Yanida® 80mg film tableta

Hipertenzija

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Terapija hipertenzije kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina.

Nedavni infarkt miokarda

Terapija klinički stabilnih odraslih pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom ili asimptomatskom sistolnom disfunkcijom leve komore nakon nedavnog (od 12 sati do 10 dana) infarkta miokarda (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Srčana insuficijencija

1 od 17

Terapija simptomatske srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata u slučajevima kada ne mogu da se koriste inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ili kod pacijenata koji ne tolerišu beta blokatore kao dodatna terapija ACE inhibitorima kada se ne mogu koristiti antagonisti mineralokortikoidnih receptora (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje

Hipertenzija Odrasli

Preporučena početna doza je 80 mg valsartana jednom dnevno. Antihipertenzivno dejstvose postiže u roku od 2 nedelje od početka terapije, dok se maksimalnodejstvopostiže za 4 nedelje. Kod pacijenata kod kojih povišeni krvni pritisak nije adekvatno regulisan, doza se može povećati do 160 mg i do maksimalnih 320 mg. Valsartan se može kombinovati sa drugim antihipertenzivnimlekovima. Istovremena primena sa diureticima (kao što je hidrohlortiazid) dovodi do još značajnijeg sniženja krvnog pritiska.

Nedavni infarkt miokarda

Kod klinički stabilnih pacijenata, terapija se može započeti već 12 časova nakon infarkta miokarda. Posle početne doze od 20 mg dva puta dnevno, dozu bi trebalo povećati na 40 mg, 80 mg i 160 mg dva puta dnevno u toku narednih par nedelja.

Ciljna maksimalna doza je 160 mg dva puta na dan. Preporuka je da se dve nedelje nakon infarkta miokarda dostigne doza od 80 mg dva puta na dan, dok bi maksimalna preporučena doza od 160 mg trebalo da bude postignuta u roku od tri meseca, u zavisnosti od tolerancije pacijenta. Ukoliko se jave simptomatska hipotenzija ili disfunkcija bubrega razmotriti mogućnost smanjenja doze.

Valsartan se može koristitii kod pacijenata koji su nakon infarkta lečeni drugim lekovima kao što su trombolitici, acetilsalicilna kiselina, beta blokatori, statini i diuretici. Kombinacija sa ACE inhibitorima nije preporučljiva (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda uvek treba proceniti stanje bubrežne funkcije.

Srčana insuficijencija

Preporučena početna doza je 40 mg valsartana dva puta dnevno. Povećavanje doze do 80 mg i 160 mg dva puta dnevno bi trebalo raditi u intervalima od najmanje dve nedelje, do najveće doze, prema toleranciji pacijenta. Razmotriti mogućnost redukovanja doze istovremeno primenjivanog diuretika. Maksimalna dnevna doza koja je primenjivana u kliničkim ispitivanjima je 320 mg u podeljenim dozama.

Valsartan se može primenjivati zajedno sa drugim terapijama za srčanu insuficijenciju. Ipak, trostruka kombinacija ACE inhibitora,valsartana i beta blokatora ili diuretika koji štedi kalijum nije preporučljiva (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom uvek treba proceniti stanje bubrežne funkcije.

Dodatne informacije o doziranju kod posebnih grupa pacijenata

Starijipacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan jekontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili kod holestaze (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre bez holestaze doza valsartana ne treba da pređe 80 mg.

Pedijatrijska populacija

2 od 17

Pedijatrijska hipertenzija

Deca i adolescenti (6-18 godina)

Početna doza je 40 mg jednom dnevno kod dece koja imaju manje od 35 kg i 80 mg jednom dnevno za decu telesne mase 35 kg ili više. Dozu je potrebno korigovati u zavisnosti od terapijskog odgovora. Maksimalne doze korišćene u kliničkim studijama su navedene u sledećoj tabeli:

Doze veće od navedenih nisu korišćene, pa se iz tog razloga ne preporučuju.

Deca mlađa od 6 godina

Dostupni podaci o primeni kod dece ovog uzrasta su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Ipak, efikasnost i bezbednost primene valsartanakod dece uzrasta 1 do 6 godina nije potvrđena.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 18 godina sa oštećenom bubrežnom funkcijom Bezbedna upotreba valsartana kod dece sa klirensom kreatinina < 30 mL/min i onih koji su na dijalizi nije ustanovljena, pa se iz tog razloga ne preporučuje njegova upotreba kod ove grupe pacijenata. Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina > 30 mL/min nije potrebno. Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i stanja bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 18 godina sa oštećenom funkcijom jetre

Kao i kod odraslih, upotreba valsartana je kontraindikovana kod dece sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarne ciroze i holestaze (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre postoji samo ograničeno kliničko iskustvo sa primenom valsartana. Doza valsartana ne bi trebalo da pređe 80 mg kod ovih pacijenata.

Srčana insuficijencija i nedavni infarkt miokarda kod pedijatrijskih pacijenata

Valsartan se ne preporučuje u terapiji srčane insuficijencije ili nedavnog infarkta miokarda kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Lek se uzima nezavisno od obroka i treba ga uzimati sa vodom.

Preosetljivost na valsartan ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Teško oštećena funkcija jetre, bilijarna ciroza i holestaza.

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6.).

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Hiperkalemija

Istovremena primena sa diureticima koji štede kalijum, suplement za nadoknadu kalijuma, solima koje sadrže kalijum ili drugim sredstvima koja mogu povećati koncentraciju kalijuma (npr. heparin) nije preporučljiva. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

3 od 17

Nema dovoljno iskustava o bezbednoj upotrebi valsartana kod pacijenata sa klirensom kreatininina < 10 mL/min i kod pacijenata na dijalizi, pa ga iz tog razloga treba s oprezom primenjivati kod ovih pacijenata. Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina > 10 mL/min, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre bez holestaze valsartan bi trebalo primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Smanjena koncentracija natrijuma i/ili smanjen intravaskularni volumen

Kod pacijenata sa teškimsmanjenjem intravaskularnog volumena i/ili smanjenjem koncentracijenatrijuma u serumu (npr. oni koji su na terapiji visokim dozama diuretika), u retkim slučajevima se može javiti simptomatska hipotenzija na početku terapije valsartanom. Pad natrijuma i/ili volumena treba korigovati pre primene valsartana, npr. redukovanjem doze diuretika.

