Acarizax 12 SQ-HDM sublingvalni liofilizat

ACARIZAX je indiciran u odraslih bolesnika (18-65 godina) u kojih je na osnovu povijesti bolesti i pozitivnog ispitivanja osjetljivosti na grinju kućne prašine (kožni ubodni test i/ili određivanje specifičnog IgE) dijagnosticirano najmanje jedno od sljedećih stanja:

• trajni, umjereni do teški alergijski rinitis uzrokovan grinjom kućne prašine unatoč primjeni lijekova za ublažavanje simptoma;

• alergijska astma uzrokovana grinjom kućne prašine neodgovarajuće kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima i povezana s blagim do teškim alergijskim rinitisom uzrokovanim grinjom kućne prašine. Status bolesnika s astmom treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja (vidjeti dio 4.3).

ACARIZAX je indiciran u djece (5-17 godina) u kojih je na osnovu povijesti bolesti i pozitivnog ispitivanja osjetljivosti na grinju kućne prašine (kožni ubodni test i/ili određivanje specifičnog IgE) dijagnosticirana preosjetljivost sa trajnim umjerenim do teškim alergijskim rinitisom na grinje kućne prašine, unatoč primjeni lijekova za ublažavanje simptoma.

Doziranje

Preporučena doza za djecu i odrasle (5-65 godina) je jedan sublingvalni liofilizat (12 SQ-HDM) na dan.

Početak kliničkog učinka treba očekivati 8-14 tjedana nakon početka liječenja. Međunarodne smjernice za liječenje odnose se na trogodišnje razdoblje primjene alergenske imunoterapije za postizanje modifikacije bolesti. Podaci o djelotvornosti dostupni su za razdoblje od 18 mjeseci liječenja lijekom ACARIZAX u odraslih; nema dostupnih podataka za trogodišnje razdoblje liječenja

(vidjeti dio 5.1). Ako poboljšanje nije postignuto tijekom prve godine liječenja lijekom ACARIZAX, nastavak liječenja nije indiciran.

Pedijatrijska populacija

Alergijski rinitis: Doziranje u djece (5-17 godina) je jednako kao i u odraslih. Kliničko iskustvo liječenja alergijskog rinitisa lijekom ACARIZAX u djece mlađe od 5 godina nije utvrđeno. ACARIZAX nije namijenjen za liječenje alergijskog rinitisa u djece mlađe od 5 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1.

Alergijska astma: Djelotvornost liječenja alergijske astme lijekom ACARIZAX u djece mlađe od 18 godina nije utvrđena. ACARIZAX nije namijenjen liječenju alergijske astme u djece mlađe od 18 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 4.8 i 5.1.

Starije osobe

Kliničko iskustvo imunoterapije lijekom ACARIZAX u bolesnika starijih od 65 godina nije utvrđeno. ACARIZAX nije namijenjen za primjenu u osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Liječenje lijekom ACARIZAX treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju alergijskih bolesti.

Prvi sublingvalni liofilizat treba uzeti pod liječničkim nadzorom i bolesnika treba pratiti najmanje pola sata kako bi se omogućio razgovor i, po potrebi, liječenje nastalih ranih nuspojava.

ACARIZAX je sublingvalni liofilizat. Odmah nakon otvaranja blistera, sublingvalni liofilizat treba suhim prstima izvaditi iz ležišta blistera i staviti ga pod jezik gdje će se raspasti. Gutanje treba izbjegavati otprilike 1 minutu. Hrana i piće se ne smiju uzimati sljedećih 5 minuta.

Ako prekid liječenja lijekom ACARIZAX traje kraće od 7 dana, bolesnik može nastaviti liječenje. Ako prekid liječenja traje duže od 7 dana, preporučljivo je obratiti se liječniku prije nastavka liječenja.

Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici koji na početku liječenja imaju FEV1 <70% od predviđene vrijednosti (nakon odgovarajuće farmakološke terapije).

Bolesnici s teškim pogoršanjem astme unutar zadnja 3 mjeseca.

U bolesnika s astmom koji imaju akutnu infekciju dišnog sustava, početak liječenja lijekom ACARIZAX treba odgoditi do izlječenja infekcije.

Bolesnici s aktivnim ili slabo kontroliranim autoimunim bolestima, imunološkim anomalijama, imunodeficijencijama, imunosupresijom ili malignim novotvorinama u aktivnoj fazi bolesti.

Bolesnici s akutnom teškom upalom usta ili ranama u ustima (vidjeti dio 4.4).

Astma

Astma je poznati faktor rizika za teške sistemske alergijske reakcije.

Bolesnike treba upozoriti da ACARIZAX nije namijenjen liječenju akutnih egzacerbacija astme. U

604926446697H A L slučaju akutnog pogoršanja astme, potrebno je koristiti bronhodilatator kratkog djelovanja. Ako M E D

bolesnici smatraju da je liječenje bronhodilatatorom kratkog djelovanja neučinkovito ili im treba više inhalacija nego inače, moraju potražiti liječničku pomoć.

Bolesnike s astmom mora se uputiti da odmah zatraže liječničku pomoć ako im se astma naglo pogorša.

ACARIZAX u početku treba koristiti kao dodatak liječenju, a ne kao zamjena za postojeće lijekove za kontrolu astme. Ne preporučuje se nagli prekid uzimanja lijekova za kontrolu astme nakon početka uzimanja lijeka ACARIZAX. Smanjenje doza lijekova za kontrolu astme mora se provoditi postupno, pod liječničkim nadzorom prema smjernicama za liječenje astme.

Teške sistemske alergijske reakcije

Odmah treba prekinuti liječenje i obratiti se liječniku u slučaju teške sistemske alergijske reakcije, teškog pogoršanja astme, angioedema, otežanog gutanja, otežanog disanja, promjene glasa, hipotenzije ili osjećaja punine u grlu. Pojava sistemskih simptoma može uključivati navale crvenila, pruritus, osjećaj vrućine, opću nelagodu i agitaciju/anksioznost.

Jedna od mogućnosti liječenja teških sistemskih alergijskih reakcija je primjena adrenalina. Učinci adrenalina mogu se pojačati u bolesnika liječenih tricikličkim antidepresivima, inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) i/ili inhibitorima katehol-O-metiltransferaze (COMT) s mogućim fatalnim posljedicama. Učinci adrenalina mogu biti smanjeni u bolesnika liječenih beta-blokatorima.

Srčani bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku u slučaju teških sistemskih alergijskih reakcija. Nema dovoljno kliničkog iskustva u liječenju srčanih bolesnika lijekom ACARIZAX.

Ovo se mora uzeti u obzir prije započinjanja alergenske imunoterapije.

Uvođenje lijeka ACARIZAX treba pažljivo razmotriti u bolesnika koji su ranije imali sistemsku alergijsku reakciju na supkutanu specifičnu imunoterapiju alergenima iz grinja kućne prašine, a trebaju biti dostupne i odgovarajuće mjere za liječenje mogućih reakcija. To se temelji na iskustvu s odgovarajućim lijekom za imunoterapiju alergije na pelud trava u obliku sublingvalnih tableta u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, koje ukazuje da se rizik od teške alergijske reakcije može povećati u bolesnika koji su prethodno razvili sistemsku alergijsku reakciju na supkutanu imunoterapiju s peludima trava.

Upala u usnoj šupljini

U bolesnika s teškim upalama u području usne šupljine (npr. oralni lichen planus, čirevi ili sor), ranama u ustima ili nakon oralnog kirurškog zahvata, uključujući vađenje zuba, ili nakon gubitka zuba, početak liječenja lijekom ACARIZAX treba odgoditi, a već započeto liječenje treba privremeno prekinuti kako bi se omogućilo zacjeljivanje usne šupljine.

