenjem funkcije jetre na Valtricom, treba se koristiti najniža dostupna doza amlodipina kao komponente.

Zatajenje srca i bolest koronarnih arterija

U bolesnika sa zatajenjem srca i bolešću koronarnih arterija postoji ograničeno iskustvo s primjenom lijeka Valtricom, posebno u najvišoj dozi. Savjetuje se oprez u bolesnika sa zatajenjem srca i bolešću koronarnih arterija, posebno u najvišoj dozi lijeka Valtricom, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji bolesnika, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, posebno s najvišom dozom lijeka Valtricom, 10 mg/320 mg/25 mg. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) na Valtricom, treba se koristiti najniža dostupna doza amlodipina kao komponente.

Pedijatrijska populacija

6049264149050Nema relevantne primjene lijeka Valtricomin u pedijatrijskoj populaciji (bolesnici mlaĎi od 18 godina)

za indikaciju esencijalne hipertenzije.

Način primjene

Peroralna primjena.

Valtricom se može uzeti s hranom ili bez nje.

Tablete treba progutati cijele s nešto vode, u isto doba dana, po mogućnosti ujutro.

- Preosjetljivost na djelatne tvari, druge derivate sulfonamida, derivate dihidropiridina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). - Oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza ili kolestaza.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurija i bolesnici na dijalizi.

- Istodobna primjena amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

- Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperuricemija. - Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i aortalna stenoza visokog stupnja).

- Hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrĎene.

Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine

U kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s umjerenom do teškom nekompliciranom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju, viĎena je u 1,7% bolesnika liječenih najvišom dozom amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida (10 mg/320 mg/25 mg) u usporedbi s 1,8% bolesnika liječenih valsartanom/hidroklorotiazidom (320 mg/25 mg), 0,4% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom (10 mg/320 mg) i 0,2% bolesnika liječenih hidroklorotiazidom/amlodipinom (25 mg/10 mg).

U bolesnika sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenjem volumena tekućine, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, nakon početka liječenja amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom moguća je pojava simptomatske hipotenzije. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid smije se primjenjivati tek nakon korigiranja snižene razine natrija i/ili volumena tekućine.

Ako se uz amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid pojavi izrazita hipotenzija, bolesnika treba poleći na leĎa i po potrebi, mu dati intravensku infuziju fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti kada se krvni tlak stabilizira.

Promjene elektrolita u serumu

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

6049264471021U kontroliranom ispitivanju amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida, suprotni učinci 320 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida na kalij u serumu približno su se uravnotežili u mnogih bolesnika. U drugih bolesnika, jedan od ovih dvaju učinaka može biti dominantan. Radi otkrivanja moguće

neravnoteže elektrolita potrebno je provoditi periodičko odreĎivanje elektrolita u serumu u odgovarajućim vremenskim intervalima.

Radi otkrivanja moguće neravnoteže elektrolita potrebno je provoditi periodičko odreĎivanje elektrolita i naročito kalija u serumu u odgovarajućim vremenskim intervalima, posebno u bolesnika u kojih postoje i drugi faktori rizika, poput poremećaja bubrežne funkcije, liječenja drugim lijekovima ili neravnoteže elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Istodobna primjena s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) se ne preporučuje. Po potrebi se može provesti praćenje kalija.

Hidroklorotiazid

Liječenje amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom smije se započeti tek nakon korigiranja hipokalijemije i eventualne prateće hipomagnezijemije. Tiazidski diuretici mogu uzrokovati novi nastup hipokalijemije ili pogoršati već postojeću hipokalijemiju. Tiazidske diuretike treba s oprezom primjenjivati u bolesnika sa stanjima koji uključuju pojačani gubitak kalija, na primjer nefropatije s gubitkom soli i prerenalnog (kardiogenog) oštećenja bubrežne funkcije. Ako se hipokalijemija razvije tijekom terapije hidroklorotiazidom, potrebno je prekinuti uzimanje amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida sve dok se postigne stabilna korekcija ravnoteže kalija.

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati novi nastup hiponatrijemije i hipokloremijske alkaloze ili pogoršati već postojeću hiponatrijemiju. Opažena je hiponatrijemija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Liječenje hidroklorotiazidom smije se započeti tek nakon korekcije već postojeće hiponatrijemije. U slučaju razvoja teškog ili brzog oblika hiponatrijemije tijekom terapije amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom, liječenje je potrebno prekinuti do normalizacije natrijemije.

Sve bolesnike koji primaju tiazidske diuretike potrebno je periodički pratiti zbog moguće neravnoteže elektrolita, osobito kalija, natrija i magnezija.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidski diuretici mogu uzrokovati azotemiju u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. Kada se amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid primjenjuje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se periodičko praćenje serumskih elektrolita (uključujući kalij), razina kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR >30 ml/min/1,73 m2) dozu amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida nije potrebno prilagoĎavati.

Stenoza bubrežne arterije

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid se treba primjenjivati s oprezom u liječenju hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega budući da se u ovih bolesnika može povisiti urea u krvi i serumski kreatinin.

Transplantacija bubrega

6049264310027Do danas ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se najvećim dijelom eliminira nepromijenjen putem žuči. Poluvijek amlodipina je produljen i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom; preporuke za dozu nisu utvrĎene. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg, stoga amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid nije prikladan u toj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

U bolesnika koji su liječeni valsartanom prijavljena je pojava angioedema, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju dišnih puteva i/ili oticanje lica, usnica, ždrijela i/ili jezika. Neki od tih bolesnika imali su angioedem i ranije, s drugim lijekovima, uključujući ACE inhibitore. Bolesnici u kojih se razvije angioedem trebaju odmah prekinuti primjenu amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida i više ga ne smiju ponovo uzimati.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Zatajivanje srca i bolest koronarnih arterija/poslije infarkta miokarda

U podložnih pojedinaca mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzinskih receptora bilo je povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom, i (rijetko) s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su za valsartan. Evaluacija bolesnika sa zatajivanjem srca ili poslije infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom, placebo-kontroliranom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca ne-ishemijske etiologije III. i IV. stupnja prema NYHA (engl. New York Heart Association Classification), amlodipin je bio povezan s povećanim brojem izvještaja o plućnom edemu, unatoč beznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajivanja srca u usporedbi s placebom.

Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrtnosti.

Savjetuje se oprez u bolesnika sa zatajivanjem srca i bolešću koronarnih arterija, osobito pri najvišoj dozi amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida, 10 mg/320 mg/25 mg, jer su dostupni podaci u ovoj populaciji bolesnika ograničeni.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska

Kao sa svim drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika s mitralnom stenozom ili značajne stenoze aorte koja nije visokog stupnja.