Stenoza bubrežne arterije

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnearterije ili stenozom bubrežnearterije kod pacijenata sa jednim bubregom nije ustanovljena bezbedna primena valsartana.

Kratkotrajna primena valsartana kod 12 pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom nastalom kao posledica unilateralne bubrežnestenoze nije dovela do značajnih promena u bubrežnoj hemodinamici, koncentraciji kreatinina u serumu ili koncentracija azota iz uree u krvi(engl. Blood Urea Nitrogen, BUN). Ipak, druga sredstva koja utiču na renin-angiotenzin sistem mogu dovesti do povećanja koncentracijeuree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije, pa je potreban poseban monitoring takvih pacijenata ukoliko su na terapiji valsartanom.

Transplantacija bubrega

Nema podataka o bezbednoj primeni valsartana kod pacijenata koji su nedavno imali transplantaciju bubrega.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom neće adekvatno reagovati na valsartan jer njihov renin-angiotenzin sistem nije aktiviran.

Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i pri primeni drugih vazodilatatora, potreban je oprez kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Trudnoća

Tokom trudnoće ne treba započinjati terapiju antagonistima angiotenzin II receptora. Osim kad se smatra da je nastavak terapije antagonistima angiotenzin II receptora neophodan, pacijentkinje koji planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne lekove koji imaju dokazan bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora treba odmah obustaviti i započeti sa alternativnom terapijom (videti odeljke 4.3. i 4.6.).

Nedavni infarkt miokarda

Kombinacija kaptoprila i valsartana nije pokazala dodatnu kliničku korist, ali je dovela do većeg rizika od pojave neželjenih dejstava nego pri pojedinačnoj primeni pomenutih lekova (videti odeljke 4.2 i 5.1). Zato kombinacija valsartana sa ACE inhibitorima nije preporučljiva.

Poseban oprez je potreban prilikom započinjanja terapije kod pacijenata koji su doživeli infarkt. Kod ovih pacijenata uvek treba proceniti stanje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.2).

Upotreba valsartana kod pacijenata sa preležanim infarktom miokarda obično dovodi do pada krvnog pritiska, ali ukoliko se poštuju preporuke za doziranje nije neophodno prekidanje terapije (videti odeljak 4.2).

Srčana insuficijencija

Kada se valsartan primenjuje u kombinaciji sa ACE inhibitorom, povećava se rizik od neželjenih reakcija, posebno od hipotenzije, hiperkalemije ili oštećenja bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa srčanom

4 od 17

insuficijencijom trostruka kombinacija ACE inhibitora, beta blokatora i valsartana nije pokazala nikakvu kliničku korist (videti odeljak 5.1),a povećava rizik od neželjenih reakcija, pa iz tih razloga nije preporučljiva. Trostruka kombinacija ACE inhibitora, antagoniste mineralokortikoidnih receptora i valsartana takođe se ne preporučuje. Ukoliko se primenjuju kombinacije ovih lekova, neophodan je poseban oprez i nadzor lekara specijaliste, sa monitoringom bubrežne funkcije, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska.

Oprez je potreban kod pacijenta sa srčanom insuficijencijom, posebno prilikom započinjanja terapije. Kod pacijenata sa srčanom isuficijencijom je neophodna procena bubrežne funkcije (videti odeljak 4.2).

Upotreba valsartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom obično dovodi do pada krvnog pritiska, ali ukoliko se poštuju preporuke za doziranje nije neophodno prekidanje terapije (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata kod kojih bubrežna funkcija može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin sistema (npr. kod pacijenata sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom), terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i u retkim slučajevima sa akutnom renalnom insuficijencijom i/ili smrću. Kako je valsartan antagonista angiotenzin II receptora postoji mogućnost da usled njegove primene dođe do oštećenja renalne funkcije.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzinII receptora ne bi se trebalo koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

Angioedem u anamnezi

Kod pacijenata na terapijivalsartanom zabeležena je pojava angioedema, uključujući oticanje larinksa i glotisa, što može dovesti do opstrukcije disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa, i/ili jezika; neki od ovih pacijenata su ranije imali angioedem prilikom primene drugih lekova uključujući i ACE inhibitore. Primenu valsartana treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javio angioedem i ne bi ga trebalo ponovo uvoditi u terapiju (videti odeljak 4.8).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemijei smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Iz tog razloga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, ona mora biti pod nadzorom lekara specijaliste i mora se redovno kontrolisati funkcija bubrega, koncentracije elektrolita u krvi, kao i krvni pritisak.

ACE-inhibitori iblokatori angiotenzin II receptora se ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.

Pedijatrijska populacija

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potvrđena bezbedna upotreba valsartana kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina < 30 mL/min i onih koji su na dijalizi, pa se iz tog razloga ne preporučuje njegova upotreba kod ove grupe pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina > 30 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2). Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i stanja bubrežne funkcije. Ovo je naročito značajno u prisustvu drugih stanja koja mogu dovesti do oštećenja bubrežne funkcije (povišena telesna temperatura, dehidratacija).

Oštećenje funkcije jetre

Kao i kod odraslih, valsartan je kontraindikovan kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom i holestazom (videti odeljke 4.3 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umerenim stepenom oštećenja funkcije jetre nema dovoljno iskustava sa valsartanom i njegova doza ne bi trebalo da pređe 80 mg.

5 od 17

Upozorenja koja se odnose na pomoćne supstance u leku

Lek Yanida sadrži pomoćnu supstancu laktozu, monohidrat.Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsopcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) primenom kombinovane terapije ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih efekata kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Ne preporučuje se istovremena primena

Litijum

Tokom istovremene primene ACE inhibitora ili blokatora angiotenzin II receptora, uključujući i valsartan, i litijuma prijavljena je pojava reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i litijumske toksičnosti. Ukoliko je istovremena primena ipak neophodna, potrebno je praćenje koncentracijelitijuma u serumu.

