Amfotericin B liposomski Tillomed 50 mg prašak za koncentrat za disperziju za infuziju

Amfotericin B liposomski Tillomed indiciran je u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjesec i starijih za:

 Liječenje teških sustavnih ili dubokih mikoza

 Empirijsko liječenje sumnje na gljivične infekcije u bolesnika s febrilnom neutropenijom.

Amfotericin B liposomski Tillomed može se koristiti kao sekundarna terapija za visceralnu lišmaniozu (Leishmania donovani) u imunokompetentnih bolesnika i bolesnika s kompromitiranim imunološkim sustavom (npr. osobe koje žive s HIV-om) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom mogu se očekivati recidivi. Nema iskustva kod primjene ovog lijeka u prevenciji recidiva.

Potrebno je uzeti u obzir nacionalne i meĎunarodne preporuke za odgovarajuću uporabu antiinfektivnih tvari.

Doziranje

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju invazivnih gljivičnih bolesti.

Neekvivalentnost proizvoda amfotericina:

Različiti proizvodi amfotericina (natrijev deoksikolat, liposomski, lipidni kompleks) nisu ekvivalentni u pogledu farmakodinamike, farmakokinetike i doziranja. Stoga ih se ne bi trebalo koristiti naizmjenično bez uvažavanja ovih razlika. I trgovačko ime, uobičajeno ime i dozu treba provjeriti prije primjene.

Odrasli bolesnici

Liječenje mikoza:

Doza i trajanje liječenja moraju biti prilagoĎeni specifičnim potrebama svakog bolesnika. Liječenje se obično započinje s 3 mg liposomskog amfotericina B po kg tjelesne težine na dan. Za liječenje infekcija izazvanih Aspergillusom, doza se može postupno povećati na 5 mg/kg/dan.

Mukormikoza:

Preporučena doza u liječenju mukormikoze je 5 do 10 mg/kg/dan.

Izbjegavajte sporo povećanje doze. U slučaju zahvaćenosti središnjeg živčanog sustava, treba razmotriti liječenje visokim dozama od 10 mg/kg/dan. Potrebnu duljinu liječenja mukormikoze treba individualizirati prema stupnju bolesti, izvedivosti potpunog kirurškog liječenja, težini imunokompromitacije i procjeni kliničkog odgovora.

Empirijsko liječenje bolesnika s febrilnom neutropenijom:

Za empirijsko liječenje bolesnika s febrilnom neutropenijom sa sumnjom na gljivičnu infekciju preporučuje se doza od 3 mg/kg/dan.

Visceralna lišmanijaza:

Treba se pridržavati nacionalnih i meĎunarodnih preporuka za liječenje. Uobičajena doza je 3 do 5 mg/kg/dan s različitim intervalima liječenja. Trajanje liječenja je 10 do 38 dana, ovisno o režimu liječenja i koinfekciji HIV-om.

Posebne populacije

Stariji bolesnici:

Prilagodba doze nije potrebna.

Oštećenje bubrega:

Liposomski amfotericin B je primjenjivan u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s oštećenjem bubrega u dozama u rasponu od 1 do 5 mg/kg/dan bez potrebe za prilagodbom doze ili intervala doziranja (vidjeti dio 4.4). Primjenu tijekom postupaka hemodijalize ili hemofiltracije treba izbjegavati (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre:

Nema dostupnih podataka prema kojima bi se mogle dati preporuke za doziranje za bolesnike s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost liposomskog amfotericina B u djece mlaĎe od 1 mjesec nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, Amfotericin B liposomski Tillomed se daje kao intravenska infuzija tijekom 30-60 minuta. Niže brzine infuzije (tijekom razdoblja od 2 sata), osobito kod viših dnevnih doza, se mogu razmotriti poradi smanjenja rizika za razvoj infuzijske reakcije (vidjeti dio 4.4). Preporučena koncentracija za intravenoznu infuziju je 0,2 - 2 mg/ml amfotericina B u obliku lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed. Amfotericin B kao liposomski amfotericin B je

primjenjivan u kumulativnim dozama od 16,8 g tijekom razdoblja od 3 mjeseca bez izazivanja ikakvih toksičnih reakcija.

Za upute o rekonstituciji i razrjeĎivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, soju, kikiriki ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anafilaksija i anafilaktoidne reakcije

Zabilježene su anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije s liposomskim amfotericinom B. U slučaju ozbiljne anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, infuzija se mora odmah prekinuti i bolesnik ne smije primati daljnje infuzije lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed.

Infuzijske reakcije

Druge ozbiljne reakcije na infuziju se mogu pojaviti kod primjene lijekova koji sadrže amfotericin B, uključujući Amfotericin B liposomski Tillomed (vidjeti dio 4.8). Iako infuzijske reakcije obično nisu ozbiljne, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere opreza za izbjegavanje ili liječenje takvih reakcija u bolesnika liječenih lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed. Niže brzine infuzije (preko 2 sata) i rutinska primjena difenhidramina, paracetamola, petidina i/ili hidrokortizona se se pokazali učinkovitima u prevenciji i liječenju.

Renalna toksičnost

Pokazalo se da je liposomski amfotericin B znatno manje toksičan od konvencionalnog amfotericina B, posebno u pogledu nefrotoksičnosti; meĎutim, nuspojave, uključujući bubrežne nuspojave, se ipak mogu pojaviti.

U ispitivanjima koja su usporeĎivala liposomski amfotericin B u dozi od 3 mg/kg dnevno s višim dozama (5, 6 ili 10 mg/kg dnevno), je utvrĎeno da su stope incidencije povišenog serumskog kreatinina, hipokalemije i hipomagnezijemije bile značajno veće u skupinama koje su primale visoke doze.

Potrebno je provoditi redovitu laboratorijsku procjenu elektrolita u serumu, osobito kalija i magnezija, kao i funkcije bubrega, jetre i hematopoeze. Zbog rizika od hipokalemije, može biti potrebna odgovarajuća nadoknada kalija tijekom primjene liposomskog amfotericina B. Ako doĎe do klinički značajnog smanjenja bubrežne funkcije ili pogoršanja drugih parametara, potrebno je razmotriti smanjenje doze, zasutavljanje liječenja ili prekid. Zabilježeni su slučajevi hiperkalemije (neki od njih doveli su do srčanih aritmija i srčanog zastoja). Većina njih se javila u bolesnika s oštećenjem bubrega, a neki slučajevi nakon nadoknade kalija u bolesnika s prethodnom hipokalemijom. Stoga je prije i tijekom liječenja potrebno izmjeriti funkciju bubrega i napraviti laboratorijsku procjenu kalija. Ovo je osobito važno u bolesnika s već postojećom bubrežnom bolešću, koji su već imali zatajenje bubrega ili u bolesnika koji istodobno primaju nefrotoksične lijekove (vidjeti dio 4.5).

Plućna toksičnost

Prijavljena je akutna plućna toksičnost u bolesnika koji su primali konvencionalni amfotericin B (kao kompleks natrijevog deoksikolata) tijekom ili ubrzo nakon transfuzije leukocita. Stoga se preporučuje odgoditi infuzije što je dulje moguće nakon ovog dogaĎaja i nastaviti s praćenjem plućne funkcije.

Visceralna lišmanijaza:

Budući da postoje vrlo ograničeni podaci kliničkih ispitivanja o uporabi liposomskog amfotericina B u

604926427261H A 37649151952374 visceralnoj lišmanijazi, trenutačno se preporučuje njegova uporaba samo kao sekundarna terapija. L M E D

60492649815830

Ovaj lijek manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici/dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti, liposomski amfotericin B se ne preporučuje za primjenu u djece mlaĎe od mjesec dana (života).

