Zarzio® 30Mj./0.5mL rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu

• Filgrastim je indikovan za smanjenje dužine trajanja neutropenije i incidence febrilne neutropenije kod pacijenata lečenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta (sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mjelodisplastičnog sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije i njenih kliničkih posledica kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplantacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije.

Bezbednost i efikasnost filgrastima je slična kod odraslih i kod dece koji primaju citotoksičnu hemioterapiju.

• Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autologih progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPCs).
• Dugoročna primena filgrastima je indikovana kod pacijenata, dece i odraslih, sa teškom urođenom, cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/L i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidenca i trajanje događaja povezanih sa infekcijama.
• Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije (ABN ≤ 1,0 x 109/L) kod pacijenata u uznapredovalom stadijumu HIV infekcije, da bi se smanjio rizik od bakterijske infekcije, kada druge mogućnosti terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.

Terapiju filgrastimom treba primenjivati samo u saradnji sa onkološkim i hematološkim centrima koji imaju iskustva u primeni i lečenju sa faktorom stimulacije rasta granulocitnih kolonija (G-CSF) i koji imaju neophodnu dijagnostičku opremu.

Procedure mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom sa dovoljnim iskustvom iz ovog područja gde se na pravilan način može vršiti praćenje hematopoetskih matičnih ćelija.

Standardna citotoksična hemioterapija

Doziranje

Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima primenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije.

U randomizovanim kliničkim studijama, bile su primenjene supkutane doze od 230 mikrograma/m2/dan) (4,0- 8,4 mikrograma/kg/dan).

Dnevno doziranje filgrastimom treba nastaviti dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrednost ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje ovih zahteva potrebno do 14 dana. Nakon indukcije i uspostavljanja terapije akutne mijeloidne leukemije, terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primenjene citotoksične hemioterapije.

Kod pacijenata koji su na citotoksičnoj hemioterapiji, prolazni porast broja neutrofila se obično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju filgrastimom ne treba prekidati pre nego što se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najmanje vrednosti ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Ne preporučuje se prerano obustavljanje terapije filgrastimom, tj. pre nego što prođe vreme kada se očekuje da broj neutrofila bude na najmanjim vrednostima.

Način primene:

Filgrastim se može primenjivati svakoga dana kao supkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razblažena u 5% rastvoru glukoze, primenjena tokom 30 minuta (videti odeljak 6.6). U većini slučajeva poželjna je supkutana primena. Postoje dokazi iz studije primene jednokratne doze da trajanje efekta može biti kraće pri intravenskoj primeni doze. Klinički značaj ovih nalaza kod višestrukog doziranja nije jasan. Izbor načina primene trebalo bi da zavisi od individualnih kliničkih okolnosti.

Pacijenti na mijeloablativnoj terapiji koja prethodi transplantaciji koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan). Prva doza filgrastima primenjuje se najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije i u roku od 24 sata od infuzije koštane srži.

Kada prođe period smanjenja neutrofila na najmanje vrednosti, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati u odnosu na odgovor neutrofila na sledeći način:

Način primene:

Filgrasim se može primenjivati kao inravenska infuzija tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili kao kontinuirana supkutana infuzija tokom 24 sata. Filgrastim treba razblažiti u 20 mL 5% rastvora glukoze (videti odeljak 6.6).

Za mobilizaciju PBPC-ova kod pacijenata koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj terapiji koja prethodi autolognoj PBPC transplantaciji.

Doziranje

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC) kada se primenjuje kao monoterapija iznosi 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tokom 5-7 uzastopnih dana. Shema leukofereze: najčešće su dovoljne 1 ili 2 leukofereze 5. i 6. dana. U drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Doziranje filgrastimom treba održavati do poslednje leukofereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju PBPC nakon mijelosupresivne hemioterapije je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) svakoga dana, počevši od prvog dana nakon završetka hemioterapije, pa sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na minimalne vrednosti, ne oporavi do normalnog raspona vrednosti. Leukoferezu treba sprovoditi tokom perioda povećanja ABN od < 0,5x 109/L do > 5,0 x 109/L. Kod pacijenata koji nisu bili na dugotrajnoj intenzivnoj hemioterapiji, najčešće je dovoljna jedna leukofereza. U ostalim situacijama, preporučuju se dodatne leukofereze.

Način primene:

Filgrastim za PBPC mobilizaciju kada se koristi sam:

Filgrastim se može primeniti kao 24-satna supkutana kontinuirana infuzija ili kao pojedinačna supkutana injekcija. Za infuziju filgrastim treba razblažiti u 20 mL rastvora 5% glukoze (videti odeljak 6.6).

Filgrastim za PBPC mobilizaciju nakon mijelosupresivne hemoterapije:

Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Za mobilizaciju progenitorskih ćelija periferne krvi (PBPC) kod normalnih donora pre alogene transplantacije progenitorskih ćelija periferne krvi

Doziranje

Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora, filgrastim treba primenjivati u dozi od 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) tokom 4-5 uzastopnih dana. Leukoferezu treba započeti 5. dana i nastaviti do 6. dana ako je potrebno, radi sakupljanja 4 x 106 CD34+ ćelija/kg telesne mase primaoca.

Način primene:

Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

Doziranje

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 Mj./kg/dan (12 mikrograma/kg/dan) u jednoj dozi ili u podeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklična neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 Mj./kg/dan (5 mikrograma/kg/dan) u jednoj dozi ili u podeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba primenjivati svakodnevno supkutanom injekcijom sve dok se ne postigne broj neutrofila koji je veći od 1,5 x 109/L i dok se on održava na toj vrednosti. Kada se postigne odgovor, potrebno je utvrditi minimalnu efikasnu dozu neophodnu za održavanje ove vrednosti. Radi održavanja odgovarajućeg broja neutrofila, neophodna je dugotrajna svakodnevna primena.

Nakon 1-2 nedelje terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Nakon toga doza se može individualno prilagođavati svake 1-2 nedelje radi održavanja prosečnog broja neutrofila između 1,5 x 109/L i 10 x 109/L. Shema sa bržim povećanjem doze može se uzeti u obzir kod pacijenata sa teškim infekcijama. U kliničkim studijama, 97% pacijenata koji su odgovorili na terapiju, imalo je potpun odgovor postignut dozama ≤ 24 mikrograma/kg/dan. Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije utvrđena bezbednost dugotrajne primene filgrastima u dozama većim od 24 mikrograma/kg/dan.

Način primene:

Kongenitalna, idiopatska ili ciklična neutropenija: Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Pacijenti sa HIV infekcijom

Doziranje

Korekcija neutropenije

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 Mj./kg/dan (1 mikrograma/kg/dan) svakoga dana sa titracijom do maksimalno 0,4 Mj./kg/dan (4 mikrograma/kg/dan), do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ABN > 2,0 x 109/L). U kliničkim studijama, pri primeni ovih doza kod >90% pacijenata se javio odgovor i korekcija neutropenije je postignuta u proseku za 2 dana.

Kod malog broja pacijenata (<10%), bile su potrebne doze do 1,0 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) radi postizanja korekcije neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Kada se postigne reverzija neutropenije, potrebno je utvrditi minimalnu efektivnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se prilagođavanje početne doze sa 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan), svaki drugi dan. Može biti potrebno i kasnije prilagođavanje doze, što se određuje u zavisnosti od ABN vrednosti pacijenta, radi održavanja broja neutrofila na vrednostima >2,0 x 109/L. U kliničkim studijama, bilo je potrebno primenjivati dozu od 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan) tokom jedan do sedam dana nedeljno, kako bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 x 109/L, sa srednjom učestalošću primene doza od 3 dana nedeljno. Može biti potrebna dugotrajna primena radi održavanja ABN > 2,0 x 109/L.