Preparati koji utiču na koncentraciju kalijuma u krvi (diuretici koji štede kalijum, suplement kalijuma, soli koje sadrže kalijum ili druga sredstva koja mogu povećati koncentracijukalijuma)

Ukoliko je neophodna istovremena primena ovih preparata i valsartanasavetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Preporučuje se oprez uz istovremenu primenu

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) - uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (u dozi >3 g/dan) i neselektivne NSAIL

Prilikom istovremene primene NSAIL i antagonista angiotenzin II receptora može doći do slabljenja njihovog antihipertenzivnog dejstva. U daljem toku, istovremena primena ovih lekova može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja bubrežnefunkcije i povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Potrebno je praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i adekvatna hidratacija pacijenta.

Transporteri

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat hepatičkih transportera preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i efluks-transportera MRP2. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Istovremena primena sa inhibitorima transportera preuzimanja (npr.rifampicin, ciklosporin) ili efluks-transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potreban je oprez prilikom započinjanja ili prekida terapije ovakvim lekovima.

Ostali lekovi

U studijama interakcija nisu primećene klinički značajne interakcije između valsartana i sledećih lekova: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid.

Pedijatrijska populacija

Kod dece i adolescenata sa hipertenzijom, gde je u osnovi često poremećaj bubrega, oprez je neophodan prilikom istovremene primene valsartanasa drugim lekovima koji dovode do inhibicijesistema renin-angiotenzin i koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i stanja bubrežne funkcije.

6 od 17

Trudnoća

Primena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4).Primena antagonista angiotenzin II receptora je kontraindikovana u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti 4.3 i 4.4).

Iako epidemiološki dokazi o teratogenom dejstvu ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi, mali porast rizika se ne može isključiti. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku inhibitora angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati i za ovu grupu lekova. Osim ako se smatra da je nastavak terapije antagonistima angiotenzin II receptora neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dokazan bezbednosni profil u trudnoći. Čim se utvrditrudnoća, treba prekinuti terapiju antagonistima angiotenzin II receptora i započeti alternativnu terapiju.

Terapija antagonistima angiotenzin II receptora u drugom i trećem trimestru trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramniona, kasne osifikacije lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežne insuficijencije, hipotenzije, hiperkalemije) (videti odeljak 5.3 „Pretklinički podaci o bezbednosti leka”).

Ako je antagonista angiotenzin II receptora ipak korišćen u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučna kontrola lobanje i renalne funkcije.

Odojčad majki koje su tokom trudnoće primale antagoniste angiotenzin II receptora treba kontrolisati zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Nema podataka o upotrebi valsartana tokom dojenja, pa se on ne preporučuje, već se prednost daje alternativnoj terapiji čija je bezbednost upotrebe u periodu dojenja potvrđena, posebno pri dojenju novorođenčadi i nedonoščdi.

Plodnost

Valsartan nije pokazao neželjena dejstva na reproduktivna svojstva ženki i mužjaka pacova u oralnoj dozi do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi računato u mg/m2 (maksimalna oralna doza od 320 mg/kg, kod pacijenta telesne mase 60 kg).

Nema podataka da valsartanmože uticati na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ipak treba imati na umu da se povremeno u toku uzimanja antihipertenzivne terapije mogu javiti vrtoglavica ili umor.

U kontrolisanim kliničkim studijama kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom, ukupno javljanje neželjenih dejstava bilo je uporedivo sa placebom i usaglašeno sa farmakološkim osobinama valsartana. Incidenca neželjenih dejstava nije bila dozno zavisna, nije zavisila od dužine trajanja tretmana, niti je pokazala povezanost sa polom, uzrastomili rasom.

U narednoj tabeli su prikazana neželjena dejstva raspoređena po klasama sistema organa, prijavljena u toku kliničkih i postmarketinških studija ili dobijena u laboratorijskim analizama.

Navedena neželjena dejstva rangirana su prema učestalosti, prvo od najčešćih, na sledeći način:

veoma često(≥ 1/10); često(≥1/100, <1/10); povremeno(≥1/1000, <1/100); retko(≥1/10000, <1/1000); veoma retko(<1/10000); nepoznato(ne može se utvrditi iz dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Za sva neželjena dejstva koja su prijavljena u postmarketinškim studijama ili su dobijena u laboratorijskim analizama nije moguće utvrditi stepen učestalosti, pa su svrstane u kategoriju nepoznate učestalosti.

7 od 17

Hipertenzija

Pedijatrijska populacija Hipertenzija

Antihipertenzivni efekat valsartana je ispitivan u dve randomizirane, duplo slepe kliničke studije (svaka praćena sa periodom ekstenzije) i u jednoj otvorenoj studiji. Ove studije su uključile 711 pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 6 do 18 godina sa ili bez hroničnog bubrežnog oboljenja, od kojih je 560 pacijenata primalo valsartan. Sa izuzetkom izolovanih gastrointestinalnih poremećaja (kao što su abdominalni bol, mučnina, povraćanje) i vrtoglavice, nije bilo posebnih razlika u tipu, učestalosti i težini neželjenih dejstava koja su se javljale kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 18 godina u odnosu na one primećene kod odraslih.

Prilikom upotrebe valsartana u trajanju od jedne godine nije primećeno da je imao bilo kakav negativan uticaj na razvoj i neurokognitivne sposobnosti dece i adolescenata (uzrasta 6-16 godina).

U duplo slepoj randomiziranoj studiji sprovedenoj na 90 dece uzrasta od 1 do 6 godina, koja je praćena jednogodišnjom otvorenom studijom, zabeležena su dva smrtna slučaja i izolovani slučajevi povećanja vrednostitransaminaza. Ovi neželjeni događaji zabeleženi su kod dece koja su imala ozbiljan komorbiditet. Nije utvrđeno da su ova neželjena dejstva bila posledica upotrebe valsartana. U drugoj studiji, u kojoj je učestvovalo 75 dece uzrasta od 1 do 6 godina lečenih valsartanom, nije bilo slučajeva povećanja vrednosti enzima jetre niti pojave smrtnih slučajeva.

8 od 17

Hiperkalemija je češće primećena kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 18 godina koji su u osnovi imali hroničnobubrežnooboljenje.