Nisu provedena ispitivanja interakcija s liposomskim amfotericinom B. MeĎutim, poznato je da sljedeći lijekovi stupaju u interakcije s amfotericinom B, a vjerojatno i s liposomskim amfotericinom B:

Nefrotoksični medicinski proizvodi: Istodobna primjena liposomskog amfotericina B s drugim nefrotoksičnim lijekovima (npr. ciklosporin, aminoglikozidi i pentamidin) može povećati mogućnost nefrotoksičnosti izazvane lijekom u nekih bolesnika. MeĎutim, nefrotoksični učinci povezani s istodobnom primjenom ciklosporina i/ili aminoglikozida s liposomskim amfotericinom B primijećeni su puno rjeĎe nego s istodobnom primjenom konvencionalnog amfotericina B. U bolesnika koji primaju liposomski amfotericin B istodobno s drugim nefrotoksičnim lijekovima preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije.

Kortikosteroidi, kortikotropin (ACTH) i diuretici: Istodobna primjena kortikosteroida, kortikotropina (ACTH) i diuretika (diuretika petlje i tiazidnih diuretika) može pogoršati hipokalemiju.

Glikozidi digitalisa: Hipokalijemija izazvana liposomskim amfotericinom B može pogoršati toksičnost digitalisa.

Mišićni relaksansi : Hipokalijemija izazvana liposomskim amfotericinom B može pojačati učinak relaksansa skeletnih mišića sličnih kurareu (npr. tubokurarin).

Antifungici: Istodobna primjena flucitozina može povećati toksičnost flucitozina, budući da se njegov unos u stanice može povećati i/ili izlučivanje putem bubrega može biti oslabljeno.

Antineoplastični lijekovi: Istodobna primjena antineoplastičnih lijekova može povećati mogućnost nefrotoksičnosti, bronhospazma i hipotenzije. Antineoplastične lijekove treba koristiti s oprezom.

Transfuzije leukocita: Prijavljena je akutna plućna toksičnost u bolesnika koji su primali konvencionalni amfotericin B (kao kompleks natrijevog deoksikolata) tijekom ili ubrzo nakon transfuzije leukocita. Stoga se preporučuje odgoditi infuzije što je dulje moguće nakon ovog dogaĎaja i nastaviti s praćenjem funkcije pluća.

Trudnoća

Ispitivanja teratogenosti na štakorima i kunićima su pokazala da liposomski amfotericin B nema teratogeni potencijal u ovih vrsta (vidjeti dio 5.3).

Sigurnost liposomskog amfotericina B u trudnica nije utvrĎena. Liposomski amfotericin B se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist nadmašuje mogući rizik za majku i fetus.

Sustavne gljivične infekcije su uspješno liječene konvencionalnim amfotericinom B bez vidljivog učinka na fetus, meĎutim broj prijavljenih slučajeva nije dovoljan da bi se mogao donijeti zaključak o

sigurnosti liposomskog amfotericina B u trudnoći.

Dojenje

5

60492649815830

Nije poznato izlučuje li se amfotericin B u majčino mlijeko u ljudi. Odluka o tome hoćete li dojiti dok primate liposomski amfotericin B treba uzeti u obzir mogući rizik za dijete, korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed za majku.

Plodnost

Nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivnu sposobnost mužjaka ili ženki u štakora (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja učinaka liposomskog amfotericina B na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa trojevima. Neke od dolje navedenih nuspojava liposomskog amfotericina B mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Vrućica i zimica su vrlo česte reakcije na infuziju koje se očekuju pri primjeni liposomskog amfotericina B.

Manje česte reakcije na infuziju uključuju jedan ili više od sljedećih simptoma: stezanje ili bol u prsima, dispneju, bronhospazam, crvenilo, tahikardiju, hipotenziju i mišićno-koštanu bol (opisanu kao artralgija, bol u leĎima ili bol u kostima). Ove nuspojave nestaju brzo nakon prestanka infuzije i možda se neće ponoviti sa svakom sljedećom dozom ili mogu izostati ako se infuzija daje sporo (dulje od 2 sata). Reakcije na infuziju se mogu spriječiti premedikacijom. MeĎutim, teške reakcije na infuziju mogu zahtijevati trajni prekid terapije liposomskim amfotericinom B (vidjeti dio 4.4).

U dva dvostruko slijepa, usporedna ispitivanja, incidencija reakcija na infuziju u bolesnika liječenih liposomskim amfotericinom B bila je znatno niža nego u bolesnika koji su primali konvencionalni amfotericin B ili lipidni kompleks amfotericina B.

Skupni podaci ispitivanja iz randomiziranih i kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 1000 bolesnika, a koja su usporeĎivala liposomski amfotericin B s konvencionalnim amfotericinom B, pokazali su da su nuspojave bile znatno manje teške i znatno rjeĎe u bolesnika liječenih liposomskim amfotericinom B nego u bolesnika koji su primali konvencionalni amfotericin B.

Konvencionalni amfotericin B je do odreĎenog stupnja nefrotoksičan kod većine bolesnika koji lijek primaju intravenozno. U dva dvostruko slijepa ispitivanja, incidencija nefrotoksičnosti s liposomskim amfotericinom B (definirana kao porast kreatinina u serumu više od dva puta u odnosu na početnu vrijednost) bila je otprilike upola manja od konvencionalnog amfotericina B ili lipidnog kompleksa amfotericina B.

Sljedeće nuspojave su, na temelju podataka kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, primijećene s liposomskim amfotericinom B. Učestalost se temelji na analizi skupnih podataka iz kliničkih ispitivanja koja su uključivala 688 bolesnika liječenih liposomskim amfotericinom B. Učestalost identificiranih nuspojava na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet nije poznata.

Nuspojave su razvrstane prema organskim sustavima (MeDRA) i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prijavljene prema padajućoj ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava temelji se na sljedećim kategorijama:

Vrlo često Često

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

6

Manje često Rijetko Jako rijetko Nepoznato

(≥ 1/1.000 do < 1/100)

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000) (< 1/10.000)

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

832104-491221reakcije na mjestu primjene

832104153684Interferencija s analizama fosfata:

Netočno povišene razine fosfata u serumu mogu se pojaviti kada se uzorci bolesnika koji su primali liposomski amfotericin B analiziraju PHOSm testom (npr. koristi se u analizatorima Beckman Coulter sa Synchron LX20).

Tijekom terapije konvencionalnim amfotericinom B u rijetkim su slučajevima primijećeni prolazni gubitak sluha, tinitus, poremećaji vida i dvoslike.

Nakon infuzija konvencionalnog amfotericina B, sljedeće su se nuspojave takoĎer pojavile s nepoznatom učestalošću: povišeni krvni tlak, agranulocitoza, poremećaji zgrušavanja krvi, eozinofilija, leukocitoza, leukopenija, encefalopatija, neurološki simptomi, periferna neuropatija, nefrogeni dijabetes insipidus, makulopapularni egzantem, svrbež, ljuštenje kože, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, akutno zatajenje jetre, žutica.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Toksičnost liposomskog amfotericina B zbog akutnog predoziranja nije utvrĎena, meĎutim očekuju se nuspojave za koje je poznato da su povezane s normalnim dozama liposomskog amfotericina B (vidjeti dio 4.8 Nuspojave).

U slučaju predoziranja, primjena se mora odmah prekinuti. Klinički status bolesnika, uključujući funkciju bubrega i jetre, elektroliti u serumu i hematološki status se moraju pažljivo pratiti. Bolesnike treba liječiti u skladu s kliničkim potrebama. Čini se da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza ne utječu na eliminaciju liposomskog amfotericina B.

