ZERBAXA® 1g+0.5g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek ZERBAXA je indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.1):

• komplikovane intraabdominalne infekcije (videti odeljak 4.4);
• akutni pijelonefritis;
• komplikovane infekcije urinarnog trakta (videti odeljak 4.4).

Lek ZERBAXA je takođe indikovan za lečenje sledećih infekcija kod odraslih (18 godina i starijih) (videti odeljak 5.1):

• bolnički stečena pneumonija (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj primeni antibakterijskih lekova.

Doziranje

Preporučeni režim intravenskog doziranja kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina > 50 mL/min prikazan je prema vrsti infekcije u tabeli 1.

Tabela 1: Intravenska doza leka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod odraslih pacijenata (18 godina ili starijih) sa klirensom kreatinina* > 50 mL/min

*Klirens kreatinina procenjen pomoću Cockcroft-Gault-ove formule.

** Primenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kad se sumnja na anaerobne patogene.

*** Primenjuje se u kombinaciji sa antibakterijskim lekom koji deluje na Gram-pozitivne patogene kada je potvrđeno ili kada se sumnja da doprinose infektivnom procesu.

Preporučeni intravenski režim doziranja za pedijatrijsku populaciju sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 mL/min/1.73 m2 prema vrsti infekcije prikazan je u tabeli 2.

Tabela 2: Intravenska doza leka ZERBAXA prema vrsti infekcije kod pedijatrijskih pacijenata (od rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) sa eGFR** > 50 mL/min/1.73 m2

*Definisano kao > 32 nedelje gestacionog perioda ili ≥ 7 dana postnatalnog perioda.

**eGFR procenjen primenom Bedside Schwartz-ove jednačine.

***Primenjuje se u kombinaciji sa metronidazolom kada se sumnja na anaerobne patogene.

****Kod dece telesne mase > 50 kg se ne sme prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama.

*****Maksimalna dužina trajanja lečenja koja je prikazana može da uključuje intravensku primenu leka ZERBAXA nakon čega sledi upotreba odgovarajuće oralne terapije.

Posebne populacije

Starije osobe (životnog doba ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba samo na osnovu životnog doba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (procenjeni klirens kreatinina > 50 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Kod odraslih pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega, koji su na hemodijalizi, dozu treba prilagoditi kako je navedeno u tabeli 3 (videti odeljke 5.1 i 6.6).

Tabela 3: Preporučeni režimi intravenskog doziranja leka ZERBAXA kod odraslih pacijenata (18 godina i starijih) sa klirensom kreatinina* ≤ 50 mL/min

*Klirens kreatinina procenjen pomoću Cockcroft-Gault-ove formule.

**Sve doze leka ZERBAXA primenjuju se intravenski tokom 1 sata i preporučene su za sve indikacije. Trajanje lečenja treba odrediti pridržavajući se preporuka iz tabele 1.

Nema dovoljno podataka da bi se predložio režim doziranja za pedijatrijske pacijente sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≤ 50 mL/min/1.73 m2) ili terminalnim stadijumom bolesti bubrega (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost ceftolozana/tazobaktama kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene za lečenje bolnički stečene pneumonije (engl. hospital-acquired pneumonia, HAP), uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (engl. ventilator-associated pneumonia, VAP).

Način primene

Lek ZERBAXA se za sve doze primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od 1 sata.

Mere opreza koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Za inkompatibilnosti videti odeljak 6.2.

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• Preosetljivost na bilo koji cefalosporinski antibiotik;
• Teška preosetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija kože) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskog antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme).

Reakcije preosetljivosti

Moguće su ozbiljne reakcije preosetljivosti, ponekad i sa smrtnim ishodom (anafilaksa) (videti odeljke 4.3 i 4.8). Ako tokom lečenja ceftolozanom/tazobaktamom nastupi teška alergijska reakcija, potrebno je prekinuti primenu leka i preduzeti odgovarajuće mere.

Pacijenti koji u istoriji bolesti imaju preosetljivost na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu takođe biti preosetljivi i na ceftolozan/tazobaktam.

Ceftolozan/tazobaktam je kontraindikovan kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju preosetljivost na ceftolozan, tazobaktam ili cefalosporine (videti odeljak 4.3).

Ceftolozan/tazobaktam je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa teškom preosetljivošću (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija kože) na bilo koju drugu vrstu beta-laktamskih antibiotika (npr. peniciline ili karbapeneme) (videti odeljak 4.3).

Ceftolozan/tazobaktam treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju bilo koju drugu vrstu reakcije preosetljivosti na peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike.

Dejstvo na funkciju bubrega

Kod odraslih pacijenata koji su primali ceftolozan/tazobaktam zapaženo je smanjenje funkcije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega

Dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti odeljak 4.2, tabela 3).

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis, efikasnost ceftolozana/tazobaktama je bila manja kod odraslih pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega nego kod onih sa očuvanom ili blago oštećenom funkcijom bubrega na početku ispitivanja.

Pacijente kod kojih se na početku lečenja utvrdi oštećenje funkcije bubrega potrebno je često nadzirati zbog bilo kojih promena u funkciji bubrega tokom lečenja, a dozu ceftolozana/tazobaktama treba prilagoditi prema potrebi.

Ograničenja kliničkih podataka

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa teškom neutropenijom i pacijenti sa završnim stadijumom bolesti bubrega na hemodijalizi.

Komplikovane intraabdominalne infekcije

U ispitivanju sprovedenom kod odraslih pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama, najčešća dijagnoza je bila perforacija apendiksa ili periapendikularni apsces (420/970 [43,3%] pacijenata); 137/420 (32,6%) je imalo difuzni peritonitis na početku ispitivanja. Približno 82% svih pacijenata u ispitivanju je imalo rezultat < 10 po APACHE II (engl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), a 2,3% pacijenata je na početku ispitivanja imalo bakterijemiju. Među klinički procenjenim pacijentima,

stopa kliničkog izlečenja uz ceftolozan/tazobaktam je iznosila 95,9% kod 293 pacijenta mlađih od 65 godina, a 87,8% kod 82 pacijenta životnog doba od 65 godina ili starijih.

Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Podaci o kliničkoj efikasnosti kod odraslih pacijenata sa komplikovanom infekcijom donjeg dela urinarnog trakta su ograničeni. U randomizovanom ispitivanju kontrolisanom aktivnom supstancom, 18,2% (126/693) mikrobiološki procenjenih pacijenata je imalo komplikovanu infekciju donjeg dela urinarnog trakta, uključujući 60/126 pacijenata lečenih ceftolozanom/tazobaktamom. Jedan od tih 60 pacijenata je na početku ispitivanja imao bakterijemiju.

Dijareja povezana sa Clostridioides difficile

Sa ceftolozanom/tazobaktamom su prijavljeni kolitis povezan sa primenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis (videti odeljak 4.8). Ove vrste infekcija mogu biti različite težine, u rasponu od blagih do životno ugrožavajućih. Zato je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata sa dijarejom tokom ili nakon primene ceftolozana/tazobaktama. U ovim okolnostima potrebno je razmotriti prekid terapije ceftolozanom/tazobaktamom i primenu potpornih mera zajedno sa specifičnom terapijom za Clostridioides difficile.

Rezistentni mikroorganizmi

Primena ceftolozana/tazobaktama može dovesti do preteranog rasta rezistentnih mikroorganizama. Ako tokom ili nakon lečenja nastupi superinfekcija, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere.

Ceftolozan/tazobaktam nije aktivan protiv bakterija koje proizvode enzime beta-laktamaze koji mogu da razgrade ceftolozan, a koje komponenta tazobaktam ne inhibira (videti odeljak 5.1).

Serokonverzija dokazana antiglobulinskim testom (Coombs-ov test) i mogući rizik od hemolitičke anemije

Tokom terapije ceftolozanom/tazobaktamom može doći do razvoja pozitivnog rezultata direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama nije bilo znakova hemolize kod pacijenata koji su tokom terapije razvili pozitivan rezultat na DAGT-u.

Sadržaj natrijuma

Ceftolozan/tazobaktam sadrži 230 mg natrijuma po bočici, što odgovara 11,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe prema preporukama SZO. Sadržaj bočice rekonstituisan sa 10 mL 0,9%-tnog rastvora za injekcije natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora) sadrži 265 mg natrijuma po bočici, što odgovara 13,3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g za odrasle osobe prema preporukama SZO.

Na osnovu ispitivanja in vitro i in vivo, ne očekuju se značajne interakcije lekova između ceftolozana/tazobaktama i supstrata, inhibitora i induktora enzima citohroma P450 (CYP).

Ispitivanja in vitro su pokazala da ceftolozan, tazobaktam i metaboliti tazobaktama M1 nisu inhibirali CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nisu indukovali CYP1A2,

CYP2B6 ili CYP3A4 pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Ceftolozan i tazobaktam nisu bili supstrati za P-gp ili BCRP, a tazobaktam nije bio supstrat za OCT2, in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ceftolozan nije inhibirao P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2-K in vitro pri

terapijskim koncentracijama u plazmi. In vitro podaci pokazuju da ni tazobaktam niti metabolit tazobaktama M1 ne inhibiraju P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ili BSEP transportere pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Tazobaktam je supstrat za OAT1 i OAT3. In vitro, tazobaktam je inhibirao humane transportere OAT1 i OAT3 uz IC50 vrednosti od 118 mikrograma/mL za OAT1, odnosno 147 mikrograma/mL za OAT3. Istovremena primena ceftolozana/tazobaktama sa furosemidom, supstratom OAT1 i OAT3, u kliničkom ispitivanju nije značajno povećala izloženost furosemidu u plazmi (odnos geometrijskih srednjih vrednosti iznosili su 0,83 za Cmax i 0,87 za PIK). Međutim, aktivne supstance koje inhibiraju OAT1 ili OAT3 (npr. probenecid) mogu povećati koncentracije tazobaktama u plazmi.

Trudnoća

Nema podataka o primeni ceftolozana/tazobaktama kod trudnica. Tazobaktam prolazi kroz placentu. Nije poznato da li ceftolozan prolazi kroz placentu.

Ispitivanja tazobaktama na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3) bez dokaza o teratogenom dejstvu. U ispitivanjima ceftolozana kod miševa i pacova nije bilo dokaza reproduktivne toksičnosti ili teratogenosti. Primena ceftolozana kod pacova tokom trudnoće i dojenja je bila povezana sa smanjenom reakcijom straha na zvučne nadražaje 60. postnatalnog dana kod muških mladunčadi (videti odeljak 5.3).

Lek ZERBAXA treba primenjivati tokom trudnoće samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik za trudnicu i fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se ceftolozan i tazobaktam izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom ZERBAXA mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom ZERBAXA za ženu.

Plodnost

Dejstva ceftolozana i tazobaktama na plodnost kod ljudi nisu ispitivani. Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da nema dejstva na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primene tazobaktama ili intravenske primene ceftolozana (videti odeljak 5.3).

Lek ZERBAXA ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene leka ZERBAXA može doći do vrtoglavice (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek ZERBAXA je procenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja kontrolisanih komparatorom kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta (uključujući pijelonefritis) kod odraslih pacijenata.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 3% u integrisanim ispitivanjima faze 3 komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis) koje su se javljale kod pacijenata koji su primali lek ZERBAXA su bile: mučnina, glavobolja, konstipacija, dijareja i pireksija, a obično su bile blage ili umereno teške.

Lek ZERBAXA je procenjen u fazi 3 kliničkih ispitivanja kontrolisanih komparatorom kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih pacijenata, uključujući i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 5% u kliničkom ispitivanju faze 3 kod bolnički stečene pneumonije, uključujući i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom) koje su se javile kod pacijenata koji su primali lek ZERBAXA su bile dijareja, povišena vrednost alanin aminotransferaze i povišena vrednost aspartat aminotransferaze, a obično su bile blage ili umereno teške.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tokom kliničkih ispitivanja sa lekom ZERBAXA kod odraslih identifikovane su sledeće neželjene reakcije. Neželjene reakcije su klasifikovane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su određene prema sledećoj konvenciji: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) (videti tabelu 4).