Lokalne alergijske reakcije

Pri liječenju lijekom ACARIZAX bolesnik je izložen alergenu koji uzrokuje simptome alergije. Stoga se tijekom liječenja mogu očekivati lokalne alergijske reakcije. Te su reakcije obično blage ili umjerene, no mogu se pojaviti i teže orofaringealne reakcije. Ako bolesnik pri liječenju razvije značajne lokalne nuspojave, treba razmotriti primjenu lijekova protiv alergije (npr. antihistaminika).

Eozinofilni ezofagitis

Prijavljeni su slučajevi eozinofilnog ezofagitisa povezani s liječenjem lijekom ACARIZAX. U bolesnika s teškim ili perzistirajućim gastroezofagealnim simptomima poput disfagije ili dispepsije, primjenu lijeka ACARIZAX treba prekinuti te se mora potražiti liječnička procjena.

Autoimune bolesti u remisiji

Nema dovoljno podataka o primjeni alergenske imunoterapije kod bolesnika s autoimunim bolestima u remisiji. Stoga se u ovakvih bolesnika ACARIZAX mora propisivati uz oprez.

Alergija na hranu

ACARIZAX može sadržavati riblji protein u tragovima. Dostupni podaci nisu ukazivali na povećani rizik od alergijskih reakcija u bolesnika alergičnih na ribu.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima u ljudi, a nisu ni iz bilo kojeg drugog izvora utvrđene moguće interakcije s drugim lijekovima. Istovremeno liječenje simptomatskim lijekovima protiv alergija može povećati razinu tolerancije bolesnika na imunoterapiju, što treba uzeti u obzir pri prestanku uzimanja tih lijekova.

Trudnoća

Nema podataka o kliničkom iskustvu u primjeni lijeka ACARIZAX u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na povećani rizik za fetus. Liječenje lijekom ACARIZAX ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ako tijekom liječenja nastupi trudnoća, liječenje se može nastaviti nakon procjene općeg stanja (uključujući plućnu funkciju) bolesnice i reakcija na prethodno davanje lijeka ACARIZAX. U bolesnica s postojećom astmom preporučuje se pomno praćenje tijekom trudnoće.

Dojenje

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka ACARIZAX tijekom dojenja. Ne očekuju se učinci na dojenu djecu.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o primjeni lijeka ACARIZAX s obzirom na plodnost. U ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza u miševa nisu uočeni učinci na reproduktivne organe niti jednog spola.

ACARIZAX ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Osobe koje uzimaju ACARIZAX prvenstveno trebaju očekivati pojavu blagih do umjerenih lokalnih alergijskih reakcija tijekom prvih nekoliko dana liječenja i njihovo povlačenje tijekom nastavka liječenja (1-3 mjeseca) (vidjeti dio 4.4). Za većinu nuspojava, ako se razviju, početak reakcije treba očekivati unutar 5 minuta nakon uzimanja lijeka ACARIZAX, a smanjenje nakon nekoliko minuta ili sati. Mogu se javiti teže orofaringealne alergijske reakcije (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su izolirani slučajevi teškog akutnog pogoršanja simptoma astme. Bolesnici s poznatim faktorima rizika ne smiju započeti liječenje lijekom ACARIZAX (vidjeti dio 4.3).

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica nuspojava temelji se na podacima iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja lijeka ACARIZAX u odraslih i adolescenata (više od 2100 ispitanika dobivalo je lijek ACARIZAX) s alergijskim rinitisom i/ili alergijskom astmom izazvanima grinjom kućne prašine i na spontanim prijavama.

Nuspojave su podijeljene u skupine prema MedDRA klasifikaciji učestalosti: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojava
Infekcije i infestacije	vrlo često	nazofaringitis
	često	bronhitis, faringitis, rinitis, sinusitis
	manje često	laringitis
Poremećaji imunološkog sustava	manje često	anafilaktička reakcija
Poremećaji živčanog sustava	često	disgeuzija
	manje često	omaglica, parestezija
Poremećaji oka	često	pruritus oka
	manje često	alergijski konjuktivitis
Poremećaji uha i labirinta	vrlo često	pruritus uha
	manje često	nelagoda u uhu
Srčani poremećaji	manje često	palpitacije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	vrlo često	iritacija grla
	često	astma, kašalj*, disfonija, dispneja, orofaringealna bol, faringealni edem
	manje često	nazalna kongestija, nelagoda u nosu, nazalni edem, faringealni eritem, rinoreja, kihanje, stezanje u grlu, tonzilarna hipertrofija
	rijetko	laringealni edem, nazalna opstrukcija, trahealni edem
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	pruritus usana, edem usta, oralni pruritus
	često	bol u abdomenu, dijareja, disfagija, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, glositis, glosodinija, puritus usana, ulceracija u ustima, oralna bol, pruritus jezika, mučnina, nelagoda u ustima,oralni mukozni eritem, oralna parestezija, stomatitis, edem jezika, povraćanje
	manje često	suha usta, bol u usnama, ulceracija na usnama, ezofagealna iritacija, mjehurići na oralnoj mukozi, povećanje žlijezda slinovnica, hipersekrecija žlijezda slinovnica
	rijetko	eozinofilni ezofagitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	često	pruritus, urtikarija
	manje često	eritem
	rijetko	angioedem
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	često	nelagoda u prsištu, umor
	manje često	malaksalost, osjećaj stranog tijela

Opis odabranih nuspojava

Ako bolesnik razvije značajne nuspojave tijekom liječenja, treba razmotriti primjenu lijekova protiv alergija.

Nakon stavljanja u promet lijeka Acarizax zabilježeni su slučajevi ozbiljnih sistemskih alergijskih reakcija, uključujući anafilaktičke reakcije. Stoga je liječnički nadzor pri prvom uzimanju sublingvalnog liofilizata važna mjera opreza (vidjeti dio 4.2). Međutim, slučajevi ozbiljne sistemske alergijske reakcije javili su se i pri dozama koje su slijedile nakon početne doze.

U slučaju akutnog pogoršanja simptoma astme ili teških sistemskih alergijskih reakcija, angioedema, otežanog gutanja, otežanog disanja, promjene glasa, hipotenzije ili osjećaja punine u grlu, potrebno je odmah obratiti se liječniku. Prijavljena je hipertenzivna kriza nakon respiratornog stresa nedugo nakon uzimanja lijeka ACARIZAX. U takvim slučajevima liječenje treba trajno prekinuti ili dok liječnik ne preporuči drugačije.

*U kliničkim ispitivanjima kašalj je primijećen s jednakom učestalošću za ACARIZAX kao i za placebo.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti u dobi 12-17 godina

Prijavljene nuspojave u adolescenata bile su slične po učestalosti, vrsti i težini kao u odraslih.

Djeca u dobi 5-11 godina

Sveukupno, sigurnosni profil u djece liječene lijekom ACARIZAX bio je sličan profilu opaženome u odraslih i adolescenata. Većina nuspojava bile su blage do umjerene te slične učestalosti kao kod odraslih/adolescenata. Ukupni sigurnosni profil u djece s astmom bio je sličan onome u djece bez astme. Sigurnosni profil lijeka ACARIZAX u pedijatrijskih bolesnika temelji se prvenstveno na podacima iz dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, multinacionalnih kliničkih ispitivanja (približno 900 djece dobivalo je lijek ACARIZAX) s aktivnim prikupljanjem prethodno definiranih lokalnih nuspojava u prvih 28 dana liječenja.

Sljedeće nuspojave primijećene su s većom učestalosti u ispitivanjima u djece u odnosu na ispitivanja u odraslih i adolescenata:

Bol u abdomenu, dijareja, disgeuzija, glosodinija, ulceracija u ustima, mučnina, faringealni edem i edem jezika pripadali su kategoriji učestalosti vrlo često (≥1/10). Sve navedene nuspojave pripadaju aktivno prikupljanim prethodno definiranim nuspojavama.

Simptomi alergijskog konjunktivitisa bili su prijavljeni s učestalosti često (1/100 i <1/10).