Sprovedena je zbirna analiza kod 560 pedijatrijskih pacijenata sahipertenzijom (uzrasta 6-17 godina) koji su bili na terapiji valsartanom (483 pacijenta) ili na kombinovanoj antihipertenzivnoj terapiji, uključujući valsartan (77 pacijenta). Od 560 pacijenata, 85 (15,2%) je imalo hronično bubrežno oboljenje(GFR <90 mL/min/1,73m2). Ukupno, 45 pacijenata (8,0%) prekinulo je učešće u studiji zbog neželjenih događaja. Kod 111 pacijenata (19,8%) je došlo do pojave neke neželjene reakcije, a najčešće su bile glavobolja (5,4%), vrtoglavica (2,3%) i hiperkalijemija (2,3%). Kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem, najčešće neželjene reakcije su bile hiperkalijemija (12,9%), glavobolja (7,1%), povećana koncentracija kreatinina u krvi (5,9%) i hipotenzija (4,7%). Kod pacijenata bez hroničnogbubrežnogoboljenja najčešće neželjene reakcije su bile glavobolja (5,1%) i vrtoglavica (2,7%). Neželjene reakcije su bile češće kod pacijenata koji su uz valsartan uzimali još neki antihipertenzivni lek.

Neželjena dejstva primećena u kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim kod odraslih posle preležanog infarkta miokarda i/ili obolelih od srčane insuficijencije su se razlikovala u odnosu na one viđene kod pacijenata sa hipertenzijom. To može imati veze sa tipom osnovnogoboljenja. Neželjena dejstva (ispitivana samo kod odraslih) primećena kod ovih pacijenata i njihova učestalost su navedeni u sledećoj tabeli:

Stanje nakon infarkta miokarda i/ili Srčana insuficijencija (ispitivana samo kod odraslih pacijenata)

9 od 17

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Kao najznačajniji simptom predoziranosti valsartanom može biti izražena hipotenzija, koja može dovesti do smanjenog nivoa svesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka.

Terapija

Vrsta terapije zavisi od vremena unosa leka, kao i od težine postojećih simptoma. Prioritet je stabilizacija cirkulatornog sistema.

Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i korigovati cirkulatorni volumen. Valsartan se praktično ne može eliminisati hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem

Antagonista receptora angiotenzin II, monokomponentni

ATC kod: C09CA03

Valsartan je oralno aktivan i specifičan antagonista angiotenzin II receptora (Ang II). On se selektivno vezuje za AT1 podtip receptora, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećana koncentracija angiotenzina II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu da stimulišu neblokirani AT2 receptor, koji izgleda da deluje kao protivteža efektima AT1 receptora. Valsartan ne ispoljava parcijalno agonističko dejstvo na receptor AT1 i ima znatno veći afinitet (oko 20000 puta) za receptor AT1, nego za AT2. Nije poznato da se valsartan vezuje ili blokira neke druge hormonske receptore ili jonske kanale značajne u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE (još poznat i kao kininaza II), koji konvertuje Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. S obzirom da nemaju dejstvo na ACE i ne potenciraju ni bradikinin ni supstancu P, malo je verovatno da angiotenzin II antagonisti izazivaju kašalj. U kliničkim ispitivanjima u kojima je valsartan poređen sa ACE inhibitorima, incidenca suvog kašlja je bila značajno manja (p<0,05) kod pacijenata koji su kao terapiju dobijalivalsartan u odnosu na one na terapiji ACE inhibitorima (2,6% prema 7,9%). U kliničkom ispitivanju na pacijentima sa anamnezom suvog kašlja tokom terapije ACE inhibitorima, 19,5% ispitanika na terapiji valsartanom i 19,0% ispitanika na terapiji tiazidnim diuretikom javiose suvi kašalj u poređenju sa 68,5% ispitanika koji su kao terapiju dobijaliACE inhibitor ( p<0,05).

10 od 17

Hipertenzija

Primena valsartana kod pacijenta sa hipertenzijom dovela je do smanjenja visine krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekvenciju.

Kod većine pacijenata, početak antihipertenzivnog efekta se javlja dva sata nakon primene pojedinačne oralne doze, dok se maksimalni antihipertenzivni efekat postiže za 4-6 sati. Antihipertenzivni efekat se održava više od 24 časa. Nakon ponovljenog doziranja, antihipertenzivni efekat je u znatnoj meri prisutan u roku od dve nedelje, dok se maksimalni efekat dostiže za 4 nedelje i održava se tokom dugotrajne terapije. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom postiže se značajni dodatni antihipertenzivni efekat.

Nagli prekid terapije ne prouzrokuje nagli porast krvnog pritiska niti pojavu drugih neželjenih događaja. Kod hipertoničara obolelih od dijabetesa tip II sa mikroalbuminurijom,valsartan je pokazao redukciju u urinarnoj ekskreciji albumina. Studija MARVAL (engl. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) je pokazala redukciju u urinarnoj ekskreciji albumina (engl. urinary albumin excretion, UAE) sa valsartanom (80-160 mg jednom dnevno) u poređenju sa amlodipinom (5-10 mg jednom dnevno) kod 332 pacijenta sa tip II dijabetesom (prosečne starosti 58 godina; 265 muškaraca) sa mikroalbuminurijom (valsartan 58 mikrograma/min; amlodipin55,4 mikrograma/min), sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom i sa očuvanombubrežnom funkcijom (serumski kreatinin <120 mikromol/L). Za 24 nedelje UAE je bila redukovana (p<0,001) za 42% (-24,2 mikrograma/min; 95% CI: -40,4 do -19,1) sa valsartanom ipribližno 3% (-1,7 mikrograma/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) sa amlodipinom uprkos sličnom stepenu antihipertenzivnog dejstva u obe grupe.