Trudnoća

6049264310131Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice

koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebali liječiti antagonistom angiotenzina II valsartanom jer njihov renin-angiotenzinski sustav nije aktiviran. Stoga se u ovoj populaciji amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid ne preporučuje.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Ostali metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidroklorotiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povisiti razine kolesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. U bolesnika sa šećernom bolešću može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina ili peroralnih hipoglikemijskih lijekova.

Zbog hidroklortiazidne komponente amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid je kontraindiciran u simptomatskoj hiperuricemiji. Hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu zbog sniženog klirensa mokraćne kiseline te može uzrokovati ili pogoršati hiperuricemiju, kao i potaknuti pojavu gihta u podložnih bolesnika.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcija urinom i mogu uzrokovati povremeno i blago povišenje kalcija u serumu u odsutnosti poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s hiperkalcijemijom te se smije primjenjivati tek nakon korekcije eventualne, već postojeće hiperkalcijemije. Ako se tijekom liječenja amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom razvije hiperkalcijemija, liječenje treba prekinuti. Tijekom liječenja s tiazidima potrebno je periodički pratiti razine kalcija u serumu. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvoĎenja testova paratireoidne funkcije.

Fotosenzitivnost

Slučajevi fotosenzitivnih reakcija su prijavljeni s tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom javi fotosenzitivna reakcija, preporučuje se prekinuti liječenje. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izloženih područja od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarno liječenje je prekinuti primjenu hidroklorotiazida što je brže moguće. Ako očni tlak ostane nekontroliran, mogla bi se pokazati potreba za neodložnom liječničkim ili kirurškim liječenjem. Faktori rizika za razvoj akutnoga glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati i alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Općenito

6049264149572

Nužan je oprez u bolesnika koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid su vjerojatnije u bolesnika s alergijom i astmom.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Zbog ograničenog broja dostupnih podataka u ovoj populaciji bolesnika, u starijih bolesnika se preporučuje oprez, uključujući češće praćenje krvnog tlaka, posebno pri najvišoj dozi amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida, 10 mg/320 mg/25 mg.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Valtricom i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj.zanemarive količine natrija.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida s drugim lijekovima. Stoga su u ovom dijelu navedene samo one informacije o interakcijama koje su poznate za pojedinačne djelatne tvari.

6049264148567

No važno je uzeti u obzir da amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid može povećati hipotenzivni učinak drugih antihipertenzivnih lijekova.

Istodobna primjena nije preporučena

832104-4044159Pojedinačna komponenta amlodipina/valsar tana/hidrokloroti azida Poznate interakcije sa sljedećim lijekovima Učinak interakcije s drugim lijekovima Valsartan i hidroklorotiazid Litij Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan ili tiazide. Budući da je bubrežni klirens litija smanjen s tiazidima, rizik od toksičnosti litija vjerojatno se može povećati s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom. Stoga se tijekom istodobne primjene preporučuje pažljivo praćenje koncentracija litija u serumu. Valsartan Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene soli koje sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povećati razine kalija Ako se u kombinaciji s valsartanom smatra nužnim primijeniti lijek koji utječe na razine kalija, savjetuje se često praćenje razina kalija u plazmi. Amlodipin Grejp ili sok od grejpa Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učinkom na snižavanje krvnog tlaka.

Oprez je potreban kod istodobne primjene

832104-5187300Pojedinačna komponenta amlodipina/valsar tana/hidrokloroti azida Poznate interakcije sa sljedećim lijekovima Učinak interakcije s drugim lijekovima uključujući hidroklorotiazid, može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol. Metildopa Postoje izolirana izvješća o hemolitičkoj anemiji prilikom istodobne primjene hidroklorotiazida i metildope. Nedepolarizirajući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin) Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, pojačavaju djelovanje derivata kurarea. Ostali antihipertenzivni lijekovi Tiazidi pojačavaju antihipertenzivno djelovanje drugih antihipertenzivnih lijekova (npr. gvanetidin, metildopa, beta-blokatori, vazodilatatori, blokatori kalcijevih kanala, ACE inhibitori, ARB-i i direktni inhibitori renina). Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin) Hidroklorotiazid može smanjiti odgovor na presorne amine kao što je noradrenalin. Klinički značaj tog učinka nije siguran i nije dostatan da bi se isključila njihova primjena. Vitamin D i kalcijeve soli Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidroklorotiazid, s vitaminom D ili s kalcijevim solima može potencirati povišenje kalcija u serumu. Istodobna primjena diuretika tiazidnog tipa može dovesti do hiperkalcijemije u bolesnika predisponiranih za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatiroidizam, malignom ili stanja posredovana vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcija.

Dvostruka blokada RAAS s ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Sigurnost amlodipina u ljudskoj trudnoći nije utvrĎena. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

8290566574Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuje zaključak; meĎutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA), slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ako nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrĎen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3).

Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Postoji ograničeno iskustvo s hidroklorotiazidom tijekom trudnoće, posebno tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna.

Hidroklorotiazid prelazi placentu. Temeljeno na farmakološkom mehanizmu djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može ugroziti feto-placentnu perfuziju te može uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Nema iskustva s primjenom amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida u trudnica. Na temelju postojećih podataka o komponentama, primjena amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja, dok je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3-7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Nisu dostupne informacije o primjeni valsartana i/ili amlodipina tijekom dojenja. Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama koji uzrokuju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje majčinog mlijeka. Primjena amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida tijekom dojenja se ne preporučuje. Ako se amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid uzima tijekom dojenja, doze moraju biti najmanje moguće. Tijekom dojenja je poželjno alternativno liječenje s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilom, posebno kod dojenja novoroĎenčeta ili nedonoščeta.

Plodnost

Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida na plodnost.

Valsartan

6049264471186Valsartan nije imao štetnih učinaka na reprodukciju mužjaka ili ženki štakora pri peroralnim dozama od najviše 200 mg/kg/dan. Ta je doza 6 puta veća od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina

60492649817100

bolesnika 60 kg).

Amlodipin

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima naĎeni su štetni učinci na mušku plodnost (vidjeti dio 5.3).

Bolesnici koji uzimaju amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid i upravljaju vozilima ili rade sa strojevima trebaju imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili iscrpljenost.

Amlodipin može blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici koji uzimaju amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.