Farmakoterapijska skupina: Antifungici za sustavnu primjenu, antibiotici; ATC oznaka: J02AA01.

Amfotericin B je makrociklički polienski antifungalni antibiotik kojeg proizvodi Streptomyces nodosus. Liposomi su zatvorene, sferične vezikule formirane od raznih amfifilnih tvari kao što su fosfolipidi. Fosfolipidi se slažu u dvostruke membrane čim doĎu u dodir s vodenim otopinama. Zbog sadržaja lipofilnih molekula, amfotericin B se može pohraniti u lipidnu dvostruku membranu liposoma. Ovisno o dobivenoj koncentraciji u tjelesnim tekućinama i osjetljivosti gljivica, amfotericin B djeluje fungistatski ili fungicidno.

Smatra se da lijek djeluje tako što se veže na sterole u staničnoj membrani gljivica, mijenjajući tako propusnost membrane i dopuštajući različitim malim molekulama da procure kroz membranu. Budući da stanice sisavaca takoĎer sadrže sterole, pretpostavlja se da se oštećenje stanica uzrokovano

amfotericinom B kod ljudi i gljiva temelji na sličnim mehanizmima.

8

Mikrobiologija:

Amfotericin B, antifungalna komponenta lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed, pokazuje in vitro snažno djelovanje protiv širokog spektra gljivičnih vrsta, ali bez ili s minimalnim učincima na bakterije i viruse.

Prije terapije potrebno je uzeti uzorke za kulture gljivica i druge relevantne laboratorijske pretrage (serologiju, histopatologiju) kako bi se identificirali uzročnici. Terapija se može započeti prije nego što budu poznati rezultati kultura i drugih laboratorijskih pretraga; kada rezultati budu dostupni, antiinfektivnu terapiju treba prilagoditi u skladu s tim.

Osjetljivost za odabrane vrste može varirati geografski i s vremenom, a regionalne informacije o osjetljivosti su poželjne, osobito u liječenju teških infekcija. Podaci predstavljeni u tablicama 1 i 2 namijenjeni su pružanju smjernica o vjerojatnosti hoće li mikroorganizmi biti osjetljivi na liposomski amfotericin B. Kao i za sve antimikrobne agense, identificirani su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na liposomski amfotericin B.

Ispitivanje osjetljivosti na kvasce i plijesni koje stvaraju spore provedeno je prema metodama Pododbora za ispitivanje osjetljivosti na antifungalne lijekove Europskog odbora za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). Vidjeti tablice 1 i 2 za in vitro podatke o osjetljivosti (vrijednosti MHK/MIC 90).

Tablica 1. In vitro osjetljivost kvasca na liposomski amfotericin B

900988-4140130Vrsta Broj izolata Raspon [µg/ml] Candida C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. krusei C. lusitaniae C. tropicalis C. guilliermondii 59 18 18 19 9 10 4 0,015-0,12 0,5-1 0,5-1 0,5-2 0,06-0,125 0,25-1 0,06-0,12 Drugo Saccharomyces cerevisiae Cryptococcus neoformans var. neoformans Cryptococcus neoformans var. gattii Trichosporon inkin Trichosporon asahii Geotrichum candidum 3 10 3 3 4 4 0,03-0,06 0,06-0,12 0,03-0,06 0,03-0,06 0,01-0,03 0,06-0,25

Tablica 2. In vitro osjetljivost plijesni na liposomski amfotericin B

900988-6842223Vrsta Broj izolata Raspon [µg/ml] Aspergillus A. fumigatus A. terreus A. flavus A. niger 29 34 21 13 0,5-2 2-4 1-4 1-2 Zigomicete Rhizomucor Absidia corymbifera Absidia Rhizopus microsporus var. oligosporus Rhizopus oryzae Rhizopus Mucor hiemalis Mucor Cunninghamella 17 4 17 3 6 12 3 11 4 0,3-0,125 0,125-1 0,5-2 0,03-0,25 1-4 1-4 0,03-0,5 0,03-0,5 0,5-4 Drugo Scedosporium prolificans Scedosporium apiospermum Penicillium marneffei Penicillium Fusarium solani Fusarium oxysporum Sporothrix schenckii Curvularia lunata Bipolaris australiensis Rhinocladiella aquaspersa 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 >8 1-2 0,03-0,25 0,5-1 4-8 0,03-0,5 1-2 0,125-0,5 0,01-0,06 0,5-1

Liposomski amfotericin B pokazao je učinkovitost u ispitivanjima na životinjama kod visceralne lišmanioze (uzrokovane od strane Leishmania infantum i Leishmania donovani). Miševi zaraženi bakterijom Leishmania infantum liječeni su liposomskim amfotericinom B od 3 mg/kg u 3 do 7 doza. Svi režimi doziranja djelovali su brže od natrijevog antimon glukonata kod miševa i nisu pokazali nikakvu toksičnost. Kod miševa zaraženih Leishmania donovani, liposomski amfotericin B bio je 5 puta učinkovitiji i 25 puta manje toksičan od konvencionalnog amfotericina B.

Prijelomne točke ispitivanja osjetljivosti

MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) kriterije za tumačenje ispitivanja osjetljivosti uspostavio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (EUCAST) za amfotericin B i

navedeni su ovdje:

Klinička učinkovitost i sigurnost

Učinkovitost liposomskog amfotericina B utvrĎena je u brojnim kliničkim ispitivanjima u liječenju sustavnih gljivičnih infekcija, u liječenju vrućice nepoznatog porijekla u bolesnika s neutropenijom i u liječenju visceralne lišmanioze. Ova ispitivanja uključuju usporedna randomizirana ispitivanja liposomskog amfotericina B u odnosu na konvencionalni amfotericin B s potvrĎenim infekcijama Aspergillusom i Candidom, u kojima je učinkovitost oba lijeka bila usporediva. U odraslih i pedijatrijskih bolesnika s neutropenijskom vrućicom i sumnjom na gljivičnu infekciju, rezultati randomiziranog, dvostruko slijepog kliničkog ispitivanja pokazali su da je liposomski amfotericin B primijenjen u dozi od 3 mg/kg/dan jednako učinkovit kao i konvencionalni amfotericin B. Učinkovitost liposomskog amfotericina B u liječenju visceralne lišmanioze jasno je prikazana u velikoj populaciji imunokompetentnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Invazivne filamentozne gljivične infekcije (IFFI), uključujući Aspergillus spp.: Učinkovitost liposomskog amfotericina B za primarno liječenje potvrĎenog ili vjerojatnog IFFI-ja dokazana je u velikom, prospektivnom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju (AmBiLoad Study) u imunokompromitiranih, uglavnom neutropeničnih odraslih i djece (> 30 dana). Bolesnici su promatrani 12 tjedana. Standardna doza od 3 mg/kg/dan (n=107) usporeĎena je s režimom udarne doze od 10 mg/kg/dan (n=94) tijekom prvih 14 dana liječenja. Stopa odgovora u modificiranom skupu analize namjere liječenja bila je 50 % u bolesnika sa standardnom dozom i 46 % s režimom udarne doze. Razlike nisu bile statistički značajne. Medijan vremena do povlačenja vrućice bio je sličan za standardnu dozu i režim udarne doze (6 odnosno 5 dana). Dvanaest tjedana nakon prve primjene liposomskog amfotericina B, stopa preživljavanja bila je 72 % sa standardnom dozom i 59 % u režimu udarne doze, razlika koja nije bila statistički značajna.