DROP (engl. Diovan Reduction of Proteinuria) studija je ispitivala efikasnost valsartana u redukciji UAE kod 391 hipertenzivnog pacijenta (TA=150/88 mmHg) sa dijabetesom tip II, albuminurijom (prosečna vrednost 102 mikrograma/min; 20-700 mikrograma/min) i očuvanomfunkcijom bubrega (prosečna vrednost kreatinina u serumu 80 mikromol/L). Pacijenti su metodom slučajnog izbora podeljeni u jednu od tri grupe (dobijali valsartan u dozi od 160 mg, 320 mg i 640 mg/ dan) i lečeni 30 nedelja. Cilj studije je bio da se odredi optimalna doza valsartana za redukciju ekskrecije urinarnog albumina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip II. U periodu od 30 nedelja, UAE je bila značajno smanjena u odnosu na početne vrednosti i to za 36% kod primene valsartana u dozi od 160 mg (95% CI:22 do 47%) i za 44% kod primene valsartana od 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da valsartan u dozi od 160-320 mg klinički značajno redukuje urinarnu ekskreciju albumina kod hipertenzivnih pacijenata obolelih od dijabetesa tip II.

Nedavni infarkt miokarda

Ispitivanje pod nazivomVALIANT (engl. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) je bila randomizovana, kontrolisana, multinacionalna, dvostrukoslepa studija sprovedena na 14703 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda i znacima, simptomima ili radiološkom potvrdom kongestivne srčane insuficijencije i/ili dokazima o sistolnoj disfunkciji leve komore (manifestovanoj kao ejekciona frakcija ≤40% prema radioizotopnoj ventrikulografiji ili ≤35% prema ehokardiografiji ili ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Pacijenti su metodom slučajnog izbora, u roku od 12 h do 10 dana od pojave simptoma doživljenog infarkta miokarda, raspoređeni u jednu od tri terapijske grupe, gde su pacijenti dobijali ili samo valsartan ili samo kaptopril ili kombinaciju valsartana i kaptoprila. Prosečno vreme lečenja je bilo dve godine. Primarni ishod je bilo vreme preživljavanja (smrt nastala zbog bilo kog uzroka).

Valsartan je bio podjednako efikasan kao i kaptopril u smanjivanju ukupnog mortaliteta (zbog bilo kog uzroka) posle infarkta miokarda. Ukupan mortalitet je bio sličan kod svih grupa, kod valsartana 19,9%, kod kaptoprila 19,5%, dok je kod kombinacije ova dva leka iznosio 19,3%. Kombinacija valsartana sa kaptoprilom nije pokazala prednost u odnosu na primenu samog kaptoprila. Nije primećena razlika u ukupnom mortalitetu kod pacijenata na valsartanu i kaptoprilu posmatrano po godinama, polu, rasi, osnovnoj terapiji ili osnovnoj bolesti. Valsartan je bio efikasan u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i produžavanju vremena do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, ponovne pojave infarkta miokarda, reanimiranog zastoja srca i pojave šloga bez fatalnog ishoda (sekundanikombinovaniishodi). Bezbednosni profil valsartana je bio u skladu sa kliničkim tokom bolesti pacijenata koji su preživeli infarkt miokarda. Posmatrajući bubrežnu funkciju, dvostruko povećanje vrednosti kreatinina u serumu je primećeno kod 4,2% pacijenata na terapiji valsartanom, kod 4,8% pacijenata na terapiji valsartanom i kaptoprilom i kod 3,4% pacijenata koji su bili samo na terapiji kaptoprilom. Terapija je bila prekinuta, zbog različitih vrsta bubrežnu poremećaja, kod 1,1% pacijenata tretiranih valsartanom, kod 1,3% pacijenata lečenih i valsartanom i kaptoprilom i kod 0,8% pacijenata lečenih samo kaptoprilom. Kod pacijenata sa preležanim infarktom miokarda potrebno je praćenje stanja bubrežne funkcije.

11 od 17

Nije bilo razlike u ukupnom mortalitetu, kardiovaskularnom mortalitetu ili morbiditetu, kada su se beta blokatori kombinovali sa valsartanom, kaptoprilom ili kombinacijom valsartan/kaptopril. Bez obzira na terapiju, smrtnost je bila manja u grupi pacijenata lečenih beta blokatorima, potvrđujući korist beta blokatora u ovoj grupi pacijenata.

Srčana insuficijencija

Val-HeFT je bilo randomizovano, kontrolisano, multinacionalno kliničko ispitivanje uticaja valsartana, u poređenju sa placebom, na morbiditet i mortalitet kod 5010 pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klase II (62%), III (36%) i IV (2%) ) koji su primali uobičajenu terapiju, sa ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction,LVEF) ≤ 40% i unutrašnjim dijametrom leve komore (engl. left ventricular internal diastolic diameter, LVIDD) > 2,9 cm/m2. Osnovna terapija su bili ACE inhibitori (93%), diuretici (86%), digoksin (67%) i beta blokatori (36%). Srednje vreme praćenja je bilo dve godine. Prosečna dnevna doza valsartana u Val-HeFT-u je bila 254 mg. Studija je imala dva primarna ishoda: ukupan mortalitet (vreme do smrti) i kombinovani mortalitet i morbiditet kao posledica srčane insuficijencije (vreme do prve morbidne pojave), koji su bili definisani kao smrt, iznenadna smrt sa reanimacijom, hospitalizacija sa srčanom insuficijencijom ili davanje intravenskih inotropnih ili vazodilatatornih lekova tokom četiri sata ili više, bez hospitalizacije.

Ukupan mortalitet je bio sličan u grupi pacijenata na terapiji valsartanom (19,7%) kao i u grupi pacijenata na placebu (19,4%). Primarna korist bilo je smanjenje rizika za pojavu prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije za 27,5 % (95% CI: 17 do 37%) i to 13,9% naspram 18,5%. Smanjenje rizika u korist grupe na placebu (kombinovani mortalitet i morbiditet bio je 21,9% kod placeba, naspram 25,4% kod valsartana) je primećeno kod onih pacijenata koji su bili na trostrukoj terapiji ACE inhibitorima, beta blokatorima i valsartanom.

