Almirincomb 4 mg/5 mg tablete

Almirincomb je indiciran kao supstitucijska terapija za liječenje hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti u bolesnika u kojih je već postignuta kontrola bolesti istodobnom primjenom perindoprila i amlodipina u odgovarajućim dozama.

Doziranje Odrasli

Primjenjuje se jedna tableta dnevno, preporučljivo ujutro prije obroka.

Fiksna kombinacija doza nije namijenjena za inicijalnu terapiju.

Ako je potrebna promjena doze, odgovarajuću dozu potrebno je titrirati jednokomponentnim lijekovima s perindoprilom i amlodipinom, a zatim ponovno uvesti kombinaciju odgovarajućih jačina.

Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega i starije osobe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

U starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem bubrega smanjeno je izlučivanje perindoprilata. Stoga je potrebno uključiti učestalo mjerenje kreatinina i kalija u uobičajeno praćenje bolesnika.

Primjena Almirincomba u bolesnika s klirensom kreatinina <60 ml/min nije prikladna.

Promjene koncentracije amlodipina u plazmi ne koreliraju sa stupnjem zatajenja bubrega. Amlodipin se u osoba s oštećenom funkcijom bubrega može primijeniti u normalnim dozama.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Nije utvrĎen način doziranja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, stoga Almirincomb treba primjenjivati s oprezom.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost odvojene i kombinirane primjene perindoprila i amlodipina u pedijatrijskoj populaciji do 18 godina nisu utvrĎene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1. i 5.2, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju te se primjena lijeka u ovoj populaciji ne preporučuje.

Način primjene

Lijek se uzima peroralno.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sve navedene kontraindikacije vezane uz pojedine djelatne tvari lijeka odnose se i na fiksnu kombinaciju sadržanu u Almirincombu.

Vezano za perindopril

Preosjetljivost na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor.

Pojava angioedema povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4).

Nasljedni ili idiopatski angioedem.

2

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5).

Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Vezano za amlodipin

Teška hipotenzija.

Preosjetljivost na amlodipin ili bilo koji drugi dihidropiridin.

Šok, uključujući kardiogeni šok.

Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. visoki stupanj stenoze aortalnog zaliska).

Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Sva navedena upozorenja i mjere opreza vezana uz pojedine djelatne tvari lijeka odnose se i na fiksnu kombinaciju sadržanu u Almirincombu.

Vezano za perindopril

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). Može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima potrebno je terapiju Almirincombom odmah prekinuti te uvesti i provoditi odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je edem ograničen na lice i usne, stanje se uglavnom popravlja bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem grkljana može imati smrtni ishod. U slučaju da su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, što može dovesti do opstrukcije dišnih putova, potrebno je odmah pružiti hitnu medicinsku pomoć. Ona može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik treba biti pod strogim medicinskim nadzorom sve do potpunog i trajnog prestanka simptoma.

Bolesnici s osobnom anamnezom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik za pojavu angioedema uz terapiju ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.3).

Rijetke su prijave intestinalnog angioedema u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. U ovih bolesnika javljala se bol u abdomenu (s mučninom i povraćanjem ili bez njih); u nekim slučajevima bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Intestinalni angioedem je dijagnosticiran pretragama meĎu kojima su CT abdomena te ultrazvuk, ili tijekom kirurške operacije, a simptomi su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorom. Intestinalni angioedem potrebno je uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s oštećenjem ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s vildagliptinom

Istodobna primjena ACE inhibitora s vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvoĎenja vildagliptina u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom

Istodobna primjena lijeka sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotrila) i ACE inhibitora može takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.5). Shodno tome, potrebno je procijeniti omjer koristi i rizika prije uvoĎenja NEP inhibitora (npr. racekadotrila) u bolesnika koji uzimaju perindopril.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore rijetko su zabilježeni slučajevi životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće dekstran sulfatom. Ove reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom liječenja ACE inhibitorima prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Zabilježeni su slučajevi anafilaktoidnih reakcija tijekom postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, poput pčela i osa) u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U tih bolesnika ove su reakcije bile izbjegnute ukoliko je terapija ACE inhibitorima bila privremeno obustavljena, ali su se ponovo javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Neutropenija / agranulocitoza / trombocitopenija / anemija

Neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljivane su u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s urednom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril je potrebno primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se ozbiljne infekcije, koje u malom broju slučajeva nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a istovremenom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka bolesnika. ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se u njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Liječenje ACE-inhibitorima ne smije se uvesti za vrijeme trudnoće. Osim ako se daljnja primjena ACE-inhibitora ne smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju ovu terapiju zamijeniti nekom drugom antihipertenzivnom terapijom za koju je utvrĎen povoljniji sigurnosni profil u trudnoći. U slučaju trudnoće liječenje ACE-inhibitorom potrebno je prekinuti i, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Mjere opreza

Hipotenzija

ACE-inhibitori mogu uzrokovati sniženje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, a vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Za vrijeme liječenja Almirincombom, u bolesnika s visokim rizikom od simptomatske hipotenzije, potrebno je pratiti krvni tlak, bubrežnu funkciju i serumske koncentracije kalija.

Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi značajniji pad krvnog tlaka mogao dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog dogaĎaja.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i po potrebi dati mu fiziološku otopinu (0,9% otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje slijedeće doze, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se nakon povećanja intravaskularnog volumena povisi i krvni tlak.

