Zinforo® 600mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Zinforo je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod novorođenčadi, odojčadi, dece, adolescenata i odraslih (videti odeljke 4.4 i 5.1):

• Komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)
• Vanbolničke pneumonije (engl. community-acquired pneumonia, CAP) Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje

Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za cSSTI i 5-7 dana za CAP.

Tabela 1 Doziranje kod odraslih sa normalnom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL)

>50 mL/min

a Kod pacijenata sa povećanim vrednostima bubrežnog klirensa koji primaju standardnu dozu, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 60 minuta.

b Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.

c Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.

Tabela 2 Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) >50 mL/min

a Kod pacijenata sa povećanim vrednostima bubrežnog klirensa koji primaju standardnu dozu, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 60 minuta.

b Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta, primena kod novorođenčadi i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.

c Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.

* Izračunato korišćenjem Schwartz formule (u mL/min/1,73 m2) za pedijatrijske pacijente.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih pacijenata kod kojih je klirens kreatinina >50 mL/min (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu treba prilagoditi ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) ≤50 mL/min, kako je prikazano u Tabelama 3 i 4 (videti odeljak 5.2). Preporučeno trajanje terapije je 5-14 dana za cSSTI i 5-7 dana za CAP.

Tabela 3 Doziranje kod odraslih sa oštećenom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL)

≤50 mL/min

a Izračunato korišćenjem Cockcroft-Gault formule za odrasle. Doza je zasnovana na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promeni bubrežne funkcije.

b Ceftarolin podleže hemodijalizi, stoga lek Zinforo treba primeniti posle hemodijalize, danima kada se vrši hemodijaliza.

c Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.

d Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.

Preporučene doze za novorođenčad, odojčad, decu i adolescente zasnovane su na farmakokinetičkom (PK) modelovanju.

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i telesnom masom <33 kg i kod dece od 2 do 12 godina sa terminalnom fazom bubrežne bolesti (ESRD).

Nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD.

Tabela 4 Doziranje kod pedijatrisjkih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, klirens kreatinina (CrCL) ≤50 mL/min

a Izračunato korišćenjem Schwartz formule za pedijatrijske pacijente (u mL/min/1,73 m2). Doza je zasnovana na CrCL. CrCL treba pažljivo pratiti i prilagođavati dozu prema promeni bubrežne funkcije.

b Ceftarolin podleže hemodijalizi, stoga lek Zinforo treba primeniti posle hemodijalize, danima kada se vrši hemodijaliza.

c Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta i primena velikih doza su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama. Videti odeljke 4.4 i 5.1.

d Za lečenje S. aureus za koji je MIK ceftarolina ≤1 mg/L preporučena je primena standardne doze.

Oštećenje funkcije jetre

Smatra se da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Način primene

Intravenska upotreba. Lek Zinforo se daje intravenskom infuzijom koja traje od 5 do 60 minuta kod primene standardne doze ili 120 minuta kod primene velike doze (za cSSTI koje su izazvane S. aureus, kod kojih je MIK za ceftarolin od 2 do 4 mg/L), za zapremine infuzije od 50 mL, 100 mL i 250 mL (videti odeljak 6.6). Reakcije povezane sa primenom infuzije (kao što je flebitis) mogu se kontrolisati produženjem trajanja infuzije.

Zapremina infuzije kod pedijatrijske populacije će varirati prema telesnoj masi deteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primene ne treba da pređe 12 mg/mL ceftarolin fosamila.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na antibiotike iz klase cefalosporina.

Trenutna i teška reakcija preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) pri primeni bilo kog tipa beta-laktamskih antibiotika (npr. penicilini ili karbapenemi).

Reakcije peosetljivosti

Moguće su ozbiljne, a nekad i smrtonosne reakcije preosetljivosti (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Pacijenti sa prethodnom istorijom preosetljivosti na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike, mogu takođe biti preosetljivi na ceftarolin fosamil. Ceftarolin treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije preosetljivosti, koje nisu bile teške, na bilo koje druge beta- laktamske antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme). Ukoliko se teška alergijska reakcija javi tokom terapije lekom Zinforo, primenu ovog leka treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere.

Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile

Pri primeni ceftarolin fosamila prijavljen je kolitis izazvan primenom antibakterijskih lekova kao i pseudomembranozni kolitis, a njihova težina može varirati od blagog oblika do oblika opasnog po život. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata koji se jave sa dijarejom tokom ili nakon primene ceftarolin fosamila (videti odeljak 4.8). U takvim okolnostima treba razmotriti prekid terapije ceftarolin fosamilom i primenu potpornih mera zajedno sa primenom specifične terapije za Clostridium difficile.

Neosetljivi organizmi

Superinfekcije mogu da se jave tokom ili nakon terapije lekom Zinforo.

Pacijenti sa prethodno prisutnim konvulzivnim poremećajem

Konvulzije su se javljale u toksikološkim studijama kada je vrednost Cmax ceftarolina bila 7-25 puta veća nego kod ljudi (videti odeljak 5.3). Iskustvo iz kliničkih studija sa ceftarolin fosamilom kod pacijenata sa prethodno prisutnim konvulzivnim poremećajem je veoma ograničeno. Iz tog razloga, lek Zinforo treba koristiti oprezno kod ove populacije pacijenata.

Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombs testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije

Do razvoja pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) može da dođe tokom terapije cefalosporinima. Incidenca serokonverzije DAGT kod pacijenata koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 12 sati (600 mg primenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) iznosila je 11,2% u objedinjenim podacima iz pet pivotalnih kliničkih studija i 32,3% u studiji na pacijentima koji su primali ceftarolin fosamil na svakih 8 sati (600 mg primenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati) (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama nije bilo dokaza o hemolizi kod pacijenata kod kojih je došlo do razvoja pozitivnog DAGT tokom terapije. Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja je udružena sa primenom cefalosporina, uključujući i terapiju lekom Zinforo, ne može se isključiti. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom ili nakon terapije lekom Zinforo treba ispitati ovu mogućnost.

Ograničenja kliničkih podataka

Nema iskustava sa primenom ceftarolina u lečenju CAP kod sledećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, postojećom teškom bolešću pluća, onih sa klasom rizika V prema PORT skor sistemu, i/ili CAP koja zahteva veštačku ventilaciju pri dolasku u bolnicu, CAP koja je posledica meticilin-rezistentne S. aureus ili kod pacijenta kojima je potrebna intenzivna nega. Savetuje se oprez u lečenju takvih pacijenata.

Nema iskustava sa primenom ceftarolina u lečenju cSSTI kod sledećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, nekrozirajućim fasciitisom, perirektalnim apscesom kao i kod pacijenata sa opekotinama trećeg stepena i opsežnim opekotinama. Iskustvo u lečenju pacijenata sa infekcijama dijabetskog stopala je ograničeno. Savetuje se oprez u lečenju takvih pacijenata.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja o primeni ceftarolina u terapiji cSSTI izazvanih S. aureus sa MIK >1 mg/L. Preporučeno doziranje leka Zinforo je prikazano u Tabelama 1 do 4 za lečenje cSSTI izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina 2 ili 4 mg/L na osnovu farmakokinetičko-farmakodinamskog modelovanja i simulacija (videti odeljke 4.2 i 5.1). Lek Zinforo ne treba koristiti za lečenje cSSTI izazvanih

S. aureus za koji je MIK ceftarolina >4 mg/L.

Preporučeno doziranje leka Zinforo prikazano u Tabeli 2 za pedijatrijske pacijente uzrasta <2 meseca je zasnovano na farmakokinetičkom-farmakodinamskom modelovanju i simulaciji.

Preporuke za vreme trajanja infuzije koje je kraće od 60 minuta su zasnovane samo na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama.

Nisu sprovedene kliničke studije interakcija ceftarolin fosamila sa drugim lekovima.

Očekuje se da potencijal za interakcije ceftarolina ili ceftarolin fosamila sa lekovima koji se metabolišu putem enzima CYP450 bude nizak zato što oni nisu inhibitori niti induktori enzima CYP450 in vitro. Ceftarolin ili ceftarolin fosamil se ne metabolišu putem enzima CYP450 in vitro, pa stoga je malo verovatno da istovremena primena induktora ili inhibitora CYP450 može da utiče na farmakokinetiku ceftarolina.