Najveće poboljšanje zapaženo je u podgrupi pacijenata koji nisu primili terapiju ACE inhibitorom (n=366). U ovoj podgrupi ukupan mortalitet je bio značajno redukovan kod pacijenata na valsartanu u poređenju sa pacijentima na placebu za 33%(95% CI: -6% do 58%) i to 17,5% kod valsartana naspram 27,1% kod placeba, dok je kombinovani mortalitet i morbiditet (kao posledica srčane insuficijencije) bio značajno redukovan za čak 44% (24,9% za valsartan, naspram 42,5% za placebo). Kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima bez beta blokatora, ukupan mortalitet je bio sličan (p=NS) u grupi za valsartan (21,8%) i placebo (22,5%). Rizik za kombinovani mortalitet i morbiditet (kao posledica srčane insuficijencije) je bio značajno redukovan za 18,3% (95% CI: 8% do 28%) u grupi sa valsartanom u poređenju s onim primećenim kod grupe na placebu (31,0% naspram 36,3%).

Kod učesnika u studiji Val-HeFT, pacijenti na terapiji valsartanom, u poređenju sa placebom, su pokazali značajno poboljšanje u NYHA klasama (engl. New York Heart Association, NYHA) i značajno ublažavanje simptoma i znakova srčane insuficijencije, uključujući dispneju, umor, edem i krepitacije. Pacijenti na terapiji valsartanom su imali bolji kvalitet života, u poređenju sa pacijentima na placebu, što je i demonstrirano u promeni početnih i krajnjih vrednosti na Minesota skali kvaliteta života pacijenata sa srčanom insuficijencijom (engl. Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life). Kada su se poredile početne i krajnje vrednosti, ejekciona frakcija kod pacijenata na valsartanu, u poređenju sa pacijentima na placebu, je bila značajno povećana, dok je LVIDD bio značajno smanjen.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dve velike, randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivale kombinovanu primenu ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili sa dijabetesomtip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem organa. VA NEPHRON-D je bila studija na pacijentima sa dijabetes melitisom tip 2 i dijabetesnomnefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajne korisne efekte na bubrežneili /kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

12 od 17

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je

studija koja je bila dizajnirana tako da se ispita korist dodatne terapije aliskirenom standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II i hroničnim bubrežnim oboljenjem, kardiovaskularnim oboljenjemili obe. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih događaja. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće beležene u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.

Pedijatrijska populacija

Hipertenzija

Antihipertenzivni efekat valsartana je ispitivan u 4 randomizovane, dvostrukoslepe kliničke studije kod 561 pacijenta uzrasta od 6 do 18 godina i 165 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina starosti. Bubrežni i urinarni poremećaji, kao i gojaznost su bili najčešći zdravstveni problemi koji su potencijalno doprinosili pojavi hipertenzije kod kod dece uključene u ove studije.

Klinička iskustva kod dece uzrasta od 6 godina ili starije

Klinička studija je uključivala 261 hipertenzivnog pedijatrijskog pacijenta uzrasta od 6 do 16 godina. Pacijenti sa telesnom masom manjom od 35 kg su primali valsartan u dnevnim dozama od 10, 40 ili 80 mg (mala, srednja i velika doza), dok su pacijenti telesne mase≥ 35 kg primali 20, 80 ili 160 mg valsartana dnevno. Na kraju druge nedelje valsartan je redukovao visinu i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u zavisnosti od jačine primenjene doze. Tri različite doze valsartana (mala, srednja, velika doza) su značajno redukovale početnu visinu sistolnog pritiska za 8, 10 i 12 mmHg. Nakon toga, pacijenti su ponovnim slučajnim izborom podeljeni u dve grupe, jednu koja je nastavila terapiju istom dozom valsartana i drugu koja je bila na placebu. Kod pacijenata koji su nastavili da primaju srednje i velike doze valsartana, sistolni pritisak je bio -4 do -7 mmHg niži nego kod pacijenata na placebu. Kod pacijenata na malim dozama valsartana, sistolni krvni pritisak je bio sličan onima koji su na placebu. Antihipertenzivan efekat valsartana u zavisnosti od jačine doze je dokazan kod svih demografskih podgrupa.

Druga klinička studija je uključivala 300 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 18 godina, u kojoj je metodom slučajnog izbora izabrana grupa koja je primala valsartan i grupa koja je primala enalapril u periodu od 12 nedelja. Deca telesne mase 18 kg ili veće, a manje od 35 kg su dobijala 80 mg valsartana ili 10 mg enalaprila; deca telesne mase 35 kg ili veće, a manje od 80 kg su dobijala 160 mg valsartana ili 20 mg enalaprila, dok su pacijenti sa telesnom masom od 80 kg ili više dobijali 320 mg valsartana ili 40 mg enalaprila. Sniženje sistolnog krvnog pritiska je bilo uporedivo kod pacijenata na valsartanu (15 mmHg) i enalaprilu (14 mmHg) (p<0,0001). Redukcije dijastolnog pritiska su bile 9,1 mmHg kod valsartana i 8,5 mmHg kod enalaprila.

U trećoj otvorenoj kliničkoj studiji kod 150 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina, sa hipertenzijom (sistolni krvni pritisak ≥95 percentila za uzrast, pol i visinu) ispitivana je bezbednost i podnošljivost valsartana u trajanju od 18 meseci. Od150 pacijenata koji su učestvovali u studiji, 41 pacijent je uz valsartan primao još neki antihipertenzivni lek. Početna i doza održavanja je određivana na osnovu telesne mase. Pacijenti sa telesnom masom>18 kg do 35 kg, zatim ≥35 do 80 kg i ≥ 80 kg do 160 kg primali su 40 mg, 80 mg i 160 mg, a doze su bile titrirane do 80 mg, 160 mg i 320 mg, redom, nakon jedne nedelje. Jedna polovina pacijenata (50,0%, n=75) je imala hroničnobubrežnooboljenje, od kojih 29,3% (44 pacijenta) stadijum 2 (GFR 60 –89 mL/min/1,73 m2) ili stadijum 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2). Srednje smanjenje krvnog pritiska je bilo 14,9 mmHg kod svih pacijenata (početna vrednost od 133,5 mmHg), 18,4 mmHg kod pacijenata sa hroničnimbubrežnim oboljenjem(početna vrednost od 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg kod pacijenata bez hroničnogbubrežnogoboljenja (početna vrednost od 135,1 mmHg). Procenat pacijenata kod kojih je postignuta kontrola krvnog pritiska (sistolni i dijastolni krvni pritisak <95 percentila) je bio neznatno veći kod pacijenata sa hroničnim bubrežnim oboljenjem(79,5%) u poređenju sa pacijentima bez hroničnog bubrežnog oboljenja (72,2%).

