Zymbaktar® 500mg film tableta

Treba uzeti u obzir zvanične smerniceza pravilnu primenu antibakterijskih lekova.

Klaritromicin u obliku filmtableta, jačine 500 mg, indikovan je za primenu kod odraslih i dece starije od 12 godina.

Klaritromicin je indikovan za terapiju infekcija uzrokovanih osetljivim mikroorganizmima, kao što su:

- Infekcije donjih partija respiratornog trakta (npr. akutni i hronični bronhitis, pneumonija) (videti odeljke 4.4 i 5.1 Granične vrednosti).

- Infekcije gornjih partija respiratornog trakta (npr. sinuzitis i faringitis).

Klaritromicin je indikovan kao inicijalna terapija vanbolničkih respiratornih infekcija i takođe pokazuje in vitroaktivnost protiv uobičajenih i atipičnih respiratornih patogena (videti odelak 5.1).

Klaritromicin je indikovan kod lakših i umereno teških infekcija kože i mekih tkiva (npr. folikulitis, celulitis, erizipel) (videti odeljke 4.4 i 5.1 Granične vrednosti).

Klaritromicin je, u kombinaciji sa omeprazolom ili lansoprazolom koji smanjuju aciditet, indikovan za eradikaciju H.pylori, kod pacijenata sa duodenalnimulkusom(videti odeljak 4.2).

Dejstvo klaritromicina protiv H. pylori je jače pri neutralnom pH, nego pri kiselom pH.

Pacijenti s infekcijama respiratornog trakta, kože i mekog tkiva

Odrasli i deca starija od 12 godina: uobičajena doza je 250* mg dva puta dnevno, dok se kod težih infekcija doza može povećati na 500 mg dva puta dnevno. Uobičajeno trajanje terapije je 6-14 dana.

Deca mlađa od 12 godina: upotreba klaritromicina u obliku film tableta se ne preporučuje kod dece mlađe od 12 godina. Sprovedene su kliničke studije sa klaritromicinom u obliku suspenzije kod dece uzrasta od 6 meseci do 12 godina. Stoga, kod dece mlađe od 12 godina preporučena je upotreba klaritromicina u obliku granula za oralnu suspenziju.

Klaritromicin se može davati nezavisno od obroka, obzirom da hrana ne utiče na stepen bioraspoloživosti.

Eradikacija H.pylori kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom (odrasli): Uobičajeno trajanje terapije je od 6 do 14 dana.

Trojna terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i lansoprazol 30 mg dva puta dnevno, sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.

Trojna terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i i lansoprazol 30 mg dva puta dnevno, sa metronidazolom 400 mgdva puta dnevno.

Trojna terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol 20 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno.

Trojna terapija: Klaritromicin (500 mg) dva puta dnevno i omeprazol 40 mg dnevno sa amoksicilinom 1000 mg dva puta dnevno ili metronidazolom 400 mg dva puta dnevno.

Stariji pacijenti:kao kod odraslih.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo prepoloviti na 250* mg jednom dnevno ili 250* mg dva puta dnevno kod teških infekcija. Lečenje klaritromicinom kod ovih pacijenata ne bi trebalo da traje duže od 14 dana.

*Lek Zymbaktar je dostupan u obliku film tableta jačine od 500 mg. Za primenu doze od 250 mg potrebno je koristiti lekove drugih proizvođača dostupnih u Republici Srbiji.

Klaritromicin je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom prosetljivošću na makrolidne antibiotike ili bilo koju pomoćnu supstancu (videti odeljak 6.1).

Istovremena primena klaritromicina i ergot alkaloida (npr. ergotamin ili dihidroergotamin) je kontraindikovana, jer to može dovesti do ergotizma (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primena klaritromicina i oralnog midazolama je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena klaritromicina i lomitapida je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena klaritromicina i nekog od sledećih lekova je kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid ili terfenadin, jer to može dovesti do produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju, i torsades de pointes (videti odeljke4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne bi trebalo davati pacijentima koji u anamnezi imaju produženje QT intervala (kongenitalno ili dokumentovano stečeno produženje) ili ventrikularne aritmije, uključujući torsade de pointes (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kontraindikovana je istovremena primena sa tikagrelorom, ivabradinomili ranolazinom.

Klaritromicin ne bi trebalo koristiti istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statini), koji se značajno metabolišu preko CYP3A4, (lovastatinom ili simvastatinom), zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu (videti odeljak 4.5).

Kao i prilikom upotrebe drugih jakih CYP3A4 inhibitora, klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata koji uzimaju kolhicin (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne treba davati kod pacijenata sa poremećajem elektrolita (hipokalemija ili hipomagnezijemija, zbog rizika od produženja QT intervala).

Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata koji imaju tešku insuficijenciju jetre u kombinaciji sa oštećenom funkcijom bubrega.

Primena antimikrobne terapije, kao što je klaritromicin, u terapiji infekcija H. pylori može dovesti od pojave rezistentnih sojeva.

Lekari ne treba da propisuju klaritromicin trudnicama bez prethodne procene odnosa rizika i koristi, posebno u prva tri meseca trudnoće (videti odeljak 4.6).

Klaritromicin se uglavnom metaboliše preko jetre. Iz tog razloga, oprez je potreban prilikom primene antibiotika kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Oprez je potreban prilikom primene klaritromicina kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Prilikom upotrebe klaritromicina, zabeležena je pojava hepatičke disfunkcije, uključujući povišene vrednosti enzima jetre, hepatocelularni i/ili holestatatski hepatitis, sa ili bez žutice. Hepatička disfunkcija može biti ozbiljna, a obično je reverzibilna. Prijavljeni su i slučajevi fatalne insuficijencije jetre (videti odeljak 4.8). Neki pacijenti mogu imati već postojeće oboljenje jetre ili mogu uzimati neke lekove koji su hepatotoksični. Pacijente bi trebalo savetovati da prekinu terapiju i da se jave lekaru ukoliko se jave znaci i simptomi bolesti jetre, kao što su anoreksija, žutica, tamna boja urina, svrab ili osetljivost abdomena.

Pseudomembranozni kolitis je prijavljen prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i makrolide, i kreće se od blagih oblika do teških, gde je pacijent životno ugrožen. Dijareja povezana sa Clostridium difficile je prijavljena kod upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i klaritromicin, i može varirati od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Primena antibiotika utiče na normalnu bakterijsku floru debelog creva, koja može dovesti do prekomernog rasta C.difficile, pa bi ovo trebalo uzeti u razmatranje kod svih pacijenata koji pod dejstvom antibiotika dobiju dijareju. Potrebna je detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana C.difficile javljala i dva meseca nakon završetka terapije antibioticima. Iz tog razloga, terapiju klaritromicinom treba obustaviti bez obzira na indikaciju. Potrebno je uraditi mikrobiološku analizu i započeti terapiju po antibiogramu. Lekove koji usporavaju peristaltiku bi trebalo izbegavati.

Post-marketinški su prijavljeni slučajevi trovanja kolhicinom, prilikom istovremene primene klaritromicina i kolhicina, naročito kod starijih pacijenata, od kojih su neki imali bubrežnu insuficijenciju. Prijavljeni su čak i smrtni slučajevi (videti odeljak 4.5). Istovremena primena klaritromicina i kolhicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Oprez je potreban prilikom istovremene primene klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam i intravenski ili oromukozalno primenjen midazolam (videti odeljak 4.5).