Ceftarolin nije ni supstrat ni inhibitor membranskih transportnih proteina bubrega (OCT2, OAT1 i OAT3) in vitro. Stoga ne treba očekivati interakcije ceftarolina sa lekovima koji su supstrati ili inhibitori ovih transportera (npr. probenecid).

Pedijatrijska populacija

Kao i kod odraslih, očekuje se da je potencijal za interakcije mali i kod pedijatrijske populacije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni ceftarolin fosamila kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama, sprovedene na pacovima i kunićima, ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti pri izloženosti koncentracijama koje su slične terapijskim. Nakon primene tokom čitavog perioda trudnoće i dojenja kod pacova nije bilo uticaja na porođajnu telesnu masu ni rast mladunaca, mada su zabeležene minimalne promene telesne mase fetusa, kao i odložena osifikacija interparijetalne kosti kada je ceftarolin fosamil primenjivan tokom organogeneze (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se da se izbegava primena leka Zinforo tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju antibiotikom sa antibakterijskim profilom kakav ima lek Zinforo.

Dojenje

Nije poznato da li se ceftarolin fosamil ili ceftarolin izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti/uzdržazi se od terapije lekom Zinforo treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Uticaj ceftarolin fosamila na plodnost kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama sprovedene sa ceftarolin fosamilom ne ukazuju na štetna dejstva vezana za plodnost (videti odeljak 5.3).

Mogu da se jave neželjena dejstva npr. vrtoglavica, a to može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥3% od približno 3242 pacijenata lečenih lekom Zinforo u kliničkim studijama bile su dijareja, glavobolja, mučnina i pruritus, i one su generalno bile blage ili umerene težine. Takođe se mogu javiti bolesti povezane sa Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile-

associated disease - CDAD) i teške reakcije preosetljivosti.

Veća incidenca osipa kod pacijenata azijskog porekla (videti u nastavku) i veća incidenca DAGT serokonverzije (videti odeljak 4.4) zabeleženi su u studiji sprovedenoj sa lekom Zinforo 600 mg primenjenim tokom 120 minuta na svakih 8 sati kod odraslih pacijenata sa cSSTI.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja leka Zinforo. Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 5 Učestalost neželjenih reakcija prema klasama sistema organa iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Osip

Osip je uočen sa čestom učestalošću i u objedinjenim studijama faze 3 cSSTI pri primeni leka Zinforo na svakih 12 sati (600 mg primenjeno tokom 60 minuta na svakih 12 sati) i studiji cSSTI pri primeni na svakih 8 sati (600 mg primenjeno tokom 120 minuta na svakih 8 sati). Međutim, učestalost osipa u podgrupi pacijenata azijskog porekla koji su primali lek Zinforo na svakih 8 sati bila je veoma česta (18,5%).

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata zasnovana je na bezbednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima je 227 pacijenata uzrasta od 2 meseca do 17 godina koji boluju od cSSTI ili CAP primalo lek Zinforo. Uopšteno, bezbednosni profil kod ovih 227 pacijenata bio je sličan onom uočenom u populaciji odraslih.

Dodatno, procena bezbednosti kod novorođenčadi zasnovana je na bezbednosnim podacima iz 2 klinička ispitivanja u kojima su 34 pacijenta (uzrasta od rođenja do manje od 60 dana) primala lek Zinforo; od ovih pacijenata 23 je primilo lek Zinforo samo kao pojedinačnu dozu. Uopšteno, neželjeni događaji koji su prijavljeni u ovim studijama bili su konzistentni sa poznatim bezbednosnim profilom za lek Zinforo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ograničeni podaci kod pacijenata koji su primili veće doza leka Zinforo od preporučenih pokazuju da su neželjene reakcije slične kao one koje su zabeležene kod pacijenata koji su primili preporučene doze. Relativno predoziranje se može javiti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati standardne medicinske prakse.