Klinička iskustva kod dece mlađe od 6 godina

13 od 17

Dve kliničke studije su rađene kod dece uzrasta od 1 do 6 godina. Jedna je rađena na 90, a druga na 75 pacijenata. Deca mlađa od 1 godine nisu učestvovala u studiji. U prvoj studiji efikasnost valsartana je potvrđena upoređujući ga sa placebom, ali nije dokazana dozna zavisnost. U drugoj studiji, velike doze valsartana su se pokazale efikasnije u snižavanju visine krvnog pritiska, ali nije ustanovljena statistički značajna povezanost između doze i antihipertenzivnog efekta, niti je dokazano da je njegova efikasnost veća od placeba. Zbog ovih nedoslednosti, valsartan se ne preporučuje u ovoj uzrastnoj grupi (videti odeljak 4.8).

Evropska Agencija za lekove je oslobodila od obaveze podnošenja rezultata studija za sve podgrupe pedijatrijskih pacijenata za srčanu insuficijenciju i srčanu insuficijenciju nastalu posle infarkta miokarda. Videti u odeljku 4.2 informacije o upotrebi leka kod dece.

Resorpcija

Nakon oralne primene, valsartan dostiže maksimalnu koncentraciju u krvi u roku od 2-4 sata nakon uzimanja tablete ili 1-2 sata nakon primene rastvora. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23% i 39% sa tabletama, odnosno sa rastvorom. Hrana smanjuje njegovu raspoloživost za 40% (merena površina ispod krive (PIK)), dok se maksimum koncentracije u plazmi (Cmax) smanjuje za 50%, iako su nakon 8 sati od primene leka koncentracije valsartana u plazmi slične bez obzira na to da li je lek uzet u prisustvu hrane ili u stanju gladovanja. Ova redukcija vrednosti PIK-a, ne utiče na klinički značajno smanjenje terapijskog efekta, pa uzimanje hrane nema uticaja na oralnu primenu valsartana.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana pri ravnotežnoj koncentraciji posleintravenske primene je oko 17 litara, ukazujući da valsartan ne prodire značajno u telesna tkiva. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (94-97%), naročito za serumske albumine.

Biotransformacija

Valsartan se ne metaboliše u značajnoj meri i svega 20% je otkriveno u obliku metabolita. Jedan hidroksi metabolit, koji je farmakološki neaktivan, je identifikovan u plazmi u niskoj koncentraciji (manje od 10% od vrednosti PIK-a valsartana).

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razlaganja (t1/2α < 1 h i t1/2β približno 9 h). Valsartan se primarno izlučuje bilijarnom ekskrecijom u feces (83% doze) i putem urina (oko 13% doze), uglavnom u nepromenjenom obliku. Prilikom intravenske primene, klirens iz plazme je približno 2 L/h dok je renalni klirens 0,62 L/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom vreme dostizanja maksimalnih koncentracija u plazmi i poluvreme eliminacije valsartana je slično kao kod zdravih dobrovoljaca. Vrednosti PIK i Cmax valsartana se povećavaju proporcionalno sa povećavanjem doze (40 mg do 160 mg dva puta dnevno). Srednji faktor akumulacije je oko 1,7. Prividni klirens valsartana nakon oralne primene iznosi približno 4,5 L/h. Starost ne utiče značajno na klirens valsartana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Iako je kod starijih pacijenata, u poređenju sa mlađim osobama, uočena donekle veća sistemska raspoloživost valsartana, nije dokazano da je to od kliničkog značaja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kao što se i očekuje kod lekova gde bubrežni klirens čini svega 30% ukupnog klirensa, stanje bubrežne funkcije ne utiče značajno na raspoloživost valsartana. Podešavanje doze nije potrebno kod pacijenata koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju ukoliko je klirens kreatinina > 10 mL/min. Nema dovoljno iskustava o

14 od 17

bezbednoj upotrebi valsartana kod pacijenata kojima je klirens kreatinina < 10 mL/min i koji su na dijalizi, pa kod njih valsartan treba primenjivati s oprezom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Valsartan se čvrsto vezuje za proteine plazme i mala je verovatnoća da se može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Oko 70% resorbovanog leka se izlučuje putem žuči, uglavnom u nepromenjenom obliku. Valsartan ne podleže biotransformaciji vrednoj pažnje. Zapaženo je da se vrednost PIK valsartana u poređenju sa zdravim dobrovoljcima udvostručuje kod pacijenata koji imaju blagi do umereni poremećaj jetrine funkcije. Ipak, nije uočena korelacija između koncentracije valsartana u krvi i stepena funkcije jetre. Valsartan nije ispitivan kod pacijenata koji imaju težak stepen oštećenja funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Studija je rađena na 26 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom (uzrasta od 1 do 16 godina). Pacijentima je data suspenzija valsartana u jednoj dozi (0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg) i klirens valsartana ( L/h/kg) je bio uporediv, među uzrastnim grupama od 1 do 16 godina i sličan klirensu kod odraslih koji su primili istu formulaciju.

Pedijatrijski pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom

Nije utvrđena bezbedna upotreba valsartana kod pedijatrijskih pacijenata čiji je klirens kreatinina < 30 mL/min i onih na dijalizi, pa iz tog razloga njegova upotreba nije preporučljiva kod ovih pacijenata. Kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju klirens kreatinina > 30 mL/min nije potrebno podešavanje doze. Potrebno je praćenje bubrežne funkcije i koncentracije kalijuma u serumu.

Pretklinički podaci, dobijeni u studijama kojima se ispitujefarmakologija, genotoksičnost i karcinogeni potencijal ne ukazuju da upotreba valsartana predstavlja opasnost po ljudsko zdravlje.

Kod ženki pacova, upotreba 600 mg/kg/dan valsartana u toku poslednjih dana gestacije i u periodu dojenja kod potomstva je dovela do smanjenja stope preživljavanja, smanjenja porođajne težine i blažih poremećaja u razvoju (poremećaji u razvoju spoljašnjeg uha). Ova doza primenjena kod pacova (600 mg/kg/dan) je približno 18 puta veća od maksimalno preporučene doze kod ljudi, računato u mg/m2 (oralna doza 320 mg/dan kod pacijenta telesne mase 60 kg).

