Xerdoxo® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijiugradnje veštačkog kuka ili kolena.

Lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće trombozedubokih vena i plućne embolije kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnihpacijenata sa plućnom embolijom).

Doziranje

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kuka ili kolena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana peroralno jednom dnevno. Početna doza mora se uzeti 6 do 10 sati nakon hirurške intervencijepod uslovom da je postignuta hemostaza.

Trajanje lečenja zavisi od individualnogrizika pacijenta za nastanak venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervncije.

- Preporučeno trajanje lečenja kod pacijenata podvrgnutih velikojhirurškojintervencijina kuku je 5 nedelja.

- Preporučeno trajanje lečenja kod pacijenata podvrgnutih velikojhirurškojintervencijina kolenu je 2 nedelje.

Ako propusti dozu, pacijent mora odmah uzeti lek, a zatim od sledećeg dana nastaviti sa uzimanjem leka jednom dnevno kao i ranije.

1 od 24

Lečenje tromboze dunokih vena, lečenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće tromboze dubokih vena i plućne embolije

Preporučena doza za inicijalno lečenje akutnetromboze dubokih vena ili plućne embolije je 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Zatim se za nastavak lečenja i prevenciju ponavljajuće tromboze dubokih vena i plućne embolije uzima 20 mg jednom dnevno.

Potrebno je razmotriti kratko trajanje lečenja (najmanje 3 meseca) kod pacijenata sa trombozomdubokih vena i plućnom embolijom koji su posledica glavnog prolaznog faktora rizika (tj. nedavnomvelikom hirurškomintervencijomili traumom). Duželečenje je potrebno razmotriti kod pacijenata sa provociranom trombozomdubokih vena ili plućnom embolijom koje nisu u vezi sa glavnim prolaznim faaktorima rizika, neprovociranom trombozom dubokih vena ili plućnom embolijom ili ponavljajućom trombozomdubokih vena ili plućnom embolijom u anamnezi.

U slučaju kada je indikovana produžena prevencija ponavljajućetromboze dubokih vena ili plućne embolije (nakon završetka lečenja u trajanju od najmanje 6 meseci zbog tromboze dubokih vena ili plućne embolije), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik ponavljajuće trombozedubokih vena ili plućne embolije veliki, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je ponavljajuća tromboza dubokih vena ili plućna embolija nastala tokom produžene prevencije sa lekom Xerdoxo 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti uzimanje leka Xerdoxo u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje lečenja i odabir doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno nakon pažljive procene odnosa koristi od lečenja i rizika od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza tokomuzimanja leka u dozi od 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dana), pacijent mora uzeti lek Xerdoxo odmah, kako bi osigurao unos od 30 mg leka u tom danu. U tom slučaju mogu se odjednom uzeti dve tablete od 15 mg. Od sledećeg dana, pacijent treba da nastavi redovno da uzima lek u dozi od 15 mg dva puta na dan, kao što je preporučeno.

Ako propusti uzeti dozu tokomuzimanja leka jednom dnevno, pacijent mora uzeti lek Xerdoxo odmah i sledećeg dana nastaviti sa uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu ne smeju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Xerdoxo

Kod pacijenata koji se leče zbog trombozedubokih vena, plućne embolije ili uzimaju lekove za prevenciju ponovnog javljanja, mora se prekinuti lečenje antagonistima vitamina K i početi lečenje lekom Xerdoxo kada je vrednostinternacionalnog normalizovanogodnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 2,5.

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistima vitamina K na terapiju lekomXerdoxo, vrednosti INR-a lažno će se povećati nakon uzimanja leka Xerdoxo. INR nije odgovarajuća mera antikoagulacijske aktivnosti leka Xerdoxo i zbog toga se ne sme koristiti (videti odeljak 4.5).

2 od 24

Prevođenje sa terapije lekom Xerdoxo na terapiju antagonistimavitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da se pojavi neadekvatna antikoagulacija prilikom prevođenja sa terapije lekom Xerdoxo na antagoniste vitamina K. Prilikom prelaska na drugiantikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da lek Xerdoxo može doprineti povećanju vrednostiINR-a. Kod pacijenata koji se prevodesa terapije lekom Xerdoxo na antagoniste vitamina K, antagonisti vitamina K se nastavljaju davati istovremeno, sve dok vrednost INR ne bude ≥ 2,0. U toku prva dva dana prilikom prevođenja, mora se koristiti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega sledi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima merenja INR-a. Dok pacijenti istovremeno uzimaju lek Xerdoxo i antagonist vitamina K, vrednost INR ne treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti pre sledeće doze leka Xerdoxo. Nakon što se obustaviprimena leka Xerdoxo, INR se može pouzdano izmeriti najmanje 24 sata nakon poslednje uzete doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Xerdoxo