Angioedem i eozinofilni ezofagitis bili su prijavljeni s učestalosti manje česte (1/1000 i <1/100).

Djeca u dobi ispod 5 godina

Nema podataka o primjeni lijeka ACARIZAX u djece mlađe od 5 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918332704900988497296Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U ispitivanjima faze I, odrasli ispitanici s alergijom izazvanom grinjom kućne prašine bili su izloženi dozama do 32 SQ-HDM. Nema podataka o izloženosti djece (5-17 godina) dozama iznad preporučene dnevne doze od 12 SQ-HDM.

Ako se uzimaju doze veće od preporučene dnevne doze, povećava se rizik od nuspojava, uključujući rizik od sistemskih alergijskih reakcija ili teških lokalnih alergijskih reakcija. U slučaju teških reakcija poput angioedema, otežanog gutanja, otežanog disanja, promjene glasa ili osjećaja punoće u grlu, potreban je hitan liječnički pregled i odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: Ekstrakti alergena, grinje kućne prašine

ATK oznaka: V01AA03

Mehanizam djelovanja

ACARIZAX je lijek za alergensku imunoterapiju. Alergenska imunoterapija je ponavljana primjena alergena u osoba s alergijom, s ciljem mijenjanja imunosnog odgovora na taj alergen.

Imunosni sustav je ciljni sustav farmakodinamičkog učinka alergenske imunoterapije, ali cjelovit i točan mehanizam djelovanja odgovoran za klinički učinak, nije u potpunosti poznat. Pokazano je da lijek ACARIZAX potiče porast koncentracije specifičnog IgG4 na grinje kućne prašine, poticanjem sustavnog odgovora protutijela, koji se može natjecati s IgE u vezivanju na alergene grinja kućne prašine. Taj učinak je uočen već nakon 4 tjedna liječenja.

ACARIZAX djeluje na uzročnika respiratorne alergijske bolesti na grinju kućne prašine, a klinički učinak tijekom liječenja dokazan je i na gornjim i na donjim dišnim putevima. Temeljna zaštita koju omogućuje lijek ACARIZAX dovodi do poboljšanja u kontroli bolesti i poboljšanja u kvaliteti života dokazanim ublažavanjem simptoma, smanjenom potrebom za drugim lijekovima i smanjenim rizikom od pogoršanja bolesti.

Klinička djelotvornost u odraslih

Djelotvornost liječenja lijekom ACARIZAX 12 SQ-HDM kod respiratorne alergijske bolesti uzrokovane grinjom kućne prašine ispitana je u dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja s različitim mjerama ishoda i u različitim populacijama bolesnika. Dvije trećine ispitanika bilo je senzibilizirano na više alergena, a ne samo na grinju kućne prašine. Senzibiliziranost samo na grinju kućne prašine, ili na grinju kućne prašine i jedan ili više drugih alergena, nije utjecala na rezultate ispitivanja. Također su prikazani i potporni dokazi iz ispitivanja s izlaganjem alergenima u komori, kao i ispitivanja provedena s nižim dozama.

Alergijski rinitis

MERIT ispitivanje (MT-06)

 MERIT ispitivanje uključivalo je 992 odrasle osobe sa umjerenim do teškim alergijskim rinitisom uzrokovanim grinjama kućne prašine, unatoč primjeni farmakoterapije rinitisa. Ispitanici su bili randominizirani na približno godinu dana svakodnevnog liječenja s 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ili placebom te su imali slobodan pristup standardiziranoj farmakoterapiji rinitisa. Ispitanici su bili pod kontrolom specijalista otprilike svaka dva mjeseca tijekom cijelog ispitivanja.

 Primarna mjera ishoda bio je prosječan dnevni ukupni kombinirani skor rinitisa (TCRS – total combined rhinitis score) procijenjen tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja.

o TCRS je bio zbroj skora simptoma rinitisa i skora liječenja rinitisa. Skor simptoma rinitisa procjenjivao je 4 nazalna simptoma (šmrkav nos, začepljen nos, svrbež nosa, kihanje) svaki dan, po skali 0-3 (bez simptoma, blagi, osrednji, teški simptomi), tj. raspon skale je 0-12. Skor liječenja rinitisa bio je zbroj skora primjene nazalnih steroida (2 boda po potisku, maksimalno 4 potiska/dan) i skora uzimanja oralnog antihistaminika (4 boda/tableta, maksimalno 1 tableta/dan), tj. raspon: 0-12. Na taj

način raspon TCRS-a je: 0-24.

7

 Dodatni, prethodno definirane ključne sekundarne mjere ishoda bile su ukupni kombinirani skor rinokonjunktivitisa i kvaliteta života s rinokonjunktivitisom (RQLQ).

 Provedene su i naknadne analize dana s pogoršanjem rinitisa zbog daljnjeg prikaza kliničkog značaja rezultata.

o Pogoršanje rinitisa definirano je kao dan kada se ispitanik vratio na visoku razinu simptoma potrebnih za uključenje u ispitivanje: skor simptoma rinitisa od najmanje 6, ili najmanje 5 s jednim simptomom ocjenjenim kao teški simptom.

900430-143798MERIT ispitivanje: Vremenski razvoj ukupnog kombiniranog skora rinitisa

TCRS: ukupni kombinirani skor rinitisa (skor simptoma + skor liječenja).

Primarna mjera ishoda bila je prosječna dnevna vrijednost TCRS tijekom posljednjih približno 8 tjedana liječenja (tjedni ~44-52).

Podešena srednja vrijednost prosječnog TCRS-a tijekom vremena s odstupanjima podešene srednje vrijednosti. Intervali koji se ne preklapaju ukazuju na statistički značajnu razliku između skupina.

MERIT rezultati	12 SQ-HDM	Placebo	Učinci liječenja
Ukupni kombinirani skor rinokonjunktivitisa
FAS b	241	7,91	257	9,12	1,21 [0,13;2,28]	13%	0,029
FAS b (medijan)	241	8,38	257	10,05	1,67	17%	-
Skor na temelju upitnika o kvaliteti života bolesnika s rinokonjunktivitisom (RQLQ(S))
FAS b	229	1,38	240	1,58	0,19 e [0,02;0,37]	12%	0,031
FAS b (medijan)	229	1,25	240	1,46	0,21	14%	-
Naknadne mjere ishoda (Post-hoc)	N	Propor-cija	N	Propor cija	Omjer vjerojatnosti f [95% CL]	p-vrijednost
Vjerojatnost pojave dana s pogoršanjem rinitisa
FAS (procjena) b	284	5,33%	298	11,14%	0,45 [0,28;0,72]	0,001
Vjerojatnost pojave dana s pogoršanjem rinitisa unatoč uporabe farmakoterapije za rinitis
FAS (procjena) b	284	3,43%	298	6,50%	0,51 [0,32;0,81]	0,005

N: broj ispitanika u skupini liječenih s dostupnim podacima za analizu. CL: interval pouzdanosti

a FAS-MI (engl. full analysis set with multiple imputations): potpuni skup podataka za analizu s višestrukom imputacijom podataka. U analizi se ispitanici koji su prekinuli ispitivanje prije razdoblja procjene djelotvornosti tretiraju kao ispitanici s placebom. Za primarnu analizu (FAS-MI) samo je apsolutna razlika bila prethodno specificirana.

b FAS: potpuni skup podataka za analizu. Svi dostupni podaci korišteni su u potpunosti, tj. od ispitanika koji su dali podatke tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.

c Apsolutna razlika: placebo minus 12 SQ-HDM, 95% interval pouzdanosti.

d Relativna razlika u odnosu na placebo: placebo minus 12 SQ-HDM podijeljeno s placebom.

e Razlika između 12 SQ-HDM i placeba prvenstveno je proizašla iz razlika u tri područja: problemi sa snom, praktični problemi i nazalni simptomi.

f Omjer vjerojatnosti da će doći do pogoršanja rinitisa: 12 SQ-HDM u odnosu na placebo.