Način primene:

Korekcija neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Filgrastim treba primeniti kao supkutanu injekciju.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa filgrastimom bio je uključen mali broj starijih pacijenata. Nisu sprovedene specifične studije kod ove grupe pacijenata. Zbog toga se ne mogu dati specifične preporuke doziranja za ove pacijente.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Studije sa filgrastimom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazale su da filgrastim pokazuje sličan farmakokinetički i farmakodinamski profil kao onaj koji je zabeležen kod zdravih ispitanika. U ovim situacijama nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti sa teškom hroničnom neutropenijom i malignom bolešću

Šezdesetpet procenata (65%) pacijenata ispitivanih u studiji teške hronične neutropenije bili su mlađi od 18 godina. Kod ove starosne grupe, koju uglavnom čine pacijenti sa urođenom neutropenijom, efikasnost filgrastima je bila jasna. Nije bilo razlika u bezbednosnom profilu i između pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i dece koji su dobijali citotoksičnu hemoterapiju.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu hemoterapiju.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost faktora stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF), naziv i broj serije primenjenog proizvoda treba da bude jasno zabeležen.

Posebna upozorenja i mere opreza za sve indikacije

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih filgrastimom prijavljene su reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju na početku ili tokom naknadnog lečenja. Kod pacijenata sa klinički značajnom preosetljivošću treba trajno prekinuti primenu leka Zarzio. Ne treba primenjivati lek Zarzio kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji reakcija preosetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Neželjena dejstva na plućima

Slučajevi neželjenih reakcija na plućima, naročito intersticijalna pneumonija, prijavljeni su posle primene G- CSF. Pacijenti sa anamnestičkim podacima o skorašnjoj plućnoj infiltraciji ili pneumoniji mogu imati povećan rizik. Pojava znakova na nivou pluća, kao što su kašalj, groznica-povišena telesna temperatura i dispneja sa radiološkim znacima plućne infiltracije i pogoršanja plućne funkcije mogu biti znaci koji prethode respiratornom distres sindromu kod odraslih (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). U ovim slučajevima treba prekinuti primenu filgrastima i primeniti odgovarajuću terapiju.

Glomerulonefritis

Kod pacijenata koji su primali filgrastim ili pegfilgrastim prijavljen je glomerulonefritis. Generalno, simptomi glomerulonefritisa se povlače nakon smanjenja doze ili prekida primene filgrastima ili pegfilgrasima. Savetuje se laboratorijsko praćenje analize urina.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Sindrom povećane propustljivosti kapilara, koji može ugroziti život ako se ne počne sa lečenjem na vreme, prijavljen je nakon primene faktora stimualacije granulocitne kolonije i karakteriše ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija. Pacijente kod kojih se jave simptomi sindroma povećane propustljivosti kapilara treba pažljivo pratiti i treba im primeniti standardnu simptomatsku terapiju, koja može uključiti i potrebu za intenzivnim lečenjem.(videti odeljak 4.8).

Splenomegalija i ruptura slezine

Obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i rupture slezine su zabeleženi kod pacijenata i zdravih donora nakon primene filgrastima. Pojedini slučajevi rupture slezine imali su fatalan ishod. Zbog toga veličinu slezine treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezine treba uzeti u obzir kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem levom delu abdomena ili vrha ramena. Zabeleženo je da smanjenje doze usporava ili zaustavlja dalji rast slezine kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, ali kod 3% pacijenata bila je neophodna splenektomija.

Rast malignih ćelija

G-CSF može podstaći rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slični efekti se mogu primetiti i na nekim nemijeloidnim ćelijama in vitro.

Mijelodisplastični sindrom ili hronična mijeloidna leukemija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili hroničnom mijeloidnom leukemijom. Zbog toga filgrastim nije indikovan u ovim stanjima. Neophodan je poseban oprez u razlikovanju dijagnoza blastne transformacije hronične mijeloidne leukemije i akutne mijeloidne leukemije (AML).

Akutna mijeloidna leukemija

Usled ograničenih podataka o bezbednosti i efikasnosti primene kod pacijenata sa sekundarnom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), filgrastim treba primenjivati sa oprezom. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata mlađih od 55 godina sa de novo akutnom mijeloidnom leukemijom i dobrim citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17) i inv(16)].

Trombocitopenija

Kod pacijenata koji primaju filgrastim zabeležena je trombocitopenija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nekoliko nedelja terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primene ili smanjenje doze filgrastima kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom koja razvija trombocitopeniju (broj trombocita < 100 x 109 /L).

Leukocitoza

Broj leukocita od 100 x 109/L ili veći uočen je kod manje od 5% pacijenata koji su dobijali filgrastim u dozama većim od 0,3 Mj./kg/dan (3 mikrograma/kg/dan). Nisu prijavljeni neželjeni efekti koji su mogli direktno da doprinesu ovom stepenu leukocitoze. Međutim, s obzirom na potencijalne rizike povezane sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom potrebno je redovno određivati broj leukocita. Ako broj leukocita pređe 50 x 109/L nakon očekivanih minimalnih vrednosti neutrofila, treba odmah prekinuti primenu filgrastima. Međutim, ako tokom perioda primene filgrastima radi mobilizacije PBPC broj leukocita bude veći od 70 x 109/L, terapiju filgrastima treba prekinuti ili smanjiti dozu.

Imunogenost

Kao i kod svih proteina koji se primenjuju u terapiji, postoji mogućnost pojave imunogenosti. Stopa stvaranja antitela protiv filgrastima je generalno mala. Vezujuća antitela se javljaju, što se i očekuje kod svih bioloških lekova; međutim, za sada ona nisu povezana sa neutrališućom aktivnošću.

Posebna upozorenja i mere opreza povezane s komorbiditetima

Posebne mere opreza kod naslednog obeležja srpastih ćelija i oboljenja srpastih ćelija

Kod pacijenata sa naslednim oboljenjima srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija koji su bili na terapiji filgrastimom, prijavljeni su slučajevi pojave krize srpastih ćelija, koje su u nekim slučajevima bile fatalne. Potrebno ja da lekari budu oprezni pri primeni filgrastima kod pacijenata sa naslednim oboljenjem srpastih ćelija ili oboljenjem srpastih ćelija.

Osteoporoza

Kod pacijenata sa postojećim osteoporotičnim oboljenjem kostiju koji podležu kontinuiranoj terapiji filgrastimom tokom više od 6 meseci, može biti potrebno praćenje gustine koštane mase.

Poseban oprez kod pacijenata s malignom bolešću

Filgrastim ne bi trebalo primenjivati radi povećanja doze citotoksične terapije iznad standardnog režima doziranja.

Rizik udružen sa povećanim dozama hemoterapije

Potreban je poseban oprez kod primene filgrastima kod pacijenata na hemoterapiji velikim dozama s obzirom na to da nema dokaza o boljem efektu ishoda lečenja maligniteta, a veće doze hemoterapeutskih lekova mogu dovesti do povećanja toksičnosti uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke efekte (molimo da pogledate Sažetak karakteristika leka primenjenog hemoterapijskog leka).

Efekat hemioterapije na eritrocite i trombocite

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu zbog mijelosupresivne hemioterapije. Zbog moguće primene većih doza hemioterapije (npr. pune doze prema shemi doziranja) pacijent može biti pod većim rizikom od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i vrednosti hematokrita. Potreban je poseban oprez kada se, sami ili u kombinaciji, primenjuju hemioterapeutski lekovi za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazano je da primena filgrastim-mobilisanih PBPC smanjuje težinu i dužinu trajanja trombocitopenije nakon mijelosupresivne i mijeloablativne hemoterapije.

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloidna leukemija kod pacijenata sa kancerom dojke i pluća

U postmarketinškoj opservacionoj studiji, mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloidna leukemija (AML) su bili povezani sa upotrebom pegfilgrastima, alternativnog leka G-CSF u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili radioterapijom kod pacijenata sa rakom dojke ili pluća.

Slična povezanost između filgrastima i MDS/AML nije primećena. Ipak, pacijente sa rakom dojke ili pluća treba pratiti zbog znakova i simptoma MDS/AML.

Ostale posebne mere opreza

Nisu ispitani efekti filgrastima kod pacijenata sa značajnim smanjenjem broja mijeloidnih progenitorskih ćelija. Filgrastim primarno deluje na prekursore neutrofila i tako utiče na povećanje broja neutrofila. Zbog toga, kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora, odgovor neutrofila na terapiju može biti smanjen (kao kod pacijenata sa opsežnom radioterapijom ili hemoterapijom ili onih sa tumorskom infiltracijom koštane srži).

