Zelboraf® 240mg film tableta

Vemurafenib je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom (videti odeljak 5.1).

Lečenje vemurafenibom treba da započne i nadgleda kvalifikovani lekar, iskusan u primeni lekova protiv karcinoma.

Pre primene vemurafeniba, pacijent mora da ima tumorski status pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza vemurafeniba je 960 mg (četiri tablete od 240 mg) dva puta dnevno (što predstavlja ukupnu dnevnu dozu od 1920 mg). Vemurfenib se može uzimati sa hranom ili bez hrane, ali treba izbegavati stalno uzimanje obe dnevne doze na prazan stomak (videti odeljak 5.2.).

Trajanje terapije

Terapiju vemurafenibom treba nastaviti do progresije bolesti ili do razvoja neprihvatljive toksičnosti (videti tabele 1 i 2).

Propuštene doze

Ukoliko se propusti doza, lek se može uzeti do 4 sata pre sledeće doze, kako bi se održao režim doziranja dva puta dnevno. Ne treba uzeti obe doze istovremeno.

Povraćanje

U slučaju povraćanja nakon primene vemurafeniba, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka, već terapiju treba da nastavi kao i obično.

Podešavanje doziranja

Kupiranje neželjenih reakcija na lek ili produžetak QTc može zahtevati smanjenje doze, privremeni prekid i/ili obustavu terapije (videti tabele 1 i 2). Modifikacije doziranja, koje rezultiraju dozom nižom od 480 mg dva puta dnevno, nisu preporučljive.

U slučaju da pacijent razvije kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC), preporučuje se nastavak terapije bez modifikovanja doze vemurafeniba (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 1: Raspored modifikacije doze na osnovu gradusa svih neželjenih događaja

(a)Intenzitet kliničkih neželjenih događaja procenjenih na osnovu Opštih kriterijuma terminologije za neželjene događaje v4.0 (CTC-AE).

Produženje QT intervala, zavisno od trajanja terapije, primećeno je u nekontrolisanoj, otvorenoj studiji faze II kod prethodno lečenih pacijenata sa metastatskim melanomom. Pojava produženja QTc intervala može zahtevati posebne mere praćenja (videti odeljak 4.4).

Tabela 2: Raspored modifikacije doze na osnovu produžetka QT intervala

Primena kod posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Rizik od povećane izloženosti kod primene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ne može se isključiti. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega moraju se pomno pratiti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Kako se vemurafenib metaboliše preko jetre, pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre mogu imati povećanu izloženost i moraju se pomno pratiti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost vemurafeniba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali preporuke za doziranje ne mogu biti utvrđene.

Pacijenti drugih rasa (osim bele)

Bezbednost i efikasnost vemurafeniba nije utvrđena kod pacijenata drugih rasa (osim bele). Podaci nisu dostupni.

Način primene

Vemurafenib je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba progutati cele sa vodom. Ne treba ih žvakati ili lomiti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pre uzimanja vemurafeniba, pacijenti moraju da imaju tumorski status pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom. Efikasnost i bezbednost vemurafeniba kod pacijenata čiji tumori ispoljavaju retke BRAF V600 mutacije, koje nisu V600E i V600K mutacije, nije sa sigurnošću utvrđena (videti odeljak 5.1). Vemurafenib ne treba koristiti kod pacijenata sa nemutiranom formom (wild-type) BRAF malignog melanoma.

Reakcije preosetljivosti

Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu prijavljene su u vezi sa primenom vemurafeniba (videti odeljke 4.3 i 4.8). Ozbiljne reakcije preosetljivosti mogu da uključuju Stivens-Džonsonov (Stevens- Johnson) sindrom, generalizovani osip, eritem ili hipotenziju. Kod pacijenata kod kojih je došlo do ozbiljnih reakcija preosetljivosti, terapiju vemurafenibom treba trajno obustaviti.

Dermatološke reakcije

Ozbiljne dermatološke reakcije prijavljene su kod pacijenata lečenih vemurafenibom, uključujući retke slučajeve Stivens-Džonsonovog (Stevens-Johnson) sindroma i toksične epidermalne nekrolize u pivotalnim kliničkim studijama. Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) u vezi sa lekom vemurafenib je prijavljena u postmarketinškoj primeni (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata kod kojih se jave teške dermatološke reakcije, terapiju vemurafenibom treba trajno obustaviti.

Potenciranje radijacione toksičnosti

Slučajevi radijacione zapaljenske reakcije i radijacione preosetljivosti su prijavljeni kod pacijenata lečenih radioterapijom pre, tokom ili neposredno posle terapije vemurafenibom. Najčešće su promene bile kožne prirode, ali pojedini slučajevi koji su uključivali promene na unutrašnjim organima su imali fatalan ishod (videti odeljke 4.5 i 4.8). Vemurafenib bi trebalo koristiti sa oprezom ukoliko se daje istovremeno ili neposredno posle radioterapije.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala, zavisno od trajanja terapije, primećeno je u nekontrolisanoj, otvorenoj studiji faze

II kod prethodno lečenih pacijenata sa metastatskim melanomom (videti odeljak 4.8). Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika za nastanak ventrikularnih aritmija, uključujući i Torsade de Pointes. Terapija vemurafenibom ne preporučuje se kod pacijenata sa abnormalnostima elektrolita (uključujući i magnezijum) koje se ne mogu korigovati, sa sindromom dugog QT intervala, ili kod onih koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval.

Traba pratiti elektrokardiogram (EKG) i elektrolite (uključujući i magnezijum) kod svih pacijenata pre terapije vemurafenibom, mesec dana od započinjanja terapije i nakon modifikacije doze. Dalje praćenje preporučuje se posebno kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre i treba ga vršiti mesečno tokom prva tri meseca terapije, a potom svaka tri meseca, ili češće ako je klinički indikovano. Započinjanje terapije vemurafenibom ne preporučuje se kod pacijenata sa QTc>500 milisekundi (ms). Ako tokom terapije QTc pređe 500 ms, terapiju vemurafenibom treba privremeno prekinuti, abnormalnosti elektrolita (uključujući i magnezijum) treba korigovati, a faktore srčanog rizika za produženje QT intervala (npr. kongestivna srčana insuficijencija, bradiaritmija) treba kontrolisati. Terapija se može ponovo uvesti kada se QTc smanji ispod 500 ms, i to u nižoj dozi, kao što je opisano u Tabeli 2. Potpuna obustava terapije vemurafenibom preporučuje se ako je, nakon korekcije povezanih faktora rizika, povećanje QTc intervala veće od 500 ms i za 60 ms veće od vrednosti pre započinjanja terapije.

Oftalmološke reakcije

Prijavljene su ozbiljne oftalmološke reakcije, uključujući uveitis, iritis i okluziju retinalne vene. Pacijente treba rutinski pratiti na pojavu oftalmoloških reakcija.

Kutani skvamocelularni karcinom (cuSCC)

Slučajevi cuSCC (uključujući i one klasifikovane kao podtip keratoakantom ili mešoviti keratoakantom) prijavljeni su kod pacijenata lečenih vemurafenibom (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se da svi pacijenti prođu dermatološku procenu pre započinjanja terapije i da se rutinski prate dok su na terapiji. Svaku sumnjivu kožnu leziju treba odstraniti, poslati na dermatopatološku procenu i lečiti prema lokalnim standardima lečenja. Propisivač treba da prati pacijenta na mesečnom nivou i do šest meseci nakon završetka lečenja cuSCC. Kod pacijenata koji razviju cuSCC, preporučuje se da nastave terapiju bez modifikacije doze. Praćenje treba nastaviti šest meseci nakon prestanka terapije vemurafenibom ili do uključenja druge antineoplastične terapije. Pacijentima treba reći da obaveste svoje lekare o pojavi bilo kakvih promena na koži.

Ne-kutani skvamocelularni karcinom (non-cuSCC)

U kliničkim studijama sa vemurafenibom prijavljeni su slučajevi non-cuSCC. Pacijenti treba da obave pregled glave i vrata, koji se sastoji barem od vizuelnog pregleda oralne sluznice i palpacije limfnih čvorova pre početka terapije i svaka tri meseca tokom terapije. Osim toga, pacijenti treba da obave CT snimanje grudnog koša pre početka terapije i svakih šest meseci tokom terapije.

Analni pregledi i pelvični pregledi (kod žena) preporučuju se pre i na kraju terapije ili kada se smatra da je klinički indikovano.

Nakon prekida terapije vemurafenibom, praćenje pojave non-cuSCC treba nastaviti do šest meseci ili do uključenja druge antineoplastične terapije. Abnormalne nalaze treba procenjivati u skladu sa kliničkim indikacijama.