- Vrlo često ( 1/10)

- Često ( 1/100 to < 1/10)

- Manje često ( 1/1,000 to < 1/100) - Rijetko ( 1/10,000 to < 1/1,000)

- Vrlo rijetko (< 1/10,000)

- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podatka)

Niže prikazani sigurnosni profil amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida temelji se na kliničkim ispitivanjima amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida i poznatom sigurnosnom profilu pojedinačnih komponenti amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida je ispitivana u njegovoj najvišoj dozi od 10 mg/320 mg/25 mg u jednom kontroliranom kratkotrajnom (8 tjedana) kliničkom ispitivanju s 2271 bolesnikom, od kojih je 582 primalo valsartan u kombinaciji s amlodipinom i hidroklorotiazidom. Nuspojave su općenito bile blage i prolazne naravi te su iziskivale prekid terapije samo u rijetkim slučajevima. Najčešći razlozi prekida terapije amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom u ovom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju bili su omaglica i hipotenzija (0,7%).

U 8-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju s trojnim terapijskim liječenjem nisu opažene značajne nove ili neočekivane nuspojave u usporedbi s poznatim učincima monoterapije ili dvojne terapije.

Promjene vrijednosti laboratorijskih parametera opažene s kombinacijom amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida tijekom 8-tjednog kontroliranog kliničkog ispitivanja bile su manje i u skladu s farmakološkim mehanizmom djelovanja pojedinačnih komponenti. Prisutnost valsartana u trojnoj kombinaciji oslabila je hipokalijemijski učinak hidroklorotiazida.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti,

odnose se na amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid i amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid pojedinačno.

60492649817100

832104-3638535Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Abazija, poremećaj načina hoda Manje često – – – Astenija Manje često Manje često – Nepoznato Nelagoda, malaksalost Manje često Manje često – – Umor Često Često Manje često – Bol u prsima koja nije povezana sa srcem Manje često Manje često – – Edem Često Često – – Bol – Manje često – – Pireksija – – – Nepoznato Pretrage Povišeni lipidi – Vrlo često Povišena dušična urea u krvi Manje često – – Povišena mokraćna kiselina u krvi Manje često – – Glikozurija Rijetko Sniženi kalij u krvi Manje često – – – Povišen kalij u krvi – – Nepoznato – Povećanje tjelesne težine Manje često Manje često – – Smanjenje tjelesne težine – Manje često – –

* Vidjeti dio 4.4 Fotosenzitivnost

** Uglavnom upućuje na kolestazu

Opis odabranih nuspojava

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241326064900988486084Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u

Simptomi

Nema iskustva s predoziranjem amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom. Glavni simptom predoziranja valsartanom je izrazita hipotenzija s omaglicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produljena sistemska hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom, prilikom primjene amlodipina.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja. Vazokonstriktor može pomoći u ponovnoj uspostavi vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može pomoći u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.

Amlodipin

Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Pokazano je da primjena aktivnog ugljena zdravim dobrovoljcima odmah nakon ili do dva sata nakon ingestije amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina.

Amlodipin se ne može ukloniti hemodijalizom.

Valsartan

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom.

Hidroklorotiazid

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je sa smanjenjem elektrolita (hipokalijemijom, hipokloremijom) i hipovolemijom kao rezultatom obilne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati spazmima mišića i/ili pojačati aritmiju povezanu s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili odreĎenih antiaritmijskih lijekova.

Stupanj uklanjanja hidroklorotiazida hemodijalizom nije utvrĎen.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, antagonisti angiotenzina II, ostale kombinacije, ATK oznaka: C09DX01.

Mehanizam djelovanja

Valtricom kombinira tri antihipertenzivna sastojka s komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada skupini kalcijevih antagonista, valsartan pripada skupini antagonista angiotenzina II, a hidroklorotiazid pripada skupini tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih lijekova ima dodatni antihipertenzivni učinak.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Klinička djelotvornost i sigurnost

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid je ispitivan u dvostruko slijepoj, aktivno kontroliranom ispitivanju u hipertenzivnih bolesnika. Ukupno je 2271 bolesnik s umjerenom do teškom hipertenzijom (početna srednja vrijednost sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bila je

170/107 mmHg) liječen amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom od 10 mg/320 mg/25 mg, valsartanom/hidroklorotiazidom od 320 mg/25 mg, amlodipinom/ valsartanom od 10 mg/320 mg, odnosno hidroklorotiazidom/amlodipinom od 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja bolesnicima su dane niže doze kombiniranih lijekova koje su titrirane do pune doze liječenja do 2. tjedna.

6049264149527U 8. tjednu, srednja vrijednost sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka bila je 39,7/24,7 mmHg

s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom, 32,0/19,7 mmHg s valsartanom/hidroklorotiazidom, 33,5/21,5 mmHg s amlodipinom/valsartanom te 31,5/19,5 mmHg s amlodipinom/hidroklorotiazidom. Sniženje dijastoličkog i sistoličkog krvnoga tlaka postignuto trojnom kombinacijskom terapijom bilo je statistički superiornije od onoga postignutog bilo kojim od tri dvojna kombinacijska liječenja. Sniženje sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka postignuto amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego s valsartanom/hidroklorotiazidom, za 6,2/3,3 mmHg veće od onog s amlodipinom/valsartanom te za 8,2/5,3 mmHg veće od onog s amlodipinom/hidroklorotiazidom. Potpuni učinak na sniženje krvnog tlaka postignut je nakon 2 tjedna primjene najviše doze amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida. Statistički veći udjeli bolesnika postigli su kontrolu krvnog tlaka (<140/90 mmHg) s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom (71%) u usporedbi s primjenom bilo koje od tri dvojne kombinacijske terapije (45-54%) (p<0,0001).

U podskupini od 283 bolesnika u kojih se usredotočilo na praćenje ambulantno izmjerenog krvnog tlaka, opaženo je klinički i statistički superiornije sniženje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka unutar 24 sata uz trojnu kombinaciju u usporedbi s valsartanom/hidroklorotiazidom, valsartanom/amlodipinom i hidroklorotiazidom/amlodipinom.

Amlodipin

Mehanizam djelovanja

Amlodipinska komponenta amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je direktni relaksirajući učinak na glatke mišiće krvnih žila, što uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog tlaka.

Farmakodinamički učinci

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže i na dihidropiridinska i na ne-dihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih iona kalcija u ove stanice kroz specifične ionske kanale.

Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije, što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnim promjenama srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog doziranja.

Koncentracije u plazmi koreliraju s učinkom i u mladih i u starijih bolesnika.

U hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije i povećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.

Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenito mali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza zdravim životinjama i ljudima, čak i kada se u ljudi primjenjivao istodobno s beta-blokatorima.

6049264630715Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provoĎenje u zdravih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika ili s hipertenzijom ili anginom, nisu opaženi štetni učinci vezani uz elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena u hipertenzivnih bolesnika

Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola i smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno i antilipidno liječenje u cilju sprječavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom 12,5-

25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih randomizirano je u terapijske skupine i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).

Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. MeĎu sekundarnim ishodima incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom koja je uzimala klortalidon (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). MeĎutim, kad je riječ o smrtnosti od svih uzroka, izmeĎu terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mehanizam djelovanja

Valsartan je lijek djelatan pri peroralnoj primjeni, koji je potentan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznata djelovanja angiotenzina II.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na brzinu pulsa.

U većine bolesnika nastup antihipertenzivne aktivnosti počinje unutar 2 sata nakon primjene jednokratne peroralne doze, a vršni pad krvnog tlaka postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata nakon primjene. Tijekom ponavljane primjene, maksimalno se sniženje krvnog tlaka, s bilo kojom dozom općenito se postiže unutar 2-4 tjedna.

Hidroklorotiazid

Mehanizam djelovanja

6049264630873Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika primarno je distalni zavijeni tubul bubrega. Pokazalo se da je receptor visokog afiniteta u bubrežnoj kori primarno mjesto vezanja za djelovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl-a u distalnom zavijenom tubulu. Način djelovanja tiazida je kroz inhibiciju Na+Cl- simportera, pretpostavlja se nadmetanjem za mjesto vezanja Cl-, čime se utječe na mehanizme

reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem izlučivanja natrija i klorida u otprilike podjednakoj mjeri, a indirektno smanjenjem volumena plazme putem ovog diuretskog djelovanja, s posljedičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenja aldosterona i gubitka kalija mokraćom te sniženja kalija u serumu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju esencijalne hipertenzije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET [engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s ARB-ovima.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i ARB-ove.

ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom (vidjeti dio 4.4).

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili ARB-ovima u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu: 633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične

skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4.).

Linearnost

6049264149368

Amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid pokazuju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

Nakon peroralne primjene amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida u normalnih, zdravih odraslih osoba, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se za 6-8 sati, valsartana unutar 3 sata, a hidroklorotiazida unutar 2 sata. Brzina i opseg apsorpcije amlodipina, valsartana i hidroklorotiazida iz amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida jednaki su onima pri primjeni pojedinačnih dozirnih oblika.

Amlodipin

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se za 6-12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je izračunata izmeĎu 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je otprilike 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se u hipertenzivnih bolesnika otprilike 97,5% cirkulirajućeg lijeka veže na proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s poluvijekom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tijekom 7-8 dana. Urinom se izlučuje deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.

Valsartan

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se u 2-4 sata. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC) valsartanu za oko 40% i vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. MeĎutim, to smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka te se stoga valsartan može davati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske proteine (94-97%), uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je naĎen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.

6049264149251Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminira stolicom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvijek valsartana je 6 sati.

Hidroklorotiazid

Apsorpcija

Apsorpcija hidroklorotiazida nakon peroralne doze je brza (Tmax oko 2 h). Povećanje srednje vrijednosti AUC-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Učinak hrane na apsorpciju hidroklorotiazida, ako uopće postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidroklorotiazida nakon peroralne primjene je 70%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulirajući hidroklorotiazid se veže na proteine u serumu (40-70%), uglavnom na serumski albumin. Hidroklorotiazid se takoĎer akumulira u eritrocitima s razinom od otprilike 3 puta većom od razine u plazmi.

Biotransformacija

Hidroklorotiazid se eliminira uglavnom kao nepromijenjen lijek.

Eliminacija

Hidroklorotiazid se eliminira iz plazme s prosječnim poluvijekom od 6 do 15 sati u fazi terminalne eliminacije. Nema promjene u kinetici hidroklorotiazida pri ponovljenom doziranju, a akumulacija je minimalna kad se dozira jednom dnevno. Više od 95% apsorbirane doze se izlučuje kao nepromijenjen lijek urinom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežne tubule.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici (ispod 18 godina starosti)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe (65 godina ili više)

Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je u mladih i starijih bolesnika. U starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja površine ispod krivulje (AUC) i poluvijeka eliminacije. Srednja sistemska vrijednost AUC valsartana viša je za 70% u starijih osoba nego u mladih osoba te je stoga nužan oprez pri povećavanju doze.

Sistemska izloženost valsartanu bila je u starijih nešto veća nego u mladih; to meĎutim nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidroklorotiazida smanjen i u zdravih i u hipertenzivnih starijih ispitanika u usporedbi s mladim zdravim dobrovoljcima.

Kako i mladi i stariji bolesnici sve tri komponente jednako dobro podnose, preporučuju se normalni režimi doziranja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

6049264149242

Oštećenje funkcije bubrega ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija izmeĎu funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega mogu stoga primati uobičajenu početnu dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kad postoji oštećenje funkcije bubrega, povećavaju se srednja vrijednost vršnih razina u plazmi i AUC vrijednosti hidroklorotiazida, a smanjuje se brzina izlučivanja urinom. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega opaženo je 3-puta povećanje AUC-a hidroklorotiazida. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega opaženo je 8-puta povećanje AUC-a. Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom ili u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem AUC-a za otprilike 40-60%. U bolesnika s blagom do umjerenom kroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno AUC vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one u zdravih dobrovoljaca (odgovarajuće usporeĎenim s obzirom na dob, spol i težinu). Zbog valsartanske je komponente amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Amlodipin/valsartan/hidroklorotiazid

U nizu nekliničkih ispitivanja sigurnosti, provedenih na nekoliko vrsta životinja s amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom, valsartanom/hidroklorotiazidom, amlodipinom/valsartanom te amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti ili toksičnosti za pojedini ciljni organ koji bi negativno utjecali na razvoj amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida za kliničku primjenu u ljudi.

Neklinička ispitivanja sigurnosti, u trajanju do 13 tjedana, provedena su s amlodipinom/valsartanom/hidroklorotiazidom u štakora. Primjena ove kombinacije u štakora je rezultirala očekivanim smanjenjem mase crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povišenjem uree u serumu, povišenjem kreatinina u serumu, povišenjem kalija u serumu, hiperplazijom jukstaglomerularnih (JG) stanica bubrega i žarišnim erozijama žljezdanog tkiva sluznice želuca. Sve navedene promjene bile su reverzibilne nakon 4-tjednog razdoblja oporavka te ih se smatra pretjeranim farmakološkim učincima.