Ceftarolin se može eliminisati hemodijalizom; tokom dijalize koja je trajala 4 sata, oko74% primenjene doze je nađeno u dijalizatu.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, ostali cefalosporini i penemi

ATC šifra: J01DI02

Aktivna komponenta nakon primene leka Zinforo je ceftarolin. Mehanizam dejstva

Ceftarolin je cefalosporin koji ima in-vitro antibakterijsko dejstvo prema gram-pozitivnim i gram-negativnim bakterijama. Baktericidno dejstvo ceftarolina je posredovano njegovim vezivanjem za esencijalne penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBP). Biohemijske studije su pokazale da ceftarolin ima visok afinitet za PBP2a kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus-a (MRSA) i za PBP2x kod Streptococcus pneumoniae neosetljivog na penicilin (engl. penicillin non-susceptible Streptococcus pneumoniae, PNSP). Kao rezultat toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ceftarolina protiv srazmernog dela ispitivanih mikroorganizama spadaju unutar opsega osetljivosti (videti odeljak Rezistencija dalje u tekstu).

Rezistencija

Ceftarolin nije aktivan protiv sojeva roda Enterobacterales koje produkuju beta-laktamaze proširenog spektra delovanja (engl. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) iz porodice TEM, SHV ili CTX-M, serinskih karbapenemaza (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaza klase B ili cefalosporinaza klase C (AmpC). Stopa pojave organizama koji proizvode ove enzime i koji su stoga rezistentni na ceftarolin se veoma razilikuje između različitih zemalja i između zdravstvenih ustanova u tim zemljama. Ukoliko se primena ceftarolina započinje pre dobijanja rezultata antibiograma tada treba uzeti u obzir lokalne informacije o riziku od prisustva mikroorganizama koji proizvode ove enzime. Rezistencija takođe može da bude posredovana mehanizmom bakterijske nepropustljivosti ili efluks pumpe za lekove. Jedan ili više ovih mehanizama mogu istovremeno da budu prisutni u jednom bakterijskom izolatu.

Interakcija sa drugim antibakterijskim lekovima

In vitro studije nisu dokazale bilo kakav antagonizam između ceftarolina i drugih antibakterijskih lekova koji se često koriste (npr. amikacin, azitromicin, aztreonam, daptomicin, levofloksacin, linezolid, meropenem, tigeciklin i vankomicin).

Granične vrednosti MIK u testovima osetljivosti

U tabeli u nastavku su prikazane granične vrednosti MIK u testovima osetljivosti koje je utvrdio Evropski komitet za testiranje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

• Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) kada se ceftarolin primenjuje na svakih 12 sati putem jednočasovne infuzije (videti odeljak 4.2). Imati u vidu sledeće: ne postoje podaci iz kliničkih ispitivanja o primeni ceftarolina u lečenju CAP izazvane S. aureus za koji je MIK ceftarolina >1 mg/L.
• Odnosi se na doziranje kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) kada se ceftarolin primenjuje na svakih 8 sati putem dvočasovne infuzije za lečenje cSSTI (videti odeljak 4.2). Retki su slučajevi S. aureus za koje je MIK ceftarolina ≥4 mg/L. Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza ukazuje da se primena ceftarolina kod odraslih ili adolescenata (od 12 godina i 33 kg) na svakih 8 sati putem dvočasovne infuzije može koristiti za lečenje cSSTI izazvanih S. aureus za koji je MIK ceftarolina 4 mg/L.
• Zaključak o osetljivosti izveden na osnovu osetljivosti na benzilpenicilin.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih lekova, pokazano je da je procenat vremena u kome lek ostaje iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) infektivnog organizma tokom doznog intervala (%T > MIK) predstavlja parametar koji je u najboljoj korelaciji sa efikasnošću ceftarolina.

Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv dolenavedenih patogena svrstanih po indikacijama koji su bili osetljivi na ceftarolin in vitro.

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva Gram pozitivni mikroorganizmi

• Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-rezistentne sojeve)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• grupa Streptococcus anginosus (uključuje S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Gram negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Vanbolnička pneumonija

U studije nisu uključeni slučajevi CAP usled MRSA. Raspoloživi klinički podaci ne mogu da dokažu efikasnost protiv sojeva S. pneumoniae koji nisu osetljivi na penicilin.