U nekih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca koji imaju uredan ili niži krvni tlak, tijekom primjene perindoprila sistemski krvni tlak može se dodatno sniziti. Taj je učinak predviĎen i obično nije razlog za prekid liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjiti dozu ili prekinuti primjenu perindoprila.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Kao i druge ACE-inhibitore i perindopril je potrebno oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. stenozom aorte ili hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) potrebna je kontrola razine kalija i kreatinina tijekom uobičajenog medicinskog praćenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U nekih je bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada postoji samo jedan bubreg, pri liječenju ACE-inhibitorima uočen porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. U nekih je bolesnika s hipertenzijom i bez jasne postojeće bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno,

62611009182100

osobito ako je perindopril primjenjivan istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Može biti potrebno smanjiti dozu i/ili obustaviti primjenu diuretika i/ili perindoprila.

Zatajenje jetre

U rijetkim slučajevima primjena ACE-inhibitora bila je povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore javi žutica ili značajan porast vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je prekinuti liječenje ACE-inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Rasa

ACE-inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne (negroidne) rase negoli u bolesnika ostalih rasa. Kao i ostali ACE-inhibitori i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Prijavljeni su slučajevi kašlja pri uzimanju ACE-inhibitora. U karakterističnom slučaju, on nije produktivan i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE-inhibitora potrebno je uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije tvarima (anesteticima) koje uzrokuju hipotenziju, kombinacija perindoprila i amlodipina može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga je liječenje potrebno prekinuti dan prije kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija te se ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, moguće ju je korigirati povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE-inhibitorima, uključujući perindopril. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, dob (>70 godina), šećernu bolest, hipoaldosteronizam, interkurentne dogaĎaje, posebno dehidraciju, akutnu dekompenzaciju srca, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primjena pripravaka kalija, diuretika koji štede kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. U slučaju da se istodobna primjena perindoprila s bilo kojim ranije navedenim pripravcima smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE-inhibitora (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s transplantiranim bubregom:

Nema iskustva s primjenom perindoprila u bolesnika kojima je nedavno presaĎen bubreg.

Bolesnici na hemodijalizi:

6

Anafilaktoidne reakcije zabilježene su u bolesnika na dijalizi uz korištenje visoko protočnih membrana istodobno liječenih ACE-inhibitorom. U tih je bolesnika potrebno razmotriti primjenu neke druge vrste membrane za dijalizu ili neke druge klase antihipertenzivnog lijeka.

Stabilna bolest koronarnih arterija:

Ako se tijekom prvog mjeseca liječenja perindoprilom javi epizoda nestabilne angine pektoris (značajnija ili ne), potrebno je pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika prije nastavka liječenja.

Vezano za amlodipin

Mjere opreza

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nisu utvrĎene u hipertenzivnim krizama.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre poluvrijeme eliminacije amlodipina je produljeno, a vrijednosti AUC-a su povišene. Preporuke za doziranje nisu još utvrĎene, stoga se amlodipin mora uvesti u najnižoj dozi. Liječenje amlodipinom u ovih se bolesnika mora provoditi uz oprez te pažljivo praćenje kod uvoĎenja i povećavanja doze.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Liječenje bolesnika sa zatajenjem srca potrebno je provoditi s oprezom. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju amlodipina (PRAISE-2) u koje su bili uključeni bolesnici s teškim zatajivanjem srca (NYHA III i IV razreda) neishemijske etiologije, liječenje amlodipinom bilo je povezano s većim brojem prijava pulmonalnog edema unatoč izostanku značajne razlike u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrti.

Starije osobe

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega:

Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega. Amlodipin se u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može primijeniti u normalnim dozama. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila i amlodipina s litijem, diureticima koji štede kalij kao ni sa dodacima kalija te dantrolenom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Vezano za perindopril

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) Aliskiren

62611009182100

U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena lijeka sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer istodobna inhibicija neprilizina (NEP) i ACE povećava rizik nastanka angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom smije započeti tek 36 sati nakon posljednje doze perindoprila. Primjena perindoprila smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Aliskiren

U bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja bubrežne funkcije kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Rizik od povećane učestalosti nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Bolesnici koji istodobno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) imaju povećani rizik za nastanak hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj se rizik može povećati uz istodobnu primjenu s racekadotrilom (lijek za liječenje akutnog proljeva).

Inhibitori mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju inhibitorima mTOR-a mogu imati povećan rizik za nastanak

angioedema (vidjeti dio 4.4)

8

62611009182100

Vildagliptin

Istodobna primjena ACE inhibitora s vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4)

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), soli kalija

Premda serumski kalij obično ostaje u granicama referentnih vrijednosti, u nekih se bolesnika liječenih perindoprilom može javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren i amilorid), dodaci kalija i nadomjesci soli koji sadržavaju kalij mogu značajno povisiti razinu serumskog kalija. Stoga se kombinacija perindoprila s tim lijekovima ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je, zbog dokazane hipokalijemije, istodobna primjena ipak indicirana, lijekove treba davati oprezno i uz čestu provjeru razine serumskog kalija.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti (jake neurotoksičnosti) pri istodobnoj primjeni litija i ACE-inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem se ne preporučuje, no pokaže li se ta kombinacija nužnom, potrebno je pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva poseban oprez

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) uključujući aspirin ≥ 3 g/dan:

Istodobna primjena ACE-inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima te neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima) može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Istodobna primjena ACE-inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i moguće akutno zatajenje bubrega te do porasta razine kalija, osobito u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju potrebno je primjenjivati s oprezom, osobito u starijih bolesnika. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te je potrebno razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije i periodički tijekom liječenja.

Antidijabetici (inzulin, hipoglikemijski sulfonamidi):

Uporaba inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima može povećati hipoglikemijski učinak kod dijabetičara koji primaju inzulinsku terapiju ili terapiju hipoglikemijskim sulfonamidima. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Istodobna primjena koju je potrebno razmotriti Diuretici

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost hipotenzivnog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se potom povećavaju.