Tabela 4: Neželjene reakcije identifikovane tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih sa ceftolozanom/tazobaktamom

1 Specifično za indikacije komplikovanih intraabdominalnih infekcija, akutnog pijelonefritisa i komplikovanih infekcija mokraćnog sistema lečene lekom ZERBAXA (1 g/0,5 g intravenski svakih 8 sati) do 14 dana.

2 Specifično za indikaciju bolnički stečene pneumonije, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom lečenu lekom ZERBAXA (2 g/1 g intravenski svakih 8 sati) do 14 dana.

3 Primenjivo na sve indikacije: komplikovane intraabdominalne infekcije, akutni pijelonefritis, komplikovane infekcije urinarnog trakta i bolnički stečenu pneumoniju, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom.

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od rođenja do 18. godine, bazirana je na podacima o bezbednosti iz dve studije u kojima je 70 pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i 100 pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis) primalo lek ZERBAXA. Bezbednosni profil kod ovih 170 pacijenata bio je generalno sličan bezbednosnom profilu uočenom kod odraslih sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis). U pedijatrijskoj populaciji uočene su tri dodatne neželjene reakcije: neutropenija, povećanje apetita i disgeuzija (javljanje u svim učestalostima). Najčešće neželjene reakcije (≥ 2% u objedinjenim pedijatrijskim studijama faze 2) koje se javljaju kod pacijenata koji su dobijali lek ZERBAXA bile su dijareja, povećane vrednosti alanin aminotransferaze i povećane vrednosti aspartat aminotransferaze. Podaci o bezbednosti kod pacijenata mlađih od 3 meseca sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama su ograničeni.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Laboratorijske vrednosti

Tokom terapije lekom ZERBAXA mogu se razviti pozitivni rezultati direktnog Coombs-ovog testa. U kliničkim ispitivanjima kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija i komplikovanih infekcija urinarnog trakta kod odraslih, incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa bila je 0,2% kod pacijenata koji su primali lek ZERBAXA i 0% kod pacijenata koji su primali komparator. Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa bila je 31,2% kod pacijenata koji su primali lek ZERBAXA u kliničkom ispitivanju kod bolnički stečene pneumonije kod odraslih, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, i 3,6% kod pacijenata koji su primali meropenem. Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa iznosila je 45,3% kod pacijenata koji su primali lek ZERBAXA i 33,3% kod pacijenata koji su primali meropenem u kliničkim ispitivanjima kod komplikovane intraabdominalne infekcije u pedijatrijskoj populaciji. Incidenca serokonverzije koju pokazuje pozitivni rezultat direktnog Coombs-ovog testa iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su primali lek ZERBAXA i 8,7% kod pacijenata koji su primali meropenem u kliničkim ispitivanjima kod komplikovane infekcije urinarnog trakta u pedijatrijskoj populaciji.U kliničkim ispitivanjima ni u jednoj terapijskoj grupi nije bilo dokaza hemolize kod pacijenata kod kojih se razvio pozitivan direktni Coombs-ov test.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema iskustva sa predoziranjem lekom ZERBAXA. Najviša pojedinačna doza leka ZERBAXA primenjena u kliničkim ispitivanjima je bila 3 g/1,5 g ceftolozana/tazobaktama i to kod zdravih dobrovoljaca.

U slučaju predoziranja, primenu leka ZERBAXA treba prekinuti i uvesti opšte potporno lečenje. Lek ZERBAXA se može ukloniti hemodijalizom. Približno je 66% ceftolozana, 56% tazobaktama i 51% metabolita tazobaktama M1 je bilo uklonjeno dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; ostali cefalosporini i penemi

ATC šifra: J01DI54 Mehanizam dejstva

Ceftolozan pripada grupi cefalosporinskih antibiotika. Ceftolozan ostvaruje svoje baktericidno dejstvo vezivanjem za važne proteine koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBPs), što rezultira inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida i posledično smrti ćelije.

Tazobaktam je beta-laktam strukturno sličan penicilinima. On je inhibitor mnogih beta-laktamaza molekulske klase A, uključujući enzime CTX-M, SHV i TEM. Videti u nastavku.

Mehanizmi rezistencije

Mehanizmi bakterijske rezistencije na ceftolozan/tazobaktam uključuju:

• proizvodnju beta-laktamaza koje mogu dovesti do hidrolize ceftolozana i koje nisu inhibirane tazobaktamom (videti u nastavku)
• modifikaciju PBPs.

Tazobaktam ne inhibira sve enzime klase A.

Dodatno, tazobaktam ne inhibira sledeće vrste beta-laktamaza:

• AmpC enzime (koje proizvode Enterobacterales)
• serinske karbapenemaze (npr. karbapenemaze bakterije Klebsiella pneumoniae [KPCs])
• metalo-beta-laktamaze (npr. New Delhi metalo-beta-laktamazu [NDM])
• beta-laktamaze Ambler klase D (OXA-karbapenemaze).

Odnosi farmakokinetike/farmakodinamike

Kao najbolji pokazatelj efikasnosti ceftolozana u životinjskim modelima infekcije pokazalo se vreme za koje koncentracija ceftolozana u plazmi premašuje minimalnu inhibitornu koncentraciju za organizam koji uzrokuje infekciju.

Za tazobaktam je utvrđeno da je farmakodinamski indeks povezan sa efikasnošću procenta doznog intervala tokom koga koncentracija tazobaktama u plazmi premašuje graničnu vrednost (%T > granične vrednosti). Utvrđeno je da je vreme iznad granične koncentracije parametar koji najbolje predviđa efikasnost tazobaktama u in vitro i in vivo nekliničkim modelima.

Granične vrednosti kod ispitivanja osetljivosti

Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije koje je ustanovio Evropski komitet za ispitivanje osetljivosti na antimikrobne lekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su sledeće:

*Na osnovu 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati.