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti primena parenteralnog antikoagulansa i početi primena leka Xerdoxo od 0 do 2 sata pre termina za sledeću planiranu primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vreme ukidanja kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

Prevođenje pacijenta sa terapije lekom Xerdoxo na terapiju parenteralnimantikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebnouzetisledeću dozu leka Xerdoxo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xerdoxo treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

- Za prevenciju venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijiugradnje veštačkog kuka ili kolena, kod pacijenata sa blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) ili umereno (klirens kreatinina od 30 do 49 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

- Za lečenje trombozedubokih vena, lečenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće tromboze dubokih vena i plućne embolije, kod pacijenata sa blago (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje preporučene doze (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa umereno (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teško (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenom funkcijom bubrega: pacijent se mora lečiti dozom od 15 mg dva puta na dan prve 3 nedelje. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba uzeti u obzir ako za pacijenta procenjenirizik od krvarenja premašuje rizik od ponavljajuće trombozedubokih vena i plućne embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg zasniva se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

3 od 24

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se lek Xerdoxo ne preporučuje za primenu kod dece uzrasta ispod 18 godina.

Način primene

Lek Xerdoxo je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno do njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xerdoxo može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta leka Xerdoxo takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu, posle potvrda da je sonda postavljena pravilnou želudac. Usitnjena tableta treba da bude primenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, posle čega sondu treba isprati vodom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno kliničkiznačajnokrvarenje.

Lezije ilistanja sa značajnimrizikomza pojavu velikih krvarenja kaoštosu trenutne ili nedavne gastrointestinalneulceracije, pristustvo malignihneoplazmisa visokimrizikomza krvarenje, nedavna povreda mozga ilikičmene moždine, skorašnje hirurške intervencijena mozgu, kičmenoj moždiniili oftalmološke hirurškeintervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznatiilipotencijalni ezofagealni variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosnointracerebralne vaskularneanomalije.

Istovremena terapija sa nekimodantikoagulantnihlekova, na primer nefrakcionisanimheparinom, niskomolekularnimheparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnimantikoagulansima (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksabanitd.) osimu određenimuslovima promeneantikoagulantneterapije(videti odeljak4.2) ilikada se nefrakcionisani heparinprimenjujeu dozama neophodnimza održavanjecentralnogvenskog iliarterijskogkatetera (videtiodeljak4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozomsa Child PughskoromB i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokomprimene antikoagulanasa sepreporučujetokomčitavogperioda terapije.

Rizik odkrvarenja

Kaoipriterapiji drugimantikoagulansima, treba pažljivopratitiznakekrvarenja kodpacijenta koji koriste lekXerdoxo. Preporučujeseoprez prilikomprimeneu stanjima sa povećanimrizikomodkrvarenja. Primenu leka Xerdoxotreba prekinutiakosepojaviozbiljnokrvarenje.

Ukliničkimispitivanjima su sekrvarenja sluzokože(tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna,

4 od 24

genitourinarna uključujućineuobičajeno vaginalnoilipojačano menstrualno krvarenje) ianemija češće javljalitokomdugotrajneterapijerivaroksabanomu odnosu na terapiju sa VKA. Stoga biporedadekvatnog kliničkognadzora, laboratorijskoispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imatiznačaja za otkrivanje skrivenogkrvarenja iprocenu kliničkogznačaja vidljivihkrvarenja, kada setoproceni odgovarajućim.

Kakoje detaljnijeprikazanou nastavku teksta, višepodgrupa pacijenata ima povećanrizikza pojavu krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojaveznacii simptomi komplikacija krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).). Kod pacijenata koji primaju lek Xerdoxo zbog prevencije venske tromboembolije nakon elektivne hirurške intervencijeugradnje veštačkog kuka ili kolena, to se može sprovesti redovnim lekarskim pregledima pacijenata, pažljivim praćenjem drenaže hirurške rane, kao i povremenim merenjem hemoglobina. Pri svakom neobjašnjivom smanjenju vrednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mesto krvarenja.