Novi primarni melanom

Pojava novih primarnih melanoma je prijavljena u kliničkim studijama. Ovi slučajevi lečeni su ekscizijom i pacijenti su nastavljali terapiju bez prilagođavanja doze. Kožne promene treba pratiti kao što je navedeno u odeljku o kutanom skvamocelularnom karcinomu.

Ostali maligniteti

Na osnovu mehanizma dejstva, vemurafenib može uzrokovati progresiju kancera povezanih sa RAS mutacijama (videti odeljak 4.8). Treba pažljivo razmotriti koristi i rizike pre primene leka vemurafenib kod pacijenata koji imaju ili su imali karcinom povezan sa RAS mutacijom.

Pankreatitis

Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pacijenata na terapiji vemurafenibom. Trebalo bi odmah ispitati neobjašnjive abdominalne bolove (uključujući merenje koncentracije amilaze i lipaze u serumu). Pacijente treba pažljivo pratiti kada ponovo započinju terapiju vemurafenibom nakon epizode pankreatitisa.

Oštećenje funkcije jetre

Kod primene vemurafeniba prijavljena su oštećenja funkcije jetre, uključujući slučajeve teških oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije, potrebno je odrediti vrednosti enzima jetre (transaminaze i alkalne fosfataze) i bilirubine i pratiti ih jednom mesečno tokom terapije, ili kako je klinički indikovano. Kod pojave abnormalnih vrednosti laboratorijskih parametara za jetru, treba smanjiti dozu, prekinuti ili obustaviti terapiju (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Bubrežna toksičnost

Kod primene vemurafeniba prijavljena je bubrežna toksičnost, u rasponu od povećanja vrednosti serumskog kreatinina do akutnog intersticijalnog nefritisa i akutne tubulurane nekroze. Vrednosti serumskog kreatinina bi trebalo izmeriti pre početka terapije i pratiti tokom terapije ukoliko je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre usled metastaza na jetri, bez hiperbilirubinemije, treba pratiti prema opštim preporukama. Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre mogu biti pojačano izloženi (videti odeljak 5.2). Stoga je pomno praćenje opravdano, pogotovo nakon prvih nekoliko nedelja terapije, pošto se akumulacija može javiti tokom dužeg vremenskog perioda (nekoliko nedelja). Takođe, preporučuje se praćenje EKG-a svakog meseca tokom prva tri meseca.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Vemurafenib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente treba pomno pratiti.

Fotosenzitivnost

Blaga do ozbiljna fotosenzitivnost prijavljena je kod pacijenata koji su primali vemurafenib u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Svim pacijentima treba savetovati da izbegavaju izlaganje suncu dok su na terapiji vemurafenibom. Dok uzimaju lek, pacijentima treba savetovati da nose zaštitnu odeću i koriste naočare širokog UVA/UVB spektra i balzam za usne (SPF ≥ 30) kada su napolju, da bi se zaštitili od opekotina od sunca.

Za fotosenzitivnost gradusa 2 (nepodnošljiv) ili većeg, preporučuju se modifikacije doze (videti odeljak 4.2).

Dipitrenova kontraktura i fibromatoza plantarne fascije

Pri upotrebi vemurafeniba prijavljeni su Dipitrenova kontraktura i fibromatoza plantarne fascije. Većina slučajeva bila je blaga do umerena, ali takođe su prijavljeni i teški, onesposobljavajući slučajevi Dipitrenove kontrakture (videti odeljak 4.8).

Na ovakve događaje treba reagovati smanjenjem doze sa privremenim ili trajnim prekidom terapije (videti odeljak 4.2)

Efekti vemurafeniba na druge lekove

Vemurafenib može da poveća koncentraciju lekova u plazmi koji se predominantno metabolišu preko CYP1A2 i smanji koncentraciju lekova u plazmi koji se predominantno metabolišu preko CYP3A4. Ne preporučuje se istovremena primena vemurafeniba i lekova sa uskom terapijskom širinomkoji se metabolišu preko CYP1A2 i CYP3A4. Za lekove koji se predominantno metabolišu preko CYP1A2 ili CYP3A4 treba razmotriti prilagođavanje doze na osnovu njihove terapijske širine, pre nego što se daju zajedno sa vemurafenibom (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Treba obratiti pažnju i razmotriti dodatni INR (International Normalized Ratio) monitoring kada se vemurafenib daje istovremeno sa varfarinom.

Vemurafenib može povećati koncentraciju medicinskih proizvoda u plazmi koji su supstrati P-gp. Treba biti oprezan ukoliko se vemurafenib primenjuje istovremeno sa supstratima P-gp. U slučaju istovremene primene sa vemurafenibom treba razmotriti smanjenje doze i/ili izvršiti dodatno praćenje koncentracije lekova koji su supstrati P-gp i imaju uzan terapijski indeks (NTI) (npr. digoskin, dabigatran-eteksilat, aliskiren (videti odeljak 4.5).

Efekti drugih lekova na vemurafenib

Istovremena primena snažnih induktora CYP3A4, P-gp i glukuronidacije (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitioin ili kantarion [hipericin]) može dovesti do smanjene izloženosti vemurafenibu, te je treba izbegavati kada je to moguće (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti alternativnu terapiju sa manje potentnim induktorima, kako bi se održala efikasnost vemurafeniba. Potreban je oprez kada se vemurafenib primenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4/P-gp-a. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog bezbedonosnog profila, a dozu treba prilagoditi ako je to klinički indikovano (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).

Istovremena primena vemurafeniba i ipilimumaba

U studiji faze I, prijavljen je asimptomatski porast vrednosti transaminaza, gradusa 3,(ALT/AST >5 x gornje referentne vrednosti) i bilirubina (ukupni bilirubin >3x gornje referentne vrednosti), tokom istovremene primene ipilimumaba (3 mg/kg) i vemurafeniba (960 mg dva puta dnevno ili 720 mg dva puta dnevno). Na osnovu ovih preliminarnih podataka istovremena primena vemurafeniba i ipilimumaba se ne preporučuje.

Efekti vemurafeniba na enzime koji metabolišu lekove

Rezultati in vivo ispitivanja interakcija između lekova kod pacijenata sa metastatskim melanomom pokazali su da je vemurafenib umeren inhibitor CYP1A2 i induktor CYP3A4.

Ne preporučuje se istovremena primena vemurafeniba sa lekovima sa uskom terapijskom širinom koji se metabolišu preko CYP1A2 (npr. agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofilin). Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, potreban je oprez s obzirom da vemurafenib može da poveća koncentraciju lekova u plazmi koji su supstrati CYP1A2. Može se razmotriti smanjenje doze istovremeno primenjenog CYP1A2 supstrata, ukoliko je klinički indikovano.

Istovremena primena vemurafeniba povećala je koncentraciju (PIK) kofeina (supstrat za CYP1A2) u plazmi

2.6 puta. U drugom kliničkom ispitivanju vemurafenib je povećao Cmax i PIK jednokratne doze od 2 mg tizanidina (supstrat za CYP1A2) približno 2,2 puta za Cmax, odnosno 4,7 puta za PIKinf.

Ne preporučuje se istovremena primena vemurafeniba sa lekovima sa uskom terapijskom širinom koji se metabolišu preko CYP3A4. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, mora se uzeti u obzir da vemurafenib može da smanji koncentracije supstrata za CYP3A4 u plazmi, a samim tim i efikasnost tih lekova. Na osnovu toga, efikasnost kontraceptivnih pilula koje se metabolišu preko CYP3A4, primenjenih istovremeno sa vemurafenibom, može biti smanjena. Za supstrate CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom može se razmotriti modifikacija doze, ukoliko je klinički indikovana (videti odeljke 4.4 i 4.6). U kliničkoj studiji, istovremena primena vemurafeniba smanjila je PIK midazolama (supstrat za CYP3A4) 39% u proseku (maksimalno smanjenje do 80%).

Blaga indukcija CYP2B6 vemurafenibom primećena je in vitro pri koncentraciji vemurafeniba od 10 mikromola. Trenutno nije poznato da li vemurafenib pri koncentraciji u plazmi od 100 mikromola, koja je zabeležena kod pacijenata u stanju ravnoteže („steady state”) (oko 50 mikrograma/mL), može da smanji koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih CYP2B6 supstrata, kao što je bupropion.

Istovremena primena vemurafeniba rezultirala je smanjenjem od 18% PIK-a S-varfarina (supstrat za CYP2C9). Treba obratiti pažnju i razmotriti dodatno praćenje INR (international normalized ratio) kada se vemurafenib primenjuje istovremeno sa varfarinom (videti odeljak 4.4).