**Na osnovu 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama, intravenski svakih 8 sati. Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena

U kliničkim ispitivanjima je pokazana efikasnost protiv patogena navedenih za svaku indikaciju posebno, koji su bili osetljivi na lek ZERBAXA in vitro:

Komplikovane intraabdominalne infekcije

Gram-negativne bakterije Enterobacter cloacae Escherichia coli

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa

Gram-pozitivne bakterije Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius

Komplikovane infekcije urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis

Gram-negativne bakterije Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

Bolnički stečena pneumonija, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Gram-negativne bakterije Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

Klinička efikasnost protiv sledećih patogena nije ustanovljena, iako ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi mogli biti osetljivi na lek ZERBAXA u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:

Citrobacter freundii Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Morganella morganii

Proteus vulgaris Serratia liquefaciens

In vitro podaci ukazuju da sledeće vrste nisu osetljive na ceftolozan/tazobaktam:

Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

Pedijatrijska populacija

Lek ZERBAXA je procenjivan u dve slepe, randomizovane, aktivno-kontrolisane kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji od rođenja (definisano kao > 32 nedelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana postnatalnog perioda) do uzrasta ispod 18 godina, jedna kod pacijenata sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom (u kombinaciji sa metronidazolom), a druga kod pacijenata sa komplikovanom infekcijom urinarnog trakta i akutnim pijelonefritisom. Primarni ciljevi u ovim studijama bili su procena bezbednosti i podnošljivosti ceftolozana/tazobaktama; efikasnost je bila sekundarni deskriptivni parametar praćenja. Pacijenti mlađi od 18 godina sa eGFR< 50 mL/min/1,73m2 (procenjeno upotrebom Bedside Schwartz-ove jednačine) nisu bili uključeni u ovu kliničku studiju. Dodatno, podaci o pacijentima mlađim od tri meseca sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom su veoma ograničeni (jedan pacijent u grupi za lek ZERBAXA). U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama stopa kliničkog izlečenja pri utvrđivanju izlečenja (modifikovana populacija predviđena za lečenje [engl. modified intent to

treat, MITT]) iznosila je 80,0% (56/70) za lek ZERBAXA u odnosu na 100,0% (21/21) za meropenem. U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa akutnim pijelonefritisom i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta, stopa mikrobiološke eradikacije pri utvrđivanju izlečenja (modifikovana populacija predviđena za lečenje u skladu sa mikrobiološkim nalazima [engl. microbiologically modified intent to treat, mMITT]) iznosila je 84,5% (60/71) za lek ZERBAXA u odnosu na 87,5% (21/24) za meropenem.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka ZERBAXA u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod bolnički stečenih pneumonija, uključujući pneumonije povezane sa mehaničkom ventilacijom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Vrednosti Cmax i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju približno proporcionalno dozi nakon primene pojedinačne doze ceftolozana u rasponu od 250 mg do 3 g i nakon primene pojedinačne doze tazobaktama u rasponu od 500 mg do 1,5 g. Nije zapažena primetna kumulacija ceftolozana/tazobaktama nakon višestrukih intravenskih infuzija tokom 1 sata ceftolozana/tazobaktama u dozama od 1 g / 0,5 g ili 2 g / 1 g svakih 8 sati u periodu do najviše 10 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega. Poluvreme eliminacije (t½) ceftolozana ili tazobaktama ne zavisi od primenjene doze.

Distribucija

Vezivanje ceftolozana i tazobaktama za proteine plazme kod ljudi je malo (približno 16% do 21% za ceftolozan, odnosno 30% za tazobaktam). Srednja vrednost (koeficijent varijacije, CV%) volumena distribucije ceftolozana/tazobaktama u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih odraslih muškaraca (n = 51) nakon pojedinačne intravenske doze od 1 g/0,5 g iznosila je 13,5 L (21%) za ceftolozan i 18,2 L (25%) za tazobaktam, slično zapremini ekstracelularne tečnosti.

Nakon 1 sata intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u dozi od 2 g/1 g ili dozi prilagođenoj prema funkciji bubrega primenjenoj svakih 8 sati kod odraslih pacijenata koji su na mehaničkoj ventilaciji sa dokazanom pneumonijom ili sumnjom na pneumoniju (N=22), koncentracije ceftolozana i tazobaktama u tečnosti koja oblaže plućni epitel bile su veće od 8 mikrograma/mL za ceftolozan, odnosno 1 mikrogram/mL za tazobaktam tokom 100% intervala doziranja. Srednje vrednosti odnosa PIK-ova u plućnom epitelu i slobodnoj plazmi iznosile su približno 50% za ceftolozan i približno 62% za tazobaktam, i slične su onima kod zdravih odraslih ispitanika koji su primili 1 g / 0,5 g ceftolozana/tazobaktama (približno 61% za ceftolozan, odnosno 63% za tazobaktam).

Biotransformacija

Ceftolozan se eliminiše urinom u nepromenjenom obliku, pa izgleda da se ne metaboliše u obimnijem stepenu. Hidrolizom beta-laktamskog prstena tazobaktama nastaje farmakološki neaktivan metabolit tazobaktama M1.

Eliminacija

Ceftolozan, tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem bubrega. Nakon intravenske primene pojedinačne doze ceftolozana/tazobaktama od 1 g/0,5 g kod zdravih odraslih muškaraca, više od 95% ceftolozana se izlučilo urinom u nepromenjenom obliku. Više od 80% tazobaktama se izlučilo kao nepromenjeno jedinjenje, dok se preostala količina izlučila kao metabolit tazobaktama M1. Nakon pojedinačne doze ceftolozana/tazobaktama, renalni klirens ceftolozana (3,41 - 6,69 L/sat) je bio sličan klirensu iz plazme (4,10 - 6,73 L/sat) i sličan brzini glomerularne filtracije nevezane frakcije, što ukazuje na to da se ceftolozan eliminiše putem bubrega glomerularnom filtracijom.

Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftolozana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega iznosi približno 3 sata, a tazobaktama 1 sat.

Linearnost/nelinearnost

Vrednosti Cmax i PIK ceftolozana/tazobaktama se povećavaju proporcionalno dozi. Koncentracije ceftolozana/tazobaktama u plazmi se nisu značajno povećale nakon višestrukih intravenskih infuzija u dozama do 2,0 g/1,0 g primenjivanih svakih 8 sati u periodu do najviše 10 dana kod zdravih odraslih osoba sa očuvanom funkcijom bubrega. Poluvreme eliminacije (t½) ceftolozana ne zavisi od primenjene doze.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ceftolozan/tazobaktam i metabolit tazobaktama M1 se eliminišu putem bubrega.