Iako lečenjerivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženostileku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanimkvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. prilikom predoziranja ili hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Kodpacijenata sa teškimoštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu bitiznačajnopovećane(u proseku 1,6 puta) štomože dovesti dopovećanog rizika odkrvarenja. LekXerdoxotreba opreznoprimenjivati kodpacijenata sa klirensomkreatinina 15-

29 mL/min. Primena ovogleka senepreporučujekodpacijenata sa klirensomkreatinina < 15 mL/min(videti odeljke4.2 i5.2). Lek Xerdoxo treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugimlekovima

Primena leka Xerdoxosenepreporučujekodpacijenata kojiistovremeno primaju azolneantimikotikeza sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola iposakonazola) iliinhibitoreHIV proteaze(npr. ritonavir). Oveaktivnesupstancesnažno inhibiraju iCYP3A4 iP-gp, testoga mogu klinički značajnopovećatikoncentracijerivaroksabana uplazmi(u proseku 2,6 puta) štomožedovestidopovećanog rizika odpojave krvarenja (videtiodeljak4.5).

Neophodanje oprez ukolikosu pacijentiistovremeno na terapijilekovima kojiutiču na hemostazu, poput nesteroidnihantiinflamatornihlekova (NSAIL), acetilsalicilnekiseline(ASK) iinhibitora agregacije trombocita iliselektivnihinhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) iselektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (SNRI). Kodpacijenata sa rizikomza nastanakgastrointestinalnihulceracija potrebnoje razmotritiuvođenjeodgovarajućeprofilaktičketerapije (videtiodeljak4.5).

Ostalifaktoririzika za pojavu krvarenja

Kaoidruga antikoagulantna sredstva, rivaroksabanse nepreporučujepacijenatima kojiimaju povećanirizik odkrvarenja kaoštosu:

- kongenitalniilistečeniporemećaji krvarenja; - teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);

- vaskularna retinopatija;

- bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Xerdoxo se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

5 od 24

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnihtrombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurški zahvat zbog preloma kuka

Nisu sprovedena intervencijska klinička ispitivanja sa rivaroksabanom kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervencijizbog preloma kuka, kojima bi se procenili efikasnost i bezbednost leka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa plućnom embolijom ili pacijenti kojima su potrebne tromboliza ili plućna embolektomija

Lek Xerdoxo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcioniranom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju jer efikasnost i bezbednost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremen primene lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2).

Najmanje 18 sati mora proći od poslednje primene rivaroksabana pre vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primenesledeće doze rivaroksabana.

Dogodi li se traumatska punkcija, primena rivaroksabana mora se odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencijekoje nisu elektivna hirurška intervencija ugradnjeveštačkog kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xerdoxo 10 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara. Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procenu povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hotnost intervencije.

Terapiju lekom Xerdoxo treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak

6 od 24

reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinutipri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivostiudruženogsa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

InhibitoriCYP3A4 iP-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom(400 mg, jednomdnevno), odnosnoritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je2,6 puta/2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnimpovećanjemfarmakodinamskihefekata kojisu mogliuzrokovatipovećanjerizika odkrvarenja. Stoga selekXerdoxo nepreporučujepacijentima kojise istovremeno lečeazolnimantimikoticima za sistemsku primenu kaoštosu ketokonazol, itrakonazol, vorikonazoliposakonazoliliinhibitorima HIVproteaze. Oveaktivnesupstancesnažnisu inhibitori kako CYP3A4, takoiP-gp transportera (videti odeljak4.4).

Očekujese da aktivnesupstancekojesnažnoinhibiraju samojedan odputeva eliminacijerivaroksabana, bilo CYP3A4 iliP-gp transportera, umanjoj meripovećavaju koncentracijerivaroksabana uplazmi. Klaritromicin(500 mg, dva puta dnevno), na primer, za kojisesmatra da jesnažan inhibitor CYP3A4 I umereniinhibitor P-gp transportera, povećavaojesrednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinomnajverovatnijenije odrelevantnog kliničkogznačaja za većinu pacijentata, ali možebitipotencijalnoznačajna kod visokorizičnihpacijenata (za pacijentesa oštećenjem funkcijebubrega pogledajteodeljak4.4).

Eritromicin(500 mg, triputa dnevno), kojiumereno inhibira CYP3A4 iP-gp transporter, povećavao je srednje vrednostiPIK iCmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinomnajverovatnije nijeod relevantnog kliničkogznačaja za većinu pacijentata, alimožebitipotencijalnoznačajna kod visokorizičnih pacijenata. Kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega, primena eritromicina (u doziod

500 mgtriputa dnevno) je dovela dopovećanja srednje PIK vrednostirivaroksabana 1,8 puta ipovećanja Cmax vrednostirivaroksabana 1,6 puta upoređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega. Kod ispitanika sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega, primena eritromicina je dovela dopovećanja srednje PIK vrednostiza rivaroksabanod2,0 puta idopovećanja vrednostiCmax od1,6 upoređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega. Efekat eritriomicina jeaditivan efektu oštećenja funkcijebubrega (videti odeljak4.4).