Vaskularna oboljenja, uključujući venookluzivna oboljenja i poremećaje volumena tečnosti, povremeno su prijavljivana kod pacijenata koji su podvrgnuti velikim dozama hemoterapijskih lekova, nakon koje je sledila transplantacija.

Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (engl. Graft versus Host Disease GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je sa prolaznim pozitivnim nalazima na snimcima kostiju. Ovo treba uzeti u obzir kada se interpretiraju ovi nalazi.

Kod zdravih ispitanika i pacijenata obolelih od raka nakon primene G-CSF-a zabeležen je aortitis, čiji su simptomi uključivali groznicu-povišenu telesnu temperaturu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povećane vrednosti zapaljenjskih parametara (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnostikovan CT zapisom i uglavnom je bio prolaznog karaktera nakon prestanka primene G- CSF-a. Videti odeljak 4.8.

Posebne mere opreza kod pacijenata koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Mobilizacija

Ne postoje ranije randomizovana poređenja dve preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom hemoterapijom) u okviru iste populacije pacijenata. Stepen variranja između pojedinih pacijenata i između rezultata laboratorijskog određivanja broja CD34+ ćelija, teško je moguće direktnim poređenjem različitih studija. Zbog toga je teško preporučiti najpovoljniju optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti uzimajući u obzir sveobuhvatan cilj terapije kod svakog pacijenta ponaosob.

Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima

Pacijenti koji su nekada bili podvrgnuti opsežnoj mijelosupresivnoj terapiji, možda neće pokazati dovoljnu mobilizaciju PBPC koja je potrebna za postizanje preporučene minimalne vrednosti (≥ 2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita u istoj meri.

Neki citotoksični lekovi ispoljavaju posebnu toksičnost prema progenitorskim ćelijama hematopoeze i mogu negativno uticati na njihovu mobilizaciju. Kada se lekovi kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatin primenjuju tokom dužeg vremenskog perioda pre pokušaja mobilizacije progenitorskih ćelija, može doći do smanjenja broja dobijenih progenitorskih ćelija koje je moguće mobilisati. Međutim, pokazano je da je primena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji progenitorskih ćelija. Kada se planira transplantacija PBPC savetuje se planiranje procedure mobilizacije matičnih ćelija tokom rane terapijske faze. Kod ovih pacijenata je pre primene hemoterapije velikim dozama potrebno obratiti posebnu pažnju na broj mobilisanih progenitorskih ćelija. Ako broj dobijenih ćelija nije dovoljan, mereno prema gore navedenim kriterijumima, treba uzeti u obzir alternativne forme terapije koje ne zahtevaju potporu progenitorskih ćelija.

Procena dobijenih progenitorskih ćelija

U proceni broja progenitorskih ćelija dobijenih kod pacijenata lečenih filgrastimom, posebnu pažnju obratiti na metode kvantifikacije. Rezultati analize protočne citometrije broj CD34+ ćelija varirao je u zavisnosti od preciznosti metodologije koja je korišćena i zbog toga je potrebno sa oprezom interpretirati preporuke koje se baziraju na studijama drugih laboratorija.

Statistička analiza odnosa broja ponovno unetih CD34+ ćelija i brzine oporavka trombocita nakon hemioterapije visokim dozama ukazuju na složen ali stabilan kontinuirani odnos.

Preporuka o minimalnom broju dobijenih ćelija od ≥2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg bazira se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajućeg hematološkog oporavka. Rezultati koji su veći od ovog

minimalnog izgleda da se mogu dovesti u vezu sa bržim oporavkom, a rezultati koji su manji, dovode se u vezu sa sporijim oporavkom.

Posebne mere opreza kod zdravih donora koji se podvrgavaju mobilizaciji iz progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Mobilizacija PBPC (progenitorskih ćelija iz periferne krvi) ne dovodi do direktne kliničke koristi kod zdravih donora i treba je uzeti u obzir samo u cilju alogene transplantacije matičnih ćelija.

Mobilizaciju PBPC treba uzeti u obzir samo kod donora koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume za donaciju matičnih ćelija, vodeći računa o posebnoj predostrožnosti hematoloških vrednosti i infektivnim bolestima.

Bezbednost i efikasnost filgrastima nije procenjena kod zdravih donora mlađih od 16 i starijih od 60 godina.

Prolazna trombocitopenija (broj trombocita <100 x 109/L) nakon primene filgrastima i leukofereze uočena je kod 35% ispitanika. Pored toga, prijavljena su dva slučaja kada je broj trombocita bio < 50 x 109/L što se smatra posledicom procedure leukofereze.

Ako je potrebna više od jedne leukofereze, posebnu pažnju treba obratiti na donore čiji broj trombocita ne sme biti <100 x 109/L pre leukofereze; generalno, afereza se ne sme sprovoditi ako je broj trombocita < 75 x 109/L.

Leukoferezu ne treba sprovoditi kod donora koji dobijaju antikoagulantnu terapiju ili imaju dokazani poremećaj hemostaze.

Ako vrednosti leukocita porastu na > 70 x 109/L, primenu filgrastima treba prekinuti ili smanjiti dozu leka koja se primenjuje.

Donore koji primaju G-CSF zbog mobilizacije PBPC treba pratiti sve dok se hematološki parametri ne vrate na normalu.

Posebne mere opreza kod primaoca alogenih progenitorskih ćelija iz periferne krvi mobilisanih filgrastimom Sadašnji podaci ukazuju na to da imunske interakcije između presađenih alogenih PBPC i primaoca mogu biti povezane sa povećanim rizikom od akutne i hronične reakcije presađenog organa protiv primaoca GvHD, u poređenju sa ovim nakon transplantacije koštane srži.

Posebne mere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom

Filgrastim se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom kongenitalnom neutropenijom kod kojih se razvila leukemija ili sa dokazanim razvojem leukemije.

Broj krvnih ćelija

Javljaju se i promene broja drugih krvnih ćelija, uključujući anemiju i prolazno povećanje mijeloidnih progenitora, što zahteva pažljivo praćenje broja ćelija krvi.

Transformacija do leukemije ili mijelodisplastičnog sindroma

Potreban je poseban oprez u dijagnozi teške hronične neutropenije da bi se uočile razlike u odnosu na ostale hematološke poremećaje kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Pre započinjanja terapije potrebno je uraditi kompletnu i diferencijalnu analizu krvne slike sa određivanjem broja trombocita i procenom morfologije koštane srži i kariotipa.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom lečenih filgrastimom učestalost mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije bila je mala (u proseku 3%). Ovo zapažanje se odnosi samo na pacijente sa kongenitalnom, urođenom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primenom filgrastima nije sigurna. U podskupu od oko 12% pacijenata koji

su na početku terapije imali normalni citogenetski nalaz, kasnije su pri ponovljenim rutinskim analizama otkriveni poremećaji, uključujući monozomiju 7. Trenutno nije jasno da li će dugotrajna terapija kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom povećati sklonost ka citogenetskim nepravilnostima, mijelodisplastičnom sindromu (MDS) ili leukemijskoj transformaciji. Preporučuje se da se kod pacijenata redovno (u proseku na svakih 12 meseci) vrše ispitivanja morfologije i citogenetike koštane srži.

Ostale posebne mere opreza

Potrebno je isključiti uzročnike prolazne neutropenije, kao što je virusna infekcija.

Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila kod malog broja pacijenata. Potrebno je redovno vršiti analize urina radi praćenja ovih pojava.

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod novorođenčadi i pacijenata sa autoimunskom neutropenijom.

Posebne mere opreza kod pacijenata sa HIV infekcijom

Broj krvnih ćelija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvih nedelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu odgovoriti na početnu dozu filgrastima veoma brzo i sa značajnim povećanjem broja neutrofila. Preporučuje se da se ABN određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primene filgrastima. Zatim, preporučuje se da se ABN određuje najmanje dva puta nedeljno tokom prve dve nedelje i kasnije jednom nedeljno ili jednom svake druge nedelje tokom održavanja terapije. Tokom povremenog doziranja dozom 30 Mj./dan (300 mikrograma/dan) filgrastima, vremenom može doći do značajnih odstupanja ABN kod pacijenata. U cilju određivanja najmanjeg apsolutnog broja neutrofila kod pacijenata, preporučuje se uzimanje uzoraka krvi za određivanje apsolutnog broja neutrofila neposredno pre svakog planiranog doziranja filgrastimom.