Geometrijska srednja vrednost PIK ceftolozana normalizovana na dozu se povećala do 1,26 puta kod odraslih sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, do 2,5 puta kod odraslih sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 5 puta kod odraslih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa zdravim odraslim osobama sa očuvanom funkcijom bubrega. Geometrijska srednja vrednost PIK tazobaktama normalizovana na dozu se povećala do približno 1,3 puta, 2 puta, odnosno 4 puta. Da bi se održale sistemske izloženosti slične izloženostima kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega, potrebno je prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, približno dve trećine primenjene doze ceftolozana/tazobaktama se ukloni hemodijalizom. Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog trakta (uključujući akutni pijelonefritis), preporučena doza je pojedinačna udarna doza od 500 mg/250 mg ceftolozana/tazobaktama nakon koje sledi primena doze održavanja od 100 mg/50 mg ceftolozana/tazobaktama svakih 8 sati tokom preostalog perioda terapije. Kod odraslih u terminalnom stadijumu bolesti bubrega koji su na hemodijalizi i bolnički stečenom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom, preporučena doza je jednokratna udarna doza od 1,5 g/0,75 g ceftolozana/tazobaktama nakon koje sledi primena doze održavanja od 300 mg/150 mg svakih 8 sati tokom preostalog perioda lečenja. Kod hemodijalize, dozu treba primeniti odmah nakon završetka dijalize (videti odeljak 4.2).

Pojačan renalni klirens

Nakon jedne jednosatne intravenske infuzije ceftolozana/tazobaktama u dozi od 2 g/1 g kritično obolelim odraslim pacijentima sa CrCl-om od 180 mL/min (N=10) ili većim, srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije ceftolozana iznosila je 2,6 sati, a tazobaktama 1,5 sat. Koncentracija slobodnog ceftolozana u plazmi bila je veća od 8 mikrograma/mL tokom 70% 8-satnog perioda; koncentracija slobodnog tazobaktama bila je veća od 1 mikrogram/mL tokom 60% 8-satnog perioda. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama kod odraslih sa bolnički stečenom pneumonijom, uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom i pojačanim renalnim klirensom.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se ceftolozan/tazobaktam ne metabolišu u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre uticati na sistemski klirens ceftolozana/tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Starije osobe

U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nisu zapažene klinički značajne razlike u izloženosti u odnosu na životno doba. Ne preporučuje se prilagođavanje doze ceftolozana/tazobaktama samo na osnovu žvotnog doba.

Pedijatrijski pacijenti

Za preporuku o dozi za lek ZERBAXA za pedijatrijske pacijente sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama i komplikovanim infekcijama urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis, videti tabelu 2 u odeljku 4.2.

Farmakokinetički parametri za ceftolozan i tazobaktam kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina) procenjivani su u jednoj kliničkoj studiji faze 1 (kod potvrđene ili kod sumnje na Gram-negativnu infekciju) i u dve kliničke studije faze 2 (kod komplikovanih intraabdominalnih infekcija ili kod komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijeloneftiris). Podaci iz ove tri studije su objedinjeni i sprovedeno je populaciono farmakokinetičko modelovanje da bi se procenile individualne vrednosti PIK i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijske populacije, kao i da bi se izvršile simulacije za procenu verovatnoće postizanja farmakokinetičkog/farmakodinamičkog cilja (engl. probability of target attainment, PTA).

Individualne vrednosti PIK i Cmax u stanju ravnoteže (engl. steady-state) za ceftolozan i tazobaktam, kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 2 i 18 godina sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog trakta bile su slične kao kod odraslih. Postoji ograničeno iskustvo o primeni ceftolozana i tazobaktama kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine. Preporučeni režimi doziranja kod ovih pedijatrijskih pacijenata zasnovani su na simulacijama sprovedenim upotrebom populacionih farmakokinetičkih modela i ne očekuju se klinički relevantne razlike u vrednositma PIK i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže između pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine i starije dece i odraslih.

Nije bilo dovoljno kliničkih farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR ≤ 50 mL/min/1,73 m2 sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama ili komplikovanim infekcijama urinarnog trakta da bi se preporučio režim doziranja za pedijatrijske pacijente sa eGFR ≤ 50 mL/min/1.73 m2.

Pol

U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nisu zapažene klinički značajne razlike u vrednostima PIK ceftolozana i tazobaktama. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu pola.

Etnička pripadnost

U analizi populacione farmakokinetike ceftolozana/tazobaktama nisu zapažene klinički značajne razlike u vrednostima PIK ceftolozana/tazobaktama između pripadnika bele rase i svih drugih etničkih zajednica. Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu rase.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza kod odraslih i mladunaca životinja, ili genotoksičnosti. Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti ceftolozana/tazobaktama.

U pretkliničkim ispitivanjima su zapažena dejstva samo pri izloženostima koje su bile znatno veće od maksimalnih izloženosti kod ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primenu.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene kod životinja pri stepenu izloženosti sličnom stepenu izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primenu, bile su sledeće: ceftolozan primenjen kod ženki pacova tokom graviditeta i dojenja je bio povezan sa smanjenom reakcijom na zvučne nadražaje 60. postnatalnog dana kod muške mladunčadi kada su njihove majke primale doze od 300 i 1000 mg/kg/dan. Kod pacova je doza od 300 mg/kg/dan bila povezana sa vrednošću izloženosti ceftolozanu u plazmi (PIK) koja je bila manja od vrednosti PIK ceftolozana u plazmi kod najviših preporučenih terapijskih doza od 2 grama svakih 8 sati.

Kod pacova je perinatalni/postnatalni razvoj bio narušen (smanjena telesna masa mladunčadi, povećanje mrtvorođenosti, povećanje mortaliteta mladunčadi) u poređenju sa toksičnošću za majku nakon intraperitonealne primene tazobaktama.