Kombinacija amlodipina/valsartana/hidroklorotiazida nije testirana na genotoksičnost ili karcinogenost, jer nema dokaza o bilo kakvoj interakciji izmeĎu tih tvari koje se već dugo nalaze na tržištu. MeĎutim, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenosti su provedena pojedinačno za amlodipin i valsartan s negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja na reprodukciju štakora i miševa pokazala su odgodu okota, produljeno trajanje poroda i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama koje su otprilike 50 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/kg.

6049264149115Poremećaj plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora koji su primali amlodipin (mužjaci 64 dana i ženke 14 dana prije parenja) pri dozama od najviše 10 mg/kg/dan (8 puta* više od najviše preporučene doze za ljude od 10 mg izražene u mg/m2). U drugom ispitivanju sa štakorima u kojem su mužjaci 30 dana primali amlodipinbesilat u dozi usporedivoj s dozom za ljude izraženoj u mg/kg, naĎeni su sniženi folikulostimulirajući hormon i testosteron u plazmi kao i smanjenja gustoće sperme te smanjeni broj zrelih spermija i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine primali amlodipin s hranom u koncentracijama koje su prema izračunu osiguravale razine dnevnog doziranja od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali nikakav dokaz karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična, a za štakore jednaka dvostrukoj,* najvišoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg izraženoj u mg/m2) bila je blizu najviše podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore.

Ispitivanja mutagenosti nisu otkrila nikakve učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma.

* Na temelju tjelesne težine bolesnika od 50 kg

Valsartan

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

U štakora su doze pri kojima se javlja materinska toksičnost (600 mg/kg/dan) u posljednjim danima gestacije i laktacije dovele do nižeg preživljavanja, nižeg prinosa težine i odgoĎenog razvoja (odvojenost ušne školjke i otvaranje slušnog kanala) u mladunčadi (vidjeti dio 4.6). Takve su doze u štakora (600 mg/kg/dan) otprilike 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina bolesnika 60 kg).

U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne težine) su u štakora uzrokovale sniženje parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita) i dokazale promjene u hemodinamici bubrega (lagano povišen dušik iz ureje u krvi te bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija u mužjaka). Takve doze u štakora (200 i 600 mg/kg/dan) otprilike su 6 i 18 puta veće od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina bolesnika 60 kg).

U marmoseta su pri usporedivim dozama promjene bile slične iako teže, osobito u bubrezima, gdje su se promjene razvile u nefropatiju uključujući povišen dušik iz ureje u krvi i kreatinin.

Hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih stanica takoĎer je viĎena u obje vrste. Za sve se promjene smatralo da ih je uzrokovalo farmakološko djelovanje valsartana koji stvara produljenu hipotenziju, osobito u marmoseta. Kod terapijskih doza valsartana u ljudi čini se da hipertrofija jukstaglomerularnih bubrežnih stanica nema nikakav značaj.

Jezgra tablete

6049264149614celuloza, mikrokristalična

povidon K25 karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat manitol

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica poli(vinilni alkohol) makrogol 3350 titanijev dioksid (E171) talk

željezov oksid, crveni (E172) – samo za 10 mg/160 mg/12,5 mg i 10 mg/320 mg/25 mg željezov oksid, žuti (E172) – samo za 5 mg/160 mg/25 mg i 10 mg/160 mg/25 mg

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blister (OPA/Al/PVC//Al folija): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 i 100 x 1 filmom obloženih tableta, u kutiji.

Blister (OPA/Al/PVC//Al folija), kalendarska pakiranja: 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 i 98 x 1 filmom obloženih tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Valtricom tablete sadrže tri djelatne tvari koje se zovu amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid. Sve te tvari pomažu u kontroli povišenog krvnog tlaka.

- Amlodipin pripada skupini tvari koje se nazivaju „blokatori kalcijevih kanala“. Amlodipin sprječava ulazak kalcija u stijenku krvne žile i tako sprječava sužavanje krvne žile.

- Valsartan pripada skupini tvari koje se nazivaju „antagonisti angiotenzin-II receptora“. Angiotenzin II se stvara u tijelu i dovodi do sužavanja krvnih žila te na taj način povećava krvni tlak. Valsartan djeluje tako što blokira učinak angiotenzina II.

- Hidroklorotiazid pripada skupini tvari koje se nazivaju „tiazidni diuretici“. Hidroklorotiazid povećava izlučivanje mokraće, što također snižava krvni tlak.

Kao rezultat sva tri mehanizma, krvne žile se opuštaju i krvni tlak je snižen.

Valtricom se primjenjuje za liječenje povišenog krvnog tlaka u odraslih bolesnika čiji je krvni tlak već kontroliran dok uzimaju amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid te kojima uzimanje jedne tablete koja sadrži sve tri djelatne tvari može biti od koristi.

Nemojte uzimati Valtricom

- ako ste trudni više od 3 mjeseca (Preporučuje se izbjegavati Valtricom u ranoj trudnoći – vidjeti dio Trudnoća.)

- ako ste alergični na amlodipin ili na bilo koji drugi blokator kalcijevih kanala, valsartan, hidroklorotiazid, lijekove dobivene iz sulfonamida (lijekovi koji se koriste za liječenje infekcija prsišta ili mokraćnog sustava) ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako mislite da biste mogli biti alergični, nemojte uzeti Valtricom i porazgovarajte sa svojim

liječnikom.

- ako imate bolest jetre, oštećenje žučnih kanalića u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nakupljanja žuči u jetri (kolestaza).

- ako imate teške probleme s bubrezima ili ako ste na dijalizi. - ako ne možete stvoriti mokraću (anurija).

- ako je razina kalija ili natrija u Vašoj krvi preniska unatoč liječenju za povećanje razina kalija ili natrija u Vašoj krvi.

- ako je razina kalcija u Vašoj krvi previsoka unatoč liječenju kako bi se smanjila razina kalcija u Vašoj krvi.

- ako imate giht (kristali mokraćne kiseline u zglobovima). - ako imate jako nizak krvni tlak (hipotenzija).

- ako imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kojem Vaše srce ne može opskrbiti tijelo dovoljnom količinom krvi).

- ako patite od zatajivanja srca nakon srčanog udara.

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati Valtricom i obavijestite svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Valtricom:

- ako imate nisku razinu kalija ili magnezija u Vašoj krvi (sa ili bez simptoma kao što su slabost mišića, spazmi mišića, poremećen srčani ritam).