Vemurafenib je u in vitro uslovima umereno inhibirao CYP2C8. Nije poznat značaj ovog nalaza u in vivo uslovima, ali ne može se isključiti rizik od klinički značajnih efekata na istovremeno primenjene CYP2C8 supstrate. Potreban je oprez kod istovremene primene CYP2C8 supstrata sa uskom terapijskom širinom, s obzirom da vemurafenib može povećati njihove koncentracije.

Zbog dugog poluvremena eliminacije vemurafeniba, pun inhibitorni efekat vemurafeniba na istovremeno primenjene lekove može ostati neprimećen pre osmog dana terapije vemurafenibom.

Nakon prekida terapije vemurafenibom, period eliminacije od 8 dana može biti potreban, kako bi se izbegla interakcija sa narednom terapijom.

Radioterapija

Potenciranje radioterapijske toksičnosti prijavljeno je kod pacijenata koji su primali vemurafenib (videti odeljke 4.4 i 4.8). U većini slučajeva, pacijenti su primali radioterapiju veću ili jednaku 2 Gy/dan (hipofrakcionisani režim terapije).

Uticaj vemurafeniba na transportne sisteme za lekove

In vitro studije pokazale su da je vemurafenib inhibitor efluks transportera, P-glikoproteini (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP).

Klinička studija interakcije lekova je pokazala da su višestruke oralne doze vemurafeniba (960 mg dva puta dnevno) povećale koncentraciju jednostruke oralne doze leka koji je P-gp supstrat digoksina 1,8 puta za PIKlast odnosno 1,5 puta za Cmax.

Treba biti oprezan pri doziranju vemurafeniba istovremeno sa P-gp supstratima (npr. aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan), može se razmotriti smanjenje doze pratećih lekova ukoliko je klinički indikovano. Razmotrite dodatno praćenje koncentracije lekova koji su P- gp supstrati sa uskim terapijskim indeksom (NTI) (npr. digoksin, debigatraneteksilat, aliskiren) (videti odeljak 4.4).

Efekti vemurafeniba na lekove koji su supstrati BCRP nisu poznati. Ne može se isključiti da vemurafenib može povećati koncentraciju lekova koji se transportuju preko BCRP (npr. metotreksat, mitoksantron rosuvastatin).

Mnogi lekovi koji se koriste protiv karcinoma su supstrati BCRP-a i zbog toga postoji teoretska opasnost za interakciju sa vemurafenibom.

Mogući efekat vemurafeniba na ostale transportere trenutno nije poznat. Efekti istovremeno primenjenih lekova na vemurafenib

In vitro studije ukazuju na to da su CYP3A4 metabolizam i glukuronidacija odgovorni za metabolizam vemurafeniba. Bilijarna ekskrecija je izgleda drugi važan put eliminacije.

In vitro studije pokazale su da je vemurafenib supstrat efluksnih transportera, P-gp i BCRP. Trenutno nije poznato da li je vemurafenib supstrat i za druge transportne proteine. Istovremena primena snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 ili inhibitora/induktora aktivnosti transportnih proteina može promeniti koncentracije vemurafeniba.

Istovremena primena itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4/P-gp-a, povećala je PIK vemurafeniba u stanju dinamičke ravnoteže za približno 40%. Vemurafenib treba pažljivo koristiti u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, glukuronidacije i/ili transportnih proteina (npr. ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir). Pacijente, istovremeno lečene tim lekovima treba pažljivo pratiti iz bezbednosnih razloga, a dozu treba prilagoditi ako je to klinički indikovano (videti Tabelu 1 u odeljku 4.2).

U jednoj kliničkoj studiji, istovremena primena jedne doze od 960 mg vemurafeniba sa rifampicinom značajno je smanjila izloženost vemurafeniba u plazmi, za približno 40%.

Istovremena primena snažnih induktora P-gp, glukuronidacije i/ili CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin ili kantarion) može dovesti do suboptimalne koncentracije vemurafeniba i treba je izbegavati.

Efekti P-gp i BCRP inhibitora, koji istovremeno nisu i snažni inhibitori CYP3A4, nisu poznati. Ne može se isključiti mogućnost da takvi lekovi utiču na farmakokinetiku vemurafeniba delovanjem na P-gp (npr. verapamil, ciklosporin, hinidin) ili BCRP (npr. ciklosporin, gefitinib).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje šest meseci nakon terapije.

Vemurafenib može da smanji efikasnost hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Ne postoje podaci o primeni vemurafeniba kod trudnica.

Vemurafenib nije pokazao teratogenost na embrione/fetuse pacova ili zečeva (videti odeljak 5.3). U studijama na životinjama otkriveno je da vemurafenib prolazi kroz placentu. S obzirom na mehanizam

dejstva, vemurafenib bi mogao naškoditi plodu kada bi se primenjivao kod trudnica. Vemurafenib ne treba da se daje trudnicama osim ukoliko moguća korist za majku ne prevazilazi mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se vemurafenib izlučuje u majčino mleko. Rizik za novorođenče/odojče ne može se isključiti. Treba doneti odluku da li obustaviti dojenje ili obustaviti terapiju vemurafenibom uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nisu sprovođene posebne studije sa vemurafenibom kod životinja da bi se procenio efekat na plodnost. Ipak, u studijama toksičnosti ponovljenih doza na pacovima i psima nisu zabeleženi histopatološki nalazi na reproduktivnim organima mužijaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Vemurafenib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti treba da budu svesni potencijalne slabosti ili problema sa vidom koji mogu biti razlog da ne voze.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije na lek (> 30%) bilo kog gradusa, prijavljene pri upotrebi vemurafeniba uključuju artralgiju, umor, osip, fotosenzitivne reakcije, alopeciju, mučninu, dijareju, glavobolju, pruritus, povraćanje, papilome na koži i hiperkeratozu. Najčešće neželjene reakcije na lek (≥ 5%) gradusa 3, bile su cuSCC, keratoakantom, osip, artralgija i povećanje gama-glutamiltransferaze (GGT).CuSCC se najčešće leči lokalnom ekscizijom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije (NR) na lek koje su prijavljene kod pacijenata sa melanomom su navedene u nastavku teksta prema MedDRA klasi sistema organa, učestalosti i težini. Sledeća konvencija korišćena je za klasifikaciju učestalosti:

Veoma često ≥ 1/10 Često ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko < 1/10000

U ovom odeljku, navedene NR su bazirane na rezultatima 468 pacijenata iz randomizovane otvorene studije faze III kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim ili melanomom stadijuma IV sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom, kao i iz studije faze II sa jednom granom ispitanika, kod pacijenata sa melanomom stadijuma IV sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom kod kojih je prethodno primenjena bar jedna vrsta sistemske terapije (videti odeljak 5.1). Dodatno su prijavljene NR na lek iz bezbednosnih izveštaja u svim kliničkim studijama i post marketinških izvora. Svi navedeni pojmovi zasnovani su na najvećem zabeleženom procentu u kliničkim studijama faze II i faze III. Unutar svake grupe učestalosti, NR su prikazane po redosledu opadajuće težine i prijavljene su primenom NCI-CTCAE v 4.0 (uobičajeni kriterijumi toksičnosti) za procenu toksičnosti.

Tabela 3: NR koje su se javljale kod pacijenata lečenih vemurafenibom u studijama faze II ili faze III i događaji(1) iz bezbednosnih izveštaja svih studija i post marketinške primene(2).

(1) Događaji koji potiču iz bezbednosnih izveštaja iz svih studija

(2) Događaji koji potiču iz post-marketinških izvora

(3) Postoji barem razumna mogućnost za uzročno posledičnu vezu između leka i neželjenog dejstva

(4) Progresija već postojeće hronične mijelomonocitne leukemije sa NRAS mutacijom.

(5) Progresija već postojećeg adenokarcinoma pankreasa sa KRAS mutacijom.

(6) Računato na osnovu podataka prikupljenih u kliničkim studijama faze II i III

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povećanje vrednosti enzima jetre(c)

Poremećaji u nalazima enzima jetre prijavljeni u kliničkoj studiji faze III izraženi su dole kao procenat pacijenata kod kojih je od početka studije došlo do promena gradusa 3 ili 4 u vrednostima enzima jetre:

• Veoma često: GGT
• Često: ALT, alkalna fosfataza, bilirubin
• Povremeno: AST

Nije bilo porasta do gradusa 4 za ALT, alkalnu fosfatazu ili bilirubin.