Gram pozitivni mikroorganizmi

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (samo sojevi osetljivi na meticilin)

Gram negativni mikroorganizmi

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena

Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sledećih patogena mada in vitro studije ukazuju da bi oni bili osetljivi na ceftarolin ukoliko nema stečenih mehanizama rezistencije:

Anaerobni mikroorganizmi

Gram pozitivni mikroorganizmi

• Peptostreptococcus spp.

Gram negativni mikroorganizmi

• Fusobacterium spp.

In vitro podaci ukazuju da sledeće vrste nisu osetljive na ceftarolin:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Cmax i PIK ceftarolina se povećavaju približno proporcionalno sa dozom u opsegu pojedinačnih doza od 50 do 1000 mg. Nema značajne akumulacije ceftarolina nakon više intravenskih infuzija od 600 mg na svakih 8 ili 12 sati kod zdravih odraslih osoba sa CrCL >50 mL/min.

Distribucija

Vezivanje ceftarolina za proteine plazme je malo (približno 20%), a ceftarolin se ne distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije ceftarolina u stanju ravnoteže kod zdravih odraslih osoba muškog pola nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog ceftarolin fosamila od 600 mg iznosio je 20,3 L, slično volumenu ekstracelularne tečnosti.

Biotransformacija

Ceftarolin fosamil (prolek) se pretvara u aktivni ceftarolin u plazmi uz pomoć enzima fosfataze, a koncentracije proleka su merljive u plazmi primarno tokom intravenske infuzije. Dolazi do hidrolize beta- laktamskog prstena ceftarolina pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednji odnos PIK ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon pojedinačne intravenske infuzije 600 mg ceftarolin fosamila kod zdravih ispitanika iznosi približno 20-30%.

U pulu mikrozoma humane jetre, metabolički promet ceftarolina je bio mali, što ukazuje da se ceftarolin ne mataboliše hepatičkim enzimima CYP450.

Eliminacija

Ceftarolin se primarno eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens ceftarolina je približno jednak ili neznatno manji od brzine glomerularne filtracije u bubrezima, a in vitro studije transportera ukazuju da aktivna sekrecija ne doprinosi eliminaciji ceftarolina putem bubrega.

Srednje terminalno poluvreme eliminacije ceftarolina kod zdravih odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata.

Nakon primene pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog ceftarolin fosamila od 600 mg kod zdravih odraslih osoba muškog pola, približno 88% radioaktivnosti je dobijeno u urinu, a 6% u fecesu.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze je potrebno kod odraslih, adolescenata i dece sa CrCL≤50 mL/min (videti odeljak 4.2).

Nema dovoljno podataka kako bi se preporučilo prilagođavanje doze kod adolescenata sa ESRD od 12 do

<18 godina i telesnom masom <33 kg i kod dece od 2 do <12 godina sa ESRD. Nema dovoljno podataka kako bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta <2 godine sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ceftarolina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena. S obzirom da, kako izgleda, ceftarolin ne podleže značajnijem hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da na sistemski klirens ceftarolina značajnije utiče oštećenje funkcije jetre. Iz tog razloga se prilagođavanje doze ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nakon primene pojedinačne intravenske doze ceftarolin fosamila od 600 mg, farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod zdravih starijih ispitanika (starosti ≥65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika (uzrasta 18-45 godina). Došlo je do 33% povećanja PIK0-∞ kod starijih osoba koje se uglavnom moglo pripisati promenama funkcije bubrega koje su u vezi sa starošću. Prilagođavanje doze leka Zinforo se ne preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 50 mL/min.

Pedijatrijska populacija

Prilagođavanje doze potrebno je kod novorođenčadi, odojčadi, dece i adolescenata sa telesnom masom

<33 kg (videti odeljak 4.2).

Bubreg je bio primarni ciljni organ za toksičnost i kod majmuna i kod pacova. Histopatološki nalazi uključivali su deponovanje pigmenta i zapaljenje tubularnog epitela. Promene na bubrezima nisu bile reverzibilne, ali se njihova težina smanjila nakon perioda oporavka od 4 nedelje.

Konvulzije su zabeležene pri relativno velikoj izloženosti leku tokom studija sa pojedinačnim i višestrukim dozama kako kod pacova tako i kod majmuna (≥7 puta veće od procenjene vrednosti Cmax ceftarolina pri primeni doze od 600 mg dva puta na dan).