Simpatomimetici

9

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE-inhibitora.

Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE-inhibitora, uključujući i perindopril.

Vezano za amlodipin

Istodobna primjena se ne preporučuje Dantrolen (infuzija)

U životinja su zabilježeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika sklonih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istodobna primjena koja zahtjeva poseban oprez CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

CYP3A4 inhibitori

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze. Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

Istodobna primjena koju je potrebno razmotriti

Učinak amlodipina na sniženje krvnog tlaka je aditivan drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bioraspoloživost može biti povećana u nekih bolesnika, što dovodi do pojačanog antihipertenzivnog učinka.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primjenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina u bolesnika liječenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi sa izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagoĎavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Povezano s kombinacijom perindoprila i amlodipina

Istodobna primjena koja zahtjeva poseban oprez Baklofen

Jačanje antihipertenzivnog učinka. Potrebna je kontrola krvnog tlaka i bubrežne funkcije te prilagodba doze antihipertenziva po potrebi.

Istodobna primjena koju je potrebno razmotriti Antihipertenzivni lijekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori

Istodobna primjena ovih lijekova može pojačati hipotenzivne učinke perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka, i shodno tome, tu primjenu treba oprezno razmotriti.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin) Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije

Amifostin

Može pojačati antihipertenzivni učinak amlodipina

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir učinak perindoprila i amlodipina na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena ovog lijeka tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena ovog lijeka kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena kombinacije perindoprila i amlodipina ne preporučuje se tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku ili o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja kombinacijom perindoprila i amlodipina.

Trudnoća

Vezano za perindopril

904240-49434Ne preporučuje se primjena ACE-inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Njihova je primjena kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci vezani uz teratogenost ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće nisu jednoznačni, meĎutim, mali se rizik ne može isključiti. Osim u slučaju da je nastavak liječenja ACE-inhibitorom neophodan, bolesnice koji planiraju trudnoću trebaju ovu terapiju zamijeniti nekim drugim antihipertenzivnim lijekom kojem je sigurnosni profil u trudnoći utvrĎen. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima potrebno je odmah obustaviti te, ako je prikladno, prijeći na liječenje drugim lijekom.

Izloženost ACE-inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće dovodi do fetotoksičnosti u ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu

toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija). U slučaju izloženosti ACE-inhibitorima u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuju se pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale ACE-inhibitore potrebno je pažljivo pratiti radi pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Vezano za amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurniji alternativni lijek te kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano uz perindopril

Budući da nema podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje lijekovima koji imaju ustanovljen sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod dojenja novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Vezano uz amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio od primijenjene doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja amlodipinom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci o potencijalnom učinku amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednoj studiji na štakorima zabilježeni su neželjeni učinci na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Amlodipin može imati manji ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici imaju omaglicu, glavobolju, umor, iscrpljenost ili mučninu, njihova sposobnosti reagiranja može biti narušena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Perindopril

Sigurnosni profil perindoprila u skladu je sa sigurnosnim profilom ACE inhibitora. Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište su: omaglica, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalna bol, konstipacija, proljev, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, grčevi mišića i astenija.

Amlodipin

Najčešće nuspojave prijavljene tijekom liječenja su somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, navale vrućine, bol u trbuhu, mučnina, oticanje gležnjeva, edem i umor.

Tablični prikaz nuspojava

Za vrijeme primjene perindoprila ili amlodipina zabilježene su sljedeće nuspojave koje su dalje u tekstu navedene odvojeno, te klasificirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može utvrditi na temelju dostupnih podataka).

899464-2112010reakcije na mjestu primjene Umor Često - Bolovi u prsištu Manje često Manje često* Astenija Manje često Često Bol Manje često - Malaksalost Manje često Manje često* Pireksija - Manje često* Pretrage Porast tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine Manje često - Porast vrijednosti serumskog bilirubina i jetrenih enzima - Rijetko Porast vrijednosti ureje i kreatinina u serumu (vidjeti dio 4.4) - Manje često* Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi - Manje često *Učestalost izračunata temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene spontanim prijavljivanjem

Dodatne informacije vezane uz amlodipin

Prijavljeni su iznimni slučajevi ekstrapiramidnog sindroma tijekom primjene blokatora kalcijevih kanala.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

5406898317880 navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Nema podataka o predoziranju kombinacijom perindoprila i amlodipina u ljudi.

Podaci o namjernom predoziranju amlodipinom su ograničeni.

Simptomi: postojeći podaci sugeriraju da bi predoziranje većim količinama lijeka moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnim refleksnom tahikardijom. Zabilježeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sistemske hipotenzije što dovodi do i uključuje nastanak šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje: Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta te praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina.

Ako primjena vazokonstriktora nije kontraindicirana, može pomoći u očuvanju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata može biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim je slučajevima u liječenju predoziranja korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina u dozi od 10 mg smanjila je brzinu njegove apsorpcije. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Podaci o predoziranju perindoprilom u ljudi su ograničeni.

MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE-inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviĎen za stanje šoka. Ako je moguće, treba razmotriti davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba kontinuirano provjeravati vitalne znakove te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav; ACE-inhibitori i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09BB04

Perindopril:

Mehanizam djelovanja

Perindopril je inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertaze, engl. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju inhibitora ACE na snižavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost Hipertenzija

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj, teškoj; primijećeno je sniženje i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnim položaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim žilama, čime se snižava krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne žile, bez utjecaja na puls.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) obično ostaje nepromijenjena.