- ako imate nisku razinu natrija u krvi (sa ili bez simptoma kao što su umor, smetenost, trzanje mišića, konvulzije).

- ako imate visoku razinu kalcija u krvi (sa ili bez simptoma kao što su mučnina, povraćanje, zatvor, bol u želucu, učestalo mokrenje, žeđ, slabost i trzanje mišića).

- ako imate probleme s bubrezima, ako Vam je presađen bubreg ili ako Vam je rečeno da imate suženje bubrežnih arterija.

- ako imate probleme s jetrom.

- ako imate ili ste imali zatajenje srca ili bolest koronarnih arterija, posebno ako je propisano da uzimate najvišu dozu lijeka Valtricom (10 mg/320 mg/25 mg).

- ako ste doživjeli srčani udar. Pridržavajte se pažljivo uputa svog liječnika o početnoj dozi. Liječnik može također provjeriti funkciju Vaših bubrega.

- ako Vam je liječnik rekao da imate suženje srčanih zalistaka (zvano „aortalna ili mitralna stenoza“) ili da je debljina vašeg srčanog mišića nenormalno povećana (zvano „opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija“).

- ako bolujete od aldosteronizma. To je bolest kod koje nadbubrežne žlijezde stvaraju previše hormona aldosterona. Ako se to odnosi na Vas, uzimanje lijeka Valtricom se ne preporučuje.

- ako bolujete od bolesti zvane sistemski eritematozni lupus (također zvana „lupus“ ili „SLE“). - ako imate šećernu bolest (visoku razinu šećera u krvi).

- ako imate visoke razine kolesterola ili triglicerida u krvi.

- ako dobijete kožne reakcije kao što je osip nakon izloženosti suncu.

- ako ste imali alergijsku reakciju na druge lijekove za snižavanje krvnog tlaka ili diuretike (vrsta lijekova također poznata kao „tablete za mokrenje“), posebno ako patite od astme i alergija.

- ako ste bili bolesni (povraćanje ili proljev).

- ako ste uočili pojavu oticanja, osobito lica i grla, dok ste uzimali druge lijekove (uključujući inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima). Ako dobijete ove simptome, prestanite uzimati Valtricom i odmah se javite svom liječniku. Nemojte više nikad uzimati Valtricom.

- ako tijekom liječenja lijekom Valtricom osjetite omaglicu i/ili nesvjesticu, o tome što prije obavijestite svoga liječnika.

- ako osjetite smanjenje vida ili bol u oku. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povišenog tlaka u oku, koji se može pojaviti unutar nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka Valtricom. Ako se ne liječi, može dovesti do trajnog oštećenja vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid možete biti izloženi većem riziku razvoja toga stanja.

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- ACE inhibitor (primjerice enalapril, lizinopril, ramipril), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

- aliskiren.

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja lijeka Valtricom.

- ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Valtricom, odmah potražite liječničku pomoć.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Ako imate bol u trbuhu, mučninu, povraćanje ili proljev nakon uzimanja lijeka Valtricom, obratite se svojem liječniku. Vaš će liječnik odlučiti o daljnjem liječenju. Nemojte prestati uzimati lijek Valtricom bez savjetovanja s liječnikom.

Vidjeti također informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Valtricom“.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa svojim liječnikom.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Valtricom u djece i adolescenata mlađih od 18 godina se ne preporučuje.

Starije osobe (u dobi od 65 i više godina)

Osobe u dobi od 65 i više godina mogu uzimati Valtricom u istoj dozi kao i druge odrasle osobe i na isti način na koji su do sada već uzimale tri djelatne tvari zvane amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid. Starijim bolesnicima, posebno onima koji uzimaju najvišu dozu lijeka Valtricom

(10 mg/320 mg/25 mg), treba redovito kontrolirati krvni tlak.

Drugi lijekovi i Valtricom

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza. U nekim slučajevima ćete možda morati prestati uzimati jedan od lijekova. To je posebno važno ako uzimate bilo koji od niže navedenih lijekova:

Nemojte uzimati lijek zajedno s:

- litijem (lijek koji se koristi za liječenje nekih vrsta depresije);

- lijekovima ili tvarima koje povećavaju količinu kalija u krvi. To uključuje nadomjeske kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij, lijekove koji štede kalij i heparin;

- ACE inhibitori ili aliskiren (vidjeti također informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Valtricom“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

Potreban je oprez s:

- alkoholom, tabletama za spavanje i anesteticima (lijekovi koji bolesnicima omogućuju podvrgavanje kirurškim i drugim zahvatima);

- amantadinom (lijek za terapiju Parkinsonove bolesti, također se koristi za liječenje ili sprječavanje određenih bolesti uzrokovanih virusima);

- antikolinergijski lijekovi (lijekovi koji se koriste za liječenje raznih poremećaja, poput grčeva u probavnom sustavu, grča mokraćnog mjehura, astme, bolesti kretanja, grčeva mišića, Parkinsonove bolesti te kao pomoć uz anesteziju);

- antikonvulzivnim lijekovima i lijekovima za stabilizaciju raspoloženja koji se koriste za liječenje epilepsije i bipolarnoga poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,

fosfenitoin, primidon);

- kolestiraminom, kolestipolom ili drugim smolama (tvari koje se uglavnom koriste za liječenje visokih razina masnoća u krvi);

- simvastatinom (lijekovi koji se koriste za kontrolu visokih razina kolesterola);

- ciklosporinom (lijek koji se koristi u presađivanju radi sprječavanja odbacivanja organa ili za druga stanja, npr. reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis);

- citotoksičnim lijekovima (koriste se za liječenje raka), kao što su metotreksat ili ciklofosfamid; - digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (lijekovi koji se koriste za liječenje srčanih

problema);

- verapamilom, diltiazemom (lijekovi za srce);

- jodnim kontrastnim sredstvima (sredstva koja se koriste za pretrage snimanjem);

- lijekovima za liječenje šećerne bolesti (oralni lijekovi, poput metformina ili inzulini); - lijekovima za liječenje gihta, kao što je alopurinol;

- lijekovima koji mogu povisiti razine šećera u krvi (beta-blokatori, diazoksid);

- lijekovima koji mogu izazvati „torsades de pointes“ (nepravilni otkucaji srca), kao što su antiaritmici (lijekovi koji se koriste za liječenje srčanih poremećaja) i neki antipsihotici;

- lijekovima koji mogu smanjiti količinu natrija u Vašoj krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici;

- lijekovima koji mogu smanjiti količinu kalija u Vašoj krvi, kao što su diuretici (tablete za izmokravanje), kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G;

- lijekovima koji povisuju krvni tlak kao adrenalin ili noradrenalin;

- lijekovima koji se primjenjuju za liječenje HIV infekcije/SIDA (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir);

- lijekovima za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol);

- lijekovima koji se koriste za liječenje čira ili upale jednjaka (karbenoksolon);

- lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova ili upale, posebno nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAILi), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore);

- mišićnim relaksansima (lijekovi koji se koriste za opuštanje mišića tijekom operacija); - nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim tvarima koje se nazivaju „vazodilatatori“; - drugim lijekovima za liječenje povišenog krvnog tlaka, uključujući metildopu;

- rifampicinom (koji se koristi, primjerice, za liječenje tuberkuloze), eritromicin, klaritromicin (antibiotici);

- gospinom travom;

- dantrolenom (infuzija za teške poremećaje tjelesne temperature); - vitaminom D i kalcijevim solima.