Oštećenje funkcije jetre(g)

Na osnovu kriterijuma za oštećenje funkcije jetre uzrokovano lekovima koje je ustanovila međunarodna ekspertska grupa kliničara i naučnika, oštećenjem jetre smatra se bilo koje od navedenih laboratorijskih odstupanja:

• ≥ 5x gornja referentna vrednost ALT
• ≥ 2x gornja referentna vrednost ALP (bez drugog uzroka povećanja ALP-a)
• ≥ 3x gornja referentna vrednost ALT sa istovremenim povećanjem koncentracije bilirubina > 2x gornja referentna vrednost

Kutani skvamocelularni karcinom (d) (cuSCC)

Kod pacijenata lečenih vemurafenibom prijavljeni su slučajevi cuSCC. Incidenca cuSCC kod pacijenata lečenih vemurafenibom u studijama bila je oko 20%. Većina odstranjenih lezija pregledana od strane

nezavisne centralne dermatopatološke laboratorije klasifikovana je kao SCC – podtip keratoakantom ili sa mešovitim karakteristikama keratoakantoma (52%). Većina lezija klasifikovanih kao „ostale” (43%) bile su benigne kožne lezije (npr. verruca vulgaris, aktinokeratoza, benigna keratoza, cista/benigna cista). CuSCC se obično javljao rano u toku lečenja sa medijanom vremena do prve pojave od 7 do 8 nedelja. Od pacijenata koji su razvili cuSCC, oko 33% imalo je > 1 pojave, sa medijanom vremena između pojava od 6 nedelja. Slučajevi cuSCC bili su tipično tretirani običnom ekscizijom, i pacijenti su obično nastavljali lečenje bez modifikacije doze (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Ne-kutani skvamocelularni karcinom (non-cuSCC)

Slučajevi non-cuSCC su prijavljeni kod pacijenata uključenih u kliničke studije, u kojima su primali vemurafenib. Nadzor za non-cuSCC trebalo bi da bude kao što je navedeno u odeljku 4.4.

Novi primarni melanom

Novi primarni melanomi prijavljeni su u kliničkim studijama. Ovi slučajevi kupirani su ekscizijom, i pacijenti su nastavljali terapiju bez prilagođavanja doze. Praćenje kožnih lezija treba sprovoditi kao što je navedeno u odeljku 4.4.

Potenciranje radijacione toksičnosti (i)

Prijavljeni slučajevi uključuju reakciju na ozračenom mestu, radijacionu povredu kože, radijacioni pneumonitis, radijacioni ezofagitis, radijacioni proktitis, radijacioni hepatitis, radijacioni cistitis i radijaciona nekroza.

U kliničkoj studiji faze III (MO25515, N= 3219), prijavljena je veća incidenca pojačanja radijacione toksičnosti kada su pacijenti lečeni vemurafenibom primali radioterapiju pre i tokom terapije vemurafenibom (9,1%) u odnosu na pacijente koji su istovremeno primali radioterapiju i vemurafenib (5,2%) ili u odnosu na one koji su primali radioterapiju pre primene vemurafeniba (1,5%).

Reakcije preosetljivosti(e)

Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući i anafilaksu, prijavljene su u vezi sa primenom vemurafeniba. Ozbiljne reakcije preosetljivosti mogu uključivati Stivens-Džonsonov sindrom, generalizovani osip, eritem ili hipotenziju. Kod pacijenata koji su imali ozbiljnu reakciju preosetljivosti, terapiju vemurafenibom treba u potpunosti obustaviti (videti odeljak 4.4).

Dermatološke reakcije(f)

U vezi sa primenom vemurafeniba prijavljene su ozbiljne dermatološke reakcije, uključujući i retke slučajeve Stivens-Džonsonovog sindroma i toksičnu epidermalnu nekrolizu u registracionim kliničkim studijama. Kod pacijenata koji su imali ozbiljne dermatološke reakcije, terapiju vemurafenibom treba u potpunosti obustaviti (videti odeljak 4.4).

Produženje QT intervala

Analiza centralizovanih EKG podataka iz otvorene nekontrolisane QT pod-studije faze II na 132 pacijenta koji su primali vemurafenib 960 mg dva puta dnevno (NP22657) pokazala je produženje QTc intervala zavisno od izloženosti leku. Srednji QTc efekat ostao je stabilan između 12-15 milisekundi nakon prvog meseca terapije, sa najvećim srednjim QTc produžetkom (15,1 milisekundi; gornji 95% CI: 17,7 milisekundi) zabeleženim tokom prvih 6 meseci (n=90 pacijenata). Kod dva pacijenta (1,5%) razvila se zbog terapije apsolutna QTc vrednost >500 milisekundi (CTC Gradus 3), a samo kod jednog pacijenta (0,8%) došlo je do promene QTc od >60 milisekundi u odnosu na početne vrednosti (videti odeljak 4.4).

Akutno oštećenje bubrega(h)

Slučajevi bubrežne toksičnosti koji su prijavljeni sa vemurafenibom nalaze se u rasponu od povećanja vrednosti kreatinina do akutnog intersticijalnog nefritisa i akutne tubularne nekroze. Neki od njih, primećeni su u stanjima dehidratacije. Povećane vrednosti serumskog kreatinina uglavnom su bile blage (>1-1,5x gornje granice referentne vrednosti) do umerene (>1,5-3x gornje granice referentne vrednosti) i primećeno je da su reverzibilne prirode (videti Tabelu 4).

Tabela 4: Promene vrednosti kreatinina u odnosu na početne vrednosti u fazi III kliničkih studija:

Tabela 5: Akutno oštećenje bubrega u fazi III kliničkih studija:

Svi procenti su izraženi kao broj pacijenata kod kojih se ispoljio određeni događaj prilikom primene određenog leka u odnosu na ukupan broj pacijenata koji su koristili taj isti lek

* Uključuje akutno oštećenje tkiva bubrega, oštećenje bubrega i promene u laboratorijskim nalazima u skladu sa akutnim oštećenjem bubrega

Sarkoidoza (j)

Prijavljeni su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata na terapiji vemurafenibom, koji su uglavnom zahvatali kožu, pluća i oko. U većini slučajeva je nastavljena terapija vemurafenibom a sarkoidoza se ili povukla ili je perzistirala.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U studiji faze III, devedeset četiri (28%) od 336 pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom lečenih vemurafenibom bili su stariji od 65 godina. Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) može biti veća verovatnoća da će se razviti neželjene reakcije, uključujući cuSCC, smanjenje apetita, i poremećaje srca.

Pol

Tokom kliničkih studija sa vemurafenibom, neželjene reakcije gradusa 3 koje su češće prijavljivane kod žena nego kod muškaraca bile su osip, artralgija i fotosenzitivnost.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene vemurafeniba kod dece i adolescenata nije utvrđena. Nisu uočeni novi bezbednosni podaci iz kliničkih studija sa šest adolescentnih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje vemurafenibom. Pacijenti koji razviju neželjene reakcije treba da dobiju odgovarajuću simptomatsku terapiju. Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja vemurafenibom u kliničkim studijama. U slučaju sumnje na predoziranje, treba obustaviti primenu vemurafeniba i započeti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EC01

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Vemurafenib je inhibitor BRAF serin-treonin kinaze. Mutacije na BRAF genu rezultuju u posledičnoj aktivaciji BRAF proteina, koji može uzrokovati proliferaciju ćelija bez pridruženih faktora rasta.

Pretklinički podaci dobijeni biohemijskim testovima pokazuju da vemurafenib može potentno da inhibira BRAF kinaze sa aktiviranim mutacijama kodona 600 (Tabela 6).

Tabela 6: Inhibitorna aktivnost vemurafeniba na različite BRAF kinaze

(f) Procenjeno na osnovu 16403 melanoma sa označenom mutacijom BRAF kodona 600 u javnoj COSMIC bazi podataka, izveštaj 71 (November 2014).