Invazivna kandidijaza: U randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti u odraslih i djece, liposomski amfotericin B (3 mg/kg/dan) kao primarno liječenje kandidemije ili invazivne kandidijaze bio je jednako učinkovit kao mikafungin (100 mg/dan [tjelesna težina > 40 kg] ili 2 mg/kg/dan [tjelesna težina ≤ 40 kg]). Liposomski amfotericin B i mikafungin davani su u srednjem trajanju od 15 dana. Stopa odgovora bila je 89,5 % (170/190) u skupini liječenoj liposomskim amfotericinom B i 89,6 % (181/202) u skupini liječenoj mikafunginom (po skupu analize protokola) (Kuse et al., Lancet 2007; 369:1519-27). Pedijatrijsko pod-ispitivanje, uključujući bolesnike od roĎenja, uključujući nedonoščad, pokazalo je brojčano veću stopu odgovora u bolesnika svih dobi liječenih liposomskim amfotericinom B, osim nedonoščadi. Stopa odgovora bila je 88,1 % (37/42) za liposomski amfotericin B i 85,4 % (35/41) za mikafungin (po skupu analize protokola) (Queiroz-Zelles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7)

Invazivna mukormikoza (zigomikoza): Ne postoje velika, randomizirana klinička ispitivanja u području mukormikoze. U retrospektivno ispitivanje u razdoblju od 15 godina uključeno je 59 hematoloških bolesnika s potvrĎenom ili sumnjom na mukormikozu (zigomikoza). Terapija je bila uspješna kod 18 bolesnika (37 %): 9 od 39 bolesnika koji su primali konvencionalni amfotericin B (23%) i 7 od 12 bolesnika koji su primali liposomski amfotericin B (58%) odgovorilo je na terapiju (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14). Radna skupina za zigomikozu Europske konfederacije medicinske mikologije (ECMM) prospektivno je prikupila slučajeve bolesnika sa zigomikozom. 130 bolesnika primalo je liposomski amfotericin B, bilo sam ili u kombinaciji, kao prvu liniju terapije. U bolesnika koji su primali liposomski amfotericin B kao jedini antimikotik i bili izliječeni, medijan trajanja liječenja bio je 55 dana (raspon 14-169 dana), a srednja dnevna doza bila je 5 mg/kg (raspon 3-10 mg/kg). Stopa preživljavanja iznosila je 68 % (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011; 17 (12): 1859-67).

U pilot ispitivanju koje je uključivalo 20 bolesnika, sam liposomski amfotericin B (doze ≥ 5 mg/kg) usporeĎivan je s liposomskim amfotericinom B plus deferasiroksom. Ukupna stopa uspjeha (preživljavanje, klinički stabilno, radiološko poboljšanje) bila je 67 % (6 od 9 bolesnika) nakon 30

6049264103002dana i 56 % (5 od 9 bolesnika) nakon 90 dana u skupini koja je primala samo liposomski amfotericin

B, svaka u usporedbi s 18 % (2 od 11 bolesnika) nakon 30 i 90 dana s liposomskim amfotericinom B plus deferasiroksom (Spellberg et al; j antimicrob chemother 2012; 67: 715-22).

U prospektivnom pilot ispitivanju visoke doze (10 mg/kg/dan) liposomskog amfotericina B za početno liječenje mukormikoze, medijan trajanja liječenja bolesnika koji su primali 10 mg/kg/dan bio je 13,5 dana (raspon 0-28 dana). Primarna krajnja točka bio je uspjeh liječenja u 4. tjednu ili na kraju liječenja (ako je ranije). Dvanaest (36 %) od 33 bolesnika koji se mogu procijeniti odgovorilo je na lijek (18 % puna remisija [Cr; potpuni odgovor], 18 % djelomična remisija [Pr; djelomični odgovor]). Stopa odgovora porasla je na 45 % u 12. tjednu. Stopa preživljavanja bila je 62 % u 12. tjednu i 47 % u 24. tjednu (Lanternier et al; j Antimicrob Chemother 2015; 70 (11): 3116-23).

Farmakokinetički profil liposomskog amfotericina B, temeljen na ukupnim koncentracijama amfotericina B u plazmi, odreĎen je u onkoloških bolesnika s febrilnom neutropenijom i u bolesnika s transplantiranom koštanom srži koji su primali 1 sat infuzije od 1 do 7,5 mg/kg/dan liposomskog amfotericina B tijekom 3 do 20 dana. Farmakokinetički profil liposomskog amfotericina B značajno se razlikuje od onoga što je navedeno u literaturi za konvencionalne oblike doziranja amfotericina B: I koncentracija u plazmi (Cmaks) i izloženost (AUC0-24) bile su veće nakon primjene liposomskog amfotericina B nego nakon primjene konvencionalnog amfotericina B. Farmakokinetički parametri liposomskog amfotericina B nakon primjene prve i zadnje doze (srednja vrijednost ± standardna devijacija) bili su unutar sljedećih raspona:

Cmaks Pluživot (T1/2) AUC0-24 Klirens (Cl)

7,3µg/ml (±3,8) do 83,7µg/ml (±43,0) 6,3 h (±2,0) do 10,7 h (±6,4)

27 µg,hr/ml (±14) do 555 µg,hr/ml (±311) 11 ml/h/kg (±6) do 51 ml/h/kg (±44)

Volumen distribucije 0,10 l/kg (±0,07) do 0,44 l/kg (±0,27)

Minimalne i maksimalne farmakokinetičke vrijednosti nisu nužno odreĎene u odnosu na odgovarajuće minimalne i maksimalne doze. Nakon primjene liposomskog amfotericina B, stanje ravnoteže se brzo (obično nakon 4 dana terapije) uspostavlja (steady state).

Farmakokinetika liposomskog amfotericina B nakon primjene prve doze ne čini se linearnom, što znači da su koncentracije liposomskog amfotericina B u serumu neproporcionalne s povećanom dozom. Vjeruje se da je ovaj neproporcionalni odnos doza-odgovor posljedica zasićenja klirensa retikuloendotelnog liposomskog amfotericina B. Nije bilo značajnog nakupljanja lijeka u plazmi nakon ponovljene primjene od 1 do 7,5 mg/kg/dan. Volumen distribucije prvog dana i u stanju dinamičke ravnoteže sugerira da se liposomski amfotericin B opsežno distribuira u tkivima. Završni poluživot (t½β) liposomskog amfotericina B nakon ponovljenog doziranja bio je približno 7 sati. Vrijednosti su mjerene u rasponu od šest do deset sati. Izlučivanje liposomskog amfotericina B nije ispitivano. Metabolički putovi amfotericina B i liposomskog amfotericina B nisu poznati.

Na temelju veličine liposoma, pretpostavlja se da liposomski amfotericin B ne prolazi glomerularnu filtraciju niti se izlučuje bubrezima, čime se izbjegava interakcija amfotericina B sa stanicama distalnih tubula i smanjuje rizik od nefrotoksičnosti koji se vidi kod konvencionalnih oblika doziranja amfotericina B.

Oštećenje bubrega

Učinak oštećenja bubrega na farmakokinetiku liposomskog amfotericina B nije eksplicitno proučavan. Na temelju dostupnih podataka, može se pretpostaviti da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika koji su podvrgnuti hemodijalizi ili hemofiltraciji. MeĎutim, ako je moguće, Amfotericin B liposomski Tillomed ne bi se trebao primjenjivati tijekom samog postupka.

60492649815830

U ispitivanjima subkronične toksičnosti u pasa (jedan mjesec), kunića (jedan mjesec) i štakora (tri mjeseca) pri dozama jednakim ili, kod nekih vrsta, nižim od kliničkih terapijskih doza od 1 do 3 mg/kg/dan, toksičnost liposomskog amfotericina B bila je usmjerena na jetru i bubrege – koji su takoĎer ciljni organi toksičnosti amfotericina B.

Dokazano je da liposomski amfotericin B nije mutagen u sustavima bakterija i sisavaca.