Antihipertenzivna aktivnost je najveća 4 do 6 sati nakon jednokratne doze, a održava se tijekom najmanje 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100 % vršnog djelovanja.

Krvni se tlak snižava brzo. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiže unutar mjesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni („rebound“) učinak. Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindopril u čovjeka djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i

smanjuje omjer media: lumen malih arterija.

Bolesnici sa stabilnom koronarnom bolesti arterija

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine. Dvanaest tisuća dvjesto osamnaest (12 218) bolesnika starijih od 18 godina randomizirano je na dobivanje perindoprila tert-butilamina od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) (n=6110) ili placeba (n=6108). Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90% bolesnika prije preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i beta-blokatore.

Glavni kriterij djelotvornosti obuhvaćao je kardiovaskularni mortalitet, nefatalni srčani infarkt i/ili srčani zastoj poslije kojeg je bolesnik uspješno oživljen. Liječenje perindopril tert-butilaminom u dozi od 8 mg (što odgovara 10 mg perindopril arginina) jedanput na dan dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarnog ishoda od 1,9 % (smanjenje relativnog rizika za 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p<0,001). U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi, u pogledu primarnog ishoda zabilježeno je apsolutno smanjenje od 2,2 %, što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6] – p<0,001) u usporedbi s placebom.

Dva velika randomizirana kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora. ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a u usporedbi s monoterapijom uočen je povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar numerički su bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin Mehanizam djelovanja

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih žila.

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih žila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje) koji srce

mora svladavati pri radu. Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebu za kisikom.

Mehanizam djelovanja amlodipina vjerojatno uključuje i širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola i u normalnim i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava oslobaĎanje kisika u miokardu u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

Farmakodinamički učinci

U bolesnika s hipertenzijom jedna doza na dan osigurava klinički značajno sniženje krvnog tlaka i u ležećem i u uspravnom položaju tijekom razdoblja od 24 sata. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

U bolesnika s anginom pektoris primjena amlodipina jednom na dan produljuje ukupno vrijeme tjelesne aktivnosti, vrijeme do nastupa angine i vrijeme do razvoja depresije ST segmenta za 1 mm te smanjuje učestalost anginoznih napadaja kao i potrošnju tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan niti s kakvim nepoželjnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, stoga je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Bolesnici s koronarnom arterijskom bolešću (KAB)

Učinkovitost amlodipina u sprječavanju kliničkih dogaĎaja kod bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću (KAB-om) ispitivana je neovisnim, multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjem na 1997 bolesnika; Usporedba amlodipina i enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od 1997 bolesnika, 663 je liječeno amlodipinom 5 do 10 mg, 673 bolesnika je liječeno enalaprilom 10 do 20 mg, a 655 bolesnika je primalo placebo, dodatno uz standardnu terapiju statinima, beta blokatorima, diureticima i aspirinom tijekom dvije godine. Ključni rezultati učinkovitosti su prikazani u Tablici 1. Rezultati ukazuju da je liječenje amlodipinom povezano s manjim brojem hospitalizacija zbog angine kao i revaskularizacija kod bolesnika s KAB-om

899464-1468120Kardiovaskularna smrt 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,27 Hospitalizacija zbog CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,46 Reanimacija nakon srčanog zastoja 0 4 (0,6) 1 (0,1) NP 0,04 Novonastala periferna vaskularna bolest 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,24 Kratice: CHF – kongestivno zatajenje srca; CI – Interval pouzdanosti; IM – infarkt miokarda; TIA – prolazna ishemijska ataka

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca:

Hemodinamička ispitivanja i kontrolirana klinička ispitivanja temeljena na tjelesnoj aktivnosti u bolesnika sa srčanim zatajenjem NYHA klase II-IV pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovi mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, istisne frakcije lijeve klijetke te kliničke simptomatologije.

U placebom kontroliranom ispitivanju (PRAISE) u kojemu su procjenjivani bolesnici sa srčanim zatajenjem NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE-inhibitore, pokazano je da amlodipin ne dovodi do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinirane smrtnosti i pobola u bolesnika sa zatajenjem srca.

U dugotrajnoj, placebom kontroliranoj studiji praćenja (PRAISE-2) bolesnika sa zatajenjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE-inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U tih bolesnika opažena je veća učestalost plućnog edema.

Ispitivanje liječenja u prevenciji infarkta miokarda (ALLHAT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je s ciljem usporedbe novijih terapija: amlodipin 2,5 – 10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10 - 40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapija prve linije naspram tiazidskom diuretiku, klortalidonu u dozi 12,5 - 25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije. Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 55 godina i starijih koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika od razvoja koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 mjeseci prije uključivanja ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5 %), šećernu bolest tipa II (36,1 %), HDL kolesterol < 35 mg/dL (11,6 %), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticirana hipertrofija lijevog ventrikula (20,9 %), aktivno pušenje (21,9 %).

Primarna mjera ishoda obuhvaćala je fatalnu koronarnu bolest srca ili ne-fatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95 % CI (0,90-1,07) p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozitnog kombiniranog kardiovaskularnog ishoda ispitivanja) bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom grupom (10,2 % prema 7,7 % RR 1,38 (95 % CI (1,25-1,52) p<0,001)). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzoraka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine, RR 0,96 95 % CI (0.89-1,02) p=0,20.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 godina i više)

U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 268 djece u dobi od 6 do 17 godina s pretežno sekundarnom

hipertenzijom, usporeĎivana je doza amlodipina od 2,5 i 5,0 mg s placebom. Pokazalo se da su obje doze snizile sistolički krvni tlak značajnije od placeba. Razlika izmeĎu dviju doza nije bila statistički značajna.