Rizik povezan sa povećanim dozama mijelosupresivnih lekova

Monoterapija filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju nastalu usled mijelosupresivne terapije. Zbog mogućnosti dobijanja većih doza ili većeg broja ovih lekova sa filgrastimom, pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od nastanka trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja krvnih ćelija putem laboratorijskih analiza krvne slike (videti u tekstu iznad).

Infekcije i maligniteti uzrokovani mijelosupresijom

Neutropenija može nastati usled oportunističkih infekcija koje infiltriraju koštanu srž kao što je Mycobacterium avium kompleks ili maligniteti kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatim infekcijama koje infiltriraju koštanu srž ili malignitetom, treba uzeti u obzir primenu adekvatne terapije za lečenje osnovne bolesti istovremeno sa primenom filgrastima u terapiji neutropenije. Nije dovoljno ispitano dejstvo filgrastima na neutropeniju nastalu kao posledica infekcije koja infiltrira koštanu srž ili maligniteta.

Pomoćne supstance

Lek Zarzio sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Pacijenti sa naslednom intolerancijom na fruktozu ne smeju uzimati ovaj lek, osim ukoliko je to izuzetno neophodno.

Novorođenčad i mala deca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju postavljenu dijagnozu fruktozne netolerancije. Lekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindikovani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba i ukoliko nema dostupnih alternativa.

Pre primene ovog leka potrebno je od svakog pacijenta uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome naslednog oboljenja netolerancije na fruktozu.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijum (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nije do kraja procenjena bezbednost i efikasnost primene filgrastima istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična hemoterapija. S obzirom na to da osetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo dele, prema mijelosupresivnoj citotoksičnoj hemoterapiji, primena filgrastima se ne preporučuje u periodu od 24 sata pre do 24 sata nakon hemoterapije. Preliminarni dokazi kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju na to da se neutropenija može pogoršati.

U kliničkim studima nisu još uvek ispitane moguće interakcije sa ostalim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima.

S obzirom na to da litijum stimuliše oslobađanje neutrofila, verovatno će potencirati dejstvo filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je ona štetna.

Trudnoća

Podataka o primeni filgrastima kod trudnica nema ili su oni ograničeni. U ispitivanjima na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost. Kod kunića je uočena povećana incidenca gubitka embriona pri velikom višestrukom kliničkom izlaganju i kada postoji maternalna toksičnost (videti odeljak 5.3). Postoje izveštaji u literaturi koji pokazuju da filgrastim kod trudnica prolazi kroz placentu.

Ne preporučuje se primena leka Zarzio tokom trudnoće. Dojenje

Nije poznato da li se filgrastim ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za

novorođenčad/odojčad. Prilikom donošenja odluke o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Zarzio treba uzeti u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Fertilitet

Filgrastim nije imao uticaj na reproduktivne sposobnosti ili plodnost kod mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Filgrastim može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Nakon primene filgrastima može da dođe do vrtoglavice (videti odeljak 4.8).

• Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnija neželjena dejstva do kojih može doći tokom terapije filgrastimom obuhvataju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne neželjene događaje (uključujući intersticijalnu bolest pluća i sindrom akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propustljivosti kapilara, tešku splenomegaliju/rupturu slezine, prelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, reakcije presađenog organa protiv primaoca (GvHD) kod pacijenata koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili transplantaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi, kao i krizu srpastih ćelija kod pacijenata sa oboljenjem srpastih ćelija.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva su pireksija, muskuloskeletni bol (što uključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštani bol, mišićno-koštani bol u grudima, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim studijama kod pacijenata sa kancerom najčešća neželjena reakcija bio je muskuloskeletni bol koji je bio blag do umeren kod 10% pacijenata i težak kod 3% pacijenata.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabelama ispod su navedene neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

aVideti odeljak c (Opis odabranih neželjenih dejstava),

bPrijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja transplantiranog organa (GvHD) i smrtni ishodi kod pacijenata nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljak c),

cUključuje bol u kostima, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, muskuloskeletni bol, muskuloskeletni bol u grudima, bol u vratu,

dSlučajevi su zabeleženi u post-marketinškom praćenju kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili mobilizaciji progenitorskih ćelija iz periferne krvi (PBPC),

eNeželjena dejstva sa povećanom učestalošću kod pacijenata koji primaju filgrastim u poređenju sa placebom i povezane s posledicama osnovne maligne bolesti ili citotoksične hemoterapije.

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Preosetljivost

U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja na početku terapije ili u naknadnim terapijama prijavljene su reakcije preosetljivosti koje uključuju anafilaksu, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sve u svemu, izveštaji su bili češći nakon intravenske primene. U nekim slučajevima, simptomi se javljaju nakon ponovne primene leka (rechallenge-a), što ukazuje na uzročno-posledičnu povezanost. Filgrastim treba trajno isključiti kod pacijenata kod kojih se jave ozbiljne alergijske reakcije.

Plućna neželjena dejstva

U kliničkim studijama i tokom post-marketinškog praćenja prijavljene su plućne neželjene reakcije uključujući intersticijalnu bolest pluća, edem pluća i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima sa ishodom u vidu respiratorne insuficijencije ili akutnog respiratornog distresa sindroma (ARDS), koji mogu biti fatalni (videti odeljak 4.4).

Splenomegalija i ruptura slezine

Tokom primene filgrastima povremeno su prijavljeni slučajevi splenomegalje i rupture slezine. Pojedini slučajevi rupture slezine bili su sa fatalnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

U post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propustljivosti kapilara prilikom primene faktora stimulacije granulocitne kolonije. Ovo se generalno javljalo kod pacijenata sa

uznapredovalom malignom bolešću, sepsom, pacijenata koji su na hemoterapiji većim brojem lekova ili onih koji su podvrgnuti aferezi (videti odeljak 4.4).

Kožni vaskulitis

Tokom post-marketinškog praćenja kutani vaskulitis je prijavljen kod pacijenata lečenih filgrastimom. Mehanizam vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim nije poznat. Tokom dugotrajne primene kožni vasukulitis je zabeležen kod 2% pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom.

Leukocitoza

Leukocitoza (broj leukocita > 50 x 109/L) je zabeležena kod 41% zdravih donora, a prolazna trombocitopenija (broj trombocita < 100 x 109/L) nakon primene filgrastima, dok je leukofereza uočena kod 35% donora (videti odeljak 4.4).

Sweet-ov sindrom

Tokom post-marketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi Sweet-ovog sindroma (akutna febrilna neutrofilna dermatoza).

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)

Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen kod pacijenata sa kancerom koji primaju filgrastrim.

Reakcije odbacivanja presađenog organa (GvHD)

Prijavljeni su slučajevi odbacivanja presađenog organa (GvHD) i slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (videti odeljake 4.4 i 5.1).

• Pedijatrijska populacija

Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata ukazuju da je bezbednost i efikasnost filgrastima slična kod odraslih i dece koja su dobijala citotoksičnu hemoterapiju, što ukazuje na to da ne postoje razlike u farmakokinetici filgrastima koje su vezane za starosnu dob. Jedina potvrđena neželjena reakcije bila je muskuloskeletni bol, što se nije razlikovalo od iskustava koja postoje u populaciji odraslih.

Nema dovoljno podataka za dalju procenu primene filgrastima kod pedijatrijske populacije.

• Ostale posebne grupe populacije

Stariji pacijenti

Nisu uočene razlike u bezbednosti i efikasnosti između ispitanika starijih od 65 godina i mlađih odraslih osoba (>18 godina) koji su primali citotksičnu hemioterapiju a kliničko iskustvo nije pokazalo razlike u odgovoru na terapiju između starijih i mlađih odraslih pacijenata. Nema dovoljno podataka za procenu primene filgrastima kod starijih osoba u drugim odobrenim indikacijama za ovaj lek.