Flukonazol(400 mg, jednomdnevno) kojiumerenoinhibira CYP3A4, povećaojesrednju PIK vrednost 1,4 puta isrednjiCmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolomnajverovatnije nije odrelevantnog kliničkogznačaja za većinu pacijentata, ali možebitipotencijalnoznačajna kod visokorizičnihpacijenata (za pacijentesa oštećenjemfunkcijebubrega pogledajteodeljak4.4).

S obziromna ograničene dostupne kliničkepodatkeza dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posleistovremeneprimene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom(10 mg, pojedinačna doza) zapaženjeaditivnianti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnoguticaja na testovekoagulacije(PT, aPTT). Enoksaparinnijeuticaona farmakokinetiku rivaroksabana. Zbogpovećanogrizika odkrvarenja, potrebna jeopreznost ukolikosepacijentiistovremeno lečesa bilokojimdrugimantikoagulansom(videti odeljke4.3 i4.4).

NSAIL/inhibitoriagregacijetrombocita

Nijeprimećenokliničkiznačajnoproduženje vremena krvarenja posleistovremeneprimene rivaroksabana (15 mg) i500 mgnaproksena. Uprkos tome, kodpojedinaca, farmakodinamskiodgovor možebitiviše

7 od 24

izražen.

Nisu zapaženekliničkiznačajnefarmakokinetičkeilifarmakodinamske interakcije kada jerivaroksaban primenjenu kombinacijisa 500 mgacetilsalicilnekiseline.

Klopidogrel(početna doza od300 mg, a zatimdoza održavanja od75 mg) nijepokazaofarmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom(15 mg), alijeu jednojpodgrupipacijenata primećenorelevantnoproduženje vremena krvarenja koje nije koreliralosa agregacijomtrombocita, nivoima P-selektina iliGPIIb/IIIa receptora.

Potrebanje oprez ukolikosepacijent istovremeno lečiNSAIL (uključujućiacetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacijetrombocita, poštojeza ove lekove karakterističnoda povećavaju rizik odkrvarenja (videtiodeljak4.4).

SSRI/SNRI

Kaoikoddrugihantikoagulanasa, postoji mogućnost da supacijentiizloženi većemriziku odkrvarenje kod istovremeneprimenerivaroksabana sa SSRIiSNRIzbogprijavljenihefekta ovihlekova na trombocite. Kod istovremeneprimeneSSRI/SNRIirivaroksabana ukliničkimispitivanjima, primećena je numeričkiveća stopa obilnihilikliničkiznačajnih krvarenja koja nisu obilna u svimterapijskimgrupama.

Varfarin

Prevođenjempacijenata sa terapije antagonistomvitamina K, varfarinom(INR 2,0 do3,0) na rivaroksaban (20 mg) ilisa rivaroksabana (20 mg) na varfarin(INR 2,0 do3,0) produženo jeprotrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više negoaditivno(mogu se uočiti pojedinačneINR vrednosti do12 ), dokjeuticajna aPTT, inhibiciju aktivnostifaktora Xa iendogenitrombinpotencijalbioaditivan.

Za ispitivanjefarmakodinamskih efekata rivaroksabana tokomperioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT iHeptest jer varfarinnijeimaouticaj na njih. Četvrtog dana nakonposlednje doze varfarina, svitestovi(uključujućiPT, aPTT, inhibiciju aktivnostifaktora Xa iETP) su odražavalisamo uticajrivaroksabana.

Za ispitivanjefarmakodinamskih efekata varfarina tokomperioda prevođenja, merenjeINR se može koristiti pri najmanjoj postignutoj koncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakonprethodnoguzimanja rivaroksabana) jer rivaroksabanminimalnoutiče na test u tomtrenutku.

Nijezapažena bilokakva farmakokinetička interakcija između varfarina irivaroksabana.

InduktoriCYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana irifampicina, snažnoginduktora CYP3A4, smanjivala jesrednju PIK vrednost rivaroksabana za približno50%, sa paralelnimsmanjivanjemnjegovihfarmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugimsnažniminduktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitonilikantarion) možetakođesmanjitikoncentraciju rivaroksabana uplazmi. Zbogtoga, istovremenu primenu snažnihinduktora CYP3A4 treba izbegavati, osimukolikopacijent nijepodstalnim praćenjemzbog mogućepojaveznakova isimptoma tromboze.