Brzina i opseg apsorpcije perindoprila i amlodipina iz ovog lijeka ne razlikuju se bitno u odnosu na brzinu i opseg apsorpcije perindoprila i amlodipina iz jedno-komponentnih formulacija tableta.

Perindopril: Apsorpcija

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiže za 1 sat. Poluvrijeme eliminacije perindoprila iznosi 1 sat.

Perindopril je prolijek. Oko 27% ukupne količine primijenjenog perindoprila dospijeva u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji su neaktivni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se unutar 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril je potrebno peroralno uzimati jednom dnevno, ujutro prije jela.

Dokazana je linearna farmakokinetika doze perindoprila i izloženosti u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Na proteine plazme se veže 20% perindoprilata, uglavnom na konvertazu angiotenzina, ali je ovisno o koncentraciji.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira urinom, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, stoga se stanje dinamičke ravnoteže postiže unutar 4 dana.

Posebne skupine bolesnika

Eliminacija perindoprilata je smanjena u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega (vidjeti dio 4.2). Stoga je potrebno redovito medicinsko praćenje koje uključuje češće kontroliranje vrijednosti kreatinina i kalija.

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika s cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Amlodipin Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijske doze amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloživost iznosi izmeĎu 64% i 80%.

Distribucija

Volumen raspodjele iznosi otprilike 21 l/kg. In vitro ispitivanja su pokazala da je oko 97,5% cirkulirajućeg amlodipina vezano uz proteine plazme.

Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se 10% matičnog spoja i 60% metabolita izlučuje putem mokraće.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe: vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a to uzrokuje povećanje AUC-a (površina ispod krivulje) i poluvremena eliminacije. Porasti AUC-a i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bili su u skladu s očekivanjima za ispitivanu starosnu skupinu bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre: dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju snižen klirens amlodipina što dovodi do produljenja poluvijeka eliminacije i porasta AUC-a od 40 – 60%.

Pedijatrijska populacija: provedeno je populacijsko farmakokinetičko ispitivanje u 74 djece s hipertenzijom u dobi od 1 do 17 godina (34 bolesnika u dobi od 6 do 12 godina i 28 bolesnika u dobi od 13 do 17 godina) koja su dobivala amlodipin u dozama od 1,25 do 20 mg jednom ili dvaput na dan. U djece u dobi od 6 do 12 godina i u adolescenata u dobi od 13 do 17 godina tipični oralni klirens (CL/F) iznosio je 22,5 odnosno 27,4 L/h za dječake te 16,4 odnosno 21,3 L/h za djevojčice. Uočene su značajne varijacije u izloženosti izmeĎu pojedinih ispitanika. Ograničeni su podaci za djecu mlaĎu od 6 godina.

Perindopril

Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna. Ispitivanja reprodukcije u štakora pokazala su odgaĎanje datuma okota, produljeno trajanje okota i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama znatno višim od najviših preporučenih doza za ljude. Nije zamijećen učinak oralne primjene perindoprila na plodnost u ispitivanju provedenom na štakorima i kunićima pri dnevnim dozama do 10 mg/kg. U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti provedenim na štakorima i miševima primjena perindoprila hranom u dozama do 20 puta većim (mg/kg) ili 2 do 4 puta većim (mg/m2) od maksimalne preporučene kliničke doze (8 mg/kg) nije uzrokovala kancerogenost. Veća učestalost nekih vrsta tumora u odnosu na kontrolnu grupu objašnjava se kao nalaz unutar očekivanog raspona za ove vrste životinja.

*Temeljeno na tjelesnoj težini bolesnika od 50 kg.

Mutageni učinci nisu zapaženi u provedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.

Amlodipin

Reproduktivna ispitivanja u štakora i miševa pokazala su produljeno trajanje skotnosti, produljeno vrijeme okota kao i smanjeno preživljavanje mladunčadi pri dozama otprilike 50 puta većima od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg. Nije bilo učinka na plodnost štakora u kojih je primijenjen amlodipinmaleat u dozama 8 puta višim od maksimalne preporučene doze za ljude na temelju mg/m2). Slični nalaz bio je i u ispitivanju u kojem je primijenjen amlodipinbesilat (u dozama do 25 mg/kg/dan).

U drugom ispitivanju provedenom u štakora u kojem je u mužjaka štakora u prepubertetskoj fazi (45 dana starosti na početku primjene) oralno primijenjen amplodipinbesilat tijekom 30 dana u dozi od 0,04 mg po štakoru (usporedivoj s dozom za ljude temeljenoj na mg/kg), naĎene su smanjene količine folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustoća sperme te smanjen broj zrelih spermatida i Sertolijevih stanica. Značaj u kliničkoj primjeni nije poznat.

U dugotrajnim ispitivanjima kancerogenosti provedenim na štakorima i miševima primjena amlodipinmaleata hranom u dozama do 2,5 mg/kg/dan nije uzrokovala kancerogenost. Najviša doza bila je za miševe slična i za štakore dva puta* veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na temelju mg/m2.

*Temeljeno na tjelesnoj težini bolesnika od 50 kg.

Mutageni učinci nisu zapaženi u provedenim in vitro i in vivo ispitivanjima.

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat, vrsta A

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Nije primjenjivo.

36 mjeseci

Za jačinu lijeka 4 mg/10 mg:

Čuvati na temperaturi ispod 30°C, u originalnom pakiranju radi zaštite od svijetlosti i vlage.

Za jačine lijeka 4 mg/5 mg, 8mg/5 mg i 8 mg/10 mg:

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svijetlosti i vlage.