Kardiovaskularni događaji

Prilikom upotrebe makrolida, uključujući i klaritromicin prijavljeni su slučajevi produženja repolarizacije srca i QT intervala, što povećava rizik od srčane aritmije i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija (uključujući torsade de pointes), upotreba klaritromicina je kontraindikovana: kod pacijenata koji uzimaju bilo koji od astemizola, cisaprida, domperidona, pimozida i terfenadina; kod pacijenata sa poremećajima elektrolita kao je hipokalemija; i kod pacijenata sa istorijom produženja QT intervala ili ventrikularne srčane aritmije (videti odeljak 4.3).

Pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika prilikom propisivanja klaritromicina kod svih pacijenata koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin, zbog potencijalnog povećanja rizika od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrti(videti odeljak 4.5)

Pored toga, klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod:

pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, teškom srčanom insuficijencijom, poremećajem sprovođenja ili klinički značajnom bradikardijom;

pacijenata koji istovremeno uzimaju druge lekove koji mogu produžiti QT interval, osim onih koji su kontraindikovani.

Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od neželjenih kardiovaskularnih ishoda sa makrolidima su pokazale varijabilne rezultate. Neke observacione studije su identifikovale redak kratkotrajni rizik od pojave aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrti udružene sa upotrebom makrolida uključujući i klaritromicin. Ovi nalazi treba da budu uzeti u obzir kada se procenjuje korist od terapije klaritromicinom.

Pneumonija

Zbog razvoja rezistencije Streptococcus pneumoniae na makrolide, važno je da se uradi antibiogram ukoliko se daje klaritromicin kod vanbolničkih pneumonija. Kod bolničkih pneumonija, klaritromicin bi trebalo koristiti u kombinaciji sa još nekim odgovarajućim antibiotikom.

Blage do umereno teške infekcije kože i mekih tkiva

Najčešći uzročnici ovih infekcija su Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, od kojih oba mogu biti rezistentni na makrolide. Iz tog razloga važno je uraditi testove osetljivosti. U slučajevima kada se ne mogu koristiti ß-laktamski antibiotici, kao npr. kod alergija, drugi antibiotik, kao što je klindamicin, može biti prvi lek izbora. Trenutno, smatra se da makrolidi imaju ulogu u nekim infekcijama kože i mekih tkiva, kao npr. u onim uzrokovanim Corynebacterium minutissimum (erythrasma), kod acne vulgaris, erysipelas-a i u situacijama kada se ne mogu koristiti penicilini.

U slučaju teških akutnih alergijskih reakcija, kao što su anafilaksa, teške kožne reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) (npr. akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i DRESS (ospa sa eozinofilijom i sistemskim simptomima koji se javljaju nakon primene leka)), terapiju klaritromicinom bi odmah trebalo obustaviti uz odgovarajuće zbrinjavanje pacijenta.

Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom ukoliko se istovremeno primenjuje s lekovima koji indukuju citohrom CYP3A4 enzime (videti odeljak 4.5).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Istovremena primena klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje istovremeno sa drugim statinima. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata, koji su istovremeno primali klaritromicin i statine. Kod pacijenata koji su uzimali klaritromicin i statine prijavljeni su slučajevi rabdomiolize. Pacijenti bi trebalo da su pod stalnim nadzorom zbog eventualne pojave simptoma i znakova miopatije.

Ukoliko je neophodna istovremena primena klaritromicina sa statinima, preporučuje se primena najmanje moguće doze statina. Može se razmotriti upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A enzima (npr. fluvastatin) (videti odeljak 4.5).

Oralni hipoglikemici/ insulin

Istovremena primena klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što su derivati sulfonilureje) i/ili insulina može dovesti do značajne hipoglikemije. Neophodno je praćenje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Oralni antikoagulansi

Postoji rizik od teške hemoragije i značajnog povišenja vrednosti INR (engl. Intenational Normalised Ratio) i protrombinskog vremena kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa varfarinom (videti odeljak 4.5). INR i protrombinsko vreme bi trebalo povremeno kontrolisati dok su pacijenti na istovremenoj terapiji klaritromicinom i oralnim antikoagulansima.

Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa direktnim oralnim antikoagulansima, kao što su dabigatran, rivaroksaban, apiksaban i edoksaban naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Dugotrajna upotreba može, kao i prilikom upotrebe drugih antibiotika, rezultirati u kolonizaciji većeg broja neosetljivih bakterija i gljivica. Ukoliko se javi superinfekcija, potrebno je sprovesti odgovarajuću terapiju.

Potreban je oprez i zbog mogućnosti pojave ukrštene rezistencije između klaritromicina i drugih makrolidnih lekova, kao npr. linkomicina i klindamicina.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Zabranjena je upotreba sledećih lekova u toku terapije klaritromicinom (zbog mogućih ozbiljnih interakcija):

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin

Prilikom istovremene primene klaritromicina i cisaprida zabeležene su povišene koncentracije cisaprida. Ovo može rezultirati u produženju QT intervala i pojavi srčanih aritmija uključujući i ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes. Slični efekti su primećeni i prilikom istovremene primene klaritromicina sa pimozidom (videti odeljak 4.3).

Primećeno je da makrolidi utiču na metabolizam terfenadina i dovode do povećanja koncentracije terfenadina, što je povremeno udruženo sa srčanim aritmijama, kao što su produženje QT intervala, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsade de pointes (videti odeljak 4.3). U jednoj studiji rađenoj na 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primena klaritromicina i terfenadina dovela je do 2-3 puta veće koncentracije kiselog metabolita terfenadina u serumu i do produženja QT intervala koji nije doveo do klinički značajnih promena. Slični efekti su primećeni i prilikom istovremene primene astemizola i drugih makrolida.

Ergot alkaloidi

Post-marketinško praćenje je pokazalo da je istovremena primena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovodila do akutne toksičnosti derivata ergotamina i pojave vazospazma i ishemije ekstremiteta i drugih tkiva uključujući i centralni nervni sistem. Istovremena primena klaritromicina i ovih lekova je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Oralno primenjen midazolam

Kada se midazolam daje istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je povećan 7 puta nakon oralne primene midazolama. Istovremena primena oralnog midazolama i klaritromicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3), s obzirom da se statini intenzivno metabolišu preko CYP3A4 i istovremena primena klaritromicina, povećava koncentraciju statina u plazmi, što povećava rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su klaritromicin istovremeno uzimali sa ovim statinima. Ukoliko je terapija klaritromicinom neophodna, dok traje lečenje klaritromicinom mora se prekinuti lečenje lovastatinom i simvastatinom.

Potreban je oprez kada se klaritromicin propisuje istovremeno sa statinima. U situacijama kada je istovremena upotreba klaritromicina sa statinima neophodna, preporučuje se propisivanje najniže registrovane doze statina. Razmotriti upotrebu statina čiji je metabolizam nezavisan od CYP3A enzima (npr. fluvastatin). Pacijente pratiti zbog pojave znaka i simptoma miopatije.