Ovaj inhibitorni efekat potvrđen je ERK fosforilacijom i ćelijskim antiproliferativnim testovima u dostupnim ćelijskim linijama melanoma koje ispoljavaju V600 mutirani BRAF. U ćelijskim antiproliferativnim testovima vrednosti inhibitorne koncentracije 50 (IC50) na V600 mutirane ćelijske linije (V600E, V600R, V600D i V600K mutirane ćelijske linije) bile su od 0,016 do 1,131 mikromola, dok je IC50 na nemutirane BRAF ćelijske linije bila 12,06 i 14,32 mikromola, respektivno.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Pre uzimanja vemurafeniba, pacijent mora da ima tumorski status pozitivan na BRAF V600 mutaciju, potvrđen validiranim testom. U kliničkim studijama faze II i III, raspoloživi pacijenti identifikovani su primenom real-time testa reakcije lanaca polimeraze (cobas 4800 BRAF V600 Mutacija Test). Ovaj test ima CE znak, i koristi se za procenu BRAF mutacijskog statusa DNK izolovane iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu, uronjenog u parafin. Dizajniran je tako da detektuje prvenstveno BRAF V600 mutacije sa visokom senzitivnošću (do 5% V600E sekvence u okruženju nemutirane sekvence iz FFPE-izvedene DNK). Nekliničke i kliničke studije retrospektivne sekvencionalne analize pokazale su da test detektuje i manje uobičajene BRAF V600D i V600K mutacije sa manjom osetljivošću. Od uzoraka dostupnih iz nekliničkih i kliničkih studija (n=920), koji su bili pozitivni na mutacije prema cobas testu, i dodatno analiziranih sekvencioniranjem, nijedan uzorak nije identifikovan kao nemutirani tip, ni Sanger ni „454” sekvencioniranjem.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost vemurafeniba procenjivana je na 336 pacijenata u kliničkoj studiji faze III (NO25026) i 278 pacijenata u dve kliničke studije faze II (NP22657 i MO25743). Zahtevano je da svi pacijenti imaju uznapredovali melanom sa BRAF V600 mutacijom, određenom sa Cobas 4800 BRAF V600 Testom na mutacije.

Rezultati studije faze III (NO25026) kod prethodno nelečenih pacijenata

Otvorena, multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze III podržava primenu vemurafeniba kod prethodno nelečenih pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim melanomom sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Pacijenti su randomizovani da dobijaju vemurafenib (960 mg dva puta dnevno) ili dakarbazin (1000 mg/m2 prvog dana svake 3 nedelje).

Ukupno 675 pacijenata randomizovano je da dobija vemurafenib (n=337) ili dakarbazin (n=338). Većina pacijenata bili su muškarci (56%) i belci (99%), medijana starosti bila je 54 godine (24% bilo je ≥ 65 godina), svi pacijenti imali su ECOG performans status 0 ili 1, i većina pacijenata imala je stadijum M1c bolesti (65%). Primarni parametri praćenja studije bili su ukupno preživljavanje (Overall survival - OS) i preživljavanje bez progresije bolesti (Progression - free survival - PFS).

Prilikom prethodno planirane interim analize, sa 30. decembrom 2010. kao datumom preseka, zabeležena su značajna poboljšanja u pogledu primarnih parametara praćenja – OS (p˂0,0001) i PFS (p˂0,0001) (nestratifikovani log-rank test). Nakon preporuka Odbora za praćenje podataka o bezbednosti (DSMB - Data Safety Monitoring Board), ovi rezultati su objavljeni u januaru 2011 i studija je modifikovana da se dozvoli prelazak pacijentima lečenim dakarbazinom na terapiju vemurafenibom. Post-hoc analiza preživljavanja sprovedena je nakon toga, kao što je prikazano u Tabeli 7.

Tabela 7: Ukupno preživljavanje prethodno nelečenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju do datuma preseka (N=338 dakarbazin, N=337 vemurafenib)

(g) Cenzurisani rezultati u vreme prelaska

Necenzurisani rezultati u vreme prelaska: 31. mart 2011.: HR (95% CI) = 0,47 (0,35; 0,62); 3. oktobar 2011.: HR (95%

CI) = 0.67 (0.54; 0,84); 1. februar 2012.: HR (95% CI)= 0,76 (0,63; 0,93); 20. decembar 2012.:

HR (95% CI) = 0,79 (0,66; 0,95)

Slika 1:Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja – prethodno nelečeni pacijenti (datum preseka, 20. decembar 2012. )

Tabela 8 prikazuje terapijske efekte za sve prethodno određene varijable stratifikacije koje su ustanovljene kao prognostički faktori.

Tabela 8: Ukupno preživljavanje kod prethodno nelečenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju u odnosu na LDH, stadijum tumora i ECOG status ( 20. decembar 2012. datum preseka, cenzurisani rezultati u vreme prelaska)

LDH: Laktat dehidrogenaza; ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performans Status

Tabela 9 prikazuje ukupnu stopu preživljavanja i preživljavanje bez progresije bolesti kod prethodno nelečenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju.

Tabela 9: Ukupna stopa preživljavanja i preživljavanje bez progresije bolesti kod prethodno nelečenih pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju.

(h) Nestratifikovan log-rank test za PFS i Ki-kvadrat test za Ukupnu stopu odgovora. (i) Do 30. decembra 2010. godine, ukupno je 549 pacijenata analizirano za PFS i 439 pacijenata za Ukupnu stopu odgovora.

(j) Do 1. februara 2012. godine ukupno 675 pacijenata je bilo analizirano za naknadnu analizu i ažuriranje PFS.

Ukupno za 57 pacijenata, od 673 pacijenata čiji su tumori retrospektivno analizirani sekvencioniranjem, je prijavljeno da ima melanom sa pozitivnom BRAF V600K mutacijom u studiji NO25026. Iako limitirana malim brojem pacijenata, analiza efikasnosti među ovim pacijentima sa V600K pozitivnim tumorima ukazala je na korist od terapije vemurafenibom u smislu OS, PFS i potvrđenog boljeg ukupnog odgovora. Nisu dostupni podaci za pacijente sa melanomom koji ima druge BRAF V600 mutacije, osim V600E i V600K.

Rezultati studije faze II (NP22657) kod pacijenata koji nisu odgovorili na bar jednu prethodnu terapiju

Multicentrična, multinacionalna studija faze II, sa jednom grupom pacijenata, sprovedena je na 132 pacijenta koji su imali metastatski melanom pozitivan na BRAF V600E mutaciju prema cobas 4800 BRAF V600 testu na mutacije i koji nisu odgovorili na barem jednu prethodnu terapiju. Medijana starosti bila je 52 godine, sa 19% pacijenata starijih od 65 godina. Većina pacijenata bili su muškarci (61 %), belci (99 %), u stadijumu bolesti M1c (61%). Četrdeset devet odsto pacijenata prethodno nisu odgovorili na ≥ 2 terapije.

Sa medijanom praćenja od 12,9 meseci (opseg 0,6 do 20,1), primarni parametar praćenja potvrđene najbolje ukupne stope odgovora (CR+PR),a na osnovu procene nezavisne komisije (IRC) bio je 53% (95% CI: 44%, 62%). Medijana ukupnog preživljavanja bila je 15,9 meseci (95% CI: 11,6, 18,3). Ukupna stopa

preživljavanja nakon 6 meseci bila je 77% (95% CI: 70%, 85%), a nakon 12 meseci 58% (95% CI: 49%,

67%).

Devet od 132 pacijenta uključenih u NP22657 imalo je tumor sa pozitivnom V600K mutacijom prema retrospektivnom Sanger sekvencioniranju. Među ovim pacijentima, 3 je imalo PR, 3 SD, 2 su imala PD i jedan nije procenjen.

Rezultati studije faze II (MO25743) kod pacijenata sa moždanim metastazama

Sprovedena je multicentrična studija vemurafeniba sa jednom grupom (N = 146) kod odraslih pacijenata sa histološki potvrđenim metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju (prema cobas 4800 BRAF V600 testom na mutacije) i sa moždanim metastazama. Ova studija je uključivala dve kohorte u koje su se pacijenti uključivali istovremeno:

• Kohorta 1 sa prethodno nelečenim pacijentima (N = 90): Pacijenti koji nisu prethodno primali terapiju za moždane metastaze; prethodna sistemska terapija za metastatski melanom je bila dozvoljena, ukoliko nisu bili uključeni BRAF inhibitori i MEK inhibitori.
• Kohorta 2 sa prethodno lečenim pacijentima (N = 56): Pacijenti koji su prethodno lečeni zbog moždanih metastaza, pri čemu je došlo do progresije bolesti nakon te terapije. Za pacijente lečene stereotaktičkom radioterapijom (Stereotactic Radiotherapy – SRT) ili operacijom, morala se razviti, na osnovu RECIST- procene, nova moždana lezija posle ove terapije

Bilo je uključeno ukupno 146 pacijenata. Najveći deo pacijenata su bili muškarci (61,6%) i pripadnici bele rase (92,5%), a medijana starorsti je bila 54 godine (opsega od 26 do 83 godine), ravnomerno raspoređenih

između dve kohorte. Na početku, medijana broja ciljnih moždanih lezija je bila 2 (opseg od 1 do 5), u obe kohorte.

Primarni parametar ispitivanja efikasnosti studije je bila stopa najboljeg ukupnog odgovora (Best Overall Response Rate – BORR) u mozgu pacijenata sa metastatskim melanomom sa prethodno nelečenim moždanim metastazama, na osnovu procene nezavisne komisije (ICR).