30 tableta u PA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Almirincomb sadrži dvije djelatne tvari u jednoj tableti. Jedna djelatna tvar je perindopril, a druga amlodipin. Almirincomb je namijenjen liječenju visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i/ili liječenju stabilne bolesti koronarnih arterija (stanje kod kojega je opskrba srca krvlju smanjena ili blokirana) u odraslih bolesnika u kojih je već postignuta kontrola bolesti zasebnim tabletama perindoprila i amlodipina. Bolesnici koji se liječe zasebnim tabletama perindoprila i amlodipina mogu ih zamijeniti jednom tabletom Almirincomba.

Perindopril je ACE-inhibitor (inhibitor konvertaze angiotenzina). Amlodipin je kalcijev antagonist koji pripada skupini lijekova zvanoj dihidropiridini. Zajedno djeluju tako što proširuju i opuštaju krvne žile pa krv kroz njih lakše prolazi i srce lakše održava dobar protok krvi.

Nemojte uzimati Almirincomb:

- ako ste alergični (preosjetljivi) na:

 perindopril ili bilo koji lijek iz skupine ACE inhibitora;  amlodipin ili bilo koji lijek iz skupine dihidropiridina;

 bilo koji drugi sastojak Almirincomba (naveden u dijelu 6.).

- ako ste trudni više od 3 mjeseca (Almirincomb je bolje ne uzimati ni u ranoj trudnoći – pogledajte dio 2. „Trudnoća i dojenje“).

- ako ste uočili simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivnog svrbeža ili jakog kožnog osipa koji su povezani s prethodnim uzimanjem ACE-inhibitora ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji primijetili te simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem).

- ako se nalazite u stanju šoka (jako sniženje krvnog tlaka koje uzrokuje gubitak svijesti) uključujući kardiogeni šok (stanje koje nastaje kada srce ne može tijelo opskrbiti dovoljnom količinom krvi).

- ako imate suženi izlazni trakt srca čime je pumpanje krvi na lijevoj strani srca otežano (npr. kod stenoze aorte).

- ako imate izrazito nizak krvni tlak (hipotenzija).

- ako bolujete od zatajenja srca nakon srčanog udara.

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

- ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Almirincomb možda nije prikladan lijek za Vas.

- ako bolujete od bolesti bubrega kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije).

- ako se liječite sakubitrilom/valsartanom, lijekom koji se koristi u liječenju zatajenja srca (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Almirincomb“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Almirincomb. Potreban je oprez pri uzimanju ovog lijeka:

- ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu renalne arterije (suženje arterije koja dovodi krv do bubrega);

- ako imate zatajenje srca;

- ako imate teško povišenje krvnog tlaka (hipertenzivna kriza); - ako imate bilo kakve druge poteškoće sa srcem;

- ako imate oštećenu funkciju jetre;

- ako imate poteškoća s bubrezima ili ste na dijalizi;

- ako imate kolagensku vaskularnu bolest (bolest veznog tkiva) npr. sistemski eritemski lupus ili sklerodermiju;

- ako imate šećernu bolest (dijabetes);

- ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam);

- ako ste na dijeti s ograničenim unosom soli ili uzimate nadomjestak soli koji sadrži kalij (dobro izbalansirana razina kalija u krvi od iznimne je važnosti);

- ako ste stariji i Vašu dozu lijeka treba povisit;

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

 blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću.

 aliskiren.

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema:  racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

 sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa),

 sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca).

 vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

- ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik za nastanak angioedema i ovaj lijek može biti

manje učinkovit u smanjenju Vašeg krvnog tlaka nego u pripadnika drugih rasa.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima. Pogledajte takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Almirincomb“.

Morate obavijestiti svog liječnika ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Almirincomb se ne preporučuje tijekom rane trudnoće, a ukoliko ste trudni više od tri 3 mjeseca ne smijete ga koristiti budući da može uzrokovati ozbiljna oštećenja ploda (pogledajte dio „Trudnoća, dojenje i plodnost").

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla što može imati za posljedicu otežano gutanje ili disanje) zabilježen je u bolesnicima liječenih ACE inhibitorima, uključujući Almirincomb. Ovo se može javiti bilo kada tijekom liječenja. Ako primijetite takve simptome, trebate odmah prekinuti terapiju ovim lijekom i javiti se svom liječniku. Pogledajte takoĎer dio 4.

Ako uzimate Almirincomb, takoĎer biste trebali obavijestiti svog liječnika ili medicinske djelatnike u slučaju da:

- se spremate za težu operaciju i/ili operaciju koja se izvodi pod općom anestezijom; - ste nedavno imali proljev ili povraćali (ako ste bili bolesni);

- se spremate podvrgnuti LDL aferezi (postupak uklanjanja kolesterola iz krvi pomoću aparata);

- se pripremate za desenzibilizacijsku terapiju radi ublažavanja alergijskih reakcija na ubode pčela ili osa.

Izvantjelesno liječenje

Potreban je poseban oprez kod izvantjelesnog liječenja (dijaliza, hemofiltracija, LDL afereza) jer u nekim slučajevima može doći do povećanog rizika za teške alergijske reakcije.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena Almirincomba u djece i adolescenata.

Drugi lijekovi i Almirincomb

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte istovremeno uzimati Almirincomb:

- s lijekovima za snižavanje krvnog tlaka koji sadrže aliskiren, ako imate šećernu bolest ili probleme s bubrezima;

- sa sakubitrilom (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca).