Uticaj drugih lekova na klaritromicin

Lekovi koji su induktori CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, kantarion) mogu uticati na metabolizam klaritromicina. Ovo može dovesti do pojave sub-terapijskih doza i smanjene efikasnosti. Šta više, može biti neophodno praćenje nivoa CYP3A induktora, koji mogu biti povećani zbog inhibicije CYP3A od strane klaritromicina (videti informacije o primenjenom CYP3A induktor). Istovremena primena rifabutina i klaritromicina rezultira u porastu koncentracije rifabutina i smanjenja nivoa serumskog klaritromicina što zajedno dovodi do povećanog rizika od uveitisa.

Sledeći lekovi utiču (ili se sumnja da utiču) na koncentraciju cirkulišućeg klaritromicina (potrebno podešavanje doze klaritromicina ili primena druge odgovarajuće terapije):

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Jaki induktori citohroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu ubrzati metabolizam klaritromicina i smanjiti njegovu koncentraciju, dok povećavaju nivo njegovog metabolita 14-OH-klaritromicina, koji takođe ima mikrobiološku aktivnost. Kako su mikrobiološke aktivnosti klaritromicina i njegovog metabolita 14-OH-klaritromicina različite i utiču na druge vrste bakterija, njegov terapijski efekat može biti narušen tokom istovremene primene klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Izloženost klaritromicinu je smanjena nakon upotrebe etravirina, mada su koncentracije aktivnog metabolita, 14-OH-klaritromicina, povišene. S obzirom da 14-OH-klaritromicin ima manju aktivnost protiv Mycobacterium avium complex (MAC), sveobuhvatna aktivnost protiv ovog patogena može biti izmenjena; iz tog razloga razmotriti alternativnu terapiju klaritromicinu u lečenju MAC.

Flukonazol

Istovremena primena flukonazola u dozi od 200 mg/dan i klaritromicina 500 mg dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do porasta minimuma ravnotežne koncentracije klaritromicina (Cmin) i površine ispod krive (PIK) za 33%, odnosno 18%. Istovremena primena flukonazola nije imala uticaja na koncentraciju aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina u ravnotežnom stanju. Nije potrebno podešavanje doze klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokinetička studija je pokazala da istovremena primena ritonavira 200 mg na svakih osam sati i klaritromicina 500 mg na svakih 12 sati rezultirao u značajnoj inhibiciji metabolizma klaritromicina. Cmax klaritromicina se povećao za 31%, Cmin za 182% a površina ispod krive se povećala za 77% prilikom istovremene primene sa ritonavirom. U suštini je primećena kompletna inhibicija 14-OH-

klaritromicina. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Ipak, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je razmotriti sledeće prilagođavanje doze: za pacijente sa klirensom kreatinina 30-60 ml/min dozu klaritromicina bi trebalo redukovati za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 ml/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo primenjivatisa ritonavirom.

Slično prilagođavanje doze bi trebalo razmotriti kod pacijenata sa redukovanom funkcijom bubrega kada je ritonavir korišćen kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV-proteaza uključujući atazanavir i sakvinavir (videti u nastavku „Obostrane međusobne interakcije lekova“).

Uticaj klaritromicina na druge lekove

Interakcije zasnovane na CYP3A enzimu

Istovremena primena klaritromicina, poznatog inhibitora CYP3A, i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A mogu dovesti do povišenja nivoa koncentracija primenjenog leka i povećanja i produženja kako terapijskog dejstva tako i neželjenih dejstava datog leka.

Primena klaritromicina je kontraindikovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A kao što su astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsade de pointes (videti odeljak4.3. i 4.4).

Upotreba klaritromicina je takođe kontraindikovana sa ergot alkaloidima, oralnim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, tikagrelorom, ivabradinomi ranolazinom (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena klaritromicina sa lomitapidom je kontraindikovana zbog mogućeg značajnog povećanja nivoa transaminaza (videti odeljak 4.3).

Klaritromicin bi trebalo koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju druge lekove za koje je poznato da su supstrati CYP3A, naročito ukoliko supstrat CYP3A ima usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili ukoliko se supstrat intezivno metaboliše preko ovog enzima. Potrebno je razmotriti podešavanje doze i ukoliko je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se metabolišu preko CYP3A kod pacijenata koji istovremeno primaju klaritromicin. Za sledeće lekove ili grupe lekova se zna (ili se sumnja) da se metabolišu preko istog CYP3A enzima (ova lista nije sveobuhvatna): alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralni antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban) atipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Lekovi koji interaguju sličnim mehanizmima preko drugih izoenzima P450 su fenitoin, teofilin i valproat.

Kortikosteroidi

Neophodan je oprez prilikom istovremene upotrebe klaritromicina sa sistemskim i inhalacionim kortikosteroidima koji se primarno metabolišu putem CYP3A, zbog potencijalnog povećanja sistemske izloženosti kortikosteroidima. Ako dođe do istovremene upotrebe, pacijente treba pažljivo pratiti zbog neželjenih efekata sistemskih kortikosteroida

Antiaritmici

U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi torsade de pointes prilikom istovremene primene klaritromicina sa hinidinom ili disopiramidom. Na EKG-u je potrebno pratiti eventualnu pojavu produženja QT intervala prilikom istovremene primene klaritromicina sa ovim lekovima. U

slučaju istovremene terapije sa klaritromicinom trebalo bi pratiti serumske koncentracije hinidina i dizopiramida.

Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije sa istovremenom primenom klaritromicina i dizopiramida. Iz tog razloga tokom istovremene primene klaritromicina i dizopiramida, pažljivo pratiti nivo šećera u krvi.

Oralni hipoglikemici/Insulin

Prilikom upotrebe pojedinih hipoglikemijskih lekova, kao što su nateglinid i repaglinid, klaritromicinom uzrokovana inhibicija CYP3A enzima može uzrokovati hipoglikemiju prilikom istovremene upotrebe. Preporučuje se praćenjekoncentracijeglukoze u krvi.

Omeprazol

Kada su primenjivani istovremeno klaritomicin (500 mg na svakih 8 sati) i omeprazol (40 mg/dan) kod zdravih odraslih osoba ravnotežne koncentracije omeprazola su bile povišene (Cmax, PIK0-24 i t1/2 povećane za 30%, 89% i 34%). Srednja 24-časovna vrednost pH želudačne kiseline je bila 5,2 kada je primenjivan samo omeprazol, a 5,7 kada su primenjivani omeprazol iklaritromicin istovremeno.

Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulans, DOACs)

Direktni oralni antikoagulansi, dabigatran i edoksaban, su supstrati efluksnog transportera P-gp. Rivaroksaban i apiksaban se metabolišu preko CYP3A4 i takođe su supstrati P-gp. Potreban je oprez kada se klaritromicin primenjuje istovremeno sa ovim lekovima, naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja (videtiodeljak 4.4).

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena primena klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom će dovesti do povećane izloženosti inhibitorima fosfodiesteraze. Potrebno je razmotriti redukovanje doze sildenafila, tadalafila i vardenafula prilikom istovremene primene sa klaritromicinom.