Sekundarni ciljevi su uključivali procenu efikasnosti vemurafeniba na osnovu BORR u mozgu prethodno lečenih pacijenata, trajanje odgovora (Duration Of Response – DOR), preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa melanomom koji je metastazirao u mozak (videti Tabelu 10).

Tabela 10: Efikasnost vemurafeniba kod pacijenata sa moždanim metastazama

a Stopa najboljeg ukupnog odgovora prema proceni nezavisne komisije, broj pacijenata koji su odgovorili na terapiju n (%)

b Dvostrani Clopper-Pearson interval pouzdanosti (CI) od 95%

c Trajanje odgovora prema proceni nezavisne komisije

d Procena prema Kaplan-Meier analizi preživljavanja

e Prema proceni istraživača

Pedijatrijska populacija

Rezultati studije faze I (NO25390) kod pedijatrijskih pacijenata

Sprovedena je faza I studije praćenja povećanja doze vemurafeniba kod šest adolescentnih pacijenata sa stadijumom melanoma IIIC ili IV sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Svi lečeni pacijenti bili su uzrasta najmanje 15 godina i telesne mase najmanje 45 kg. Tri pacijenta lečena su vemurafenibom u dozi od 720 mg dva puta dnevno i tri pacijenta su lečena vemurafenibom u dozi 960 mg dva puta dnevno. Maksimalna podnošljiva doza nije mogla biti određena. Iako je uočena prolazna regresija tumora, stopa najboljeg ukupnog odgovora bila je 0% (95% CI: 0%, 46%) na osnovu potvrđenih odgovora. Studija je okončana zbog malog broja učesnika. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece.

Vemurafenib je supstanca klase IV (niske rastvorljivosti i propustljivosti), prema kriterijumima opisanim u Biofarmaceutskom sistemu klasifikacije. Farmakokinetički parametri vemurafeniba određeni su primenom ne-kompartmentske analize u studijama faze I i III (20 pacijenata nakon 15 dana primene 960 mg dva puta

dnevno, i 204 pacijenta u stanju ravnoteže 22. dana), kao i populacionom FK analizom korišćenjem zbirnih podataka od 458 pacijenata. Među ovim pacijentima, 457 bili su belci.

Resorpcija

U studiji faze I u kojoj nije kontrolisana primena leka u odnosu na unos hrane, kod četiri pacijenta sa malignitetima sa pozitivnom BRAF V600 mutacijom, bioraspoloživost vemurafeniba u stanju dinamičke ravnoteže se kretala između 32 i 115% (srednja vrednost 64%), u odnosu na intravensku mikrodozu.

Vemurafenib se resorbuje sa medijanom Tmax od oko 4 sata posle jednokratne doze od 960 mg (četiri tablete od 240 mg). Vemurafenib ispoljava visoku varijabilnost između pacijenata. U studiji faze II PIK0-8h i Cmax prvog dana bili su 22,1±12,7 mikrograma⋅h/mL i 4,1±2,3mikrograma/mL. Akumulacija se javlja nakon višestrukog doziranja dva puta dnevno. U ne-kompartment analizi, nakon doze od 960 mg vemurafeniba dva puta dnevno odnos 15.dan/1. dan je u opsegu 15 do 17 puta za PIK, i 13 do 14 puta za Cmax, a PIK0-8h i Cmax su 380,2 ± 143,6 mikrograma⋅h/mL odnosno 56,7 ± 21,8 mikrograma/mL, pri uslovima u stanju ravnoteže.

Hrana (obrok bogat mastima) povećava relativnu biološku raspoloživost pojedinačne doze od 960 mg vemurafeniba. Srednji geometrijski odnosi između stanja sitosti i gladi za Cmax i PIK iznosili su redom, 2,5 i 4,6 do 5,1 respektivno. Medijana Tmax se povećala sa 4 na 7,5 sati kada je pojedinačna doza vemurafeniba uzeta sa hranom.

Efekat hrane na izlaganje vemurafenibu u stanju ravnoteže trenutno nije poznat. Dugotrajno uzimanje vemurafeniba na prazan stomak može dovesti do značajno manjeg izlaganja u stanju ravnoteže nego dugotrajno uzimanje vemurafeniba uz ili odmah nakon obroka. Očekuje se da povremeno uzimanje vemurafeniba na prazan stomak ima ograničen uticaj na izlaganje u stanju ravnoteže zbog visoke akumulacije vemurafeniba u stanju ravnoteže. Podaci o bezbednosti i efikasnosti u ključnim kliničkim studijama dobijeni su od pacijenata koji su uzimali vemurafenib sa ili bez hrane.

Varijabilnost u koncentraciji može se, takođe, javiti zbog razlika u sadržaju gastrointestinalne tečnosti, volumenu, pH, motilitetu i vremenu prolaska i sastavu žuči.

U stanju ravnoteže, srednja koncentracija vemurafeniba u plazmi je stabilna tokom 24-časovnog intervala, kao što je navedeno srednjim odnosom od 1,13 između koncentracije u plazmi pre i 2-4 sata nakon jutarnje doze.

Nakon oralne primene, procenjuje se da je stepen resorpcije konstantan za populaciju pacijenata sa metastatskim melanomom 0,19 hr-1 (sa 101% varijabilnosti između pacijenata).

Distribucija

Procenjuje se da je populacioni volumen distribucije vemurafeniba kod pacijenata sa metastatskim melanomom 91 L (sa 64,8% varijabilnosti između pacijenata). In vitro se vemurafenib u velikoj meri vezuje za proteine plazme (>99%).

Biotransformacija

Relativni odnos vemurafeniba i njegovih metabolita procenjivan je u studiji balansa mase na ljudima, sa pojedinačnom dozom oralno datog 14C-markiranog vemurafeniba. CYP3A4 je primarni enzim odgovoran za metabolizam vemurafeniba in vitro. Konjugovani metaboliti (glukuronidacija i glikozilacija) takođe su identifikovani kod ljudi. Ipak, predominantno se u plazmi nalazio polazni molekul (95%). Iako se čini da metabolizam ne dovodi do relevantnih količina metabolita u plazmi, značaj metabolizma za ekskreciju ne može se isključiti.

Eliminacija

Procenjuje se da je populacioni klirens vemurafeniba kod pacijenata sa metastatskim melanomom 29,3 L/dan (sa 31,9% varijabilnosti između pacijenata). Populaciono poluvreme eliminacije procenjeno populacionom FK analizom za vemurafenib iznosi 51,6 sati (procenjuje se da su 5. i 95. percentil opsega za individualno poluvreme eliminacije 29,8 – 119,5 sati).

U studiji balansa telesne mase, kod ljudi sa oralno primenjenim vemurafenibom, prosečno 95% doze se izluči tokom18 dana. Većina materija koje potiču od vemurafeniba (94%) izluči se fecesom, a ˂1% urinom. Čini se da bubrežna ekskrecija nije od značaja za eliminaciju vemurafeniba, dok bilijarna ekskrecija nepromenjene supstance može biti važan put eliminacije. Vemurafenib je supstrat i inhibitor P-gp in vitro.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Na osnovu populacione FK analize, starost nema statistički značajan efekat na farmakokinetiku vemurafeniba.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je vidljivi klirens (CL/F) 17% veći i vidljivi volumen distribucije (V/F) 48% veći kod muškaraca nego kod žena. Nije jasno da li je u pitanju efekat pola ili veličine tela. Ipak, razlike u koncentraciji nisu dovoljno velike da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu veličine tela ili pola.

Oštećenje funkcije bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi korišćenjem podataka iz kliničkih studija sa pacijentima sa metastatskim melanomom, blago i umereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo uticaja na vidljivi klirens vemurafeniba (klirens kreatinina ˃40mL/min). Ne postoje podaci za pacijente sa teškim oštećenjem bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu predkliničkih podataka i studije balansa telesne mase, najveći deo vemurafeniba se eliminiše putem jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi korišćenjem podataka iz kliničkih studija sa pacijentima sa metastatskim melanomom, povećanje vrednosti ALT i AST do tri puta u odnosu na gornju granicu nije imalo uticaja na vidljivi klirens vemurafeniba. Podaci nisu dovoljni da se proceni efekat metaboličkih ili ekskretornih oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku vemurafeniba (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci dobijeni od šest adolescentnih pacijenata uzrsta između 15 i 17 godina sa melanomom stadijuma IIIC ili IV i pozitivnom BRAF V600 mutacijom ukazuju da su farmakokinetičke karakteristike kod adolescenata generalno slične onima kod odraslih. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece.

Pretklinički bezbednosni profil vemurafeniba procenjivan je na pacovima, psima i zečevima.