Interakcijesa ostalimlekovima

Nisu zapaženekliničkiznačajnefarmakokinetičkeilifarmakodinamske interakcijepriistovremenojprimeni rivaroksabana sa midazolamom(supstratza CYP3A4), digoksinom(supstratza P-gp transporter), atorvastatinom(supstratza CYP3A4 iP-gp transporter) iliomeprazolom(inhibitor protonskepumpe). Rivaroksabannedovodi doindukcije niti doinhibicije bilo kog važnijegizoenzima CYP, kaoštoje CYP3A4.

Nijeprimećena kliničkiznačajna interakcija sa hranom(videtiodeljak4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od

8 od 24

krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek Xerdoxo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljenikoddojilja. Podacina životinjama ukazuju da se rivaroksabanizlučujeu mleko. Stoga, primena leka Xerdoxoje kontraindikovana tokomdojenja (videti odeljak4.3).

Mora da sedonese odluka da lićeseprekinutidojenjeili napravitiprekid/pauza uterapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod mužjaka iženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Rivaroksabanima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnogprofila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest studija Faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenata koji su primali rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama Faze III

9 od 24

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odbranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

*Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom. **U studiji COMPASS postoji niska incidenca anemije jer je primenjen selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih tokomupotreberivaroksabana je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način: - veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela3: Sve neželjene reakcije prijavljene kodpacijenata uključenih ustudije Faze III ilitokom postmarketinškog praćenja*

10 od 24

11 od 24

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijizamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskihdogađaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja. Pošto se učestalost neželjenih reakcija nije povećala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci iz studije COMPASS nisu

12 od 24

uključeni u izračunavanje frekvencije u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenogili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremenoeterapije lekom kojiutiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljenisu retkislučajevipredoziranja dozom do600 mgbez komplikacija usledkrvarenja ilidrugih neželjenihreakcija. Usled ograničeneresorpcije očekujese efekat plafona bez daljegpovećanja prosečne izloženostiu plazmiprisupraterapijskimdozama od50 mgrivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primeneaktivnog(medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcijeprekomerne dozerivaroksabana.

Postupaklečenja u slučaju krvarenja

Ukolikosekodpacijenta kojiprima rivaroksabanpojavikomplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložitiiliterapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakompacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu saprocedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ilitrombocite. Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim merama, mora se razmotriti primena ili specifičnog agensa

13 od 24

za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kodpojedinaca kojiprimaju rivaroksabantrenutnopostojiveoma ograničeno kliničko iskustvosa primenom ovihproizvoda. Preporuka setakođezasniva na ograničenimnekliničkimpodacima. Ponovnodoziranjerekombinantnogfaktora VIIa se morarazmotritiititriratiuzavisnostiodpoboljšanja stanja krvarenja. Uzavisnostiod lokalne dostupnosti, uslučaju većihkrvarenja potrebnojerazmotriti savetovanjesa hematologom(videti odeljak5.1).

Ne očekujeseda protamin-sulfat ivitaminK utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvosa traneksamičnomkiselinom, dok saaminokaproinskomkiselinomiaprotininomnema iskustva kod osoba kojeprimaju rivaroksaban. Nema ni naučnogosnova za korist, nitiiskustva sa primenom sistemskihhemostatika poput dezmopresina kod osoba kojeprimaju rivaroksaban. Neočekujeseda rivaroksabanpodleže dijalizizbogtoga štoseu velikoj merivezujeza proteineplazme.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazitoselektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kodljudi jeprimećena dozno-zavisna inhibicija aktivnostifaktor Xa. Rivaroksabandozno-zavisnoutičena protrombinskovreme (engl. Prothrombin Time, PT), štoznačajno korelira sa koncentracijama u plazmi(r iznosi0,98) ukolikoseza test koristiNeoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačijerezultate. PT treba očitavatiu sekundama, poštojeINR (engl. International NormalizedRatio) kalibrisani validiransamo za kumarinei ne možese koristitiza drugeantikoagulanse.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji, 5/95 percentila protrombinskog vremena (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme maksimalnog dejstva) rangirano je od 13 do 25 s (početne vrednosti pre intervencije bile su 12 do 15 s). Ukliničkojfarmakološkojstudijiponištavanja farmakodinamikerivaroksabana kodzdravihodraslih ispitanika (n=22), procenjivanisu efektipojedinačnihdoza (50 IJ/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC koji sadrži3 faktora (faktoriII, IX iX) iPCC-a koji sadrži4 faktora (faktori II, VII, IX iX). PCC sa 3 faktora jesmanjiosrednje vrednostiPT-a sa Neoplastinomza približno1,0 sekundiunutar 30 minuta, upoređenju sa smanjenjen od približno3,5 sekundi koje jezapaženokodPCC sa 4 faktora. Suprotnotome, PCCsa 3 faktora je imaoveći i bržicelokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenogtrombina, uodnosu na PCC sa 4 faktora (videtiodeljak4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time-aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost ibezbednost