Nisu provedena ispitivanja karcinogenosti liposomskog amfotericina B.

Nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivnu sposobnost mužjaka ili ženki u štakora.

Hidrogenirani sojin fosfatidilkolin Kolesterol Distearoilfosfatidilglicerol

Sav--rac-α-Tokoferol Saharoza

Dinatrijev sukcinat heksahidrat

Natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti)

Kloridna kiselina, koncentrirana (37 %) (za podešavanje pH vrijednosti)

Amfotericin B liposomski Tillomed nije kompatibilan s fiziološkim otopinama i ne smije se miješati s drugim lijekovima ili elektrolitima.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

5 godine

Rok valjanosti nakon rekonstitucije/razrjeĎivanja

Budući da Amfotericin B liposomski Tillomed ne sadrži nikakva bakteriostatska sredstva, s mikrobiološkog stajališta, rekonstituirani ili razrijeĎeni lijek treba upotrijebiti odmah.

Vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2-8 °C, osim ako je rekonstitucija obavljena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

4243705149009MeĎutim, dokazani su sljedeći podaci o kemijskoj i fizičkoj stabilnosti u uporabi za Amfotericin B liposomski Tillomed:

Rok valjanosti nakon rekonstitucije

Staklene bočice 48 sati pri 25 ± 2 °C izložene ambijentalnom svjetlu.

Staklene bočice i polipropilenske štrcaljke do 7 dana pri 2 - 8°C.

Nemojte zamrzavati.

13

NEMOJTE ČUVATI djelomično iskorištene bočice za buduću uporabu kod bolesnika.

Rok valjanosti nakon razrjeđivanja otopinom dekstroze za injekciju

PVC vrećica za infuziju: 25 ± 2°C ili 2 - 8°C. Ne zamrzavati.

Za preporuke vidjeti tablicu u nastavku:

832104-2919406Otopina za razrjeĎivanje Koncentracija Koncentracija amfotericina B mg/ml Maksimalno trajanje čuvanja pri 2-8 °C Maksimalno trajanje čuvanja pri 25±2 °C 50 mg/ml (5 %) otopine dekstroze za infuziju 1:2 2,0 7 dana 72 sata 1:8 0,5 7 dana 72 sata 1:20 0,2 4 dana 24 sata 100 mg/ml (10 %) otopine dekstroze za infuziju 1:2 2,0 48 sati 72 sata 200 mg/ml (20 %) otopine dekstroze za infuziju 1:2 2,0 48 sati 72 sata Poliolefinske vrećice za infuziju: 25 ± 2°C ili 2 - 8°C. Ne zamrzavati.

Za preporuke vidjeti tablicu u nastavku:

832104-2599212Otopina za razrjeĎivanje Koncentracija Koncentracija amfotericina B mg/ml Maksimalno trajanje čuvanja pri 2 - 8 °C Maksimalno trajanje čuvanja pri 25 ± 2 °C 50 mg/ml (5 %) otopine dekstroze za infuziju 1:2 2,0 7 dana 24 sata 1:8 0,5 7 dana 24 sata 1:20 0,2 7 dana 24 sata 100 mg/ml (10 %) otopine dekstroze za infuziju 1:2 2,0 48 sata 1:20 0,2 48 sata 200 mg/ml (20 %) otopine dekstroze za infuziju 1:2 2,0 48 sata

Ne čuvati na temperaturi iznad 250 C.

Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Amfotericin B liposomski Tillomed dostupan je u sterilnim, prozirnim staklenim bočicama tipa I od 20 ml. Zatvarač se sastoji od tamno sivog omniflex 3G čepa od bromobutilne gume i aluminijskog

prstena s otklopnom brtvom opremljenog plastičnim poklopcem plave boje bez reljefa koji se može ukloniti. Bočice za jednokratnu uporabu dostupne su u kartonskim kutijama s filtrima od 5 mikrona.

Veličine pakiranja:

1 bočica s 1 filtrom i 10 bočica s 10 filtara.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Paţljivo pročitajte cijeli ovaj dio prije početka pripreme.

Zbog jedinstvenih farmakokinetičkih svojstava lijek nije ekvivalentan neliposomskim formulacijama amfotericina B.

Treba paziti da se izbjegne miješanje ovih lijekova jer se njihove doze razlikuju.

Amfotericin B liposomski Tillomed mora se rekonstituirati sa sterilnom vodom za injekcije (bez antibakterijskih sredstava) i razrijediti samo u otopini glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %).

Amfotericin B liposomski Tillomed nije kompatibilan s otopinom natrijevog klorida; nikada nemojte otopiti ili razrijediti s otopinom natrijevog klorida ili primijeniti kroz intravensku liniju, prethodno korištenu za natrijev klorid, osim ako je prethodno isprana otopinom glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %). Ako to nije izvedivo, Amfotericin B liposomski Tillomed treba primijeniti kroz zasebnu liniju. Amfotericin B liposomski Tillomed NE smije se miješati s drugim lijekovima ili elektrolitima. Koristite aseptičnu tehniku tijekom svih radnih koraka, budući da niti Amfotericin B liposomski Tillomed niti navedene otopine za otapanje i razrjeĎivanje ne sadrže konzervanse.

Nakon rekonstitucije, pH (izmeĎu 5,0 i 6,0) i osmolalnost (izmeĎu 200 mOsmol/kg do 400 mOsmol/kg).

Gotov Amfotericin B liposomski Tillomed priprema se na sljedeći način:

1. Ubrizgajte 12 ml sterilne vode za injekcije u svaku bočicu lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed kako biste dobili otopinu koja sadrži (ukupni volumen 12,5 ml) 4 mg/ml amfotericina B.

2. ODMAH nakon dodavanja vode, JAKO PROTRESAJTE BOČICU(E) NAJMANJE 30 SEKUNDI kako biste u potpunosti raspršili Amfotericin B liposomski Tillomed. Nakon rekonstitucije s vodom za injekcije, koncentrat je prozirna, žuta disperzija. Vizualno pregledajte ima li u bočici čestica i protresite dok se ne postigne potpuna disperzija, ali ne više od 120 sekundi. Disperzija se ne smije koristiti ako postoje znakovi taloženja čestica.

3. Izračunajte količinu rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed (koncentracija 4 mg/ml) potrebnu za daljnje razrjeĎivanje (vidjeti tablicu 4).

4. Infuzijska disperzija spremna za uporabu dobiva se razrjeĎivanjem rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed s 1-19 volumena otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %).

Konačna koncentracija je stoga u preporučenom rasponu od 2,0 - 0,2 mg/ml amfotericina B kao Amfotericin B liposomski Tillomed (vidjeti tablicu 4).

60492649815830

5. Izvucite željeni volumen rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed u sterilnu štrcaljku i premjestite u sterilni spremnik s potrebnom količinom otopine glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %) pomoću isporučenog filtra od 5 µm.

Integrirani membranski filtar može se koristiti za intravenoznu infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed. MeĎutim, prosječni promjer pora filtra trebao bi biti najmanje 1,0 µm.

832104324323Tjelesna težina (kg) Potreban broj bočica Količina liposomskog amfotericina B (mg) koju treba uzeti za daljnje razrjeĎivanje Volumen rekonstituiranog liposomskog amfotericina B (ml)* Pripremite koncentraciju od 0,2 mg/ml (razrjeĎenje 1 u 20) Pripremite koncentraciju od 2,0 mg/ml (razrjeĎenje 1 u 2) Potreban volumen 50 mg/mL (5 %) glukoze (ml) Ukupni volumen (ml; liposomski amfotericin B plus 50 mg/mL (5 %) glukoze) Potreban volumen 50 mg/mL (5 %) glukoze (ml) Ukupni volumen (ml; liposomski amfotericin B plus 50 mg/mL (5 %) glukoze) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 Tablica 4: Primjer pripreme disperzije za infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed u dozi od 3 mg/kg/dan u otopini glukoze za infuziju od 50 mg/ml (5 %).