Pedijatrijski pacijenti s teškom hroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustine kostiju i osteoporoze zabeleženi su kod pedijatrijskih pacijenata s teškom hroničnom neutropenijom a koji su i na hroničnoj terapiji filgrastimom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu utvrđeni efekti predoziranja filgrastimom. Prekid terapije filgrastimom obično dovodi do smanjenja cirkulišućih neutrofila za 50% u roku od 1 do 2 dana, koji se vraćaju na normalne vrednosti tokom 1 do 7 dana.

Farmakoterapijska grupa: Imunostimulatori, faktori stimulisanja kolonije

ATC šifra: L03AA02

Lek Zarzio je biološki sličan lek. Detaljnije informacije su dostupne na internet stranici Evropske agencije za lekove http://www.ema.europa.eu.

Humani G-CSF je glikoprotein koji reguliše stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Lek Zarzio sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim) koji uzrokuje značajno povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi tokom 24 sata, sa malim porastom broja monocita. Kod nekih pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom filgrastim može takođe izazvati malo povećanje broja cirkulišućih eozinofila i bazofila u odnosu na njihove početne vrednosti; kod nekih od ovih pacijenata eozinofilija i bazofilija mogu postojati i pre terapije. Porast broja neutrofila je dozno zavistan pri primeni preporučenih doza. Neutrofili stvoreni kao odgovor na filgrastim pokazuju normalnu ili pojačanu funkciju kako je pokazano u testovima hemotaksične i fagocitne funkcije. Nakon završetka terapije filgrastimom, broj cirkulišućih neutrofila se smanjuje za 50% u roku od 1-2 dana i vraća na normalne vrednosti u roku od 1-7 dana.

Primena filgrastima kod pacijenata na citotoksičnoj hemioterapiji dovodi do značajnog smanjenja incidence, težine i dužine trajanja neutropenije i febrilne neutropenije. Terapija filgrastimom značajno smanjuje dužinu trajanja febrilne neutropenije, primenu antibiotika i hospitalizaciju nakon indukcije hemoterapije akutne mijeloidne leukemije ili mijeloablativne terapije praćene transplantacijom koštane srži. Incidenca groznice- povišene telesne temperature i dokumentovane infekcije nije bila smanjena ni u jednom od tih slučajeva. Dužina trajanja groznice-povišene telesne temperature nije bila smanjena kod pacijenata koji su primali mijeloablativnu terapiju pre presađivanja koštane srži.

Primena samog filgrastima ili nakon hemioterapije, mobiliše hematopoetske progenitorske ćelije u perifernu krv. Ove autologne progenitorske ćelije iz periferne krvi mogu se sakupiti i dati infuzijom nakon velikih doza citotoksične terapije bilo umesto presađivanja koštane srži ili uz presađivanje koštane srži. Infuzija progenitorskih ćelija iz periferne krvi ubrzava hematopoetski oporavak, smanjujući trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i potrebu za transfuzijom trombocita.

Kada se kod pacijenata koji su primili alogeno mobilisane PBPC primeni filgrastim dolazi do mnogo bržeg hematološkog oporavka, što dovodi do značajnog skraćenja vremena potrebnog za oporavak nepodržavanih trombocita, u poređenju sa alogenom transplantacijom koštane srži.

Jedna retrospektivna Evropska studija koja je procenjivala primenu G-SCF nakon alogene transplantacije koštane srži kod pacijenata sa akutnom leukemijom ukazala je na povećani rizik od GvHD, smrtnosti povezane sa terapijom (TRM) i smrtnosti kada je primenjen G-CSF. U odvojenoj retrospektivnoj

internacionalnoj studiji kod pacijenata sa akutnom i hroničnom mijeloidnom leukemijom, nije uočen efekat na rizik od GvHD, TRM i mortalitet. Metaanalize studija alogene transplantacije, koje su uključivale rezultate devet prospektivnih randomizovanih ispitivanja, osam retrospektivnih studija i 1 studiju kontrolisanog slučaja, nisu zabeležile efekat na rizike od akutnog GvHD, hroničnog GvHD ili rane smrtnosti povezane sa terapijom.

aAnalizu čine studije koje uključuju transplantacije koštane srži tokom ovog perioda; u nekim studijama je korišćen GM-CSF

bAnalizu čine pacijenti sa transplantacijom koštane srži tokom ovog perioda

Primena filgrastima za mobilizaciju progenitorskih ćelija iz periferne krvi kod zdravih donora pre alogene transplantacije progenitorskih ćelija iz periferne krvi

Kod zdravih donora, primena 1 Mj./kg/dan (10 mikrograma/kg/dan) primljena supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana omogućava prikupljanje ≥ 4 x 106 CD34+ ćelija/kg telesne mase primaoca kod većine donora, nakon dve leukofereze.

Primena filgrastima kod dece ili odraslih sa teškom hroničnom neutropenijom (teška kongenitalna, ciklična i idiopatska neutropenija) dovodi do stabilno povećanog apsolutnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjenja infekcija i s tim u vezi povezanih događaja.

Primena filgrastima kod pacijenata sa HIV infekcijom održava normalan broj neutrofila i omogućava doziranje antivirusnih i/ili drugih mijelosupresivnih lekova prema shemi. Ne postoje dokazi da kod pacijenata sa HIV infekcijom lečenih filgrastimom dolazi do povećanja replikacije HIV virusa.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta, G-CSF je pokazao in vitro stimulišuće delovanje na humane endotelne ćelije.

Randomizovane, dvostruko-slepe, jednokratno i višestruko dozne, prelazne studije sprovedene kod 204 zdrava dobrovoljca pokazale su da se farmakokinetički profil leka Zarzio mogao porediti sa referentnim lekom nakon supkutane i intravenske primene.

Resorpcija

Jednokratna supkutana doza 0,5 Mj./kg (5 mikrograma/kg) dovela je do postizanja maksimalne koncentracije u serumu nakon tmax od 4,5 ± 0,9 sati (srednja vrednost ± SD).

Distribucija

Volumen distribucije u krvi je u proseku 150 mL/kg. Nakon supkutane primene preporučenih doza, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 nanograma/mL tokom 8-16 sati. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i koncentracije filgrastima u serumu, bez obzira na to da li je primenjen intravenski ili supkutano.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije (t1/2) filgrastima iz seruma nakon jednokratnog supkutanog doziranja bilo je između 2,7 sati (1,0 Mj./kg, 10 mikrograma/kg) do 5,7 sati (0,25 Mj./kg, 2,5 mikrograma/kg) i nakon 7 dana doziranja bilo je produženo na 8,5-14 sati.

Kontinuirana infuzija filgrastima tokom perioda do 28 dana, kod pacijenata koji se oporavljaju od autologne transplantacije koštane srži, nije pružila nikakve dokaze o akumulaciji leka, a poluvremena eliminacije su bila uporediva.

Filgrastim je ispitivan u studijama toksičnosti ponovljene doze u trajanju do jedne godine koje su pokazale promene koje se mogu pripisati očekivanom farmakološkom delovanju uključujući povećanje broja leukocita, mijeloidnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu granulopoezu i uvećanje slezine. Sve ove promene su se povukle nakon prekida terapije.

Efekti filgrastima na prenatalni razvoj ispitivani su kod pacova i kunića. Intravenska (80 mikrograma/kg/dan) primena filgrastima kod kunića tokom perioda organogeneze bila je toksična za majku i povećala je stopu spontanih abortusa, postimplantacioni gubitak ploda, smanjenje prosečne veličine živog okota i telesne mase fetusa.

Na osnovu prijavljenih podataka za drugi lek koji sadrži filgrastim koji je sličan referentnom leku koji sadrži filgrastim, uočeni su kompatibilni nalazi uz povećanje broja fetalnih malformacija pri dozi od 100 mikrograma/kg/dan, odnosno dozi toksičnoj za majku, koja odgovara sistemskoj izloženosti koja je približno 50-90 puta veća od izloženosti uočene kod pacijenata lečenih kliničkom dozom od 5 mikrograma/kg/dan. Doza pri kojoj su uočeni neželjeni efekti vezani za embrio-fetalnu toksičnost u ovoj studiji iznosila je 10 mikrograma/kg/dan, što odgovara sistemskoj izloženosti koja je 3-5 puta veća u odnosu na izloženost zabeleženu kod pacijenata koji su dobijali kliničku dozu.