Valtricom s hranom, pićem i alkoholom

Bolesnici kojima je propisan Valtricom ne smiju konzumirati grejp ili sok od grejpa. Grejp i sok od grejpa u nekih bolesnika može dovesti do povećanja razina djelatne tvari amlodipina u krvi, što može uzrokovati neočekivano pojačani učinak lijeka Valtricom na snižavanje krvnog tlaka. Porazgovarajte sa svojim liječnikom prije konzumacije alkohola. Alkohol može prouzročiti pretjerani pad Vašeg krvnog tlaka i/ili povećati mogućnost pojave omaglice ili nesvjestice.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste (ili biste mogli postati) trudni. Liječnik će Vas u pravilu savjetovati da prekinete uzimati Valtricom prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni te će Vas savjetovati da uzmete drugi lijek umjesto lijeka Valtricom. Valtricom se ne preporučuje u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati kada ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno naštetiti Vašem djetetu ako se uzima nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog liječnika ako dojite ili planirate početi dojiti. Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Valtricom se ne preporučuje majkama koje doje, a ako želite dojiti liječnik Vam može odabrati drugo liječenje, posebno ako je Vaše dijete novorođenče ili je prijevremeno rođeno.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete bilo koji lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Od ovog lijeka možete osjetiti omaglicu, pospanost, mučninu ili imati glavobolju. Ako osjetite ove simptome, nemojte voziti ni koristiti alate ili strojeve.

Valtricom sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. To će Vam pomoći u postizanju najboljih rezultata i smanjenju rizika od nuspojava.

Uobičajena doza lijeka Valtricom je jedna tableta na dan.

- Tabletu je najbolje uzeti svaki dan u isto vrijeme. Najbolje je to učiniti ujutro. - Progutajte cijelu tabletu s čašom vode.

- Valtricom možete uzimati s hranom ili bez nje. Nemojte uzimati Valtricom s grejpom ili sokom od grejpa.

Ovisno o tome kako reagirate na liječenje, liječnik Vam može predložiti višu ili nižu dozu.

Nemojte prekoračiti propisanu dozu.

Ako uzmete više lijeka Valtricom nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta lijeka Valtricom, odmah se obratite liječniku. Možda će Vam biti potrebna liječnička pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti Valtricom

Ako zaboravite uzeti dozu ovog lijeka, uzmite ju čim se sjetite i zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je već blizu vrijeme za sljedeću dozu, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije tablete odjednom) kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako prestanete uzimati Valtricom

Prestanak liječenja lijekom Valtricom može dovesti do pogoršanja bolesti od koje bolujete. Nemojte prestati uzimati lijek osim po uputi liječnika.

Redovito uzimajte ovaj lijek, čak i ako se osjećate dobro

Osobe s povišenim krvnim tlakom često ne osjećaju bilo kakve znakove ovog problema. Mnogi se osjećaju normalno. Vrlo je važno da ovaj lijek uzimate točno onako kako Vam je rekao liječnik radi postizanja najboljih rezultata i smanjenja rizika od nuspojava. Obavljajte planirane posjete liječniku, čak i ako se osjećate dobro.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi ostali lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Kao za bilo koju kombinaciju koja sadrži tri djelatne tvari, nuspojave vezane za svaku pojedinačnu komponentu ne mogu se isključiti. Nuspojave prijavljene za Valtricom ili za jednu od tri komponente (amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid) navedene su niže i mogu se javiti kod uzimanja lijeka Valtricom.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevati neodgodivo liječenje.

Odmah se javite liječniku ako osjetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava nakon uzimanja ovog lijeka:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - omaglica

- niski krvni tlak (osjećaj nesvjestice, ošamućenost, nagli gubitak svijesti)

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- jako smanjeno mokrenje (smanjena funkcija bubrega)

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - spontano krvarenje

- nepravilan rad srca - poremećaj jetre

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- iznenadno piskanje pri disanju, bol u prsima, nedostatak zraka ili teškoće pri disanju - oticanje očnih kapaka, lica ili usnica

- oticanje jezika i grla koje uzrokuje velike teškoće pri disanju

- teške kožne reakcije, uključujući intezivan kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože po čitavom tijelu, jaki svrbež, stvaranje mjehurića, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu) ili druge alergijske reakcije

- srčani udar

- upalu gušterače koja može uzrokovati jake bolove u trbuhu i leđima pri čemu se bolesnik općenito osjeća vrlo loše

- slabost, stvaranje modrica, vrućica i učestale infekcije - ukočenost

Ostale nuspojave mogu uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - niska razina kalija u krvi

- povišenje masnoća u krvi

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- pospanost

- palpitacije (svjesnost otkucaja Vašeg srca) - naleti crvenila

- oticanje gležnjeva (edem) - bol u trbuhu

- osjećaj nelagode u želucu nakon obroka - umor

- glavobolja

- učestalo mokrenje

- visoka razina mokraćne kiseline u krvi - niska razina magnezija u krvi

- niska razina natrija u krvi

- omaglica, nesvjestica pri ustajanju - smanjen apetit

- mučnina i povraćanje

- osip praćen svrbežom i druge vrste osipa

- nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- ubrzani otkucaji srca - osjećaj vrtnje

- poremećaj vida

- osjećaj nelagode u želucu - bol u prsnom košu

- povišenje ureje, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi - visoka razina kalcija, masti ili natrija u krvi