14 od 24

Prevencija venske tromboembolije kod odraslihpacijenata kojisupodvrgnutielektivnojhirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Kliničkiprogramispitivanja rivaroksabana dizajniranjetakoda sepokaže efikasnost ovogleka u prevenciji vensketromboembolije(VTE), tj. proksimalne idistalnetrombozedubokihvena (TDV) iplućne embolije (PE) kodpacijenata kojisepodvrgavaju velikimortopedskimintervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9.500 pacijenata (7.050 sa ugradnjomveštačkog kuka i2.531 sa ugradnjomveštačkog kolena) ispitivanojeu randomizovanimkontrolisanimdvostruko-slepimstudijama III faze(RECORD program). Terapija rivaroksabanom10 mg, jednomdnevno, prva doza primenjena 6 satiposlehirurške intervencije, poređena je sa terapijomenoksaparinom40 mg, jednomdnevno, prva doza 12 satiprehirurškeintervencije.

UfaziIII svetristudije (videtiTabelu 4), rivaroksabanjeznačajnosmanjivaoučestalost svih VTE događaja, ukupno(bilo koja venografskidokazana ilisimptomatska TDV, PE bez smrtnogishoda ismrtniishod) i učestalost glavnihVTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnogishoda ismrtniishodusled VTE), kao unapredodređenihprimarnih isekundarnihparametara efikasnosti. Osimtoga, usvetristudije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnogishoda, smrtniishodusledVTE) bila je manja kod pacijenata lečenihrivaroksabanomu poređenju sa pacijentima kojisu dobijali enoksaparin. Glavniparametar bezbednosti, obilnokrvarenje, bilo je slične učestalosti kodpacijenata kojisu lečeni rivaroksabanom10 mgu poređenju sa onima kojisu dobijali enoksaparin40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti ukliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata faza III studija potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, većihVTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja leka u promet, sprovedeno je neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte (XAMOS) kod 17413 pacijenata podvrgnutih velikojortopedskoj hirurškoj intervencijikuka ili kolena, da bi se rivaroksaban uporedio sa drugom farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u uslovima stvarnog života. Simptomatska venska tromboembolija se pojavila kod 57 (0,6%) pacijenata u grupi lečenojrivaroksabanom(n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata u grupi na standardnoj terapiji (n=8635; hazard ratio(HR) 0,63; 95% CI 0,43-0,91); populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Obilno krvarenje pojavilo se kod 35 (0,4%) i 29 (0,3%) pacijenata u grupi na rivaroksabanu istandardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga su rezultati bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

15 od 24

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivanje rivaroksabanu dozi od15 mg dva puta dnevno, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojihje ispitivana terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača. Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksabanu dozi od15 mg dnevno tokom tri nedelje, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DTVi Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrednosti PT/INR unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom iPE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnostiusled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodomili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak primeneterapijskih doza antikoagulanasa bili su isključeni iz studije. Prevencija jetrajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenjedozerivaroksabana od 20 mg i doze rivaroksabana od10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih DVT ili PE sa smrtnim ishodom iPE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); hazard ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio0,67 (95% CI:0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednostiprosečnog centralnogTTR-a (Time in Target INR Range 2,0 –3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećegtercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajnaa krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obe terapijske grupe.