Teofilin i karbamazepin

Kliničke studije ukazuju da postoji skroman, ali statistički značajan (p≤0.05) porast nivoa cirkulišućeg teofilina ili karbamazepina kada su primenjivani istovremeno sa klaritromicinom, pa je potrebno razmotriti redukciju doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma za tolterodin je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). U delu populacije lišene izoenzima CYP2D6, metabolizam ide preko CYP3A. Iz tog razloga kod ove populacije inhibicija CYP3A rezultira u značajnom povećanju koncentracija tolterodina. Može biti neophodna redukcija doze tolterodina kod ljudi koji su spori metabolizeri preko CYP2D6, ukoliko je neophodna istovremena primena CYP3A inhibitora (kao što je klaritromicin).

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kada se midazolam primenjivao istovremeno sa klaritromicin tabletama (500 mg dvaput dnevno), PIK midazolama je bila 2,7 puta veća nakon njegove intravenske primene. Ukoliko se zajedno sa klaritromicinom intravenski daje midazolam, potreban je pažljiv nadzor pacijenta zbog eventualnog podešavanja doze. Oromukozna primena midazolama, zbog zaobilaženja presistemske eliminacije leka, će verovatno rezultirati sličnim interakcijama, kao onim primećenim nakon intravenske, ali ne i oralne primene midazolama. Iste mere opreza bi trebalo primenitii prilikom primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu preko CYP3A, uključujući triazolam i alprazolam. Za benzodiazepine čija eliminacija ne zavisi od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne.

Postmarketinški su prijavljeni slučajevi uticaja interakcija među lekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene primene klaritromicina i triazolama. Potrebno je praćenje pacijenta na eventualnu pojavu efekata od strane CNS-a.

Druge interakcije među lekovima

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i CYP3A i efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). Za klaritromicin i druge makrolide je poznato da inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se klaritromicin i kolhicin primenjuju istovremeno, inhibicija Pg i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećane izloženosti kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Digoksin

Digoksin je poznati supstrat efluksnog transportera, P-glikoproteina (Pgp). S obzirom da je klaritromicin poznat da inhibira Pgp, njihova istovremena primena može dovesti do povećane izloženosti digoksinu. U post-marketinškom praćenju su prijavljeni slučajevi povišenih vrednosti serumske koncentracije digoksina kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin. Neki pacijenti su pokazivali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Serumske koncentracije digoksina bi trebalo pratiti dokle god pacijent istovremeno dobija i klaritromicin.

Zidovudin

Istovremena oralna primena klaritromicin tableta i zidovudina kod HIV-inficiranih odraslih pacijenata može dovesti do smanjene ravnotežne koncentracije zidovudina. Pošto ova dva leka interaguju na nivou resorpcije, ovu interakciju je moguće u većoj meri izbeći primenom lekova u razmaku od 4 sata. Ova interakcija se ne javlja kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji uzimaju klaritromicin sa zidovudinom ili dideoksinozinom. Ova interakcija nije verovatna kada se klaritromicin primenjuje kao intravenska infuzija.

Fenitoin i Valproat

Bilo je prijavljenih slučajeva interakcija CYP3A inhibitora, uključujući i klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu preko CYP3A (fenitoin i valproat). Merenje serumskih koncentracija je preporučljivo u slučaju primene ovih lekova sa klaritromicinom. Prijavljivani su slučajevi porasta serumskih koncentracija.

Hidroksihlorohin i hlorohin

Klaritromicin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primenjuju ove lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval usled potencijala da izazovu srčanu aritmiju i ozbiljne neželjene kardiovaskularne događaje.

Opservacioni podaci su pokazali da je istovremena primena azitromicina sa hidroksihlorohinom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povezana sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularne smrtnosti. Zbog potencijalna za sličan rizik i kod primene ostalih makrolida, kada se koriste u kombinaciji sa hidroksihlorohinom ili hlorohinom, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika pre propisivanja klaritromicin svimpacijentima koji uzimaju hidroksihlorohin ili hlorohin.

Obostrane međusobne interakcije lekova

Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A i ima podataka o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) rezultira u dvostrukom povećanju izloženosti klaritromicinu i 70% sniženja izloženosti 14-OH-klaritromicinu, kao i sa 28% povećanja PIK atazanavira. Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije potrebna redukcija doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umerenom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 ml/min), dozu

klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa klirensom kreatininina < 30 ml/min, dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75% koristeći adekvatnu formulaciju. Doze klaritromicina veće od 1000 mg/dan ne bi trebalo davati istovremeno sa inhibitorima proteaze.

Blokatori kalcijumskih kanala

Potreban je oprez prilikom istovremene primene klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem), zbog rizika od hipotenzije. Zbog interakcije može doći do porasta koncentracija klaritromicina i blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali klaritromicin i verapamil, primećeni su slučajevi hipotenzije, bradiaritmije i laktatne acidoze.

Itrakonazol

I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, pa imaju obostrane interakcije. Klaritromicin može povećati nivo itrakonazola u plazmi, ali i itrakonazol može povećati nivo klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji primaju itrakonazol i klaritromicin istovremeno moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojaveproduženih ili pojačanih farmakoloških efekata.

Sakvinavir

I sakvinavir i klaritromicin su supstrati i inhibitori CYP3A, i ima podataka o obostranim interakcijama. Prilikom istovremene primene klaritromicina (500 mg dvaput dnevno) i sakvinavira (meke želatinozne kapsule, 1200 mg triput dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca u ravnotežnoj koncentraciji vrednosti PIK i Cmax sakvinavira bile su 177% i 187% više nego one kada je primenjivan sam. Vrednosti PIK i Cmax klaritromicina su bile približno 40% više nego one kada je primenjivan sam. Nije potrebno podešavanje doza ukoliko se dva leka daju ograničeni vremenski period u kom su lekovi ispitivani. Zapažanja iz studije rađene sa mekim želatinoznim kapsulama ne moraju biti reprezentativna i za tvrde želatinozne kapsule sakvinavira. Zapažanja iz sakvinavir studija ne moraju biti reprezentativna za sakvinavir/ritonavir terapiju. Kada se sakvinavir primenjuje istovremeno sa ritonavirom, potrebno je razmotriti mogući efekat ritonavira na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

Pacijente koji uzimaju oralne kontraceptive treba upozoriti da može doći do izostanka kontracpetivnog efekta u slučaju da se jave dijareja, povraćanje ili probojno krvarenje.

Trudnoća

Nema podataka o bezbednosti primene klaritromicina tokom trudnoće i dojenja. Na osnovu rezultata ispitivanja sprovedenih na životinjama i iskustava pri primeni kod ljudi, ne može se isključiti mogući negativni efekat na embriofetalni razvoj. Neke opservacione studije u kojima je procenjivana izloženost klaritromicinu tokom prvog i drugog trimestra trudnoće su pokazale da postoji povećan rizik od pobačaja u poređenju sa slučajevima kada antibiotik nije primenjivan ili je primenjivan drugi antibiotik tokom istog perioda. Dostupne epidemiološke studije pokazuju neusaglašene rezultate o riziku za pojavu ozbiljnih kongenitalnih malformacija pri primeni makrolida, uključujući primenu klaritromicina tokom trudnoće. Iz tih razloga, klaritromicin ne treba davati trudnicama bez prethodne procene odnosa koristi i rizika (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Bezbednost primene klaritromicina kod dojilja nije utvrđena. Klaritromicin se izlučuje u humano mleko u malim količinama. Procenjeno je da bi odojče koje je isključivo dojeno primilo oko 1,7% doze majke.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju klaritromicina na plodnost kod ljudi. Kod pacova, studije plodnosti nisu pokazale nikakve dokaze o štetnim efektima (videti odeljak 5.3).