Potporni dokazi – alergijski rinitis

Provedeno je randomizirano, dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II, u komori za izlaganje alergenu, u 124 odrasla ispitanika s alergijskim rinitisom izazvanim grinjom kućne prašine. Prije svake provokacije alergenom, ispitanici nisu uzimali nikakvu farmakoterapiju za alergiju. Na kraju ispitivanja provokacijom alergenom, nakon 24 tjedna liječenja s lijekovima 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ili placebom, srednja vrijednost skora simptoma rinitisa bila je 7,45 [6,57;8,33] u placebo skupini, te 3,83 [2,94;4,72] u 12 SQ-HDM skupini, što odgovara apsolutnoj razlici od 3,62 i relativnoj razlici od 49% (95% interval pouzdanosti [35%;60%], p<0,001). Razlika između lijeka 12 SQ-HDM i placeba bila je također statistički značajna nakon 16 tjedana (srednje vrijednosti skora su 4,82 i 6,90, razlika od 2,08 što odgovara 30%, 95% CI [17%;42%], p<0,001) i nakon 8 tjedana (srednje vrijednosti skora su 5,34 i 6,71, razlika od 1,37 što odgovara 20%, 95% CI [7%;33%], p=0,007).

Alergijska astma

MITRA ispitivanje (MT-04)

MITRA ispitivanje uključilo je 834 odrasle osobe s alergijskom astmom izazvanom grinjom kućne prašine, nedovoljno kontroliranom dnevnim korištenjem inhalacijskog kortikosteroida (ICS), što odgovara 400 – 1200 µg budezonida. Svi ispitanici primili su 7 – 12 mjeseci liječenja lijekom 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM ili placebo kao dodatak ICS-u i kratko-djelujućem beta-agonistu, prije smanjenja ICS-a. Prije randomizacije nije provedena faza titracije za uspostavu najniže doze održavanja ICS-a. Djelotvornost je procijenjena do vremena prvog srednje teškog ili teškog pogoršanja astme uz smanjenje ICS-a, tijekom posljednjih 6 mjeseci od 13-18 mjeseci liječenja.

o Definicija srednje teškog pogoršanja astme bila je ispunjena ako je ispitanik imao iskustvo s navedenim u jednom ili više od niže navedena 4 kriterija, a da je to dovelo do promjene u liječenju:

 Buđenje noću ili pogoršanje simptoma: buđenje(a) noću zbog astme, koja zahtjeva primjenu kratko-djelujućih β2 agonista (engl. short-acting β2 agonist, SABA) tijekom dvije uzastopne noći ili povećanje ≥0,75 od osnovne vrijednosti skora dnevnih simptoma, tijekom dva uzastopna dana.

 Povećano korištenje SABA-e: povećanje slučajeva uporabe SABA-e u odnosu na početnu vrijednosttijekom dva uzastopna dana (minimalni porast: 4 potiska/dan).

 Pogoršanje plućne funkcije: ≥20% sniženje PEF-a (engl. peak expiratory flow) od početne vrijednosti tijekom najmanje dva uzastopna jutra/večeri, ili ≥20% sniženje FEV1-a (engl. forced expiratory volume in 1 second) od početne vrijednosti.

 Posjet liječniku: posjet hitnoj pomoći/mjestu ispitivanja zbog liječenja astme koja ne zahtijeva sustavne kortikosteroide.

o Teško pogoršanje astme definirano je kao doživljavanje najmanje jednog od dva sljedeća događaja:

 Potreba za sustavnim kortikosteroidima ≥3 dana.

 Posjet hitnoj pomoći koja zahtjeva sustavne kortikosteroide ili hospitalizaciju ≥12h.

900430-51672MITRA ispitivanje – prikaz podataka o djelotvornosti za primarni ishod: Vremenski razvoj rizika od srednje teškog ili teškog pogoršanja astme tijekom smanjenja/ukidanja ICS-a.

Na grafikonu vrijeme = 0 predstavlja vrijeme smanjenja ICS-a za 50%. Nakon približno 3 mjeseca, tj. kod vremena = 90 dana, ICS se u potpunosti ukinuo u ispitanika koji nisu imali

pogoršanje.

MITRA rezultati	12 SQ-HDM	Placebo	Djelotvornost	p-vrijed nost
	N	n (%)	N	n (%)	Omjer rizika [95% CL]	Smanjenje rizikaa
Primarna mjera ishoda
Svako pogoršanje, srednje teško ili teško (FAS-MI) b	282	59 (21%)	277	83 (30%)	0,69 [0,50;0,96]	31%	0,027
Svako pogoršanje, srednje teško ili teško (FAS) c	248	59 (24%)	257	83 (32%)	0,66 [0,47;0,93]	34%	0,017
Pre-definirana analiza komponenti primarnih mjera ishoda
Buđenje noću ili pogoršanje simptoma c	248	39 (16%)	257	57 (22%)	0,64 [0,42;0,96]	36%	0,031
Povećana uporaba SABA-ec	248	18 (7%)	257	32 (12%)	0,52 [0,29;0,94]	48%	0,029
Pogoršanje plućne funkcije c	248	30 (12%)	257	45 (18%)	0,58 [0,36;0,93]	42%	0,022
Teško pogoršanje c	248	10 (4%)	257	18 (7%)	0,49 [0,23;1,08]	51%	0,076

N: broj ispitanika u liječenoj skupini s dostupnim podacima za analizu.

n (%): broj i postotak ispitanika u liječenoj skupini koji zadovoljavaju kriterije. CL: interval pouzdanosti

a Procijenjeno pomoću omjera rizika

b FAS-MI: potpuni skup podataka za analizu s višestrukom imputacijom podataka. U analizi se ispitanici koji su prekinuli ispitivanje prije razdoblja procjene djelotvornosti tretiraju kao ispitanici s placebom.

c FAS: potpuni skup podataka za analizu. Svi dostupni podaci korišteni su u potpunosti, tj. uključujući sve ispitanike koji su dali podatke tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.

Naknadna analiza simptoma astme i korištenja simptomatskog liječenja u posljednja 4 tjedna perioda liječenja, prije smanjenja inhalacijskih kortikosteroida, također je provedena da se ispita učinak lijeka ACARIZAX kao dodatka u liječenju inhalacijskim kortikosteroidom. Analize su pratile dnevni i noćni skor simptoma astme, buđenja noću, i uporaba SABA-e. Naknadne analize pokazale su brojčane razlike, uvijek u korist lijeka 12 SQ-HDM u odnosu na placebo, za sve parametre ispitivane tijekom posljednja 4 tjedna, a prije smanjenja inhaliranih kortikosteroida. Razlike su bile statistički značajne samo za skor dnevnih simptoma astme (p=0,0450) kao i za vjerojatnost izostanka buđenja noću (p=0,0409).

Potporni dokazi – alergijska astma

U dvostruko-slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II, 604 ispitanika u dobi ≥14 godina, s alergijskom astmom izazvanom grinjom kućne prašine, kontroliranim inhalacijskim kortikosteroidom (100-800 µg budezonida) i s kliničkom povijesti alergijskog rinitisa izazvanog grinjom kućne prašine, bilo je randomizirano na približno 1 godinu liječenja lijekom 1, 3 ili 6 SQ-HDM ili placebom. Nakon završenog 4-tjednog perioda procjene djelotvornosti ispitivanja, srednja vrijednost promjene od osnovne vrijednosti u dnevnoj dozi ICS-a bila je 207,6 µg budezonida u skupini 6 SQ-HDM, i 126,3 µg u placebo skupini, što odgovara apsolutnoj razlici od 81 µg budezonida na dan (95% interval pouzdanosti [27;136], p= 0,004. Relativna srednja vrijednost i medijan smanjenja ICS-a od osnovne vrijednosti bila je 42%, odnosno 50% za lijek 6 SQ-HDM i 15%, odnosno 25% za placebo. U naknadnoj analizi podskupine (N=108) ispitanika s slabijom kontrolom astme i ICS-om ≥400 µg budezonida, srednja vrijednost promjene od osnovne vrijednosti u dnevnoj dozi ICS-a bila je 384,4 µg budezonida u skupini 6 SQ-HDM-om i 57,8 µg u placebo skupini,

što odgovara apsolutnoj razlici između lijeka 6 SQ-HDM-a i placeba od 327 µg budezonida na dan (95% CI [182;471], p<0,0001, naknadna analiza).