16 od 24

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein DVT faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeniHR 2,0);HR: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (videti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR:1,123 (0,749-1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR od0,849 ((95%CI: 0,633 –1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednostisu bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnogTTR (Time in Target INR Range 2,0 –3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećegtercila prema centru, HRsa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su neznatno manjeu rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR0,493 (95%CI: 0,308 –0,789)).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

17 od 24

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684) Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti Tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studija Einstein DVT i Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabeležila HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajnobrojno veća stopa incidence za pacijente na terapijirivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali većestopeučestalostiza pacijente na terapiji rivaroksabanomu dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

18 od 24

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extensionstudije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 9) terapijerivaroksabanom udozi od20 mg i rivaroksabanom u dozi od10 mg su pokazalesuperiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

19 od 24

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksabanu dozi od20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009(nominalno)

++ rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001(nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDVkako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnihkrvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost usled svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti hazard ratio za rivaroksaban i standardnu terapiju, bilesu za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentne VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzoriranom od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, rivaroksaban je bio upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindromi imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 - 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je izuzela od obavezepodnošenja rezultata ispitivanja s rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti deo 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

20 od 24

Resorpcija

Rivaroksabansebrzoresorbujesa maksimalnomkoncentracijom(Cmax) koja sepostiže2-4 sata posle uzimanja tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana jeskoropotpuna ioralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mgi10 mg, bez obzira na uslove– uzimanje natašte/posle jela. Unošenje leka sa hranomneremetiPIK iliCmax rivaroksabana u doziod2,5 i10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjemdoze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima nataštenego nakon obroka.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i narednog dana kada je varijabilnost izloženostileku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti, odnosno Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivaroksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabana.

Bioraspoloživost (preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Strepen vezivanja rivaroksabana za proteineplazme kodljudi jevelikiidostižepribližno92-95%, pri čemu jeserumskialbuminglavniprenosilac. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno2/3 unetedozerivaroksabana podleže metaboličkojrazgradnji, a zatimsepolovina nastalih metabolita eliminišeputembubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unete dozeleka izlučujesedirektno putembubrega, u neizmenjenomaktivnomobliku kojise moženaćiu urinu, pretežnokaoposledica aktivne renalnesekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne putevebiotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (engl.Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 satikod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 satikod starijih.

Posebne grupepacijenata

Pol

Nema kliničkiznačajnihrazlika u farmakokineticiifarmakodinamiciizmeđu pacijenata muškogiženskog pola.

Starijipacijenti

Kodstarijihpacijenata, koncentracijeu plazmisu veće negokod mlađih, sa prosečnim PIK vrednostima koje su povećanepribližno1,5 puta, presvega zbogsmanjenja (prividnog) ukupnogirenalnogklirensa. Nije

21 od 24

potrebnobilokakvoprilagođavanjedoze.

Različite kategorije prematelesnoj masi

Ekstremnetelesne mase(<50 kgili>120 kg) imaju maliuticajna koncentracijerivaroksabana uplazmi (manje od25%). Nijepotrebnoprilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nema kliničkiznačajnihinter-etničkihrazlika između pacijenata belaca, osoba crnerase(Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca iliKineza u pogledu farmakokinetike ilifarmakodinamikerivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijentisa cirozomiblagimoštećenjemfunkcije jetre(klasifikovana kaoChildPughA) ispoljavaju male razlikeu farmakokineticirivaroksabana (u proseku, porastvrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), štoje skorouporedivo sa vrednostima za odgovarajućezdrave ispitanikeu kontrolnojgrupi. Kodpacijenata sa cirozomsa umerenimoštećenjemfunkcijejetre(klasifikovana kaoChildPughB), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajnojebila povećana 2,3 puta upoređenju sa vrednostima kodzdravihispitanika.

PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenimoštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenimoštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcijejetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksabanje kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikomod krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim(klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcijebubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umerenimi teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj merivezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksabamse primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jedanput na dan za prevenciju venske tromboembolije geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 satai oko 24 sata nakon primene doze (grubo predstavljajući maksimalnu iminimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) bila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je operacija koja je dovela do razlike u koncentracija-PT nagibu između dana nakon operacije i stanja ravnoteže.

22 od 24

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene.

Preklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima ekspozicije.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost nikod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete: Manitol;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogol 8000; Poloksamer;

Natrijum-laurilsulfat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.

Film oblogatablete: Hipromeloza; Makrogol 4000; Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC/PVC//Al) sa 14 film tableta.

23 od 24

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi1 blister sa 14 film tableta (ukupno14 film tableta) ili dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Xerdoxo sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- Sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije ugradnje veštačkogkuka ili kolena. Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek jer nakon operacije postoji povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.

- Lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Xerdoxo pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotičkilekovi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost krvi da formira krvne ugruške.