Procena rizika za okolinu (engl. Environmental risk assessment, ERA)

Ispitivanja procene rizika za okolinu pokazala su da jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može predstavljati rizik za organizme površinskih voda (videti odeljak 6.6).

Natrijum-hlorid; Arginin;

Limunska kiselina, bezvodna.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost leka za primenu tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili 4 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Lek je fotosenzitivan i potrebno ga je zaštititi od svetlosti kada se ne čuva u originalnom pakovanju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora primeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primeni odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i normalno lek ne bi trebao da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 mL (providno staklo tipa I) sa čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Kod pripreme rastvora za infuziju obavezno se pridržavati aseptičnog postupka pripreme. Priprema doza

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju za jednu bočicu se rekonstituiše sa 10 mL vode za injekcije ili rastvora za injekciju natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije bočicu treba nežno protresti kako bi se prašak rastvorio. Finalna zapremina iznosi približno 11,4 mL po bočici. Dobijena koncentracija je približno 132 mg/mL (88 mg/mL ceftolozana i 44 mg/mL tazobaktama) po bočici.

PAŽNJA: REKONSTITUISANI RASTVOR NIJE NAMENJEN ZA DIREKTNO INJEKTOVANJE.

Rastvor za infuziju leka ZERBAXA je bistar i bezbojan do svetložute boje. Varijacije u boji unutar tog raspona ne utiču na jačinu leka.

Videti odeljak 4.2 za preporučene režime doziranja leka ZERBAXA na osnovu indikacije i funkcije bubrega. Priprema svake doze prikazana je u nastavku teksta.

Uputstvo za pripremu doza za odrasle u INFUZIONOJ KESI:

Za pripremu doze od 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz dve bočice (približno 11,4 mL po bočici) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz jedne bočice (približno 11,4 mL po bočici) i 5,7 mL rekonstituisanog sadržaja iz druge bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj (približno 11,4 mL) iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama: izvucite 3,5 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Uputstvo za pripremu pedijatrijskih doza u INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU:

NAPOMENA: Sledeća procedura opisuje korake za pripremu 100 mL osnovnog rastvora sa konačnom koncentracijom od 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama. Zapremina osnovnog rastvora koji se daje pedijatrijskom pacijentu će se zasnivati na izračunavanju odgovarajuće doze na osnovu telesne mase pacijenta (videti odeljak 4.2). Dati su detaljni koraci i proračuni.

• Priprema osnovnog rastvora (100 mL rastvora koji sadrži 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama): Pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz bočice (približno 11,4 mL) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 89 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
• Priprema potrebne količine osnovnog rastvora za infuziju:
• Izračunajte odgovarajuću količinu leka ZERBAXA (u mg) za primenu potrebne doze pedijatrijskom pacijentu. Na osnovu doze u mg, izračunajte odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora od 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama koja će se primeniti. Videti u nastavku tabelu 5 za potvrdu proračuna. Imajte u vidu da tabela NE sadrži sve moguće

izračunate doze, ali se može koristiti za procenu približne zapremine kako bi se potvrdio proračun.

• Prenesite adekvatno izračunatu zapreminu osnovnog rastvora u infuzionu kesu ili infuzioni špric odgovarajuće veličine. Vrednosti prikazane u tabeli 5 su približne i možda će biti potrebno zaokružiti ih na najbližu gradaciju šprica odgovarajuće veličine za manje zapremine.

Tabela 5: Priprema leka ZERBAXA za pedijatrijske pacijente (od rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) iz osnovnog rastvora od 100 mL koji sadrži 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama

* Definisano kao > 32 nedelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana postanatalnog perioda.

**Kod dece telesne mase > 50 kg sa eGFR > 50 mL/min/1,73 m2 se ne sme prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana / 0,5 g tazobaktama.

Jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može imati štetne uticaje ukoliko dospe u vodenu sredinu (videti odeljak 5.3). Nemojte bacati bilo koje neiskorišćene lekove ili otpadni materijal u otpadne vode. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ove mere će pomoći u očuvanju životne sredine.

ZERBAXA je lek koji se primenjuje za lečenje niza bakterijskih infekcija. Sadrži dve aktivne supstance:

• ceftolozan, antibiotik koji pripada grupi „cefalosporina“ i koji može da uništi određene bakterije koje mogu uzrokovati infekciju;
• tazobaktam, koji blokira delovanje određenih enzima koji se zovu beta-laktamaze. Ovi enzimi razgrađuju antibiotik pre nego što ispolji dejstvo i zbog njih su bakterije rezistentne na ceftolozan. Blokiranjem njihovog delovanja, tazobaktam povećava efektivnost ceftolozana pri uništavanju bakterija.

Lek ZERBAXA se primenjuje kod pacijenata svih uzrasta za lečenje komplikovanih infekcija u abdomenu i infekcija bubrega i mokraćnog sistema.

Lek ZERBAXA se takođe primenjuje kod odraslih za lečenje infekcije pluća koja se naziva „pneumonija“.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ceftolozan, tazobaktam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste alergični na lekove koji se nazivaju „cefalosporini“;
• ukoliko ste imali tešku alergijsku reakciju (npr. teško ljuštenje kože, oticanje lica, šaka, stopala, usana, jezika ili grla; ili otežano gutanje ili disanje) na neke druge antibiotike (npr. peniciline ili karbapeneme).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek ZERBAXA ako znate da ste alergični ili ste bili alergični na cefalosporine, peniciline ili druge antibiotike.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako dobijete proliv tokom primene leka ZERBAXA.

Tokom ili nakon lečenja lekom ZERBAXA može doći do infekcija koje uzrokuju bakterije koje nisu osetljive na lek ZERBAXA ili infekcija koje uzrokuju gljivice. Obavestite svog lekara ukoliko mislite da biste mogli imati neku drugu infekciju.

Lečenje lekom ZERBAXA ponekad uzrokuje stvaranje antitela koja reaguju sa crvenim krvnim ćelijama. Ako Vam je rečeno da imate izmenjen nalaz analize krvi (koji se naziva Coombs-ov test) obavestite svog lekara da primate ili ste donedavno primali lek ZERBAXA.