Pedijatrijska populacija

Klinička djelotvornost u djece

Djelotvornost liječenja lijekom ACARIZAX 12 SQ-HDM kod respiratorne alergijske bolesti uzrokovane grinjom kućne prašine u djece, ispitana je u dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarne mjere ishoda u ispitivanjima bile su utvrđivanje djelotvornosti kod alergijskog rinitisa u MT-12 ispitivanju i utvrđivanje djelotvornosti kod alergijske astme u MT-11 ispitivanju.

Alergijski rinitis:

Djeca u dobi 5-11 godina života

MATIC ispitivanje (MT-12)

Djelotvornost liječenja lijekom ACARIZAX 12 SQ-HDM kod alergijskog rinitisa uzrokovanog grinjom kućne prašine u djece starosti 5-11 godina, bila je ispitana u dvostruko-slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju (MATIC ispitivanje (MT-12)).

 MATIC ispitivanje (MT-12) uključivalo je 1458 djece (starosti 5-11 godina) s umjerenim do teškim alergijskim rinitisom/rinokonjunktivitisom uzrokovanim grinjom kućne prašine (početna vrijednost ukupnog kombiniranog skora rinitisa (TCRS) 18,3). Približno 40% ispitanika prijavilo je astmu kao popratnu bolest na početku ispitivanja. Ispitanici su bili randomizirani na otprilike 1 godinu svakodnevnog liječenja lijekom 12 SQ-HDM, ili placebom, te su imali slobodan pristup standardiziranoj farmakoterapiji rinitisa i konjunktivitisa.

 Primarna mjera ishoda bila je prosječni dnevni ukupni kombinirani skor rinitisa (TCRS) procijenjen tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja.

o Dnevni TCRS bio je zbroj dnevnog skora simptoma rinitisa (DSS) i dnevnog skora liječenja rinitisa (DMS). Skor simptoma rinitisa procjenjivao je 4 nazalna simptoma (šmrkav nos, začepljen nos, svrbež nosa, kihanje) svaki dan, po skali 0-3 (bez simptoma, blagi, osrednji, teški simptomi), tj. raspon skale je 0-12. Skor liječenja rinitisa bio je zbroj skora primjene nazalnih steroida (maksimalno 8 bodova/dan) i skora uzimanja oralnog antihistaminika (maksimalno 4 boda/dan), tj. raspon: 0-12. Na taj način raspon TCRS-a je: 0-24.

 Nakon 1 godine liječenja lijekom 12 SQ-HDM utvrđena je apsolutna razlika podešene srednje

vrijednosti u iznosu od 0,97 (95% interval pouzdanosti [0,50;1,44]) i relativna razlika od 22% (p<0,0001) u usporedbi s placebom. Učinak liječenja može se razlikovati među bolesnicima ovisno o statusu njihove alergijske bolesti.

 Početak kliničkog učinka uočen je nakon 8 tjedana liječenja (p=0,01).

8985256780

468312511239MATIC ispitivanje: Vremenski razvoj ukupnog kombiniranog skora rinitisa

TCRS: ukupni kombinirani skor rinitisa (skor simptoma + skor liječenja).

TCRS mjeren kao prosjek tijekom 2 tjedna procjene počevši od 8. tjedna i 16. tjedna.

Primarna mjera ishoda bila je prosječna dnevna vrijednost TCRS tijekom posljednjih otprilike 8 tjedana liječenja (tjedni ~44-52).

Podešena srednja vrijednost prosječnog TCRS-a tijekom vremena s odstupanjima podešene srednje vrijednosti. Intervali koji se ne preklapaju ukazuju na statistički značajnu razliku između skupina.

MATIC rezultati	12 SQ-HDM	Placebo	Učinak liječenja
Primarna mjera ishoda	N	Skor	N	Skor	Apsolutna razlikab	Relativna razlikac	p- vrijednos t
Ukupni kombinirani skor rinitisa
FASa (podešena srednja vrijednost)	693	3,44	706	4,41	0,97 [0,50;1,44]	22,0%	<0,0001
Procjenitelj osjetljivosti 1 (eng. sensitivity estimator 1)e	727f	3,45	731f	4,42	0,97 [0,49; 1,44]	21,9%	<0,0001
Pre-definirane ključne sekundarne mjere ishoda	N	Skor	N	Skor	Apsolutna razlikab	Relativna razlikac	p- vrijednos t
Skor simptoma rinitisa
FAS (podešena srednja vrijednost)	693	1,50	706	1,92	0,43 [0,23;0,62]	22,2%	<0,0001
Skor liječenja rinitisa
FAS (podešena srednja vrijednost)	693	1,44	706	1,94	0,49 [0,18;0,80]	25,3%	0,0016
Ukupni kombinirani skor rinokunjunktivitisa
FAS (podešena srednja vrijednost)	693	4,01	706	5,16	1,15 [0,58;1,71]	22,2	<0,0001
Pre-definirane ključne sekundarne mjere ishoda	N	Skor	N	Skor	Apsolutna razlikab	Relativna razlikac	p- vrijednos t
Pedijatrijski upitnik o kvaliteti života bolesnika s rinokonjunktivitisom (PRQLQ)
FAS (podešena srednja vrijednost)	695	0,84	690	1,01	0,17 [0,08;0,25]	16,6%	<0,0001
Pre-definirane ključne sekundarne mjere ishoda	N	Propor-cija	N	Propor-cija	Omjer vjerojatnostid [95%CL]	p-vrijednos t
Dani s pogoršanjem rinitisa
FAS (procjena)	693	0,025	706	0,044	0,56 [0,42;0,74]	<0,0001
Dani s blagim rinitisom
FAS (procjena)	693	0,318	706	0,209	1,77 [1,27;2,47]	0,0008
Predefinirane eksplorativne mjere ishoda	N	Propor-cija	N	Propor-cija	Omjer vjerojatnostid [95%CL]	p-vrijednos t
Dani bez simptoma rinitisa
FAS (procjena)	693	0,200	706	0,116	1,90 [1,37;2,66]	0,0002

N: broj ispitanika čiji su podaci dostupni za analizu. CL: interval pouzdanosti

aFAS: potpuni skup podataka za analizu. Svi dostupni podaci korišteni su u potpunosti, tj. uključujući sve ispitanike koji su dali podatke tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.

bApsolutna razlika: placebo minus 12 SQ-HDM, 95% interval pouzdanosti.

cRelativna razlika u odnosu na placebo: placebo minus 12 SQ-HDM podijeljeno s placebom.

dOmjer vjerojatnosti da će doći do pogoršanja rinitisa, dana s blagim rinitisom i dana bez simptoma rinitisa: 12

604926456244H A SQ-HDM u odnosu na placebo. Dani s pogoršanjem rinitisa (dani sa skorom simptoma rinitisa 6 ili 5 uz jedan L M E D 14 20 - 12 - 2024

individualni simptom sa ocjenom 3 (simptom koji se teško podnosi; uzrokuje smetnje u svakodnevnim aktivnostima i/ili smetnje spavanja))

eProtokol procjene podatka u ispitivanju (eng. Trial product estimand): Za ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nedostatka učinkovitosti ili nuspojava povezanih s liječenjem, mjere ishoda koje nedostaju imputirane su iz placebo skupine. Za prekide liječenja zbog drugih razloga, mjere ishoda koje nedostaju imputirane su iz pripadajuće liječene skupine.

fZa procjenitelj osjetljivosti 1 (eng. sensitivity estimator 1), N predstavlja ispitanike s imputiranim opažanjima.