* Svaka bočica lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed (50 mg) rekonstituirana je s 12 ml vode za injekcije kako bi se dobila koncentracija od 4 mg/ml amfotericina B.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu i svu neiskorištenu otopinu treba baciti. Nemojte čuvati otvorene bočice za buduću uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Amfotericin B liposomski Tillomed

Amfotericin B liposomski Tillomed sadrži djelatnu tvar amfotericin B.

Amfotericin B liposomski Tillomed je antifungalni antibiotik, koji se koristi za liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija.

Amfotericin B liposomski Tillomed se primjenjuje za:

 Liječenje teških sustavnih i/ili duboko ukorijenjenih gljivičnih infekcija (mikoze);

 Empirijsko liječenje bolesnika s niskim brojem neutrofila (smanjeni broj bijelih krvnih stanica, neutropenija) za koje se sumnja da imaju gljivičnu infekciju i imaju vrućicu.

Amfotericin B liposomski Tillomed se može koristiti kao sekundarna terapija za visceralnu lišmaniozu (Leishmania donovani) u imunokompetentnih bolesnika i bolesnika s kompromitiranim imunološkim sustavom (npr. osobe koje žive s HIV-om). U bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom se mogu očekivati recidivi. Nema iskustva u primjeni ovog lijeka kod prevencije recidiva.

2. Što morate znati prije nego što dobijete Amfotericin B liposomski Tillomed

Nemojte primjenjivati Amfotericin B liposomski Tillomed

- Ako ste alergični na amfotericin B ili bilo koji drugi sastojak lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed naveden u dijelu 6.

- Amfotericin B liposomski Tillomed sadrži sojino ulje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju, nemojte primjenjivati ovaj lijek.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije primjene lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed.

- Ako imate tešku alergijsku (anafilaktičku) reakciju. Ako se to dogodi, liječnik će prekinuti infuziju;

- Ako dobijete druge reakcije povezane s infuzijom. Ako se to dogodi, Vaš liječnik može usporiti infuziju, tako da ćete Amfotericin B liposomski Tillomed primati dulje vremensko razdoblje (otprilike 2 sata). Liječnik vam takoĎer može dati lijekove za sprječavanje ili liječenje reakcija povezanih s infuzijom, kao što su difenhidramin (antihistaminik), acetaminofen, petidin (za ublažavanje boli) i/ili hidrokortizon (protuupalni lijek koji djeluje tako što smanjuje odgovor vašeg imunološkog sustava);

- Ako uzimate druge lijekove koji mogu uzrokovati oštećenje bubrega, vidjeti dio Drugi lijekovi i Amfotericin B liposomski Tillomed. Amfotericin B liposomski Tillomed može uzrokovati oštećenje bubrega. Vaš liječnik ili medicinska sestra će vam uzeti uzorke krvi za mjerenje kreatinina (kemijska tvar u krvi koja odražava funkciju bubrega) i razine elektrolita (osobito kalija i magnezija) prije i tijekom liječenja lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed jer oboje može biti abnormalno ako imate promjene u funkciji bubrega. Ovo je osobito važno ako ste ranije imali oštećenje bubrega ili ako uzimate druge lijekove koji mogu utjecati na način na koji funkcioniraju vaši bubrezi. Uzorci krvi će se takoĎer testirati na promjene u vašoj jetri i sposobnost vašeg tijela da proizvodi nove krvne stanice i trombocite;

- Ako krvne pretrage pokažu promjenu u funkciji bubrega ili druge važne promjene, liječnik Vam može dati nižu dozu lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed ili prekinuti liječenje;

- Ako krvne pretrage pokažu da su Vam razine kalija niske. Ako se to dogodi, liječnik Vam može propisati dodatak kalija koji ćete uzimati dok uzimate lijek Amfotericin B liposomski Tillomed;

- Ako krvna pretraga pokaže da su Vam razine kalija visoke, možda ćete patiti od nepravilnog rada srca, ponekad jakog.

- Ako primate transfuziju bijelih krvnih stanica. Ako primate infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed tijekom ili nedugo nakon transfuzije bijelih krvnih stanica, mogli biste doživjeti iznenadne i ozbiljne probleme s plućima. Vaš liječnik će preporučiti da infuzije budu meĎusobno odvojene što je duže moguće. To će smanjiti rizik od problema s plućima, a Vaša pluća će biti nadzirana;

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, Vaš liječnik može odlučiti promijeniti Vaše liječenje.

Drugi lijekovi i Amfotericin B liposomski Tillomed

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove nabavljene bez recepta.

Sljedeći lijekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije s amfotericinom B takoĎer mogu djelovati u interakciji s lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed.

 Lijekovi koji mogu uzrokovati oštećenje bubrega:

- lijekovi koji suzbijaju imunološki sustav (imunosupresivi), poput ciklosporina;

- odreĎeni antibiotici koji se nazivaju aminoglikozidi (uključujući gentamicin, neomicin i streptomicin);

- pentamidin, lijek koji se koristi za liječenje upale pluća (pneumonija) u bolesnika s AIDS-om ili lišmaniozom.

 Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od ovih lijekova. Ovi lijekovi mogu uzrokovati oštećenje bubrega koje Amfotericin B liposomski Tillomed može pogoršati. Ako uzimate bilo koji od ovih lijekova, liječnik ili medicinska sestra će vam redovito uzimati uzorke krvi kako bi provjerili funkciju bubrega.

 Lijekovi koji mogu sniziti razinu kalija:

- kortikosteroidi, protuupalni lijekovi koji djeluju tako da smanjuju odgovor vašeg imunološkog

- kortikotropin (ACTH), koji se koristi za regulaciju prirodne proizvodnje kortikosteroida u tijelu kao odgovor na stres.;

- diuretici, lijekovi koji povećavaju količinu urina koju vaše tijelo proizvodi. To uključuje furosemid;

- glikozidi digitalisa, lijekovi koji se proizvode od biljke naprstak (Digitalis purpurea) i koriste se za liječenje zatajenja srca. Amfotericin B liposomski Tillomed može smanjiti razinu kalija u krvi, što zauzvrat može pogoršati nuspojave digitalisa (nepravilan rad srca);

- mišićni relaksansi , kao što je tubokurarin. Amfotericin B liposomski Tillomed može pojačati učinak relaksacije mišića.

 Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od ovih lijekova

 Ostali lijekovi:

- antifungalni lijekovi (lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija), kao što je flucitozin. Amfotericin B liposomski Tillomed može pogoršati nuspojave flucitozina. To uključuje promjene u sposobnosti tijela da proizvodi nove krvne stanice. To se može vidjeti u krvnim pretragama;

- odreĎeni lijekovi protiv raka, kao što su metotreksat, doksorubicin, karmustin i ciklofosfamid. Uzimanje ove vrste lijeka s lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed može uzrokovati oštećenje bubrega, hripanje ili probleme s disanjem i nizak krvni tlak;

- transfuzije bijelih krvnih stanica (leukocita). Iznenadni i ozbiljni problemi s plućima se mogu dogoditi ako primite infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed tijekom ili nedugo nakon transfuzije bijelih krvnih stanica. Vaš liječnik će preporučiti da infuzije budu odvojene što je duže moguće. To će smanjiti rizik od problema s plućima, a Vaša pluća će biti nadzirana.

 Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od ovih lijekova.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Sigurnost primjene liposomskog amfotericina B tijekom trudnoće nije dokazana. Ako ste trudni, liječnik će Vam propisati Amfotericin B liposomski Tillomed samo ako očekivana korist od liječenja za Vas i neroĎeno dijete nadmašuje mogući rizik.

Nije poznato prelazi li liposomski amfotericin B u majčino mlijeko. Odluka o dojenju tijekom liječenja lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed treba uzeti u obzir mogući rizik za dijete, korist dojenja za dijete i korist terapije lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed za majku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neke od mogućih nuspojava lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed mogu utjecati na Vašu sposobnost sigurnog upravljanja vozilima ili strojevima, vidjeti dio

Amfotericin B liposomski Tillomed uvijek Vam daje liječnik ili medicinska sestra.

Liposomski amfotericin B NIJE zamjenjiv s neliposomskim formulacijama amfotericina B.

Za pripremu disperzije za infuziju, Amfotericin B liposomski Tillomed se mora otopiti u sterilnoj vodi za injekcije, a zatim razrijediti otopinom koja sadrži glukozu. Daje se u venu (kapanje). Amfotericin B liposomski Tillomed se ne smije dati nijednom drugom metodom.

Amfotericin B liposomski Tillomed se ne smije miješati s fiziološkim otopinama (soli) ili s drugim lijekovima ili elektrolitima (vidjeti dio „Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima”).

Primjena u odraslih

Vaša doza lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed ovisit će o Vašoj tjelesnoj težini i individualno se prilagoĎava Vašim potrebama.

Lijek je namijenjen za intravensku infuziju nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja.

Obično je vrijeme infuzije 30-60 minuta. Niže brzine infuzije (dulje od 2 sata), osobito kod viših dnevnih doza, mogu se razmotriti za smanjenje rizika od infuzijskih reakcija .

Liječenje mikoza:

Obično ćete primiti Amfotericin B liposomski Tillomed u dozi od 3 mg po kg tjelesne težine na dan. Za liječenje infekcija izazvanih Aspergillusom, Vaša se doza može postupno povećati na 5 mg/kg/dan.

Mukormikoza: Obično ćete primiti Amfotericin B liposomski Tillomed u dozi od 5-10 mg/kg/dan.

Empirijsko liječenje kod sumnje na gljivičnu infekciju:

Obično ćete primiti Amfotericin B liposomski Tillomed u dozi od 3 mg/kg/dan.

Liječenje visceralne lišmanioze:

Vaš će liječnik koristiti nacionalne i meĎunarodne preporuke za liječenje kako bi odredio odgovarajuću dozu i interval liječenja za Vas. Obično je doza izmeĎu 3 i 5 mg/kg/dan. Trajanje liječenja je od 10 do 38 dana, ovisno o odabranom režimu liječenja i o tome jeste li koinficirani HIV-om.

Primjena u bolesnika s bubrežnim problemima

Nije potrebna promjena doze ili učestalosti infuzije. Vaš liječnik ili medicinska sestra će redovito uzimati uzorke krvi kako bi ispitali promjene u funkciji bubrega tijekom liječenja lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed.

Ako ste imali zatajenje bubrega i idete na dijalizu. Vaš liječnik može započeti liječenje lijekom Amfotericin B liposomski Tillomed nakon završetka postupka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Primjena u djece i adolescenata

Ovaj lijek se koristi za liječenje djece od mjesec dana do 18 godina. Doza je individualna i prema tjelesnoj težini, kao i kod odraslih.

Amfotericin B liposomski Tillomed se ne preporučuje u dojenčadi mlaĎe od 1 mjeseca.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave tijekom infuzije

Tijekom infuzije možete dobiti nuspojave:

- Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): groznica, zimica i drhtavica.

- Manje česte nuspojave povezane s infuzijom uključuju: stezanje u prsima, bol u prsima, nedostatak daha, otežano disanje (moguće s hripanjem), crvenilo, brži rad srca od normalnog, nizak krvni tlak i mišićno-koštana bol (opisana kao bol u zglobovima, bol u leĎima ili bol u kostima).

Ove nuspojave brzo nestaju kada se infuzija prekine. Ove se reakcije možda neće dogoditi s budućim infuzijama lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed ili sa sporijom infuzijom (dulje od 2 sata). Liječnik vam može dati druge lijekove za sprječavanje reakcija povezanih s infuzijom ili za liječenje simptoma ako ih dobijete. Ako imate tešku reakciju povezanu s infuzijom, liječnik će prekinuti infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed i ubuduće ne biste trebali primati ovu terapiju.

Vrlo često( mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- niske razine kalija u krvi, što dovodi do osjećaja umora, zbunjenosti, slabosti mišića ili grčeva; - mučnina ili povraćanje;

- groznica, zimica ili drhtavica

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- niske razine magnezija, kalcija ili natrija u krvi, što dovodi do osjećaja umora, zbunjenosti, slabosti mišića ili grčeva;

- visoke razine šećera u krvi; - glavobolja;

- brži rad srca od normalnog;

- širenje krvnih žila, što uzrokuje nizak krvni tlak i crvenilo; - otežano disanje;

- proljev;

- bol u želucu (abdomenu); - osip;

- bol u prsima; - bol u leĎima;

- abnormalni rezultati za funkciju jetre ili bubrega koji se pojavljuju u pretragama krvi ili urina. - visoke razine kalija u krvi

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- krvarenje u kožu, neobične modrice i krvarenje dugo nakon ozljede; - teška alergijska (anafilaktoidna) reakcija;

- grčevi ili napadaji (konvulzije);

- otežano disanje, moguće s hripanjem.

Ostale nuspojave

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

-

-

anemija (niska razina crvenih krvnih stanica), sa simptomima pretjeranog umora, gubitka daha nakon lagane aktivnosti i blijede puti;

teške alergijske (anafilaktičke) ili reakcije osjetljivosti;

- srčani udar i promjene srčanog ritma;

- zatajenje bubrega i problemi s bubrezima. Znakovi uključuju umor i manje mokrenja; - jako oticanje kože oko usana, očiju ili jezika;

- raspad mišića;

- bolovi u kostima i bolovi u zglobovima

Interferencija s rezultatima pretraga fosfora u krvi. Lažna očitanja koja pokazuju povećanje razine fosfata u Vašoj krvi mogu se pojaviti kada se uzorci bolesnika koji primaju Amfotericin B liposomski Tillomed analiziraju pomoću specifičnog sustava koji se zove PHOSm test.

Ako rezultati vašeg testa pokažu visoke razine fosfata, možda će biti potrebna daljnja analiza pomoću drugog sustava za potvrdu rezultata.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nemojte čuvati na temperaturi višoj od 25 °C.

Rok valjanosti nakon rekonstitucije/razrjeĎivanja

Budući da Amfotericin B liposomski Tillomed ne sadrži nikakva bakteriostatska sredstva, s mikrobiološkog stajališta, rekonstituirani ili razrijeĎeni lijek treba upotrijebiti odmah.

Vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2-8 °C, osim ako je rekonstitucija obavljena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

MeĎutim, dokazani su sljedeći podaci o kemijskoj i fizičkoj stabilnosti u uporabi za Amfotericin B

liposomski Tillomed:

Rok valjanosti nakon rekonstitucije

Staklene bočice 48 sati pri 25 ± 2 °C izložene ambijentalnom svjetlu.

Staklene bočice i polipropilenske štrcaljke do 7 dana pri 2 - 8°C.

Nemojte zamrzavati.

NEMOJTE ČUVATI djelomično iskorištene bočice za buduću uporabu kod bolesnika.