Kod skotnih ženki pacova, nije uočena toksičnost za majku, kao ni za fetus pri dozama do 575 mikrograma/kg/dan. Mladunci pacova koji su dobijali filgrastim tokom perinatalnog i perioda laktacije, pokazali su kašnjenje u spoljašnjoj diferencijaciji i zastoj u rastu (≥20 mikrograma/kg/dan) kao i blago smanjenje stope preživljavanja (100 mikrograma/kg/dan).

Nisu uočeni efekti filgrastima na fertilitet mužjaka ili ženki pacova.

Glutaminska kiselina;

Sorbitol (E420);

Polisorbat 80;

Natrijum-hidroksid;

Voda za injekcije.

Lek Zarzio ne sme se razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida.

Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima osim onih koji su pomenuti u odeljku 6.6.

Razblaženi filgrastim može se resorbovati na staklene i plastične materijale, ako se ne razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/mL (5%) (videti odeljak 6.6).

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 sata pri temperaturi od 2ºC do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost onoga ko lek primenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC do 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odgovarajućim aseptičnim uslovima.

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti; može se čuvati jednokratno, do 72 sata, na temperaturi do 25ºC.

U toku roka upotrebe i za potrebe ambulantne upotrebe, pacijent može uzeti lek iz frižidera i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25ºC), jednokratno u periodu do 72 sata. Na kraju ovog perioda, lek ne treba vraćati u frižider i trebalo bi ga uništiti.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik), sa ili bez zaštitne kapice, sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lek.

Rastvor treba vizuelno ispitati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Slučajno izlaganje temperaturama mržnjenja ne utiče štetno na stabilnost leka.

Unutrašnji deo zatvarača igle napunjenog injekcionog šprica sadrži gumu lateks.Osobe osetljive na lateks moraju biti posebno oprezne prilikom primene leka Zarzio.

Lek ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi leka Zarzio su samo za jednokratnu upotrebu.

Razblaženje pre primene (po izboru)

Ako je potrebno, lek Zarzio može se razblažiti u rastvoru glukoze 50 mg/mL (5%).

Nikako se ne preporučuje razblaženje do konačne koncentracije < 0,2 Mj./mL (2 mikrograma/mL).

Kod pacijenata koji se leče filgrastimom razblaženim do koncentracije <1,5 Mj./mL (15 mikrograma/mL), potrebno je dodati humane albumine u serumu (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/mL.

Primer: U konačnoj zapremini od 20 mL, ukupne doze filgrastima manje od 30 Mj./mL (300 mikrograma/mL) treba primeniti sa 0,2 mL rastvora humanog serumskog albumina (HSA) 200 mg/mL (20%).

Kada se razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/mL (5%), filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastičnim materjalima uključujući polivinilhlorid, poliolefin (kopolimer sastavljen od polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnom kapicom za iglu

Zaštitna kapica za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se sprečila povreda od uboda igle. Ovo ne utiče na normalno rukovanje špricem. Ravnomerno i polako pritiskajte klip dok celokupna doza ne bude ubrizgana i klip se više ne može potiskivati. Dok još vršite pritisak na klip, izvucite špric. Zaštitna kapica će se prevući preko igle kada se špric izvuče.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštitne kapice za iglu Primenite dozu prema standardnom protokolu.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Zarzio koji sadrži aktivnu supstancu filgrastim, pripada grupi proteina-citokina i veoma je sličan faktoru stimulacije granulocitne kolonije (G-CSF) koji se stvara u organizmu. Filgrastim stimuliše koštanu srž da stvara veći broj belih krvnih zrnaca što pomaže u borbi sa infekcijom. Ako je broj belih krvnih zrnaca suviše mali (neutropenija), rizik od infekcije je povećan.

Antitumorska hemioterapija

Lek Zarzio se koristi za smanjenje dužine trajanja neutropenije i smanjenje učestalosti pojave febrilne neutropenije (sa groznicom-povišenom telesnom temperaturom) koja može biti uzrokovana citotoksičnom antitumorskom hemioterapijom kod dece i odraslih. Ne primenjuje se kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) i mijelodisplastičnim sindromom (MDS).

Transplantacija koštane srži

Lek Zarzio se primenjuje za smanjenje dužine trajanja neutropenije nakon primene velikih doza hemioterapije i zračenja (radioterapija) nakon transplantacije koštane srži, kod dece i odraslih koji su pod povećanim rizikom od produžene teške neutropenije.

Mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi

Lek Zarzio se primenjuje za stimulisanje koštane srži radi oslobađanja (mobilizacije) prekursorskih ćelija periferne krvi (PBPC, vrsta matičnih ćelija) u krvotok, kako bi na kraju sazrele i razvile se različite vrste ćelija: bela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i krvne pločice.

Ako imate maligno oboljenje, ove PBPC ćelije mogu nestati iz Vašeg organizma i ponovo se pojaviti nakon hemioterapije i/ili radioterapije. Kako hemioterapija i/ili radioterapija mogu smanjiti aktivnost Vaše koštane srži, ovo će pomoći njenom bržem oporavku.

Ako donirate matične ćelije nekoj drugoj osobi, PBPC ćelije biće uklonjene iz Vaše krvi i date primaocu nakon što ona/on prime svoju hemioterapiju i/ili radioterapiju.

Teška hronična neutropenija

Lek Zarzio se primenjuje kod dece i odraslih za povećanje broja belih krvnih zrnaca i smanjenja pojave i dužine trajanja infekcija koje su povezane sa specifičnim formama teške hronične neutropenije: kongenitalna (urođena), ciklična (ona koja se iznova javlja) ili idiopatska (bez poznatog uzroka).

Neutropenija kod pacijenata sa HIV infekcijom

Lek Zarzio se primenjuje za lečenje trajne neutropenije kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom, u cilju smanjenja rizika od bakterijskih infekcija, kada druge terapije nisu prikladne.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na filgrastim ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Zarzio. Budite posebno oprezni sa lekom Zarzio ako ste ikada imali alergijsku reakciju na lateks.

Molimo Vas da pre započinjanja terapije obavestite svog lekara ukoliko imate:

• osteoporozu (oboljenje kostiju),
• anemiju srpastih ćelija, s obzirom na to da lek Zarzio može dovesti do krize srpastih ćelija

Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara tokom terapije lekom Zarzio, ukoliko:

- osetite bol u predelu gornjeg dela stomaka (abdomena) lokalizovanog sa leve strane ispod levog rebarnog luka ili na vrhu levog ramena (što mogu biti simptomi uvećane slezine (splenomegalija) ili mogućeg pucanja (rupture slezine),

• primetite neuobičajeno krvarenje ili nastanak modrica ovo mogu biti simptomi smanjenja broja krvnih pločica (trombocitopenija), sa smanjenom sposobnošću stvaranja krvnih ugrušaka,
• se kod Vas pojave iznenadni znakovi alergije kao što su osip, svrab ili koprivnjača, oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatak vazduha, zviždanje u plućima ili otežano disanje, jer ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (preosetljivost),
• primetite otok lica ili zglobova, primetite krv u mokraći ili braonkasto prebojenu mokraću ili ako primetite da mokrite manje nego obično (glomerulonefritis).

Kod pacijenata obolelih od malignih oboljenja i zdravih donora retko je zabeleženo zapaljenje aorte (velikog krvnog suda koji prenosi krv iz srca u telo), čiji simptomi mogu uključivati groznicu-povišenu telesnu temperaturu, bol u stomaku, malaksalost, bol u leđima i povećane vrednosti zapaljenjskih markera. Ako se kod Vas javi neki od ovih simptoma, obavestite svog lekara.

Gubitak odgovora na filgrastim

Ako dođe do gubitka odgovora ili neuspeha u održavanju odgovora na terapiju filgarstimom, Vaš lekar će ispitati razloge zbog čega se ovo dogodilo uključujući i mogućnost da su se razvila antitela koja neutrališu aktivnost filgrastima.