Toksikološke studije ponovljenih doza identifikovale su jetru i koštanu srž kao ciljne organe kod pasa. Reverzibilni toksični efekti (hepatocelularna nekroza i degeneracija) na jetru pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK) zabeleženi su u 13-nedeljnoj studiji na psima. Fokalna nekroza koštane srži zabeležena je kod jednog psa u prevremeno završenoj 39-nedeljnoj studiji primene leka dva puta dnevno na psima, pri koncentracijama sličnim anticipiranim kliničkim koncentracijama (na osnovu poređenja PIK). U in vitro studiji citotoksičnosti na koštanu srž, blaga citotoksičnost primećena je kod nekih limfo-hematopoetskih ćelijskih populacija kod pacova, pasa i ljudi u klinički relevantnim koncentracijama.

Vemurafenib je ispoljio fototoksičnost, in vitro, na kulturi murino fibroblasta nakon UVA zračenja, ali ne i in vivo u studiji na pacovima u dozi do 450 mg/kg/dan (pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK).

Nisu sprovođene specifične studije na životinjama sa vemurafenibom u cilju procene uticaja na fertilitet. Ipak, u toksikološkim studijama ponovljenih doza nisu nađeni histopatološki nalazi na reproduktivnim organima kod mužjaka i ženki pacova i pasa u dozama do 450 mg/kg/dan (pri koncentracijama ispod anticipirane kliničke koncentracije na osnovu poređenja PIK). Nije zabeležena teratogenost u studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i zečeva u dozama do 250 mg/kg/dan, odnosno 450 mg/kg/dan koje dovode do koncentracija ispod anticipirane kliničke koncentracije (na osnovu poređenja PIK). Ipak, koncentracije u studijama embriofetalnog razvoja bile su ispod kliničkih koncentracija na osnovu poređenja PIK, pa je stoga teško definisati u kojoj meri ovi rezultati mogu biti ekstrapolirani na ljude. Stoga efekat vemurafeniba na fetus ne može biti isključen. Studije pre- i postnatalnog razvoja nisu sprovođene.

Znaci genotoksičnosti nisu nađeni u in vitro testovima (bakterijska mutacija [AMES test], aberacija humanih limfocitnih hromozoma), niti u in vivo mikronucleus testu koštane srži pacova sprovedenom sa vemurafenibom.

Studije karcinogenosti nisu sprovođene sa vemurafenibom.

Jezgro tablete Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat Hidrokspropilceluloza

Obloga film tablete Polivinil alkohol Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350

Talk

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/Aluminijum perforirani blister, deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 8 film tableta (8 x 1).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera, deljivih na pojedinačne doze sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta, 7 x (8 x 1)) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Zelboraf je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu vemurafenib. Koristi se za lečenje odraslih pacijenata sa melanomom koji se proširio na ostale delove tela ili ne može biti odstranjen hirurškim putem.

Koristi se samo kod pacijenata čiji rak ima promenu (mutaciju) na „BRAF” genu. Ova promena može da dovede do razvoja melanoma.

Lek Zelboraf se vezuje za proteine koje stvara ovaj modifikovani gen i usporava ili zaustavlja razvoj raka.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na vemurafenib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Simptomi alergijske reakcije mogu uključivati oticanje lica, usana ili jezika, otežano disanje, osip ili nesvesticu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Zelboraf. Alergijske reakcije

• Dok uzimate lek Zelboraf mogu se javiti alergijske reakcije koje mogu biti teške. Prekinite uzimanje leka Zelboraf i odmah potražite medicinsku pomoć ako imate neki od simptoma alergijskih reakcija, kao što su oticanje lica, usana ili jezika, otežano disanje, osip ili nesvestica.

Teške reakcije na koži

• Dok uzimate lek Zelboraf mogu se javiti teške reakcije na koži. Prekinite uzimanje leka Zelboraf i odmah razgovarajte sa svojim lekarom ako dobijete osip na koži sa nekim od sledećih simptoma: plikovi na koži, plikovi ili rane u ustima, ljuštenje kože, groznica, crvenilo ili oticanje lica, ruku ili tabana.

Prethodno postojanje raka

• Obavestite Vašeg lekara ako ste imali neku drugu vrstu raka (osim melanoma), jer lek Zelboraf može uzrokovati progresiju određenih vrsta raka.

Reakcija na radioterapiju

• Recite Vašem lekaru ako ste primali ili treba da primate radioterapiju, zato što lek Zelboraf može pogoršati neželjene reakcije radioterapije.

Poremećaji rada srca

• Recite svom lekaru ako imate poremećaj rada srca, kao što je promena električne aktivnosti srca koja se naziva „produžetak QT intervala”. Vaš lekar će uraditi testove da proveri da li Vaše srce funkcioniše normalno pre i u toku terapije lekom Zelboraf. Ukoliko je neophodno, Vaš lekar može odlučiti da privremeno prekine ili potpuno obustavi Vaše lečenje.

Poremećaji oka

• Trebalo bi da izvršite pregled očiju dok uzimate lek Zelboraf. Odmah recite svom lekaru ukoliko osetite bol u oku, oticanje, crvenilo, zamagljen vid ili druge promene vida tokom terapije.

Poremećaji mišićno - koštanog sistema i vezivnog tkiva

• Recite svom lekaru ako uočite bilo kakvo neuobičajeno zadebljanje na dlanovima Vaših ruku udruženo sa zatezanjem pristiju ka unutra, ili bilo kakvo neuobičajeno zadebljanje na tabanima Vaših stopala koje može biti bolno.

Pregledi kože pre, tokom i nakon završetka terapije

• Ako primetite bilo kakve promene na koži dok uzimate ovaj lek, molimo razgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće.
• Redovno tokom terapije i do 6 meseci nakon završetka terapije potrebno je da Vaš lekar kontroliše Vašu kožu na prisustvo jedne vrste raka koja se zove „kutani skvamocelularni karcinom”.
• Obično se ove lezije javljaju na koži oštećenoj suncem, ostaju lokalizovane i mogu se ukloniti hirurški.
• Ako lekar otkrije ovaj tip raka kože, može Vas ili lečiti ili poslati na lečenje kod drugog lekara.
• Takođe, lekar će Vam pregledati glavu, vrat, usta, limfne žlezde, i redovno ćete ići na CT snimanje (skener). Ovo je mera predostrožnosti u slučaju da se lezije kutanog skvamocelularnog karcinoma razviju u Vašem telu. Genitalni (kod žena) i analni pregled takođe se preporučuju pre i na kraju terapije.
• Mogu Vam se pojaviti nove promene tipa melanoma dok uzimate lek Zelboraf. Ove lezije obično se uklanjaju hirurški i pacijenti nastavljaju terapiju. Praćenje ovih lezija odvija se na način opisan gore za kutani skvamocelularni karcinom.

Poremećaji funkcije bubrega ili jetre

• Recite svom lekaru ako imate poremećaje funkcije bubrega ili jetre. Ovo može da utiče na aktivnost leka Zelboraf. Vaš lekar će uraditi neke testove krvi da bi proverio funkciju Vaše jetre i Vaših bubrega pre nego što počnete da uzimate lek Zelboraf, kao i u toku terapije.

Zaštita od sunca

• Ukoliko uzimate lek Zelboraf, možete postati osetljiviji na sunčevu svetlost i zadobiti opekotine koje mogu biti teške. Tokom terapije izbegavajte direktno izlaganje kože suncu.
• Ukoliko planirate da izađete na sunce:
• nosite odeću koja štiti kožu, uključujući i glavu i lice, ruke i noge
• koristite balzam za usne i kremu za sunčanje širokog zaštitnog spektra (minimum faktor zaštite od sunca (SPF) 30), nanosite je iznova svaka 2 do 3 sata).
• Ovo će pomoći da se zaštitite od opekotina.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Zelboraf kod dece i adolescenata. Efekti leka Zelboraf kod osoba mlađih od 18 godina nisu poznati.

Drugi lekovi i lek Zelboraf

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove (uključujući lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta). Ovo je veoma važno jer istovremena primena više od jednog leka može da pojača ili oslabi efekat lekova.