Ostali važni toksikološki nalazi zabeleženi kod pacova i majmuna uključuju histopatološke promene bešike i slezine.

Genetska toksičnost

Ceftarolin fosamil i ceftarolin su bili klastogeni u jednom in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija, međutim nije bilo dokaza o mutagenoj aktivnosti pri Amesovom testu, testu mišjeg limfoma i testu nepredviđene sinteze DNK. Takođe, in vivo mikronukleusni testovi kod pacova i miševa bili su negativni. Studije karcinogenosti nisu sprovedene.

Reproduktivna toksičnost

Generalno, nisu zabeležena neželjena dejstva na plodnost ili postnatalni razvoj kod pacova pri izloženosti koja je bila 5 puta veća od kliničke. Kada je ceftarolin primenjivan tokom organogeneze, zabeležene su manje promene težine fetusa kao i odložena osifikacija interparijetalne kosti kod pacova pri izloženosti koja je bila manja od klinički zabeležene. Međutim, kada je ceftarolin primenjivan tokom cele trudnoće i perioda laktacije, nije bilo uticaja na težinu mladunaca ili rast. Primena ceftarolina kod gravidnih kunića dovela je do povećane incidence angulacije krila hioidne kosti, česte skeletne promene kod fetusa kunića, pri izloženosti koja je bila slična onoj koja je klinički zabeležena.

Juvenilna toksičnost

Intravensko bolus doziranje ceftarolin fosamila mladuncima pacova koji su dojeni u postnatalnom periodu od 7 do 20 dana pokazalo je dobru toleranciju pri izloženosti u plazmi koja je bila 2 puta veća od one za pedijatrijske pacijente. Kod svih grupa primećene su bubrežne kortikalne ciste, uključujući i kontrolnu grupu, na PND50. Ciste su se nalazile na malim delovima bubrega i nije bilo značajnih promena bubrežne funkcije ili urinarnih parametara. Prema tome, ovi nalazi nisu smatrani neželjenim.

L-arginin

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja leka:

Tri (3) godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Pošto se ovaj intravenski rastvor pripremi uz pomoć rastvarača koji su navedeni u odeljku 6.6 treba ga primeniti u roku od 6 sati nakon pripreme. Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 24 sata na 2 – 8 °C. Pošto se izvadi iz frižidera na sobnu temperaturu, razblaženi lek se mora upotrebiti u roku od 6 sati.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nisu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena (tip I) bočica zapremine 20 mL zatvorena gumenim (halobutil) čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni koncentrat se potom mora odmah razblažiti neposredno pre upotrebe. Rekonstituisani rastvor je bledo žute boje i ne sadrži čestice.

Pri pripremi i primeni ovog rastvora treba koristiti standardne aseptične tehnike.

Sadržaj bočice leka Zinforo treba rekonstituisati sa 20 mL sterilne vode za injekcije. Dobijeni rastvor treba promućkati pre prebacivanja u kesu za infuziju ili bočicu koja sadrži rastvor za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/mL (5%), rastvor za injekciju natrijum-hlorida 4,5 mg/mL i glukoze 25 mg/mL (0,45% natrijum-hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Može se koristiti kesa za infuziju od 250 mL, 100 mL ili 50 mL, u zavisnosti od potrebe pacijenta vezane za volumen infuzije. Ukupan vremenski interval između početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta.

Zapremina infuzije kod pedijatrijskih pacijenata će varirati prema telesnoj masi deteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primene ne treba da pređe 12 mg/mL ceftarolin fosamila.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zinforo je antibiotik koji sadrži aktivnu supstancu ceftarolin fosamil. On pripada grupi lekova koji se nazivaju cefalosporinski antibiotici.

Čemu je namenjen lek Zinforo

Lek Zinforo se koriti za lečenje dece (od rođenja) i odraslih osoba sa:

• infekcijom kože i potkožnog tkiva
• infekcijom pluća koja se zove zapaljenje pluća (pneumonija).

Kako deluje lek Zinforo

Lek Zinforo deluje tako što ubija određene bakterije koje mogu da izazovu ozbiljne infekcije.