Nema podataka o uticaju klaritromicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da se mogu javiti vrtoglavica, vertigo, konfuzija i dezorijentacija.

a) Sažetak bezbednosti primene leka

Najčešća neželjena dejstva prijavljena i kod odraslih i kod dece prilikom upotrebe klaritromicina su bol u abdomenu, dijareja, mučnina, povraćanje i izmenjeno čulo ukusa. Ova neželjena dejstva su uglavnom blaga i u skladu sa poznatom bezbednošću makrolidnih antibiotika (videti u nastavku odeljka tačku b) odeljka 4.8).

Nema značajne razlike između incidence ovih neželjenih dejstava u toku kliničkog ispitivanja bez obzira da li pacijenti imaju ili nemaju neku infekciju mikobakterijama.

b) Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela data u prilogu predstavlja neželjena dejstva prijavljena u kliničkim studijama ili u post-marketinškom praćenju prilikom upotrebe klaritromicin tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu suspenziju, praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primenom klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i prema učestalosti na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznate učestalosti ((ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka; neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja leka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su rangirana od ozbiljnih ka manje ozbiljnim, kada se ozbiljnost može proceniti.

1 Neželjene reakcije prijavljene samo kod primene injekcionih formulacija

2 Neželjene reakcije prijavljene samo kod primene tableta sa produženim oslobađanjem 3 Neželjene reakcije prijavljene samo kod primene granula za oralnu suspenziju

4 Neželjene reakcije prijavljene samo kod tableta sa trenutnim oslobađanjem 5,6 videti tačku c)

*S obzirom da su ova neželjena dejstva prijavljena dobrovoljno iz populacije nepoznate veličine uzorka, nije uvek moguće realno proceniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću leka. Izloženost pacijenta se procenjuje da je veća od 1 milijarde pacijent-dana za klaritromicin.

c) Opis izabaranih neželjenih dejstava

Flebitis na mestu primene leka, bol i zapaljenje na mestu primene su specifični za intravenske formulacije klaritromicina.

U nekim slučajevima rabdomiolize, klaritromicin je primenjivan istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom (videti odeljak 4.3 i 4.4).

U post-marketinškom praćenju leka prijavljeni su slučajevi uticaja interakcija među lekovima na CNS (npr. somnolencija i konfuzija) prilikom istovremene primene klaritromicina i triazolama. Potreban je nadzor pacijenta zbog eventualne pojave neželjenih efekata na CNS (videti odeljak 4.5).

U retkim slučajevima je prijavljena pojava klaritromicin tableta sa produženim oslobađanjem u stolici, većinom kod pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima, gde je skraćeno vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt. U nekoliko slučajeva su se ostaci tableta javili u sadržaju dijareje. Preporuka je da se pacijenti kod kojih su se javili ostaci tableta u stolici i kod kojih nije bilo poboljšanja zdravstvenog stanja prevedu na drugi farmaceutski oblik klaritromicina (npr. suspenziju) ili na drugi antibiotik.

Posebne populacije: Neželjena dejstva kod imunokompromitovanih pacijenata (videti odeljak e).

d) Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja su sprovedena koristeći klaritromicin suspenziju kod dece starosti od 6 meseci do 12 godina. Iz tog razloga, kod dece mlađe od 12 godina bi trebalo koristiti suspenziju klaritromicina.

Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih dejstava kod dece budu isti kao kod odraslih pacijenata.

e) Ostale posebne grupe pacijenata

Imunokompromitovani pacijenti

Kod pacijenata obolelih od AIDS-a i drugih imunokompromitovanih pacijenata koji su duži vremenski period na terapiji sa većim dozama klaritromicina zbog lečenja mikobakterijskih infekcija, često je teško razdvojiti neželjena dejstva koja su posledica primene klaritromicina od simptoma osnovne bolesti ili druge bolesti koja se javila u isto vreme.

Kod odraslih pacijenata, najčešća neželjena dejstva kod pacijenata lečenih klaritromicinom u dnevnim dozama od 1000 mg i 2000 mg su bila: mučnina, povraćanje, poremećaj ukusa, bol u abdomenu, dijareja, raš, flatulencija, glavobolja, opstipacija, poremećaj sluha, povišene vrednosti AST i ALT. Pored toga ređe su se javljali dispneja, insomnija i suva usta. Učestalosti su bile uporedive kod pacijenata lečenih sa 1000 mg i 2000 mg, ali su uopšteno 3-4 puta veće za pacijente koji su primili ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.

Kod ovih imunokompromitovanih pacijenata, procena laboratorijskih vrednosti je vršena analizirajući one vrednosti koje su bile izuzetno visoke ili izuzetno niske za datu analizu. Na osnovu ovih kriterijuma, 2-3% pacijenata koji su primali klaritromicin u dozi od 1000 mg ili 2000 mg su imali abnormalno povišene vrednosti ALT i AST i abnormalno snižen broj belih krvnih zrnaca i trombocita. Manji procenat pacijenata u ove dve grupe je imalo povišene vrednosti azota uree u krvi (BUN, engl. Blood Urea Nitrogen levels). Blago viša incidenca abnormalnih vrednosti je primećena kod pacijenata koji su primali 4000 mg/dan za sve parametre sem za broj belih krvnih zrnaca.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Dosadašnji podaci ukazuju da se usled predoziranja klaritromicinom mogu očekivati gastrointestinalni neželjeni efekti. Kod pacijenta koji je bolovao od bipolarnog poremećaja i koji je uzeo 8 grama klaritromicina došlo je do promene mentalnog statusa, pojave paranoidnog ponašanja, hipokalijemije i hipoksemije.

Terapija predoziranja sastoji se iz što brže eliminacije neresorbovanog leka gastričnom lavažom i suportivnih mera lečenja. Kao i kod drugih makrolidnih antibiotika, upotreba hemodijalize ili peritonealne dijalize nema značaja.

Farmakoterapijska grupa: Antibiotikza sistemsku upotrebu; makrolidi ATC šifra: J01FA09

Mehanizam dejstva

Klaritromicin je antibiotik koji pripada grupi makrolida. Ispoljava svoje antibakterijsko dejstvo selektivnim vezivanjem za 50s ribozomalnu subjedinicu osetljive bakterije i na taj način sprečava translokaciju aktiviranih aminokiselina. Klaritromicin inhibira intracelularnu sintezu proteina osetljivih bakterija.

Antimikrobnu aktivnost takođe pokazuje 14-hidroksi metabolit klaritromicina, proizvod metabolizma. Metabolit je manje aktivan od samog klaritromicina za većinu mikroorganizma, uklučujući Mycobacterium spp. Izuzetak je Haemophilus influenza gde 14-hidroksi metabolit pokazuje dva puta veću aktivnost nego klaritromicin.

U in vitro uslovima, klaritromicin je obično akitivan protiv sledećh mikroorganizama:

Gram-pozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (osetljiv na meticilin); Streptococcus pyogenes (grupa A beta-hemolitičkih streptokoka) alfa-hemolitičke streptokoke (grupa viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram-negativne bakterije: Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Helicobacter pylori;Campylobacter jejuni.