Primarna mjera ishoda (TCRS) u analizi podskupine prema početnom statusu astme pokazuje apsolutnu razliku podešene srednje vrijednosti u iznosu od 1,26 (95% interval pouzdanosti [0,46;2,06]) kod djece s popratnom astmom i apsolutnu razliku podešene srednje vrijednosti u iznosu od 0,77 (95% interval pouzdanosti [0,19;1,36]) kod djece bez popratne astme. Skupna analiza (eng. pooled analysis) TCRS-a iz 5 studija faze III u ispitanika s alergijskim rinitisom uzrokovanim grinjom kućne prašine liječenih lijekom 12 SQ-HDM ili placebom pokazuje apsolutnu razliku podešene srednje vrijednosti u iznosu od 1,27 (95% interval pouzdanosti [0,82;1,72]) kod bolesnika s popratnom astmom (N=1450) i apsolutnu razliku podešene srednje vrijednosti u iznosu od 0,81 (95% interval pouzdanosti [0,49;1,13]) kod bolesnika bez popratne astme (N=2595).

900430404864MATIC ispitivanje: Grafički prikaz u obliku forest plota apsolutne razlike prosječnog dnevnog TCRS-a u podskupinama prema početnom statusu astme – promatrani slučaj (FAS)

CI = interval pouzdanosti, FAS = potpuni skup podataka za analizu, n = broj ispitanika čiji su podaci dostupni za analizu, TCRS = ukupni kombinirani skor rinitisa

Prethodno specificirane analize mjera ishoda povezanih s astmom procjenjivale su dnevni skor simptoma astme, upotrebu SABA, dane bez upotrebe SABA i noćna buđenja koja su zahtijevala upotrebu SABA. Rezultati su pokazali konzistentne numeričke razlike u korist 12 SQ-HDM u odnosu na placebo za sva četiri procjenjivana parametra. Navedene razlike su statistički značajne za dnevni skor simptoma astme (p=0,0259) i noćna buđenja koja su zahtijevala upotrebu SABA (p=0,0279).

Djeca u dobi 5-17 godina života

MAPIT ispitivanje (MT-11)

Primarni cilj bio je pokazati djelotvornost lijeka ACARIZAX 12 SQ-HDM u odnosu na placebo u djece i adolescenata (5-17 godina) s alergijskom astmom uzrokovanom grinjom kućne prašine na temelju klinički značajnih egzacerbacija astme nakon proteka najmanje 4 mjeseca liječenja. ACARIZAX 12 SQ-HDM korišten je kao dodatna terapija na postojeću terapiju za astmu (niska doza ICS i dugo-djelujući β2 agonist (LABA) ili srednje/visoke doze ICS-a sa ili bez LABA). Ispitanici su u povijesti bolesti imali zabilježen i alergijski rinitis izazvan grinjom kućne prašine bilo koje težine (ukupni kombinirani skor rinitisa (TCRS)>0 na početku; srednja vrijednost TCRS-a na početku iznosila je 9,0). Ispitivanje MT-11 nije bilo dizajnirano za procjenu kliničkog učinka kod alergijskog

rinitisa. Rezultati za mjere ishoda povezane s rinitisom TCRS, DSS za rinitis i DMS za rinitis prikazani su u donjoj tablici. 972616248081844707792480818257924325753053004439257530534403032575305380911125753055290691257530561216542582163972616305841344707793058413529069131529023809111315290230044393152902257924331529023440303315290261216543159759972616363639144707793636391257924337308793004439373087934403033730879380911137308795325745373087961216543737736

MAPIT rezultati

12 SQ-HD

Placebo

Učinak liječenja

M

N

Skor

N

Skor

Apsolutna

Relativna

vrije

p-

nostd

Predefinirane dodatne

sekundarne mjere

razlikab

razlikac

d

ishodaa

Ukupni

kombinirani skor rinitisa

FASe (podešena srednja

253

2,16

259

2,46

0,30

12,1%

0,2597

Skor simpt

oma rinitisa

FAS (pode

šena srednja

0,12

253

0,55

259

0,67

]

18,2%

0,1349

Skor liječenja rinitisa

FAS (pode

šena srednj

0,12

a

253

1,27

259

1,40

]

8,8%

0,5071

FAS: potpuni skup podataka za analizu. N: broj ispitanika čiji su podaci dostupni za analizu. aMjere ishoda za rinitis

bApsolutna razlika: placebo minus 12 SQ-HDM, 95% interval pouzdanosti.

cRelativna razlika u odnosu na placebo: placebo minus 12 SQ-HDM podijeljeno s placebom

dp-vrijednost nije podešena za višestruke analize. Prema tome, analize se smatraju eksplorativnima. eSvi dostupni podaci korišteni su u potpunosti, tj. uključujući sve ispitanike koji su dali podatke tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.

Adolescenti u dobi 12-17 godina života

Djelotvornost liječenja alergijskog rinitisa uzrokovanog grinjom kućne prašine lijekom 12 SQ-HDM u adolescenata, bila je ispitana u dva dvostruko-slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja (P001 i TO-203-3-2). U tim su ispitivanjima određeni dio ispitanika bili adolescenti.

 Ispitivanje P001 uključivalo je 189 adolescenata (od ukupno 1482 randomiziranih ispitanika) s umjerenim do teškim alergijskim rinitisom/rinokonjunktivitisom na grinje kućne prašine, sa ili bez astme. Ispitanici su bili randomizirani na otprilike 1 godinu svakodnevnog liječenja s lijekom 12 SQ-HDM, ili placebom, i imali su slobodan pristup standardiziranoj farmakoterapiji rinitisa. Primarna mjera ishoda bio je prosječni dnevni ukupni kombinirani skor rinitisa (TCRS) procijenjen tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja.

Nakon 1 godine liječenja s lijekom 12 SQ-HDM, u skupini adolescenata, nađena je apsolutna razlika u medijanima od 1,0 (95% interval pouzdanosti [0,1;2,0]) i relativna razlika od 22% (p=0,024) u usporedbi s placebom.

 Ispitivanje TO-203-3-2 uključivalo je 278 adolescenata (od ukupno 851 randomiziranog ispitanika) s umjerenim do teškim, trajnim alergijskim rinitisom na grinje kućne prašine. Ispitanici su bili randomizirani na otprilike 1 godinu svakodnevnog liječenja s lijekom 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM, ili placebom, i imali su slobodan pristup standardiziranoj farmakoterapiji rinitisa.

Primarni ishod bio je prosječni dnevni TCRS procijenjen tijekom posljednjih 8 tjedana liječenja. Na kraju ispitivanja, nakon 1 godine liječenja s lijekom 12 SQ-HDM, u skupini adolescenata, utvrđena je apsolutna razlika u iznosu od 1,0 (95% interval pouzdanosti [0,1; 1,9], p=0,037) i relativna razlika od 20%, u usporedbi s placebom.