Izbjegavajte istovremeno uzimanje Almirincomba s:

- litijem (koristi se u liječenju manije ili depresije); - estramustinom (koristi se u liječenju raka);

- diureticima koji štede kalij (spironolakton, triamteren), dodacima kalija ili nadomjeskom soli koji sadrži kalij;

- drugim lijekovima za liječenje visokog krvnog tlaka: poput ACE inhibitora ili blokatora angiotenzinskih receptora;

- aliskirenom (ako nemate šećernu bolest niti problema s bubrezima); - kotrimoksazolom, koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol;

- dantrolenom u obliku infuzije koji se koristi za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza te kod liječenje maligne hipertermije nastale tijekom anestezije (simptomi uključuju vrlo visoku temperaturu i ukočenost mišića);

- lijekovima koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril), šećerne bolesti (vildagliptin) ili za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTORa) (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Istovremeno uzimanje Almirincomba i slijedećih lijekova zahtjeva dodatne mjere opreza koje će poduzeti Vaš liječnik:

- drugi lijekovi za reguliranje visokog krvnog tlaka, uključujući diuretike (lijekovi koji povećavaju izlučivanje urina kojeg stvaraju bubrezi);

- nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen) za ublažavanje boli ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline;

- lijekovi za liječenje šećerne bolesti (kao što su inzulin i lijekovi za snižavanje razine šećera iz skupine sulfonamida koji se uzimaju na usta);

- efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lijekovi koji se koriste u stanjima izrazito niskog tlaka, šoka ili astme);

- soli zlata, naročito kod intravenske primjene (koriste se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa); - baklofen koji se koristi u liječenju ukočenosti mišića kod bolesti poput multiple skleroze;

- neki antibiotici poput rifampicina, eritromicina ili klaritromicina (lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija);

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV-a); - itrakonazol, ketokonazol (lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija);

- verapamil i diltiazem (takozvani blokatori kalcijevih kanala); - simvastatin (koristi se za snižavanje razine kolesterola);

- takrolimus (lijek koji kontrolira imunološki odgovor Vašeg organizma, omogućujući Vašem tijelu prihvaćanje presaĎenog organa);

- kortikosteroidi (koriste se u liječenju različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis);

- alfa blokatori koji se koriste u liječenju povećane prostate kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin i terazosin;

- amifostin (koristi se za prevenciju ili ublažavanje nuspojava drugih lijekova ili terapije zračenjem kod liječenja raka);

- lijekovi za liječenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija itd. (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, imipraminu slični antidepresivi, neuroleptici);

- Hypericum perforatum ili gospina trava (biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije); - alopurinol (za liječenje gihta);

- prokainamid (za liječenje nepravilnih otkucaja srca);

- vazodilatatori, uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile); - heparin (lijek koji se koristi za razrjeĎivanje krvi);

- imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam tijela) koji se koriste u liječenju autoimunih bolesti ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin);

- antiepileptici kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon.

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza ako uzimate neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (pogledajte informacije pod naslovima „Nemojte uzimati Almirincomb” i „Upozorenja i mjere opreza”).

Almirincomb s hranom i pićem Almirincomb je potrebno uzimati prije obroka.

Bolesnici koji uzimaju Almirincomb ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zbog toga što grejp i sok od grejpa mogu u odreĎenoj mjeri povećati koncentraciju aktivne tvari amlodipina u plazmi, što može imati za posljedicu pojačani učinak ovog lijeka na sniženje krvnog tlaka.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Recite svom liječniku ako sumnjate da ste trudni ili planirate trudnoću. U većini slučajeva liječnik će Vam savjetovati da prestanete uzimati Almirincomb prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni te će Vam propisati drugi lijek. Uzimanje Almirincomba ne preporučuje se u ranoj trudnoći te se ne smije uzimati ako ste trudni više od 3 mjeseca, budući da u tom razdoblju trudnoće može uzrokovati ozbiljna oštećenja ploda.

Dojenje

Amlodipin u malim količinama prelazi u majčino mlijeko. Recite svom liječniku ako dojite ili ćete početi dojiti. Ovaj lijek se ne preporučuje dojiljama te će Vaš liječnik najvjerojatnije odabrati drugi lijek ako želite nastaviti s dojenjem, naročito ako se radi o novoroĎenčetu ili prijevremeno roĎenom djetetu.

Upravljanje vozilima i strojevima

Almirincomb ne utječe na prisebnost, ali moguća je pojava omaglice ili slabosti zbog sniženog krvnog tlaka. Ukoliko osjetite omaglicu, glavobolju, umor, iscrpljenost ili mučninu nemojte upravljati vozilima ili strojevima jer ove nuspojave mogu utjecati na Vašu sposobnost upravljanja.

Almirincomb sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Tabletu progutajte uz čašu vode, po mogućnosti uvijek u isto vrijeme, ujutro prije jela. Vaš liječnik će Vam odrediti prikladnu dozu, a to će biti jedna tableta dnevno.

Primjena u djece i adolescenata

Lijek nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Ako uzmete više Almirincomba nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše tableta, odmah se posavjetujte sa svojim liječnikom ili se javite u najbližu hitnu medicinsku službu. Najčešći učinak predoziranja je sniženje krvnog tlaka, što može uzrokovati osjećaj omaglice ili nesvjestice. U tom slučaju, može Vam pomoći ako legnete s podignutim nogama.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Almirincomb

Važno je uzimati lijek svakodnevno da bi liječenje bilo djelotvornije. Ipak, ako ste zaboravili uzeti dozu Almirincomba, uzmite sljedeću u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Almirincomb

Budući da liječenje Almirincombom obično traje doživotno, trebali biste konzultirati liječnika prije nego prestanete s uzimanjem tableta. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se

liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Važno je da budete upoznati s mogućim nuspojavama.