Deca i adolescenti

Ovaj lek ne treba primenjivati kod dece mlađe od 18 godina za lečenje pneumonije jer nema dovoljno informacija o njegovoj primeni u ovoj uzrasnoj grupi za lečenje ove infekcije.

Drugi lekovi i lek ZERBAXA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu ući u interakciju sa ceftolozanom i tazobaktamom. Ovo uključuje:

• probenecid (za lečenje gihta). On može produžiti vreme koje je tazobaktamu potrebno da se izluči iz Vašeg organizma.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lekar će Vas savetovati da li možete da primate lek ZERBAXA tokom trudnoće.

Ukoliko dojite, lekar će Vas posavetovati da li treba da prekinete dojenje ili da prestanete ili odložite lečenje lekom ZERBAXA, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od lečenja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ZERBAXA može uzrokovati vrtoglavicu, što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek ZERBAXA sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 230 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. Ova količina odgovara 11,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu. Sadržaj bočice rekonstituisan sa 10 mL 0,9%-tnog rastvora za injekcije natrijum-hlorida (fiziološkog rastvora) sadrži 265 mg natrijuma u jednoj bočici. Ova količina odgovara 13,3% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Ovaj lek će Vam dati lekar ili drugi zdravstveni radnik u jednu od vena putem intravenske infuzije u trajanju od jednog sata. Doza leka koju će Vam dati zavisi od toga da li imate problema sa bubrezima.

Doza zavisi od vrste infekcije koju imate, mesta infekcije u Vašem telu i stepena ozbiljnosti infekcije. Vaš lekar će odrediti koja je doza potrebna za Vas.

Primena kod odraslih

Preporučena doza leka ZERBAXA je 1 g ceftolozana i 0,5 g tazobaktama ili 2 g ceftolozana i 1 g tazobaktama svakih 8 sati, koja se daje u jednu od vena (direktno u krvotok).

Lečenje lekom ZERBAXA obično traje između 4 i 14 dana, zavisno od težine i mesta infekcije i od toga kako Vaš organizam odgovori na terapiju.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza leka ZERBAXA je 20 mg/kg ceftolozana i 10 mg/kg tazobaktama svakih 8 sati, koji se daje u jednu od vena (direktno u krvotok). Doza ne sme da sadrži više od 1 g ceftolozana i 0,5 g tazobaktama.

Lečenje lekom ZERBAXA obično traje između 5 i 14 dana, u zavisnosti od težine i mesta infekcije i kako vaše telo reaguje na lečenje.

Pacijenti sa bubrežnim problemima

Možda će biti potrebno da Vam lekar smanji dozu ili odluči koliko ćete često primati lek ZERBAXA. Lekar će Vam takođe možda tražiti da uradite analize krvi kako bi bio siguran da primate odgovarajuću dozu, naročito ako morate da primate ovaj lek tokom dužeg vremenskog perioda.

Ako ste primili više leka ZERBAXA nego što treba

Budući da će Vam ovaj lek davati lekar ili drugi zdravstveni radnik, malo je verovatno da ćete primiti previše leka ZERBAXA. Međutim, ukoliko imate bilo kakvu sumnju odmah obavestite svog lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta.

Ako naglo prestanete da primate lek ZERBAXA

Ako mislite da niste primili dozu leka ZERBAXA, odmah o tome obavestite lekara ili drugog zdravstvenog radnika.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko dobijete sledeće simptome jer će Vam možda biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• naglo oticanje usana, lica, grla ili jezika; težak osip; i tegobe sa gutanjem ili disanjem. Ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (anafilakse) i mogu biti opasni po život,
• proliv koji se razvije u teški ili koji ne prestaje ili stolica koja sadrži krv ili sluz tokom ili nakon lečenja lekom ZERBAXA. U tom slučaju, ne smete uzimati lekove koji zaustavljaju ili usporavaju rad creva.

Odrasli koji primaju terapiju zbog komplikovanih infekcija u abdomenu, bubregu i mokraćnom sistemu

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

glavobolja, bol u stomaku, otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje, povećane vrednosti enzima jetre (u analizama krvi), osip, groznica (povišena telesna temperatura), nizak krvni pritisak, smanjenje vrednosti kalijuma (u analizama krvi), povećanje broja jedne vrste krvnih ćelija koje se zovu krvne pločice, vrtoglavica, uznemirenost, tegobe sa spavanjem, reakcije na mestu primene infuzije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

zapaljenje debelog creva uzrokovano bakterijom C. difficile, zapaljenje želuca, nadimanje trbuha, otežano varenje, prekomerno skupljanje gasova u želucu ili crevima, opstrukcija creva, gljivična infekcija kandidom u usnoj duplji, gljivična infekcija ženskih polnih organa, gljivična infekcija mokraćnog sistema, povećane vrednosti šećera (glukoze) (u analizama krvi), smanjene vrednosti magnezijuma (u analizama krvi), smanjene vrednosti fosfata (u analizama krvi), ishemijski moždani udar (moždani udar uzrokovan smanjenim protokom krvi u mozgu), nadraženost ili zapaljenje vene na mestu primene leka, venska tromboza (krvni ugrušak u veni), smanjen broj crvenih krvnih ćelija, atrijalna fibrilacija (ubrzani ili nepravilni otkucaji srca), brzi otkucaji srca, angina pektoris (bol u grudnom košu ili osećaj stezanja, pritiska ili težine u grudnom košu), osip ili otoci na koži koji svrbe, koprivnjača, pozitivan Coombs-ov test (test krvi kojim se ispituju antitela koja mogu napasti Vaše crvene krvne ćelije), problemi sa bubrezima, bolest bubrega, nedostatak daha.

Dodatni neželjeni efekti primećeni kod dece i adolescenata lečenih od komplikovanih infekcija abdomena, bubrega i urinarnog sistema.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povećani apetit, nizak broj belih krvnih zrnaca, izmenjen ukus.