Vaš lekar će možda želeti da Vas pažljivije prati, videti odeljak 4 „Uputstva za lek”.

Ako ste pacijent sa teškom hroničnom neutropenijom, može postojati rizik od razvoja malignog oboljenja krvi (leukemija, mijelodisplastični sindrom [MDS]). Razgovarajte sa lekarom o mogućim rizicima nastanka malignih oboljenja krvi, kao i potrebnim analizama koje treba uraditi. Ako se kod Vas razvije ili postoji sumnja za razvoj maligne bolesti krvi, ne smete primenjivati lek Zarzio, osim ako Vam tako ne kaže Vaš lekar.

Donori matičnih ćelija smeju biti samo osobe između 16 i 60 godina starosti.

Potreban je poseban oprez sa drugim lekovima koji stimulišu stvaranje belih krvnih zrnaca

Lek Zarzio je jedan iz grupe lekova koji stimulišu stvaranje belih krvnih zrnaca. Vaš lekar uvek mora da vodi tačnu evidenciju o leku koji ste primili.

Drugi lekovi i lek Zarzio

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Zarzio nije ispitivan na trudnicama i dojiljama.

Ne preporučuje se primena leka Zarzio tokom trudnoće.

Ako zatrudnite tokom terapije lekom Zarzio, obavestite o tome Vašeg lekara.

Morate prestati sa dojenjem ako primate lek Zarzio, osim ako Vaš lekar ne posavetuje drugačije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Zarzio može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovaj lek može prouzrokovati vrtoglavicu. Preporučuje se da sačekate kako biste videli kako lek Zarzio deluje na Vas, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Zarzio sadrži sorbitol

Lek Zarzio sadrži sorbitol (E420). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre primene ovog leka.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vi (ili Vaše dete) imate(ima) nasledno oboljenje netolerancije fruktoze, redak genetski poremećaj, Vi (ili Vaše dete) ne smete (sme) da primite ovaj lek. Pacijenti sa naslednom netolerancijom na fruktozu ne mogu da razgrade fruktozu koja je sadržana u ovom leku, što može da uzrokuje ozbiljna neželjena dejstva.

Morate obavestiti svog lekara pre nego što primite ovaj lek ako Vi (ili Vaše dete) imate (ima) naslednu netoleranciju na fruktozu ili ako Vaše dete više ne može da konzumira slatku hranu ili piće zbog pojave mučnine, povraćanja ili neprijatnih neželjenih dejstava poput nadimanja, grčeva u stomaku ili proliva.

Lek Zarzio sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kako se lek Zarzio primenjuje i koliko leka treba primeniti?

Lek Zarzio se obično primenjuje jednom dnevno, kao injekcija u tkivo neposredno ispod kože (poznato kao supkutana injekcija). Takođe, lek se može primeniti kao dnevna spora injekcija u venu (poznato kao intravenska infuzija). Uobičajena doza se razlikuje i zavisi od bolesti koju imate i telesne mase. Vaš lekar će Vam reći koliko leka Zarzio je potrebno da primite.

Pacijenti koji će biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži nakon hemioterapije:

Uobičajeno je prvu dozu leka Zarzio primiti najmanje 24 sata nakon hemioterapije i najmanje 24 sata nakon transplantacije koštane srži.

Vi, ili osobe koje brinu o Vama, mogu da nauče kako da Vam daju supkutanu injekciju tako da možete da nastavite da dobijate terapiju kod kuće. Međutim, ovo nemojte da pokušavate ako niste prethodno pravilno obučeni za to od strane zdravstvenih radnika.

Koliko dugo ćete primati lek Zarzio?

Lek Zarzio ćete primati sve dok se broj belih krvnih zrnaca ne normalizuje. Neophodno je redovno praćenje laboratorijske analize krvi, kako bi se pratio broj belih krvnih zrnaca u Vašem organizmu. Vaš lekar će vam reći koliko dugo je potrebno da primate ovaj lek.

Primena kod dece

Lek Zarzio se primenjuje za lečenje dece koja primaju hemioterapiju ili boluju od teškog oblika smanjenih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi (neutropenija). Doziranje kod dece koja primaju hemoterapiju je isto kao kod odraslih.

Ako ste primili više leka Zarzio nego što treba

Ako mislite da Vam je primenjeno više leka Zarzio nego što bi trebalo, obratite se odmah lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu. Nemojte povećavati dozu koju Vam je lekar propisao. Ako mislite da ste injektirali više leka nego što je trebalo, odmah se javite svom lekaru.

Ako ste zaboravili da primite lek Zarzio

Ako ste propustili da primite injekciju, ili ste injektovali nedovoljno leka, kontaktirajte Vašeg lekara što je pre moguće. Ne primenjujte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu.

Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje vezano za primenu ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Molimo Vas da odmah obavestite svog lekara tokom lečenja:

• ako dobijete alergijsku reakciju koja uključuje slabost, pad krvnog pritiska, otežano disanje, oticanje lica (anafilaksa), osip i svrab (urtikarija), oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla (angioedem) i kratak dah (dispnea),
• ako počnete da kašljete, imate groznicu-povišenu telesnu temperaturu i probleme sa disanjem, to mogu biti znaci sindroma akutnog respiratornog distresa (engl. Acute Respiratory Distress Syndrome ARDS),
• ako osetite bol u gornjem levom delu stomaka (abdomena) ili bol ispod levog rebarnog luka ili bol na vrhu ramena, ovi simptomi mogu biti udruženi s promenama na slezini uvećanje slezine (splenomegalija) ili prskanjem (ruptura) slezine,
• ako se lečite zbog teške hronične neutropenije i imate prisustvo krvi u mokraći (hematurija). Vaš lekar će redovno sprovoditi laboratorijske analize Vašeg urina i u isto vreme će kontrolisati vrednosti proteina u mokraći (proteinurija),
• ako imate neku od navedenih neželjenih reakcija ili kombinaciju bilo koje od sledećih neželjenih reakcija:

- oticanje ili natečenost, koja može biti povezana sa smanjenim mokrenjem, otežano disanje, oticanje stomaka, osećaj punoće i opšti osećaj umora. Ovi simptomi se generalno javljaju brzo. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva „sindrom povećane propustljivosti kapilara“ koje uzrokuje isticanje krvi iz malih krvnih sudova unutar organizma i zahteva hitno medicinsko zbrinjavanje;

• ako imate bilo koju kombinaciju sledećih simptoma:

-groznicu-povišenu telesnu temperaturu ili drhtanje, osećaj velike hladnoće, povećan puls, stanje konfuzije ili dezorijentisanost, nedostatak vazduha, jak bol ili osećaj nelagodnosti, kao i vlažnu ili znojavu kožu. Ovo mogu biti simptomi stanja poznatog kao „sepsa” (ili „trovanje krvi”), ozbiljne infekcije sa zapaljenjskim odgovorom celog tela koja može biti opasna po život i zahteva hitno medicinsko zbrinjavanje:

• ako se kod Vas javi oštećenje funkcije bubrega (glomerulonefritis). Oštećenje funkcije bubrega je zabeleženo kod pacijenata koji su dobijali filgrastim. Odmah pozovite lekara ako se kod Vas javi natečenost lica i zglobova, krv u mokraći ili braonkasto prebojena mokraća ili ako primetite da mokrite manje nego obično.

Česta neželjena reakcija filgrastima je bol u mišićima ili kostima (muskuloskeletni bol), koji se može olakšati uzimanjem uobičajenih lekova protiv bolova (analgetika). Kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji matičnih ćelija ili koštane srži može se javiti bolest odbacivanja transplantiranog organa (engl. Graft versus Host Disease-GvHD). Ovo je reakcija ćelija donora na pacijenta koji dobija transplantat. Znaci i simptomi uključuju osip na šakama ili tabanima, čireve (ulkuse) i ranice u ustima, tankom crevu, jetri, koži, očima, plućima, vagini i zglobovima. Kod zdravih donora matičnih ćelija veoma često se viđa povećanje broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza) i smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) što smanjuje sposobnost krvi da se zgrušava (trombocitopenija). Ove vrednosti će pratiti Vaš lekar, laboratorijskim testovima krvi .