Ako primijetite bilo što od sljedeće navedenog, odmah prestanite uzimati lijek i obavijestite svog liječnika:

- jaka omaglica ili nesvjestica radi pada krvnog tlaka.

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsištu, nedostatak zraka ili otežano disanje. - oticanje kapaka, lica, jezika ili grla, što uzrokuje jako otežano disanje.

- slabost ruku ili nogu, ili problemi s govorom, što mogu biti znakovi mogućeg moždanog udara.

- jake kožne reakcije uključujući jak kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože koje pokriva cijelo tijelo, jak svrbež, mjehuriće, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu) ili druge alergijske reakcije.

- neuobičajeno brz i/ili nepravilan rad srca, bol u prsištu (angina) ili srčani udar.

- jake bolove u trbuhu i leĎima praćene teškom mučninom, što može biti znak upale gušterače - žuta boja kože ili bjeloočnica (žutica), što može biti znak upale jetre (hepatitisa).

Ostale zabilježene nuspojave:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 bolesnika):

glavobolja, omaglica, pospanost (osobito na početku liječenja), vrtoglavica, utrnulost ili osjećaj trnaca u rukama i nogama, poremećaji vida (uključujući i dvoslike), tinitus (osjećaj zujanja u ušima), palpitacije (osjećaj lupanja srca), navale crvenila, ošamućenost zbog niskog krvnog tlaka, kašalj, otežano disanje, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu, poremećaji okusa, probavne tegobe ili poremećaj probave, proljev, zatvor, alergijske reakcije na koži (osip, svrbež), mišićni grčevi, umor, slabost, oticanje gležnjeva (edem).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 bolesnika):

poremećaji raspoloženja, tjeskoba, depresija, nesanica, poremećaj sna, drhtanje, gubitak osjeta boli, rinitis (začepljenje ili curenje iz nosa), poremećaji pražnjenja crijeva, gubitak kose, crvene mrlje po koži, promjena boje kože, bolovi u leĎima, mišićima ili zglobovima, bolovi u prsima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem noću, češće mokrenje, bol, loše osjećanje, suha usta, problemi s bubrezima, impotencija, pojačano znojenje, osjećaj nelagode u ili povećanje dojki u muškaraca, povećanje ili smanjenje tjelesne težine, višak eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica), intenzivni svrbež ili jaki kožni osipi, stvaranje mjehura na koži, vrućica, padovi, nesvjestica, ubrzani rad srca, vaskulitis (upala krvnih žila), fotoosjetljivost (povećana osjetljivost kože na sunce), malaksalost; promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina kalija u krvi koja se vraća na normalu nakon prekida liječenja, niska razina natrija, hipoglikemija (vrlo niska razina šećera u krvi) kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti, povišene razine ureje i kreatinina u krvi.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 bolesnika):

smetenost, pogoršanje psorijaze, promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina jetrenih enzima, visoke razine bilirubina u serumu; tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji (to mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH)), smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja, akutno zatajenje bubrega.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 bolesnika):

kardiovaskularni poremećaji (nepravilan rad srca, angina), eozinofilna pneumonija (rijedak oblik upale pluća), multiformni eritem (kožni osip koji često započinje crvenim mrljama na koži lica, ruku i nogu koje

svrbe), poremećaji krvi, poremećaj funkcije jetre, upala i nadraženost sluznice želuca (gastritis), poremećaj živaca koji uzrokuje slabost, trnce ili utrnulost, pojačana mišićna napetost, oticanje zubnog mesa i visoki šećer u krvi (hiperglikemija), promjene u krvnim nalazima poput nižeg broja bijelih i crvenih krvnih stanica, nižeg hemoglobina, nižeg broja krvnih pločica.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

poremećaji koji uključuju kombinaciju ukočenosti, nevoljnog drhtanja i/ili poremećaje pokreta, drhtanje, kruto držanje, lice poput maske, spori pokreti i neuravnotežen hod sa sitnim koracima; promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Za jačinu lijeka 4 mg/10 mg:

Čuvati na temperaturi ispod 30°C, u originalnom pakiranju radi zaštite od svijetlosti i vlage.

Za jačine lijeka 4 mg/5 mg, 8 mg/5 mg i 8 mg/10 mg:

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svijetlosti i vlage.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dosega djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Almirincomb sadrži

Djelatne tvari su perindopril i amlodipin.

Jedna Almirincomb 4 mg/5 mg tableta sadrži 4 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 3,34 mg perindoprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Jedna Almirincomb 4 mg/10 mg tableta sadrži 4 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 3,34 mg perindoprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Jedna Almirincomb 8 mg/5 mg tableta sadrži 8 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 6,68 mg perindoprila i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Jedna Almirincomb 8 mg/10 mg tableta sadrži 8 mg perindopril-tert-butilamina što odgovara 6,68 mg perindoprila i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata).

Ostale tvari su: mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat vrsta A, silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijev stearat.

Kako Almirincomb izgleda i sadržaj pakiranja

Almirincomb 4 mg/5 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete promjera 7 mm.

Almirincomb 4 mg/10 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle, plosnate tablete s otisnutim „15“ na jednoj strani, promjera 9 mm.

Almirincomb 8 mg/5 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete s otisnutim „100“ s

jedne te „^“ s druge strane, promjera 9 mm.

Almirincomb 8 mg/10 mg tablete: bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne tablete s otisnutim „5“ s jedne strane, promjera 9,5 mm.

Tablete su dostupne u blister pakiranju od 30 tableta, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

Proizvođač

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka

Adamed Pharma S.A. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice, Poljska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u studenom 2022.