904036-2074291Adolescentske podskupine 12 SQ-HDM Placebo Učinak liječenja Primarna mjera ishoda: TCRS N Skor N Skor Apsolutna razlika Relativna razlika d p-vrijed P001 FAS (podešena srednja vrijednost) 76 3,6 84 4,8 1,2 a [0,1;2,3] 25% <0,05 FAS (medijan) 76 3,3 84 4,3 1.0 b [0,1;2,0] 22% 0,024 TO-203-3-2 FAS (podešena srednja vrijednost) 99 4,1 92 5,1 1,0 c [0,1;1,9] 20% 0,037 FAS (medijan) 99 4,2 92 5,2 1,0 19% - TCRS: ukupni kombinirani skor rinitisa a: ANCOVA

b: Hodges-Lehmann izračun s 95%-tnim intervalima pouzdanosti (primarna analiza u ispitivanju P001) c: Linearni model miješanih učinaka (primarna analiza u ispitivanju TO-203-3-2 )

d: Relativna razlika u odnosu na placebo: placebo minus 12 SQ-HDM podijeljeno s placebom

Alergijska astma:

Djeca u dobi 5-17 godina

MAPIT ispitivanje (MT-11) uključivalo je 533 djece i adolescenata (5-17 godina starosti) s alergijskom astmom izazvanom grinjom kućne prašine. Ispitanici su imali povijest nedavnih egzecerbacija astme za vrijeme terapije lijekovima za kontrolu astme (niska doza inhalacijskog kortikosterioda (ICS) i dugo-djelujući β2 agonist (LABA) ili srednje/visoke doze ICS-a sa ili bez LABA). Ispitanici su bili randominizirani na približno 24-30 mjeseci svakodnevnog liječenja s 12 SQ-HDM ili placebom kao dodatnom terapijom na lijekove za kontrolu astme. Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa klinički značajnih egzecerbacija astme izračunata kao broj egzecerbacija po godini po ispitaniku tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.

Podešeni omjer godišnje stope (12 SQ-HDM podijeljen s placebom) bio je u korist liječenja s 12 SQ-HDM, međutim nije bilo statistički značajne razlike u učinku liječenja između ispitivanih skupina (omjer stope = 0,89, 95% interval pouzdanosti [0,60;1,31], p=0,54).

Za ispitanike uključene u MAPIT (MT-11) ispitivanje, stopa pogoršanja astme bila je općenito mala u obje ispitivane skupine za vrijeme trajanja ispitivanja te se smanjila za približno 67% za vrijeme trajanja COVID-19 pandemije u odnosu na razinu prije COVID-19 pandemije. Vjerojatno zbog niske stope pogoršanja astme u obje ispitivane skupine, nije bilo moguće primijetiti statistički značajnu razliku (vidjeti poglavlje 4.2 za primjenu u pedijatrijskoj populaciji).

Europska agencija za lijekove (EMA) izuzela je lijek ACARIZAX od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja lijeka u djece s respiratornom alergijom na grinje kućne prašine (liječenje alergijskog rinitisa, liječenje astme) u dobi ispod 5 godina.

Starija populacija

Lijek ACARIZAX nije namijenjen bolesnicima u dobi iznad 65 godina života (vidjeti poglavlje 4.2). Nema dovoljno podataka o sigurnosti i podnošljivosti u bolesnika starijih od 65 godina.

Dugotrajno liječenje

Međunarodne smjernice za liječenje odnose se na trogodišnje razdoblje primjene alergenske imunoterapije za postizanje modifikacije bolesti. Dostupni su Podaci o djelotvornosti lijeka

ACARIZAX iz MITRA ispitivanja dostupni su za razdoblje od 18 mjeseci liječenja. Dugoročna djelotvornost nije utvrđena. 60492649817100

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi istraživala farmakokinetički profil i metabolizam lijeka ACARIZAX. Djelovanje alergenske imunoterapije posredovano je putem imunosnih mehanizama, ali nema dovoljno dostupnih podataka o farmakokinetičkim svojstvima.

Djelatne molekule ekstrakta alergena sastoje se prvenstveno od proteina. Kod sublingvalno primijenjenih proizvoda za alergensku imunoterapiju, ispitivanja pokazuju izostanak pasivne apsorpcije alergena kroz usnu sluznicu. Dokazano je da se alergeni prenose kroz usnu sluznicu pomoću dendritičkih stanica, osobito Langerhansovih stanica. Za očekivati je da se alergen koji se ne apsorbira na takav način, hidrolizira na amino kiseline i male polipeptide u gastrointestinalnom sustavu. Nema dokaza koji bi ukazivali da se nakon sublingvalne primjene alergeni kao sastojci lijeka ACARIZAX, apsorbiraju u krvožilni sustav u značajnoj mjeri.

Konvencionalna ispitivanja opće toksičnosti i reproduktivne toksičnosti u miševa, ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

želatina (riblja) manitol

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Al/Al blister kartice, u kutiji. Svaka blister kartica sadrži 10 sublingvalnih liofilizata. Veličine pakiranja: 10, 30 i 90.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

ACARIZAX sadrži ekstrakt alergena iz grinja kućne prašine. Nalazi se u obliku poznatom kao sublingvalni liofilizati koji izgledaju poput tableta, ali su puno mekši i ulaze u tijelo stavljanjem pod jezik.

ACARIZAX se koristi za liječenje alergijskog rinitisa (upala sluznice nosa) uzrokovanog grinjama kućne prašine u odraslih i djece (5-65 godina) te alergijske astme uzrokovane grinjama kućne prašine u odraslih osoba (18-65 godina). ACARIZAX djeluje povećavajući imunološku podnošljivost, odnosno sposobnost Vašeg tijela da podnese grinje kućne prašine. Lijek ćete možda trebati uzimati 8 do 14 tjedana prije nego što primijetite bilo kakvo poboljšanje.

Prije odluke je li liječenje lijekom ACARIZAX prikladno za Vas, liječnik će provjeriti simptome Vaše alergije i provesti ispitivanje ubodom u kožu (tzv. prick test) i/ili će Vam uzeti uzorak krvi.

Prvu dozu lijeka ACARIZAX potrebno je uzeti pod liječničkim nadzorom. Nakon uzimanja prve doze trebate ostati pod liječničkim nadzorom najmanje pola sata. To je mjera predostrožnosti za praćenje Vaše osjetljivosti na lijek. TakoĎer će Vam omogućiti da razgovarate s liječnikom o svim mogućim nuspojavama koje se mogu pojaviti.

ACARIZAX propisuje liječnik s iskustvom u liječenju alergija.

Nemojte uzimati ACARIZAX ako:

- ste alergični na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.); - imate oslabljenu plućnu funkciju (prema procjeni Vašeg liječnika);

- ste imali teško pogoršanje astme tijekom zadnja 3 mjeseca (prema procjeni Vašeg liječnika); L M E D

- imate astmu i infekciju dišnih puteva poput prehlade, grlobolje ili upale pluća, na dan kada trebate uzeti prvu dozu lijeka ACARIZAX. Vaš liječnik će odgoditi početak liječenja dok Vam ne bude bolje;

- imate bolest koja utječe na imunosni sustav, uzimate lijekove koji slabe imunosni sustav ili imate rak;

- ste nedavno vadili zub ili bili podvrgnuti drugim vrstama operativnih zahvata u ustima ili imate čireve u ustima ili infekcije usta. Vaš liječnik može preporučiti odgodu početka liječenja ili prestanak liječenja sve dok Vam usta ne zacijele.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete ACARIZAX ako:

- liječite depresiju tricikličkim antidepresivima, inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) ili liječite Parkinsonovu bolest COMT (katehol-O-metil-transferaze) inhibitorima;

- ste već imali tešku alergijsku reakciju na injekciju ekstrakta alergena grinja kućne prašine;

- ste alergični na ribu. ACARIZAX može sadržavati riblje bjelančevine u tragovima. Raspoloživi podaci ne ukazuju na povećani rizik od alergijskih reakcija u bolesnika alergičnih na ribu.

- imate teške alergijske simptome poput otežanog gutanja ili disanja, promjene glasa, hipotenziju (nizak krvni tlak) ili osjećaj knedle u grlu. Prekinite liječenje i odmah se obratite liječniku;

- Vam se simptomi astme značajno pogoršavaju. Prekinite liječenje i odmah se obratite liječniku.

Ako imate astmu, trebate nastaviti s redovitim uzimanjem lijeka za astmu tijekom započinjanja liječenja lijekom ACARIZAX. Vaš liječnik će Vas uputiti kako postupno smanjivati dozu lijeka za astmu.

Trebali biste prestati uzimati ACARIZAX i obratiti se svom liječniku ako imate tešku ili ustrajnu žgaravicu ili otežano gutanje jer ovi simptomi mogu biti znakovi alergijske upale želuca.