• ako ste alergični (preosetljivi) na ceftarolin fosamil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste alergični na druge cefalosporinske antibiotike
• ako ste ranije imali teške alergijske reakcije na druge antibiotike kao što su penicilin ili karbapenem.

Lek Zinforo se ne sme primenjivati ukoliko se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, porazgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Zinforo.

Upozorenja i mere opreza

Porazgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Zinforo:

• ako imate problema sa bubrezima (Vaš lekar će možda morati da Vam propiše manju dozu)
• ako ste ikada imali epileptične napade (konvulzije)
• ako ste ikada imali alergijske reakcije na druge antibiotike, kao što su penicilin ili karbapenem, koje nisu bile teške
• ako ste ikada ranije imali težak proliv tokom uzimanja antibiotika.

Tokom terapije lekom Zinforo možete dobiti drugu infekciju koju izaziva neka druga bakterija. Laboratorijska ispitivanja

Kod Vas mogu da se jave odstupanja u rezultatima jednog laboratorijskog testa (koji se naziva Coombs test) u kome se utvrđuje postojanje određenih antitela koja mogu da deluju protiv Vaših crvenih krvnih zrnaca. Ukoliko se kod Vas javi smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, Vaš lekar može uraditi analize da bi utvrdio da li je to izazvano pojavom ovih antitela.

Ukoliko se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Zinforo.

Drugi lekovi i Zinforo

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Recite Vašem lekaru pre nego što primite lek Zinforo ako ste trudni. Nemojte primati ovaj lek tokom trudnoće osim ukoliko Vam to nije rekao Vaš lekar.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zinforo može da izazove neželjena dejstva kao što je vrtoglavica. To može da umanji Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Zinforo će Vam davati Vaš lekar ili medicinska sestra.

Koliko leka treba primeniti

Uobičajena preporučena doza za odrasle je 600 mg na svakih 12 sati. Kod određenih infekcija lekar može povećati dozu do 600 mg na svakih 8 sati. Uobičajena preporučena doza za decu zavisi od uzrasta i telesne mase deteta i daje se na svakih 8 ili 12 sati. Ona se daje putem infuzije u venu koja traje od 5 do 60 minuta kod primene uobičajenih doza ili 120 minuta ako primate povećanu dozu.

Ciklus lečenja obično traje 5 do 14 dana kod infekcija kože i 5 do 7 dana kod zapaljenja pluća.

Pacijenti sa bubrežnim problemima

Ukoliko imate problema sa bubrezima, Vaš lekar će možda smanjiti dozu zato što se lek Zinforo uklanja iz tela putem bubrega.

Ako ste primili više leka Zinforo nego što treba

Ukoliko mislite da ste dobili previše leka Zinforo, recite to odmah Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Zinforo

Ukoliko mislite da ste propustili neku dozu, recite to odmah Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Pri primeni ovog leka mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:

Odmah recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi neki od sledećih simptoma, jer Vam može biti potrebna hitna medicinska terapija:

• Iznenadan otok usana, lica, grla ili jezika; težak osip i problemi sa disanjem ili gutanjem. To mogu da budu znaci teške alergijske reakcije (anafilakse) i oni mogu biti opasni po život;
• Proliv koji se pogoršava i ne prolazi ili stolica koja sadrži krv ili sluz tokom ili posle terapije lekom Zinforo. U tom slučaju, ne treba da uzimate lekove za zaustavljanje ili usporavanje rada creva.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene u jednom testu krvi koji se naziva ‘Coombs test’ se uobičajeno viđaju kod pacijenata koji primaju ovu vrstu antibiotika. Ovaj test se koristi za utvrđivanje postojanja određenih antitela koja mogu da deluju protiv Vaših crvenih krvnih zrnaca.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Povišena telesna temperatura
• Glavobolja
• Osećaj vrtoglavice
• Svrab, osip na koži
• Proliv, bol u stomaku
• Mučnina ili povraćanje
• Povećano stvaranje enzima jetre (što se vidi u analizama krvi)
• Bol ili iritacija vena
• Crvenilo, bol ili otok na mestu primene injekcije.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Anemija
• Uzdignut osip koji svrbi (koprivnjača)
• Povećanje koncentracije kreatinina u krvi. Kreatinin pokazuje koliko dobro funkcionišu Vaši bubrezi.
• Krvarenje ili stvaranje modrica češće od uobičajenog. To može da bude posledica smanjenog broja trombocita (krvnih pločica) u Vašoj krvi.
• Promene u testovima kojima se meri zgrušavanje krvi
• Smanjenje ukupnog broja belih krvnih zrnaca ili određene vrste belih krvnih zrnaca u krvi (leukopenija i neutropenija).