- sniženje kalija u krvi - zadah iz usta

- proljev

- suha usta

- povećanje tjelesne težine - gubitak apetita

- poremećen osjet okusa - bol u leđima

- oticanje zglobova

- grčevi/slabost/bol u mišićima - bol u udovima

- nemogućnost ili stajanja ili hodanja na normalan način - slabost

- poremećaj koordinacije

- omaglica pri ustajanju ili nakon vježbanja - nedostatak energije

- poremećaji spavanja - trnci ili obamrlost

- neuropatija

- nagli, prolazni gubitak svijesti - sniženi krvni tlak pri ustajanju - kašalj

- nedostatak zraka - nadraženo grlo

- pojačano znojenje - svrbež

- oticanje, crvenilo i bol uzduž vene - crvenilo kože

- drhtanje

- promjene raspoloženja - tjeskoba

- depresija - pospanost

- poremećaji okusa - nesvjestica

- gubitak osjećaja boli - smetnje vida

- poremećaj vida

- zvonjava u ušima

- kihanje/curenje iz nosa uzrokovano upalom sluznice nosa (rinitis) - promijene navike pražnjenja crijeva

- loša probava

- ispadanje kose - svrbež kože

- promjena boje kože - poremećaj mokrenja

- pojačana potreba za mokrenjem noću - povećan broj mokrenja

- nelagoda ili povećanje dojki u muškaraca - bol

- loše osjećanje

- smanjenje tjelesne težine

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- niska razina krvnih pločica (ponekad s krvarenjem ili stvaranjem modrica ispod kože) - šećer u mokraći

- visoka razina šećera u krvi

- pogoršanje dijabetičkog metaboličkog stanja - nelagoda u trbuhu

- zatvor

- poremećaj jetre koji se može javiti zajedno s žutom kožom i očima ili tamno obojenom mokraćom (hemolitička anemija)

- povećana osjetljivost kože na sunce - ljubičaste mrlje na koži

- poremećaji bubrega - smetenost

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - smanjen broj bijelih krvnih stanica

- smanjen broj krvnih pločica što može rezultirati stvaranjem neuobičajenih modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih stanica)

- oticanje desni

- nadutost u trbuhu (gastritis) - upala jetre (hepatitis)

- žutilo kože (žutica)

- povišeni jetreni enzimi što može imati učinak na neke medicinske testove - povećana napetost mišića

- upala krvnih žila često s kožnim osipom - osjetljivost na svjetlost

- poremećaji koji kombiniraju krutost, nevoljno drhtanje i/ili poremećaje kretanja

- vrućica, grlobolja ili čirevi u ustima, učestalije infekcije (manjak ili niska razina bijelih krvnih stanica)

- blijeda koža, umor, nedostatk zraka, tamno obojana mokraća (hemolitička anemija, abnormalno raspadanje crvenih krvnih stanica ili u krvnim žilama ili drugdje u tijelu)

- smetenost, umor, grčevi i trzanje mišića, ubrzano disanje (hipokloremijska alkaloza) - jaka bol u gornjem dijelu trbuha (upala gušterače)

- teškoće pri disanju s vrućicom, kašalj, zviždanje u plućima, nedostatak zraka (respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis)

- osip lica, bol u zglobovima, poremećaj mišića, vrućica (eritematozni lupus)

- upala krvnih žila sa simptomima poput osipa, ljubičastih mrlja na koži, vrućica (vaskulitis) - teška kožna bolest koja uzrokuje osip, crvenu kožu, stvaranje mjehurića na očima ili ustima,

ljuštenje kože, vrućicu (toksična epidermalna nekroliza)

- akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost)

- intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- promjene rezultata krvnih pretraga za bubrežnu funkciju; povišenje kalija u krvi; niska razina crvenih krvnih stanica

- poremećen nalaz crvenih krvnih stanica

- niska razina određenih vrsta bijelih krvnih stanica i krvnih pločica - povišenje kreatinina u krvi

- poremećeni nalazi pretraga jetrene funkcije - izrazito smanjeno mokrenje

- upala krvnih žila

- slabost, stvaranje modrica i učestale infekcije (aplastična anemija)

- slabljenje vida ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta)

- nedostatak zraka

- jako smanjeno mokrenje (mogući znakovi poremećaja bubrega ili zatajivanja bubrega)

- teška kožna bolest koja uzrokuje osip, crvenu kožu, stvaranje mjehurića na usnicama, očima ili ustima, ljuštenje kože, vrućica (multiformni eritem)

- grčevi u mišićima - vrućica (pireksija)

- stvaranje mjehura na koži (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis) - rak kože i usana (nemelanomski rak kože)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Valtricom sadrži

- Djelatne tvari su amlodipin, valsartan i hidroklorotiazid. 5 mg/160 mg/12,5 mg:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinebesilata), 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

5 mg/160 mg/25 mg:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinebesilata), 160 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

10 mg/160 mg/12,5 mg:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinebesilata), 160 mg valsartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

10 mg/160 mg/25 mg:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinebesilata), 160 mg valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

10 mg/320 mg/25 mg:

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinebesilata), 320 mg

valsartana i 25 mg hidroklorotiazida.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su mikrokristalična celuloza, povidon K25, umrežena karmelozanatrij, natrijev laurilsulfat, manitol, koloidni bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat (E470b) u jezgri tablete i poli(vinilni alkohol), makrogol 3350, titanijev dioksid (E171), talk te crveni željezov oksid (E172) – samo za 10 mg/160 mg/12,5 mg i 10 mg/320 mg/25 mg filmom obložene tablete i žuti željezov oksid (E172) – samo za 5 mg/160 mg/25 mg i

10 mg/160 mg/25 mg filmom obložene tablete u film ovojnici. Vidjeti dio 2. „Valtricom sadrži natrij“.

Kako Valtricom izgleda i sadržaj pakiranja 5 mg/160 mg/12,5 mg:

Filmom obložene tablete (tablete) su bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K1 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

5 mg/160 mg/25 mg:

Filmom obložene tablete (tablete) su svijetložute, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K3 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

10 mg/160 mg/12,5 mg:

Filmom obložene tablete (tablete) su ružičaste, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K2 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

10 mg/160 mg/25 mg:

Filmom obložene tablete (tablete) su smeđežute, ovalne, bikonveksne, s utisnutom oznakom K4 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 x 8 mm.

10 mg/320 mg/25 mg:

Filmom obložene tablete (tablete) su smeđecrvene, ovalne, bikonveksne, dimenzija oko 18 x 9 mm.

Valtricom je dostupan u kutijama koje sadrže:

- 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 i 100 x 1 filmom obloženih tableta u blisterima,

- 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 i 98 x 1 filmom obloženih tableta u blisterima, kalendarska pakiranja.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎači

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2025.