Mikoplazme: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Ostali mikroorganizmi: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae; Mycobacterum kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellularis; Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi: Bacteroides fragilis osetljiv na makrolide, Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Klaritromicin ima baktericidnu aktivnost prema nekoliko bakterijskih sojeva, uključujući: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H. pylori i Campylobacter spp.

Granične vrednosti

Sledeće granične vrednosti su ustanovljene od strane Evropskog komiteta za testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee for Antimicrobial SusceptibilityTesting, EUCAST).

1 Granične vrednosti su bazirane na ECOFFs vrednostima (engl. epidemiological cut-off values), koje prave razliku između izolata „divljih tipova“ od onih sa smanjenom osetljivošću.

H. pylori je uzročnik peptičkih bolesti kao što su duodenalni ulkus i gastrični ulkus kod kojih je 95%, odnosno, 80% pacijenata ima infekciju ovom bakterijom. Takođe, H. pylori se smatra glavnim uzročnimfaktorom koji doprinosi razvoju recidiva gastritisa ili čira.

Klaritromicin je primenjivan kod malog broja pacijenata u okviru drugačijih terapijskih režima od onih već opisanih. Moguće kinetičke interakcije za ove terapijske režime nisu u potpunosti ispitane. Tu spadaju sledeći terapijski režimi:

Klaritromicin plus tinidazol i omeprazol; klaritromicin plus tetraciklin, bizmut subsalicilat i ranitidin; klaritromicin plus samo ranitidin.

Kliničke studije da eradikacija H. pylori različitim terapisjkim režimima sprečava ponovnu pojavu ulkusa.

Klaritromicin se brzo i dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta nakon oralne primene tableta klaritromicina. Mikrobiološki aktivni metabolit 14-hidroksi-klaritromicin nastaje kao proizvod metabolizma prvog prolaza. Klaritromicin se može davati nezavisno od obroka, jer hrana ne utiče na stepen bioraspoloživosti tableta klaritromicina. Hrana u manjoj meri odlaže početak resorpcije klaritromicina i stvaranje 14-hidroksi metabolita. Farmakokinetika klaritromicina nije linearna; međutim, stanje ravnoteže se dostiže tokom 2 dana primene. Kod primene doze od 250 mg dva puta dnevno, 15-20% neizmenjenog leka se izlučuje urinom. Kod primene doze od 500 mg dva puta dnevno, eliminacija urinom je veća (oko 36%). l4-hidroksi-klaritromicin je glavni metabolit u urinu i iznosi 10-15% primenjene doze. Veći deo ostatka doze se eliminiše putem fecesa, primarno putem žuči. Oko5-10% nepromenjenog leka se može naći u fecesu.

Ukoliko se tri puta dnevno primenjuje 500 mg klaritromicina, koncentracije klaritromicina u plazmi su veće nego kad se lek primenjuje u dozi od500 mg dva puta na dan.

Klaritromicin postiže koncentraciju u tkivu nekoliko puta veće od koncentracija leka u cirkulaciji. Povećane koncentracije leka su pronađene u tonzilama i plućnom tkivu. Vezivanje klaritromicina za proteine plazme iznosi oko 80% nakon primene terapijskih doza.

Klaritromicin takođe prolazi u sluznicu želuca. Koncentracije klaritromicina u sluznici želuca i tkivu želuca su veće kada se klaritromicin istovremeno daje sa omeprazolom nego kada se klaritromicin primenjujesam.

U studijama akutne toksičnosti na miševima i pacovima, srednja letalna doza bila je veća od najveće primenjene doze (5 g/kg).

U studijama tokičnosti ponovljenih doza, toksičnost je procenjena u odnosu na dozu i dužinu trajanja terapije. Osetljivost je bila veća kod pasa u odnosu na primate ili pacove. Glavni klinički znaci nakon primene toksičnih doza uključuju povraćanje, slabost, smanjen unos hrane i gubitak u težini, salivaciju, dehidraciju i hiperaktivnost. Kod svih vrsta jetra je bila primarni ciljni organ zahvaćen toksičnim dejstvom. Hepatotoksičnost je otkrivena već kod prvih ispitivanja funkcije jetre. Prekid terapije je najčešće rezultirao povratkom na normalne vrednosti parametara funkcije jetre. Ostala tkiva, koja su ređe bila zahvaćena toksičnim dejstvom uključuju želudac, timus i druga limfna tkiva i bubrege. Kod primene doza koje su približne terapijskim dozama, infekcije konjuktive i suzenje su uočeni kod pasa. Kod primene visokih doza od 400 mg/kg/dan, kod nekih pasa i majmuna došlo je do zamućenja rožnjače i/ilipojave edema.

Fertilitet, reprodukcija i teratogenost

U studijama na pacovima kod kojih su primenjivane oralne doze do 500 mg/kg/dan (najveća doza povezana sa očiglednom renalnom toksičnošću) nisu uočena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka, povezana sa primenom klaritromicina. Ova doza odgovara humanoj ekvivalentnoj dozi

(HED), od približno 5 puta maksimalne doze kod ljudi (MRHD), na osnovu parametra mg/m2, za osobe koje imaju 60 kg.

Studije fertiliteta i reprodukcije na ženkama pacova pokazale su da dnevna doza od 150 mg/kg/dan (najveća testirana doza) nije prouzrokovala neželjena dejstva na estrusni ciklus, fertilitet, porođaj, broj i preživljavanje potomaka. U studijama teratogenosti na pacovima (Wistar i Spraque-Dawley), zečevima (beli novozelandski zečevi) i cinomolgus majmunima nakon oralne primene, nije uočena teratogenost klaritromicina pri najvećim dozama do 1,5; 2,4; i 1,5 puta većim od MRHD na osnovu mg/m2 za date vrste. Međutim, slična studija sprovedena na Sprague-Dawley pacovima ukazala je na nisku incidencu (6%) kardiovaskularnih poremećaja za koje se smatra da su posledica spontane ekspresije genetskih promena. Dve studije sprovedene na miševima su otkrile varijabilnu incidencu (3-30%) rascepa nepca nakon primene doze približno 5 puta veće od MRHD, na osnovu parametra mg/m2 za osobe koje imaju 60 kg. Gubitak embriona je uočen kod majmuna, ali samo nakon primene doza koje su dokazanobile toksične za ženke.

Jezgrotabelete: Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Povidon K 30

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana Magnezijum-stearat

Film(obloga) tablete: Hipromeloza 6cp Talk

Titan-dioksid (E 171)

Neelilake Quinoline Yellow Lake(E 104) Propilenglikol

Nisu poznate inkompatibilije.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radizaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 7 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zymbaktar kao aktivnu supstancu sadrži klaritromicin. Klaritromicin pripada grupi lekova pod nazivom makrolidni antibiotici.

Antibiotici sprečavaju rast bakterija, koji su uzročnici različitih infekcija.

Lek Zymbaktar se koristi za lečenje:

- infekcija disajnih puteva, kao što su bronhitis izapaljenjepluća; - infekcija grla i sinusa;

- infekcija kože i mekih tkiva;

- infekcijeHelicobacter pyloripovezane sa čirom na dvanaestopalačnom crevu.

Lek Zymbaktar je namenjen za primenu kod odraslih i dece starije od 12 godina.