Odrasli koji su na terapiji zbog infekcije pluća koja se naziva „pneumonija“

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Zapaljenje debelog creva uzrokovano bakterijom C. difficile, proliv, povraćanje, povećane vrednosti enzima jetre (u analizama krvi).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Infekcija uzrokovana bakterijom C. difficile, pozitivan test na bakteriju C. difficile (u stolici), pozitivan

Coombs-ov test (analiza krvi kojim se ispituju antitela koja mogu napasti Vaše crvene krvne ćelije). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ZERBAXA posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i bočici nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre prvog otvaranja:

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: ceftolozan i tazobaktam.
• Jedna bočica sadrži 1 g ceftolozana (u obliku ceftolozan-sulfata) i 0,5 g tazobaktama (u obliku tazobaktam-natrijuma). Za doze preko 1 g ceftolozana i 0,5 g tazobaktama koriste se dve bočice.
• Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid, arginin i limunska kiselina, bezvodna.

Kako izgleda lek ZERBAXA i sadržaj pakovanja

Lek ZERBAXA je beli do žućkasti prašak za koncentrat za rastvor za infuziju dostupan u bočici.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 mL (providno staklo tipa I) sa čepom (bromobutilna guma) i zaštitnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

FAREVA MIRABEL, Route de Marsat, Riom, Clermont-Ferrand, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-05185-21-001 od 22.09.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Priprema rastvora

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Kod pripreme rastvora za infuziju obavezno se pridržavati aseptičnog postupka pripreme.

Priprema doza

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju za jednu bočicu se rekonstituiše sa 10 mL vode za injekcije ili rastvora za injekciju natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) po bočici; nakon rekonstitucije bočicu treba nežno protresti kako bi se prašak rastvorio. Finalna zapremina iznosi približno 11,4 mL po bočici. Dobijena koncentracija je približno 132 mg/mL (88 mg/mL ceftolozana i 44 mg/mL tazobaktama) po bočici.

PAŽNJA: REKONSTITUISANI RASTVOR NIJE NAMENJEN ZA DIREKTNO INJEKTOVANJE.

Rastvor za infuziju leka ZERBAXA je bistar i bezbojan do svetložute boje. Varijacije u boji unutar ovog raspona ne utiču na jačinu leka.

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost leka za primenu tokom 24 sata na sobnoj temepraturi ili 4 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Lek je fotosenzitivan i potrebno ga je zaštititi od svetlosti kada se ne čuva u originalnom pakovanju.

Videti odeljak 4.2 Sažetka karakteristika leka za preporučene režime doziranja leka ZERBAXA na osnovu indikacije i funkcije bubrega. Priprema svake doze prikazana je u nastavku teksta.

Uputstvo za pripremu doza za odrasle u INFUZIONOJ KESI:

Za pripremu doze od 2 g ceftolozana/1 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz dve bočice (približno 11,4 mL po bočici) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1,5 g ceftolozana/0,75 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz jedne bočice (približno 11,4 mL po bočici) i 5,7 mL rekonstituisanog sadržaja iz druge bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 1 g ceftolozana/0,5 g tazobaktama: pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj (približno 11,4 mL) iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 500 mg ceftolozana/250 mg tazobaktama: izvucite 5,7 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 300 mg ceftolozana/150 mg tazobaktama: izvucite 3,5 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 250 mg ceftolozana/125 mg tazobaktama: izvucite 2,9 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Za pripremu doze od 100 mg ceftolozana/50 mg tazobaktama: izvucite 1,2 mL rekonstituisanog sadržaja iz bočice i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 100 mL 0,9%- tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.

Uputstvo za pripremu pedijatrijskih doza u INFUZIONOJ KESI ili u INFUZIONOM ŠPRICU:

NAPOMENA: Sledeća procedura opisuje korake za pripremu 100 mL osnovnog rastvora sa konačnom koncentracijom od 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama. Zapremina osnovnog rastvora koji se daje pedijatrijskom pacijentu će se zasnivati na izračunavanju odgovarajuće doze na osnovu težine pacijenta (videti odeljak 4.2. Sažetka karakteristika leka). Dati su detaljni koraci i proračuni.

• Priprema osnovnog rastvora (100 mL rastvora koji sadrži 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama): Pomoću šprica izvucite sav rekonstituisani sadržaj iz bočice (približno 11,4 mL) i dodajte ga u infuzionu kesu koja sadrži 89 mL 0,9%-tnog rastvora za injekciju natrijum-hlorida (fiziološki rastvor) ili 5%-tnog rastvora za injekciju glukoze.
• Priprema potrebne količine osnovnog rastvora za infuziju:
• Izračunajte odgovarajuću količinu leka ZERBAXA (u mg) za primenu potrebne doze pedijatrijskom pacijentu. Na osnovu doze u mg, izračunajte odgovarajuću zapreminu osnovnog rastvora od 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama koja će se primeniti. Videti ispod tabelu 5 za potvrdu proračuna. Imajte u vidu da tabela NE sadrži sve moguće izračunate doze, ali se može koristiti za procenu približne zapremine kako bi se potvrdio proračun.
• Prenesite adekvatno izračunatu zapreminu osnovnog rastvora u infuzionu kesu ili infuzioni špric odgovarajuće veličine. Vrednosti prikazane u tabeli 5 su približne i možda će biti potrebno zaokružiti ih na najbližu gradaciju šprica odgovarajuće veličine za manje zapremine.

Tabela 1: Priprema leka ZERBAXA za pedijatrijske pacijente (od rođenja* do uzrasta ispod 18 godina) iz osnovnog rastvora od 100 mL koji sadrži 10 mg/mL ceftolozana / 5 mg/mL tazobaktama

* Definisano kao > 32 nedelje gestacionog perioda i ≥ 7 dana postanatalnog perioda.

**Kod dece telesne mase > 50 kg sa eGFR > 50 mL/min/1,73 m2 se ne sme prekoračiti maksimalna doza od 1 g ceftolozana / 0,5 g tazobaktama.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora primeniti odmah nakon rekonstitucije. Ukoliko se ne primeni odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i normalno lek ne bi trebao da se čuva duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Jedna od aktivnih supstanci, ceftolozan, može imati štetne uticaje ukoliko dospe u vodenu sredinu. Nemojte bacati bilo koje neiskorišćene lekove ili otpadni materijal u otpadne vode. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ove mere će pomoći u očuvanju životne sredine.