Kod pretkliničkih studija koje su ispitivale bezbednost primene valsartana, velike doze valsartana (200 do 600 mg/kg/telesna masa) su kod pacova uzrokovale smanjenje vrednosti parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i promene u bubrežnoj hemodinamici (blagi porast uree u plazmi, bubrežna tubularna hiperplazija i porast vrednosti bazofila kod muškaraca). Ove doze kod pacova su 6 do 18 puta veće od maksimalnopreporučene kod ljudi, računato u mg/m2 (oralna doza 320 mg/dan kod pacijenta telesne mase 60 kg).

Kod marmozet majmuna, u sličnim dozama, uočena promene su bile veoma slične, iako ozbiljnije, posebno na bubregu gde se javila i nefropatija sa povišenim vrednostima uree i kreatinina.

Hipertrofija jukstaglomerularnih ćelija bubrega je takođe primećena kod obe životinjske vrste. Smatra se da su sve uočene promene posledica farmakološke aktivnosti valsartana, koji prouzrokuje produženu hipotenziju, posebno kod majmuna. U terapijskim dozama, kod ljudi, ne dolazi do hipertrofije bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija.

Pedijatrijski pacijenti

Svakodnevna oralna primena valsartana kod mladunaca pacova (od 7-og dana do 70-og dana starosti) u dozi od 1 mg/kg /dan (što predstavlja 10-35% od maksimalno preporučene doze kod dece od 4 mg/kg/dan ) je dovela do trajnog, ireverzibilnog oštećenja bubrega. Sva pomenuta neželjena dejstva su posledica preterane farmakološke aktivnosti inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatora AT1 receptora; ovakve promene su primećene kod pacova tretiranih valsatranom u prvih 13 dana života. Ovaj period odgovara periodu od 36 nedelja gestacijske starosti kod ljudi, koji se eventualno može proširiti i na period od 44 nedelje od začeća. Pacovima (do 70 dana starosti) u jednoj studiji davan je valsartan i zaključeno da se ne može isključiti njegov uticaj na sazrevanje bubrega (period od 4-6 nedelja). Funkcionalni razvoj bubrega je proces koji kod ljudi traje i u toku prve godine života, zbog čega je od kliničkog značaja da se kod dece

15 od 17

mlađe od 1 godine valsartan ne koristi, iako prekliničke studije ukazuju na njegovu bezbednu primenu kod dece starije od 1 godine.

Yanida, 80 mg, filmtablete: Jezgro tablete:

Celaktoza (laktoza, monohidrat; celuloza, prašak); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat;

Hipromeloza; Kroskarmeloza natrijum. Film obloga: Opadry pink hipromeloza;

makrogol; titan-dioksid; talk;

gvožđe(III) oksid, crveni.

Yanida, 160 mg, film tablete: Jezgro tablete:

Celaktoza (laktoza, monohidrat; celuloza, prašak); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat;

Hipromeloza; Kroskarmeloza natrijum. Film obloga: Opadry yellow hipromeloza;

makrogol; titan-dioksid; talk;

gvožđe (III) oksid, žuti.

Nije primenljivo

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Yanida, 80 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjeje blister od PVC/PVDC aluminijumske folije sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Yanida, 160 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanjeje blister od PVC/PVDC aluminijumske folije sa 14 film tableta.

16 od 17

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Yanida pripada grupi lekova poznatoj kao antagonisti angiotenzin II receptora, koji pomažu u kontroli povišenog krvnog pritiska. Angiotenzin II je supstanca koja se stvara u organizmu, vezuje se za receptore u krvnim sudovima, izaziva njihov spazam (grč) i tako dovodi do porasta krvnog pritiska. Valsartan deluje tako što sprečava vezivanje angiotenzina II za receptore, izaziva relaksaciju (opuštanje) krvnih sudova i na taj način snižava krvni pritisak.

Lek Yanida se primenjujeza terapiju:

Povišeni krvni pritisak opterećuje rad srca i negativno utiče na arterije. Ukoliko se ne leči dovodi do oštećenja krvnih sudova u mozgu, srcu i bubrezima i može dovesti do pojave moždanog udara, srčane slabosti i slabljenja funkcije bubrega. Visok krvni pritisak povećava rizik od srčanog udara. Snižavanje visine krvnog pritiska na normalne vrednosti smanjuje rizik od pojave ovih poremećaja.

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Yanida posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30○ C u originalnom pakovanju.

Neupotrebljenilekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljenilekovi od građana. Neupotrebljenilekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekYanida

Yanida, 80 mg, film tablete

Aktivna supstanca jevalsartana. Jedna film tableta sadrži 80 mg valsartana.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celaktoza (laktoza, monohidrat; celuloza, prašak); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat; Hipromeloza; Kroskarmeloza natrijum.

Film obloga: Opadry pink (hipromeloza; makrogol; titan-dioksid; talk; gvožđe (III) oksid, crveni).

Yanida, 160 mg, film tablete

Aktivna supstanca jevalsartana. Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Celaktoza (laktoza, monohidrat; celuloza, prašak); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat; Hipromeloza; Kroskarmeloza natrijum.

Film obloga: Opadry yellow (hipromeloza; makrogol; titan-dioksid; talk; gvožđe (III) oksid, žuti).

Kako izgleda lekYanidai sadržaj pakovanja

Yanida, 80 mg, film tablete

Film tableta.

Ružičaste, bikonveksne, okrugle film tablete sa podeonom linijom sa obe strane. Film tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanjeje blister od PVC/PVDC aluminijumske folije sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Yanida, 160 mg, film tablete

Film tableta.

Žute, izdužene bikonvenksne film tablete sa podeonom linijom sa obe strane. Film tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanjeje blister od PVC/PVDC aluminijumske folije sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

7 od 8

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Yanida, 80 mg, film tableta: 515-01-00783-18-002 od 15.03.2019. Yanida, 160mg, film tableta: 515-01-00785-18-002 od 15.03.2019.

8 od 8