LekZymbaktar ne smete uzimati:

• ukoliko znate da ste alergični na klaritromicin, druge makrolidne antibiotike kao što su eritromicin i azitromicin, ili bilo koji sastojak koji ulazi u sastav tablete;

• ukoliko uzimate lekove poznate pod nazivom ergot alkaloidi, (npr. ergotamin ili dihidroergotamin) ili koristite ergotaminske inhalatore za migrenu;

• ukoliko uzimate lekove terfenadin ili astemizol (koji se koriste u terapiji polenske groznice ili alergije) domperidon ili cisaprid (lek za probleme sa varenjem) ili pimozid (lek za lečenje psihičkih problema), jer istovremeno uzimanje može izazvati ozbiljne poremećaje srčanog ritma. Posavetujte se sa Vašim lekarom o primeni druge odgovarajuće terapije,.

• ukoliko uzimate lekove za koje se zna da uzrokuju ozbiljne poremećaje srčanog ritma;

• ukoliko uzimate lovastatin ili simvastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze, poznati pod nazivom statini, koji se koriste za snižavanje holesterola (tip masti) u krvi);

• ukoliko oralno uzimate midazolam (sedativ);

• ukoliko uzimate lomitapid;

• ukoliko imate neuobičajeno nizak vrednost kalijuma ili magnezijuma u krvi (hipokalemija ili hipomagnezijemija);

• ako imate teško oboljenje jetre u kombinaciji sa oboljenjembubrega;

• ukoliko Vi ili neko iz Vaše porodice ima poremećaj srčanog ritma (poremećaj ritma komora srca, uključujući torsade de pointes) ili poremećaj na elektrokardiogramu (EKG-u), nazvan „produženje QT intervala“;

• ukoliko uzimate tikagrelor, ivabradin ili ranolazin (koji se koristi u slučaju srčanog udara, bola u grudima ili angine);

• ukoliko uzimate kolhicin(koji se koristi za lečene gihta).

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre primene leka Zymbaktar ukoliko:

• imate problema sa srcem(npr. oboljenje srca, slabost srca, neuobičajeno usporen rad srca);

• imate neki problem sa jetrom ili bubrezima;

• imate ili ste skloni gljivičnim infekcijama (npr. sor);

• ste trudni ili dojite

• dobijete dijareju (videti odeljak 4).

Deca

Lek Zymbaktar nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Zymbaktar

Ne uzimajte lek Zymbaktar ako uzimate neki od lekova navedenih u delu „Lek Zymbaktar ne smete uzimati“.

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki od sledećih lekova, jer će lekar možda promeniti dozu leka ili će Vam biti potrebna određena ispitivanja:

• digoksin, hinidin ili dizopiramid (kod srčanih problema);

• ibrutinib (za terapiju raka);

• varfarin ili bilo koji drugi antikoagulans, npr. dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban (za sprečavanje zgrušavanja krvi);

• karbamazepin, valproat, fenitoin ili fenobarbital (za lečenje epilepsije);

• atorvastatin, rosuvastatin (inhibitor HMG-CoA reduktaze, poznati kao statini, koji se koriste za snižavanje vrednosti holesterola (tip masti) u krvi). Statini mogu prouzrokovati rabdomiolizu (stanje u kome dolazi do oštećenja mišićnog tkiva što posledično može dovesti do oštećenja bubrega) i pojavu znakova miopatije (bol u mišićima i mišićna slabost), zbog čega je potrebno medicinsko praćenje;

• nateglinid, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon ili insulin (lekoviza sniženje šećera u krvi);

• gliklazid ili glimepirid (derivati sulfoniluree za lečenje dijabetesa tipa 2);

• teofilin (koristi se kod pacijenata koji imaju probleme sa disanjem, kao što je astma);

• triazolam, alprazolam iliintravenski ili oromukozno primenjen midazolam (sedativi);

• cilostazol (lek za slabu cirkulaciju);

• metadon (koristise za lečenje zavisnosti od opioida);

• kortikosteroidi (npr. metilprednizolon, primenjen oralno, injekcijono ili inhalacijono(koristi se da pomogne supresiju imunskog sistema tela – ovo je korisno u velikom broju stanja);

• vinblastin (za terapiju raka);

• ciklosporin, sirolimus i takrolimus (imunosupresivi);

• etravirin, efavirenz, nevirapin, ritonavir, zidovudin, atazanavir, sakvinavir (antivirusni lekovi ili lekovi za lečenje HIV-a);

• rifabutin, rifampicin, rifapentin, flukonazol i itrakonazol (za lečenje infekcija);

• tolterodin (za iritabilnu bešiku);

• verapamil, amlodipin ili diltiazem (za lečenje povišenog krvnog pritiska);

• sildenafil, vardenafil i tadalafil (za lečenje impotencije kod odraslih muškaraca ili plućnu hipertenziju, tj. povišen pritisak u plućnim krvnim sudovima);

• kantarion (biljni lek koji se koristi za lečenje depresije);

• kvetiapin ili drugi antipsihotici;

• ostali makrolidni antibiotici;

• linkomicin i klindamicin (linkozamidi – vrstaantibiotika);

• hidroksihlorohin ili hlorohin (koriste se za lečenje stanja koja uključuju reumatoidni artritis, ili za lečenje ili sprečavanje malarije). Uzimanje ovih lekova istovremeno sa klaritromicinom može da poveća šanse od dobijanja abnormalnog srčanog ritma i drugih ozbiljnih neželjenih dejstava koja utiču na Vaše srce;

Obavestite svog lekara ukoliko koristite oralne kontraceptive, a pojave se dijareja (proliv) ili povraćanje, jer će možda biti potrebne dodatne mere kontracepcije kao što je upotreba prezervativa.

Uzimanje leka Zymbaktar sa hranomi pićima

Uzimanje leka Zymbaktar sa hranom i pićima ne utiče značajno na efekat leka.

Trudnoća i dojenje

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, ako dojite, s obzirom da bezbednost i efikasnost primene leka Zymbaktar u periodu trudnoće i dojenja nijepoznata.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zymbaktar može uzrokovati nesvesticu ili pospanost. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ukoliko imate neku od ovih neželjenih reakcija.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nemojte davati lek Zymbaktar deci mlađoj od 12 godina. Lekar će propisati drugi lek za Vaše dete.

Uvek uzimajte lek Zymbaktar onako kako Vam je lekar propisao. Proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko niste sigurni. Uobičajen način doziranja je sledeći:

Infekcije disajnih puteva, grla ili sinusa i za infekcijekože i mekih tkiva

Uobičajena doza leka Zymbaktar kod odraslih i dece starije od 12 godina je 250*mg dva puta dnevno u trajanju od 6-14 dana (jedna tableta ujutru, jedna rano uveče). Lekar Vam može povisiti dozu na 500 mg dva puta dnevno kod težih infekcija.

Tabletu treba progutati sa najmanje pola čaše vode.

Helicobacter pyloriinfekcija, povezanasa čirom na dvanaestopalačnom crevu

Postoji određeni broj kombinacija lekova koji se koriste u lečenju Helicobacter pylori infekcije, gde se lek Zymbaktar koristiistovremeno sa još jednim ili dva leka.