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Značajno smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca u krvi (agranulocitoza). Može se javiti povišena telesna temperatura, simptomi slični gripu, bol u grlu ili neka druga infekcija koja može biti ozbiljna.
• Povećanje broja određene vrste belih krvnih zrnaca u krvi (eozinofilija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zinforo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Rekonstituisani rastvor treba odmah razblažiti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Pošto se ovaj intravenski rastvor pripremi uz pomoć rastvarača koji su navedeni u odeljku 6.6 treba ga primeniti u roku od 6 sati nakon pripreme. Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 24 sata na 2 – 8 °C. Pošto se izvadi iz frižidera na sobnu temperaturu, razblaženi lek se mora upotrebiti u roku od 6 sati.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ºC, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nisu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Jedna bočica sadrži 600 mg ceftarolin fosamila (u obliku ceftarolin fosamil, solvata sirćetne kiseline,

monohidrata).

• Pomoćna supstanca je L-arginin.

Kako izgleda lek Zinforo i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Lek Zinforo je bledo žućkasto-beli do svetložuti prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena (tip I) bočica zapremine 20 mL zatvorena gumenim (halobutil) čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

ACS DOBFAR S.P.A.

Nucleo Industriale S. Atto (loc. S.Nicolo´ A Tordino), Teramo (TE), Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01269-19-001 od 05.11.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Važno: molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka pre propisivanja ovoga leka.

Pri pripremi ovog rastvora za infuziju treba koristiti standardne aseptične tehnike. Sadržaj bočice leka Zinforo treba rekonstituisati sa 20 mL sterilne vode za injekcije. Instrukcije za pripremu rekonstituisanog rastvora leka Zinforo su navedene ispod:

Rekonstituisani rastvor treba razblažiti kako bi se dobio rastvor za infuziju leka Zinforo. Može se koristiti kesa za infuziju od 250 mL, 100 mL ili 50 mL, u zavisnosti od potrebe pacijenta vezane za zapreminu infuzije. Rastvori koji se mogu koristiti za razblaživanje su: rastvor za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), rastvor za injekciju glukoze 50 mg/mL (5%), rastvor za injekciju natrijum-hlorida 4,5 mg/mL i glukoze 25 mg/mL (0,45% natrijum-hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Dobijeni rastvor se daje intravenskom infuzijom koja traje od 5 do 60 minuta kod primene standardne doze ili 120 minuta kod primene velike doze za zapremine infuzije od 50 mL, 100 mL ili 250 mL.

Zapremina infuzije kod pedijatrijske populacije će varirati prema telesnoj masi deteta. Koncentracija rastvora za infuziju tokom pripreme i primene ne treba da pređe 12 mg/mL ceftarolin fosamila.

Vreme rekonstitucije je manje od 2 minuta. Pažljivo mućkati u toku rekonstitucije i proveriti da li se sadržaj bočice u potpunosti rastvorio. Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica pre primene.

Rastvor za infuziju leka Zinforo je bistar, svetlo do tamno žute boje, u zavisnosti od koncentracije i uslova čuvanja. Mora biti bez prisustva vidljivih čestica. Kada se čuva kako je preporučeno, aktivnost leka ostaje nepromenjena.

Studije stabilnosti su pokazale da je rastvor za infuziju leka Zinforo stabilan do 6 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi. Dodatno, rastvor je stabilan do 24 sata ako se čuva u frižideru. Kada se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera na sobnu temperaturu, mora se upotrebiti u roku od 6 sati.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah upotrebiti, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nisu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika.

Kompatibilnost leka Zinforo sa drugim lekovima nije ustanovljena. Lek Zinforo ne treba mešati ili fizički dodavati rastvorima koji sadrže druge lekove.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.