Tijekom liječenja možete očekivati blage do umjerene lokalizirane alergijske reakcije. MeĎutim, ako se razviju teži oblici, obratite se Vašem liječniku kako bi provjerio trebate li neke lijekove protiv alergije poput antihistaminika.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Djeca

Alergijski rinitis (upala sluznice nosa):

ACARIZAX nije namijenjen za primjenu u djece mlaĎe od 5 godina.

Alergijska astma:

ACARIZAX nije namijenjen za liječenje alergijske astme u djece mlaĎe od 18 godina.

Drugi lijekovi i ACARIZAX

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući lijekove koji se izdaju bez recepta. Ako za ublažavanje simptoma alergije koristite druge lijekove poput antihistaminika, lijekova za astmu ili kortikosteroida, obavijestite svog liječnika kako bi Vas mogao uputiti o njihovoj upotrebi tijekom liječenja lijekom ACARIZAX. Ako prestanete uzimati te lijekove za ublažavanje simptoma alergije, mogli biste razvili više nuspojava lijeka ACARIZAX.

ACARIZAX s hranom i pićem

Nemojte jesti ili piti najmanje 5 minuta nakon uzimanja ovog lijeka.

Trudnoća i dojenje

Nema iskustva s primjenom lijeka ACARIZAX u trudnica. Liječenje lijekom ACARIZAX ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ako zatrudnite tijekom liječenja, obratite se svom liječniku za savjet o

nastavku liječenja.

Nema iskustva s primjenom lijeka ACARIZAX tijekom dojenja. Ipak, ne očekuju se učinci na dojenu djecu. Obratite se svom liječniku za savjet možete li nastaviti uzimati ACARIZAX tijekom dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

ACARIZAX ne utječe ili vrlo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. MeĎutim, samo Vi možete procijeniti osjećate li utjecaj na Vaše sposobnosti, stoga pročitajte sve informacije u ovoj uputi, naročito dio

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Ako niste sigurni, trebate se obratiti liječniku ili ljekarniku.

Uobičajena doza je jedan sublingvalni liofilizat na dan. Vaš liječnik će Vas uputiti koliko dugo trebate uzimati ACARIZAX.

Prije rukovanja lijekom provjerite jesu li Vam ruke suhe. Uzmite lijek kao što je dolje opisano:

1. Otkinite traku označenu trokutima na vrhu pakiranja.

2. Odvojite kvadrat iz pakiranja uzduž točkastih linija.

3. Ne potiskujte lijek kroz foliju jer se lako lomi, već označeni kut folije presavijte unatrag i povucite.

4. Pažljivo izvadite lijek iz folije i odmah ga primijenite.

5. Lijek stavite ispod jezika i zadržite ga tako dok se ne raspadne. Nemojte gutati 1 minutu. Nemojte jesti niti piti najmanje 5 minuta nakon uzimanja lijeka.

Ako uzmete više lijeka ACARIZAX nego što ste trebali

Ako uzmete previše liofilizata, možete osjetiti simptome alergije, uključujući lokalne simptome u ustima i grlu. Ako razvijete teške nuspojave, odmah se javite liječniku ili u bolnicu.

Ako ste zaboravili uzeti ACARIZAX

Ako ste zaboraviti uzeti dozu lijeka, uzmite je kasnije tijekom dana. Nemojte uzeti dvostruku dozu bilo kojeg dana kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako lijek ACARIZAX niste uzeli više od 7 dana, trebate se obratiti liječniku prije ponovnog uzimanja lijeka ACARIZAX.

Ako prestanete uzimati ACARIZAX

Ako ne uzimate ovaj lijek kao što Vam je propisano, možda nećete osjetiti poboljšanje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave mogu biti alergijski odgovor na alergen kojim se liječite. Većina alergijskih nuspojava traje od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i većina će nestati tijekom 1-3 mjeseca liječenja.

Ozbiljne nuspojave:

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  ozbiljna alergijska reakcija

Prestanite uzimati ACARIZAX i odmah se javite liječniku ili u bolnicu ako razvijete bilo koji od navedenih simptoma:

- pogoršanje postojeće astme

- brzo oticanje lica, usta, grla ili kože - otežano gutanje

- otežano disanje - promjene glasa - nizak krvni tlak

- osjećaj punoće u grlu (poput otekline) - koprivnjača i svrbež kože

Ostale moguće nuspojave:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - osjećaj nadraženosti u grlu

- oticanje usta i usana

- svrbež u ustima i ušima - infekcije dišnih puteva

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- osjećaj peckanja ili utrnulost usta ili jezika - svrbež očiju

- svrbež jezika i usana - oticanje jezika ili grla

- upala, nelagoda ili osjećaj pečenja u ustima - crvenilo u ustima ili čirevi u ustima

- bol u ustima

- poremećaj osjeta okusa - bol ili nelagoda u trbuhu - proljev

- mučnina i povraćanje

- bol pri gutanju ili otežano gutanje - simptomi astme

- kašalj

- osjećaj nedostatka zraka - nelagoda u prsima

- probavne smetnje i žgaravica - promuklost

- umor

- koprivnjača i svrbež kože

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- upala očiju

- osjećaj ubrzanog ili nepravilnog otkucaja srca - nelagoda u ušima

- stezanje u grlu

- nelagoda u nosu, začepljen nos ili curenje nosa, kihanje - mjehurići u ustima

- nadraženost jednjaka

- osjećaj da je nešto zapelo u grlu - omaglica

- opća nelagoda - suha usta

- osjećaj peckanja kože - crveno grlo

- povećanje krajnika - bol u usnama

- čir na usnama

- povećanje žlijezda slinovnica - pojačano lučenje sline

- crvenilo kože

Rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) - naglo oticanje lica ili kože

- alergijska upala jednjaka (eozinofilni ezofagitis)

Ako Vas bilo koja nuspojava zabrinjava ili Vam uzrokuje poteškoće, trebate se obratiti Vašem liječniku koji će procijeniti trebate li neki drugi lijek poput antihistaminika za ublažavanje nuspojava.

Nuspojave u djece

U djece se očekuju slične nuspojave kao u odraslih i adolescenata. Neke nuspojave koje se češće mogu očekivati u djece su:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): oticanje jezika ili grla, čir u ustima, bol u ustima, poremećaj osjeta okusa, bol u trbuhu, proljev, mučnina.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): upala očiju.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): brzo oticanje lica i kože te alergijska upala jednjaka (eozinofilni ezofagitis).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ACARIZAX sadrži

- Djelatna tvar je standardizirani ekstrakt alergena grinja kućne prašine (Dermatophagoides pteronyssinus i Dermatophagoides farinae). SQ-HDM je jedinica za aktivnost sublingvalnog liofilizata. Aktivnost jednog sublingvalnog liofilizata je 12 SQ-HDM.

- Drugi sastojci su želatina (riblja), manitol i natrijev hidroksid (za prilagodbu pH).

Kako ACARIZAX izgleda i sadržaj pakiranja

Bijeli do gotovo bijeli okrugli sublingvalni liofilizat s utisnutom oznakom na jednoj strani.

Aluminijske blister kartice s odstranjivom aluminijskom folijom, u kutiji. Svaka blister kartica sadrži

10 sublingvalnih liofilizata.

Dostupna su pakiranja koja sadrže 10, 30 ili 90 sublingvalnih liofilizata.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja ALK-Abelló A/S Bøge Alle 6-8

2970 Hørsholm Danska

Proizvođač

ALK-Abelló S.A. Miguel Fleta 19 28037 Madrid Španjolska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Swixx Biopharma d.o.o.

Ulica Damira Tomljanovića - Gavrana 15 10000 Zagreb

Telefon: 385-1-2078 500

Ovaj lijek je odobren u članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

ACARIZAX - Belgija, Hrvatska, Njemačka, MaĎarska, Irska, Luksemburg, Portugal, Rumunjska, Slovenija, Španjolska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u prosincu 2024.