Posebno, recite svom lekaru ako uzimate:

• Lekove koji mogu da utiču na način na koji Vaše srce radi:
• lekovi za probleme sa srčanim ritmom (npr.hinidin, amjodaron)
• lekovi za terapiju depresije (npr. amitriptilin, imipramin)
• lekovi za terapiju bakterijskih infekcija (npr. azitromicin, klaritromicin)
• lekovi za terapiju mučnine i povraćanja (npr. ondansetron, domperidon)
• Lekove koji se uglavnom eliminišu preko metabolišućeg proteina CYP1A2 (npr. kofein, olanzapin, teofilin), CYP3A4 (npr. neki oralni kontraceptivi) ili CYP2C8.
• Lekove koji utiču na P-gp protein ili BCRP (npr. verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol, gefitinib).
• Lekovi koji utiču na P-gp protein (npr. aliskiren, kolhicin, digoksin, everolimus, feksofenadin) ili BCRP protein (npr. metotreksat, mitoksantron, rosuvastatin).
• Lekove koji stimulišu metabolišući protein CYP3A4 ili metabolički proces koji se zove glukuronidacija (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin ili kantarion).
• Lekove koji snažno potiskuju metabolišući protein CYP3A4 (npr. ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir).
• Lek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi, a zove se varfarin.
• Lek pod nazivom ipilimumab, drugi lek za lečenje melanoma. Kombinacija ovog leka sa lekom Zelboraf se ne preporučuje zbog povećanja toksičnosti na jetru.

Ako uzimate bilo koji od ovih lekova (ili ako niste sigurni), molimo razgovarajte sa svojim lekarom pre uzimanja leka Zelboraf.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Koristite odgovarajuću metodu kontracepcije tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije. Lek Zelboraf može da smanji efikasnost nekih oralnih kontraceptiva. Molimo recite svom lekaru ako uzimate oralni kontraceptiv.
• Ne preporučuje se upotreba leka Zelboraf tokom trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar proceni da korist za majku prevazilazi rizik po dete. Ne postoje informacije o bezbednost leka Zelboraf kod trudnica. Recite svom lekaru ako ste trudni ili planirate trudnoću.
• Nije poznato da li sastojci leka Zelboraf prelaze u majčino mleko. Dojenje se ne preporučuje tokom terapije lekom Zelboraf.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zelboraf ima neželjena dejstva koja mogu da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vodite računa o umoru ili problemima sa vidom koji mogu biti razlog da ne vozite.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Zelboraf

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Koliko tableta treba da uzmete

• Preporučena doza je 4 tablete dva puta dnevno (ukupno 8 tableta).
• Uzmite 4 tablete ujutru. Zatim uzmite 4 tablete uveče.
• Ukoliko osetite neželjena dejstva, Vaš lekar može da odluči da nastavite sa terapijom ali da Vam smanji dozu leka. Uvek uzimajte lek Zelboraf tačno onako kako Vam je lekar objasnio.
• U slučaju povraćanja, nastavite da uzimate lek Zelboraf kao i obično i ne uzimajte dodatnu dozu.

Uzimanje tableta

• Nemojte stalno uzimati lek Zelboraf na prazan stomak.
• Tablete progutajte cele, sa dovoljnom količinom vode. Nemojte žvakati niti mrviti tablete.

Ako ste uzeli više leka Zelboraf nego što treba

Ako ste uzeli više leka Zelboraf nego što treba, odmah razgovarajte sa svojim lekarom. Uzimanje previše leka može da poveća verovatnoću pojave i ozbiljnost neželjenih dejstava. Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja lekom Zelboraf.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zelboraf

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, a do naredne doze ima još više od 4 sata, uzmite propuštenu dozu čim se setite. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ukoliko do naredne doze ima manje od 4 sata, preskočite propuštenu dozu. Potom uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Zelboraf

Važno je da nastavite da uzimate lek Zelboraf onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Teške alergijske reakcije

Ako se kod Vas javi bilo šta od navedenog:

• Oticanje lica, usana ili jezika
• Otežano disanje
• Osip
• Osećaj nesvestice

Odmah pozovite lekara. Nemojte više uzimati lek Zelboraf dok ne razgovarate sa svojim lekarom.

Pogoršanje neželjenih reakcija radioterapije može da se javi kod pacijenata koji su lečeni radioterapijom pre, tokom, ili posle lečenja lekom Zelboraf. Ovo može da se javi na mestima koja su lečena radioterapijom, kao što su koža, jednjak, bešika, jetra, rektum i pluća.

Recite Vašem lekaru odmah ako primetite neki od sledećih simptoma:

• Osip kože, plikove na koži, ljuštenje kože, promena boje kože
• Otežano disanje, koje može biti udruženo sa kašljem, povišenom telesnom temperaturom ili drhtanjem (zapaljenje pluća)
• Otežano gutanje ili bol prilikom gutanja, bol u grudima, gorušica ili vraćanje kiselog sadržaja iz želuca (zapaljenje jednjaka).

Molimo da razgovarate sa svojim lekarom što je pre moguće ako primetite bilo kakve promene na koži.

Neželjena dejstva su u nastavku teksta navedena prema učestalosti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osip, svrab, suva ili ljuskava koža
• Kožni problemi uključujući i bradavice
• Vrsta raka kože (kutani skvamocelularni karcinom)
• Palmarno-plantarni sindrom (tj. crvenilo, perutanje kože ili plikovi na šakama i stopalima)
• Opekotine od sunca, pojačana osetljivost na sunce
• Gubitak apetita
• Glavobolja
• Promene u čulu ukusa
• Proliv
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Mučnina, povraćanje
• Gubitak kose
• Bol u zglobovima ili mišićima, koštano-mišićni bol
• Bol u ekstremitetima
• Bol u leđima
• Osećaj umora (slabost)
• Vrtoglavica
• Povišena telesna temperatura
• Otoci, obično na nogama (periferni edem)
• Kašalj

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Tipovi raka kože (rak bazalnih ćelija, novi primarni melanom)
• Zadebljanje tkiva ispod palmarne strane šake koje može uzrokovati zatezanje prstiju ka unutra; u težim slučajevima može biti onesposobljavajuće
• Zapaljenje oka (uveitis)
• Belova paraliza (vrsta facijalne paralize koja je obično prolazna)
• Osećaj peckanja ili žarenja na šakama i stopalima
• Zapaljenje zglobova
• Zapaljenje korena kose
• Gubitak telesne težine
• Zapaljenje krvnih sudova
• Problemi sa nervima koji mogu uzrokovati bol, gubitak osećaja i/ili slabost mišića (periferna neuropatija)
• Promene u rezultatima testova jetre (povećanje vrednosti ALT, alkalne fosfataze i bilirubina)
• Promena električne aktivnosti srca (produženje QT intervala)
• Zapaljenje masnog tkiva ispod kože
• Poremećeni rezultati analize krvi vezani za bubrege (povećanje koncentracije kreatinina)
• Promene u rezultatima testova jetre (povećanje GGT)
• Smanjen broj belih krvnih ćelija (neutropenija)
• Smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Alergijske reakcije koje mogu da uključuju oticanje lica i otežano disanje
• Prepreka u dotoku krvi u jedan deo oka (okluzija retinalne vene)
• Zapaljenje pankreasa
• Promene u rezultatima laboratorijskih testova jetre ili oštećenje funkcije jetre, uključujući teška oštećenja pri kojima je jetra oštećena u tolikoj meri da nije u mogućnosti da u potpunosti obavlja svoju funkciju
• Tip raka (ne-kožni karcinom skvamoznih ćelija)
• Zadebljanje dubokih tkiva tabana koje može biti onesposobljavajuće u težim slučajevima

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Progresija već postojećih karcinoma sa RAS mutacijama (Hronična mijelomonocitna leukemija, adenokarcinom pankreasa)
• Vrsta teške kožne reakcije koju karakteriše osip praćen povišenom telesnom temperaturom i zapaljenjem unutrašnjih organa, kao što su jetra i bubrezi
• Zapaljenska bolest koja najčešće zahvata kožu, pluća i oko (sarkoidoza)
• Vrste oštećenja funkcije bubrega koje karakteriše zapaljenje (akutni intersticijalni nefritis) ili oštećenje bubrežnih tubula (akutna tubularna nekroza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zelboraf posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na blisteru nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: vemurafenib. Jedna film tableta sadrži 240 mg vemurafeniba (kao ko- precipitat vemurafeniba i hipromeloza acetat sukcinata).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kroskarmeloza–natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; hidroksipropilceluloza.

Obloga film tablete: polivinil alkohol; titan-dioksid (E171); makrogol 3350; talk; gvožđe(III)-oksid, crveni.

Kako izgleda lek Zelboraf i sadržaj pakovanja

Zelboraf 240 mg film tablete su ovalne, bikonveksne, ružičasto bele do oranž bele film tablete veličine približno 19 mm, sa ugraviranim VEM na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/Aluminijum perforirani blister, deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 8 film tableta (8 x 1).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera, deljivih na pojedinačne doze sa po 8 film tableta (ukupno 56 film tableta, 7 x (8 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD,

Vladimira Popovića 8a Beograd-Novi Beograd

Proizvođači:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,

Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04102-22-001 od 31.10.2023