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja trombocita što smanjuje sposobnost krvi da se zgrušava (trombocitopenija),
• male vrednosti crvenih krvih zrnaca u krvi (anemija),
• glavobolja,
• proliv (dijareja),
• povraćanje,
• mučnina,
• neuobičajeni gubitak ili proređivanje kose (alopecija),
• umor,
• bol i otok sluzokože digestivnog trakta od usta do anusa (zapaljenje sluzokože),
• groznica – povišena telesna temperatura (pireksija)
• bol u mišićima i kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje disajnih puteva (bronhitis),
• infekcija gornjih disajnih puteva,
• urinarne infekcije,
• sepsa,
• smanjenje apetita,
• smanjene vrednosti hemoglobina,
• problemi sa spavanjem (nesanica),
• vrtoglavica,
• smanjena osetljivost, posebno na koži (hipoestezija),
• utrnulost i peckanje šaka ili stopala (parestezija),
• nizak krvni pritisak (hipotenzija),
• visok krvni pritisak (hipertenzija),
• kašalj,
• iskašljavanje krvi (hemoptiza),
• bol u ustima i grlu (orofaringealni bol),
• krvarenje iz nosa (epistaksa),
• otežano pražnjenje creva (konstipacija),
• bol u predelu usta,
• povećanje jetre (hepatomegalija),
• osip,
• crvenilo kože (eritem),
• grčenje mišića,
• bol pri mokrenju (dizurija)
• pojava krvi u mokraći (hematurija)
• bol u grudima,
• bol,
• opšta slabost organizma (astenija),
• opšte loše stanje (malaksalost),
• otok šaka i stopala (periferni edemi),
• povećane koncentracije određenih enzima u krvi,
• promene rezultata laboratorijskih analiza krvi,
• reakcija na transfuziju.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza),
• alergijska reakcija (preosetljivost),
• odbacivanje transplantirane koštane srži (reakcija odbacivanja presađenog organa),
• velike koncentracije mokraćne kiseline u krvi, što može dovesti do gihta (hiperuricemija),
• oštećenje jetre uzrokovano začepljenjem malih vena u jetri (venookluzivna bolest),
• pluća koja nisu u stanju da na adekvatan način snabdevaju organizam kiseonikom (respiratorna

insuficijencija),

• akutni respiratorni distres sindrom
• nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem),
• zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća),
• abnormalni rezultati rendgenskog snimanja pluća (infiltrat u plućima),
• krvarenje iz pluća (plućna hemoragija),
• izostanak resorpcije kiseonika u plućima (hipoksija),
• osip sa čvorićima na koži (makulopapularni osip),
• oboljenje koje smanjuje gustinu koštane mase, kosti postaju slabije, krhkije i podložnije prelomima (osteoporoza),
• prisustvo proteina u urinu,
• povećanje vrednosti funkcionalnih testova jetre u krvi,
• reakcija na mestu primene injekcije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• jaki bolovi u kostima, grudima, crevima ili zglobovima (anemija srpastih ćelija sa krizom),
• ruptura slezine,
• pojava iznenadne alergijske reakcije koja ugrožava život (anafilaktička reakcija),
• smanjene koncentracije glukoze u krvi,
• bolovi u zglobovima i oticanje zglobova slično gihtu (pseudogiht),
• promena načina na koji telo reguliše protok tečnosti u telu, što može da dovede do natečenosti (poremećaji volumena tečnosti),
• zapaljenje krvnih sudova kože (kožni vaskulitis),
• modre, uzdignute, bolne naslage na koži (promene na koži) koje zahvataju ekstremitete i nekada predeo lica i vrata, praćene groznicom-povišenom telesnom temperaturom (Sweets-ov sindrom),
• pogoršanje reumatoidnog artritisa,
• neuobičajene promene urina,
• smanjenje gustine kostiju,
• zapaljenje aorte (veliki krvni sud koji prenosi krv iz srca do svih delova tela), videti odeljak 2,
• sindrom povećane propustljivosti kapilara,
• glomerulonefritis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Zarzio posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti; može se čuvati jednokratno, do 72 sata, na temperaturi do 25ºC.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 sata pri temperaturi od 2ºC- 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost onoga ko lek primenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC- 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odgovarajućim aseptičnim uslovima.

U toku roka upotrebe i za potrebe ambulantne upotrebe, pacijent može uzeti lek iz frižidera i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25ºC), jednokratno u periodu do 72 sata. Na kraju ovog perioda, lek ne treba vraćati u frižider i trebalo bi ga uništiti.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: filgrastim

Lek Zarzio, 30 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju

Jedan mililitar rastvora sadrži 60 Mj. (miliona jedinica) [što odgovara 600 mikrograma] filgrastima*. Jedan napunjen injekcioni špric sadrži 30 Mj. (što odgovara 300 mikrograma) filgrastrima u 0,5 mL.

Lek Zarzio, 48 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju

Jedan mililitar rastvora sadrži 96 Mj. (miliona jedinica) [što odgovara 960 mikrograma] filgrastima*. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 48 Mj. (što odgovara 480 mikrograma) filgrastrima u 0,5 mL.

* rekombinovani metinilizovani humani faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) proizveden tehnologijom rekombinovane DNK u E.coli.

Pomoćne supstance:

Glutaminska kiselina; sorbitol (E420); polisorbat 80; natrijum-hidroksid; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Zarzio i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) sa injekcionom iglom (nerđajući čelik), sa ili bez zaštitne kapice, sadrži 0,5 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

SANDOZ GMBH BETRIEBSSTATTE/MANUFACTURING SITE ASEPTICS DRUG PRODUCT SCHAFTENAU (ASEPTICS DPS)

Biochemiestrasse 10, Langkampfen, Austrija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj poslednje obnove dozvole:

Lek Zarzio, 30 Mj./0,5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu: 515-01-01059-23-001 od 19.10.2023.

Lek Zarzio, 48 Mj./0.5 mL, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu: 515-01-01060-23-001 od 19.10.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Rastvor treba vizuelno ispitati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Slučajno izlaganje temperaturama mržnjenja ne utiče štetno na stabilnost leka Zarzio.

Lek ne sadrži konzervans. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, napunjeni injekcioni špricevi leka Zarzio su samo za jednokratnu upotrebu.

Razblaženje pre primene (po izboru)

Ako je potrebno, lek Zarzio može se razblažiti u rastvoru glukoze 50 mg/mL (5%). Lek Zarzio se ne smera razblaživati sa rastvorom natrijum-hlorida.

Nikako se ne preporučuje razblaženje do konačne koncentracije <0,2 Mj./mL (2 mikrograma/mL).

Kod pacijenata koji se leče filgrastimom razblaženom do koncentracije <1,5 Mj./mL (15 mikrograma/mL), potrebno je dodati humane serumske albumine (HSA) do konačne koncentracije od 2 mg/mL.

Primer: U konačnoj zapremini od 20 mL, ukupne doze filgrastima manje od 30 Mj./mL (300 mikrograma/mL) treba primeniti sa 0,2 mL rastvora humanog serumskog albumina (HSA) 200 mg/mL (20%).

Kada se razblažuje sa rastvorom glukoze 50 mg/mL (5%), filgrastim je kompatibilan sa staklom i plastičnim materjalima uključujući polivinilhlorid, poliolefin (kopolimer sastavljen od polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi je dokazana tokom 24 sata pri temperaturi od 2ºC do 8ºC. Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost onoga ko lek primenjuje i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata, na temperaturi 2ºC do 8ºC, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i odgovarajućim aseptičnim uslovima.

Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitnom kapicom za iglu

Zaštitna kapica za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se sprečila povreda od uboda igle. Ovo ne utiče na normalno rukovanje špricem. Ravnomerno i polako pritiskajte klip dok celokupna doza ne bude ubrizgana i klip se više ne može potiskivati. Dok još vršite pritisak na klip, izvadite špric. Zaštitna kapica će se prevući preko igle kada se špric izvuče.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.