Rok valjanosti nakon razrjeĎivanja otopinom dekstroze za injekciju

PVC vrećica za infuziju: 25 ± 2°C ili 2 - 8°C. Ne zamrzavati.

Za preporuke vidjeti tablicu u nastavku:

Poliolefinske vrećice za infuziju: 25 ± 2°C ili 2 - 8°C. Ne smrzavati.

Za preporuke vidjeti tablicu u nastavku:

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Amfotericin B liposomski Tillomed sadrži

Djelatna tvar je amfotericin B. Svaka bočica sadrži 50 mg amfotericina B u liposomima (male čestice masti). Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 4 mg amfotericina B.

 Ostali sastojci su hidrogenirani sojin fosfatidilkolin, kolesterol, distearoilfosfatidilglicerol, sav-rac-α-Tokoferol, saharoza (šećer), dinatrijev sukcinat heksahidrat, natrijev hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti) i koncentrirana kloridna kiselina, (37 %) (za podešavanje pH vrijednosti).

Kako Amfotericin B liposomski Tillomed izgleda i sadržaj pakiranja

Amfotericin B liposomski Tillomed je sterilni, žuto obojeni liofilizirani prašak za koncentrat za disperziju za infuziju.

Dostupan je u prozirnim staklenim bočicama od 20 ml (tip I).

Zatvarač se sastoji od gumenog čepa i aluminijske prstenaste brtve opremljene plastičnim poklopcem plave boje koji se može ukloniti. Bočice za jednokratnu uporabu dostupne su u kartonskim kutijama s filtrima od 5 mikrona.

Veličine pakiranja: 1 bočica s 1 filtrom i 10 bočica s 10 filtara. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Tillomed Malta Limited

Tower Business Centre 2nd floor, Tower Street, SWATAR Birkirkara, BKR4013, Malta

Proizvođač

Tillomed Malta Limited Malta Life Sciences Park, LS2.01.06 Industrial Estate, San Gwann, SGN 3000, Malta

SGS Pharma Magyarorszag Kft. Derkovits Gyula Utca 53, Budapest XIX,1193,

MaĎarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Avenija Većeslava Holjevca 40, Zagreb, 10 000,

Hrvatska

Tel: +385 1 6641 830

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Njemačka

Bugarska

Češka

Estonija

Španjolska

Hrvatska

Amphotericin B liposomal Tillomed 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

Amfotericin B lipozomal Tilomed

Amfotericin B liposomal Tillomed

Amphotericin B liposomal Tillomed

Amfotericina B liposomal Tillomed 50 mg polvo para concentrado para dispersion para perfusión

Amfotericin B liposomski Tillomed 50 mg prašak za koncentrat za disperziju za infuziju

MaĎarska

Latvija

Litva

Poljska

Portugal

Rumunija

Slovačka

Amphotericin B Tillomed liposzómás 50 mg por diszperziós infúzióhoz

Amphotericin B liposomu Tillomed 50 mg pulveris infūziju dispersijas koncentrāta pagatavošanai

Amphotericin B liposomal Tillomed 50 mg milteliai infuzinės dispersijos koncentratui

Amphotericinum B liposomalna Tillomed

Anfotericina B lipossomal Tillomed 50 mg Pó para concentrado para dispersão para perfusão

Amfotericină B lipozomală Tillomed 50 mg pulbere pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă

Amphotericin B lipozomálny Tillomed 50 mg prášok na koncentrát na infúznu disperziu

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2025.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima:

PAŽLJIVO PROČITAJTE CIJELI OVAJ DIO I SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA PRIJE NEGO ŠTO POČNETE REKONSTITUCIJU

Zbog jedinstvenih farmakokinetičkih svojstava proizvod nije ekvivalentan neliposomskim formulacijama amfotericina B.

Amfotericin B liposomski Tillomed mora se rekonstituirati sterilnom vodom za injekcije (bez bakteriostatika) i razrijediti samo u otopini dekstroze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %).

Uporaba bilo koje druge otopine osim one preporučene ili prisutnost bakteriostatskog agensa (npr. benzilnog alkohola) u otopini može uzrokovati taloženje lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed.

Amfotericin B liposomski Tillomed NIJE kompatibilan s otopinom natrijevog klorida i ne smije se rekonstituirati ili razrijediti s otopinom natrijevog klorida ili primjenjivati kroz intravensku liniju koja je prethodno korištena za slanu otopinu osim ako se prvo ne ispere otopinom dekstroze za infuziju od 50 mg/ml (5 %), 100 mg/ml (10 %) ili 200 mg/ml (20 %). Ako to nije izvedivo, Amfotericin B liposomski Tillomed treba primijeniti kroz zasebnu liniju.

NEMOJTE miješati Amfotericin B liposomski Tillomed s drugim lijekovima ili elektrolitima.

Aseptička tehnika se mora strogo pridržavati pri svakom rukovanju, budući da u lijeku Amfotericin B liposomski Tillomed ili u materijalima navedenim za rekonstituciju i razrjeĎivanje nema konzervansa ili bakteriostatika.

Amfotericin B liposomski Tillomed mora rekonstituirati odgovarajuće obučeno osoblje.

Bočice lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed koje sadrže 50 mg amfotericina B pripremaju se na sljedeći način:

1. Dodajte 12 ml sterilne vode za injekcije u svaku bočicu lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed kako biste dobili pripravak koji sadrži 4 mg/ml amfotericina B.

1. korak

12 ml vode za injekciju

4 mg/ml

2. ODMAH nakon dodavanja vode, JAKO PROTRESAJTE BOČICU 30 SEKUNDI kako biste potpuno raspršili Amfotericin B liposomski Tillomed. Nakon rekonstitucije koncentrat je prozirna, žuta disperzija. Vizualno provjerite ima li u bočici čestica i nastavite tresti dok se ne postigne potpuna disperzija, ali ne više od 120 sekundi. Nemojte koristiti ako postoje dokazi o taloženju stranih tvari.

2. korak

30 SEK

3.

4.

5.

Izračunajte količinu rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed (4 mg/ml) koju treba dodatno razrijediti.

Infuzijska disperzija spremna za uporabu dobiva se razrjeĎivanjem rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed s 1-19 volumena otopine glukoze za infuziju od 50 mg/mL (5 %), 100 mg/mL (10 %) ili 200 mg/mL (20 %). Konačna koncentracija je stoga u preporučenom rasponu od 2,0 - 0,2 mg/ml amfotericina B kao Amfotericin B liposomski Tillomed.

Izvucite izračunati volumen rekonstituiranog lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed u sterilnu štrcaljku. Koristeći isporučeni filtar od 5 mikrona, ukapajte pripravak lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed u sterilni spremnik s odgovarajućom količinom otopine dekstroze za infuziju od 50 mg/mL (5 %), 100 mg/mL (10 %) ili 200 mg/mL (20 %).

Za intravenoznu infuziju lijeka Amfotericin B liposomski Tillomed može se koristiti linijski membranski filtar. MeĎutim, srednji promjer pora filtra ne smije biti manji od 1,0 mikrona.

NEMOJTE čuvati otvorene bočice za buduću uporabu.

Budući da Amfotericin B liposomski Tillomed ne sadrži nikakve antibakterijske tvari, s mikrobiološkog gledišta preporučuje se da se otopljeni ili razrijeĎeni lijek upotrijebi odmah.

Za vrijeme i uvjete čuvanja gotove otopine prije primjene odgovoran je korisnik. Uobičajeno se ne smije prekoračiti razdoblje od 24 sata pri 2-8 °C osim ako je lijek pripremljen u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Lijek je samo za jednokratnu uporabu i svu neiskorištenu otopinu treba baciti. Nemojte čuvati otvorene bočice za buduću uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.