Kombinacije ovih lekova uključuju sledeće i obično traju 6 do 14 dana:

• jedna film tableta leka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno, plus 30 mg lansoprazola dva puta dnevno;

• jedna film tableta leka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 400 mg metronidazola dva puta dnevno, plus 30 mg lansoprazola dva puta dnevno;

• jedna film tableta leka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno ili sa 400 mg metronidazola dva puta dnevno, plus 40 mg omeprazola jednom dnevno;

• jedna film tableta leka Zymbaktar u dozi od 500 mg dva puta dnevno sa 1000 mg amoksicilina dva puta dnevno, plus 20 mg omeprazola jednom dnevno.

Kombinacija koju ste Vi dobili može se neznatno razlikovati od ovih prethodno pomenutih. Vaš lekar će odrediti koja kombinacija najviše odgovara Vašem stanju. Ukoliko niste sigurni koje tablete bi trebalo da uzimate i koliko drugo, obratite se Vašem lekaru za savet.

*Lek Zymbaktar je dostupan u obliku film tableta jačine od 500 mg. Za primenu doze od 250 mg potrebno je koristiti lekove drugih proizvođača dostupnih u Republici Srbiji.

Ako ste uzeliviše leka Zymbaktar nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više tableta u toku dana od onoga što Vam je preporučeno, ili je Vaše dete slučajno progutalo tablete, javite se lekaru ili u najbližu bolnicu. Prevelika doza leka Zymbaktar može uzrokovati povraćanje i bolove u stomaku.

Ako ste zaboravili da uzmete lekZymbaktar

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka u preporučeno vreme, uzmite je što je pre moguće. Ne uzimajte više tableta u danu nego što Vam jedoktor propisao.

Ako naglo prekinete da uzimate lek Zymbaktar

Ne prekidajte terapiju, čak i ukoliko se osećate bolje. Važno je da se pridržavate uputstva koje ste dobili od lekara. U protivnom Vam se simptomi bolesti mogu ponovo vratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako tokom primene leka Klacid primetite sledeće reakcije, odmah prestanite sa upotrebom leka i javite sesvom lekaru:

teška ili produžena dijareja (proliv), koja može sadržati krvi ili sluzi. Dijareja se može javiti i dva meseca nakon lečenja klaritromicinom i tada treba da se javite svom lekaru.

osip, otežano disanje, nesvestica ili oticanje lica, jezika, usana, očiju i grla. Ovo je znak da ste možda razvili alergijsku reakciju.

žuta prebojenost kože (žutica), iritacija kože, bleda stolica, tamna mokraća, osetljiv stomak ili gubitak apetita. Ovo mogu biti znaci da imate zapaljenje jetre i da je oštećena funkcija jetre.

teške kožne reakcije kao što su bolni plikovi na koži, ustima, usnama, očima i genitalijama (simptomi retke alergijske reakcije koja se naziva Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza).

crven, perutavi osip sa ispupčenjima ispod kože i plikovima (simptomi egzantematozne pustuloze). Učestalost ove reakcije nije poznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

retka alergijska reakcija na koži koja izaziva ozbiljno oboljenje sa ulceracijama na ustima, usnama i koži dovodeći do ozbiljnog oboljenja sa osipom, groznicom i upalom unutrašnjih organa (DRESS).

bol ili slabost u mišićima poznata kao rabdomioliza (stanje koje dovodi do propadanja mišićnogtkiva što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega).

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa spavanjem(nesanica);

• promene u osećaju ukusa;

• glavobolja;

• širenje krvnih sudova;

• problemi sa želucem kao mučnina, povraćanje, bolu stomaku, loše varenje, proliv;

• pojačano znojenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišena telesna temperatura;

• otok, crvenilo ili svrab kože;

• infekcija kože ili vagine (gljivična infekcija);

• zapaljenje želuca ili creva;

• smanjenjebroja krvnih pločica (koje pomažu u zaustavljanju krvarenja);

• smanjenjebroja belih krvnih ćelija (leukopenija);

• smanjenje broja neutrofila (neutropenija);

• ukočenost;

• drhtavica;

• povećanje broja eozinofila (bele krvne ćelije uključene u imunitet);

• preterani imunski odgovor na strane agense;

• smanjenje ili gubitak apetita;

• uznemirenost, nervoza;

• pospanost, umor, nesvestica ili drhtavica;

• nevoljni pokreti mišića;

• osećaj okretanja u prostoru (vertigo);

• zujanjeu ušima, gubitak sluha;

• bol u grudima ili promene u radu srca kao što su subjektivni osećaj brzog i jakog lupanja srca (palpitacije) ili neredovni srčani otkucaji;

• astma: oboljenje pluća povezano sa suženjemdisajnih puteva uz otežano disanje;

• krvarenje iz nosa;

• krvni ugrušci koji dovodi do začepljenja plućne arterije (plućna arterija);

• zapaljenje sluzokože jednjaka i želuca;

• bol u čmaru;

• nadimanje, zatvor, gasovi, podrigivanje;

• suvoća usta;

• stanje u kom žuč (stvara je jetra a nakuplja se u žučnoj kesi) ne može da teče od žučne kese do dvanaestopalačnog creva (holestaza);

• zapaljenje kože koje karakterišu prisustvo mehurova ispunjenihtečnošću, svrab i bolni osip;

• grč mišića, bol u mišićima ili gubitak mišićnog tkiva. Ako Vaše dete boluje od mijastenije gravis (stanje gde mišići postaju slabi i lako se zamaraju) klaritromicin može pogoršati ove simptome;

• poremećeni testovi funkcije bubrega i jetre i poremećeni testovi krvi;

• slabost, umor, malaksalost.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje debelog creva;

• bakterijska infekcija spoljašnjih slojeva kože;

• smanjenje broja određenih ćelija krvi (što može da poveća rizik od infekcije ili pojave modrica ili krvarenja);

• zbunjenost, dezorijentacija, halucinacija (videti stvari koje ne postoje), poremećaj osećaja realnosti ili panika, depresija, poremećaj snova ili noćne more i manija (osećaj ushićenja ili preteranog uzbuđenja);

• konvulzije(napadi);

• parestezije(osećaj bockanja ili pečenja po koži);

• gubitak osećaja ukusa, promene ili gubitak osećaja mirisa;

• poremećaj srčanog ritma (torsades de pointes, ventrikularna tahikardija);

• krvarenje(hemoragija);

• zapaljenje gušterače(pankreasa);

• promena boje jezika ilizuba;

• akne;

• promene u testovima funkcije bubrega, zapaljenje bubrega ili poremećaj funkcije bubrega (možete primetiti umor, otok ili nadutost lica, stomaka, bedara ili članaka ili da imate problema sa mokrenjem).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati u originalnom pakovanju, radizaštite od svetlosti.

Ne smete koristiti lek Zymbaktar posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju („Važi do:“). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Zymbaktar

Aktivna supstanca:

1 film tableta sadrži500 mg klaritromicina.

Pomoćne supstance: Jezgrotablete:

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Povidon K 30

Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana Magnezijum-stearat

Film(obloga) tablete: Hipromeloza 6cp Talk

Titan-dioksid (E 171)

Neelilake Quinoline Yellow Lake(E 104) Propilenglikol.

Kako izgleda lek Zymbaktar i sadržaj pakovanja Film tablete.

Izdužene, bikonveksne film tablete, svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Al blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 7 film tableta (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bbVršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Januar, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 000454541 2023 od 22.01.2025.