Lek Xerdoxo ne smete uzimati:

- ukolikoste alergični (preosetljivi) na rivaroksabanili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ukolikoimate oboljenjeili stanje nekog organa u telu kojepovećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);

- ukolikokoristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kod promene antikoagulantnog lečenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijskiput da bi se održao otvorenim;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja; - ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Xerdoxo i obavestite Vašeg lekaraukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekaromilifarmaceutomprenegošto uzmetelek Xerdoxo.

Kada uzimate lekXerdoxo, posebno vodite računa:

Ukolikoimatepovećanrizikod krvarenja štobi mogao bitislučaju situacijama poput:

- umerenog doteškogoboljenja bubrega, jer funkcija Vašihbubrega možeuticati na količinu leka koja delujeu Vašemtelu;

- ukolikouzimate druge lekovekojisprečavaju zgrušavanjekrvi(na primer varfarin; dabigatran, apiksabanili heparin), kada menjateantikoagulntno lečenje ili dokprimate heparin kroz venski iliarterijskiput da biseodržaoprotok krvi(pogledajte deo„Drugi lekoviilekXerdoxo“);

- poremećaja krvarenja;

- veoma visokogkrvnogpritiska kojinijepodkontrolomlekovima;

- oboljenja želuca ilicreva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenjecreva iliželuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usledgastroezofagusnerefluksnebolesti(bolest kod koježeludačna kiselina dolaziu kontakt sa jednjakom);

- problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

- oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća.

Ukolikoimate veštački srčani zalistak.

Ukolikoznate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavestite o tome svog lekara koji će odlučiti postoji li potreba za promenom terapije;

2 od 8

Ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ako planira drugi način lečenja ili hiruršku proceduru kako bi Vam odstranili krvni ugrušak iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekarapre nego što uzmete lek Xerdoxo. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xerdoxo i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

- Veoma je važno da lek Xerdoxo, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme koje je odredio Vaš lekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

- vrlo je važno da lek Xerdoxo uzmete tačno u ono vreme koje Vam je rekao Vaš lekar, - odmah obavestite Vašeglekara, ukoliko osetite utrnulost ili slabost u nogama ili

probleme sa crevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Xerdoxo se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Xerdoxo

Obavestite Vašeglekara ilifarmaceuta ukolikouzimate, donedavnosteuzimaliili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

- neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu

- tablete ketokonazola (primenjuju se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo stvara previše kortizola)

- neke lekove za lečenje bakterijskihinfekcija (npr. klaritromicin, eritromicin) - neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)

- druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)

- lekove za lečenjezapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina) - dronedaron, lek za lečenjeporemećaja srčanog ritma

- neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta odprethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekarapre nego što uzmete lek Xerdoxo, pošto mu efekat može biti pojačan. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe propisatiterapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Oprez je potreban ukoliko uzimate:

- neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) - kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije - rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekarapre nego što uzmete lek Xerdoxo, pošto mu efekat može biti smanjen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xerdoxo i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoćaidojenje

3 od 8

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Xerdoxo ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek Xerdoxo. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lek, odmahobavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

LekXerdoxo može izazvativrtoglavicu (čestoneželjenodejstvo) ilinesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videtiodeljak4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte vozitinitirukovati mašinama ukoliko se kod Vas javeovisimptomi.

Lek Xerdoxo sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvekuzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

- Za sprečavanje stvaranjakrvnih ugrušaka uvenama nakon operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena

Preporučena doza jejedna tableta lekXerdoxo10 mg jednomdnevno.

- Za lečenje krvnihugrušaka uvenama noguikrvnih ugrušaka u krvnimsudovimapluća i sprečavanje da se krvniugrušciponovojave

Posle najmanje6 mesecilečenja krvnihugrušaka, preporučena doza jeilijedna tableta od10 mg jednomdnevnoili jedna tableta od20 mg jednomdnevno. Vaš lekar Vamjepropisao lek Xerdoxo od 10 mgjednomdnevno.

Progutajtetabletu, najboljesa vodom.

Lek Xerdoxo se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Xerdoxo. Tableta se može usitnitii pomešatisa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre nego što je uzmete.

Ako je potrebno, Vaš lekar Vam može dati i usitnjenu tabletu leka Xerdoxo kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Xerdoxo

Uzimajte tabletu svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena prvu tabletu uzmite6 - 10 sati nakon operacije.

Ako ste imali otvorenu operaciju kuka, najverovatnije je da ćete uzimati tablete 5 nedelja. Ako ste imali otvorenu operaciju kolena, najverovatnije je da ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Xerdoxo nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previšetableta leka Xerdoxo. Uzimanje previše leka Xerdoxo povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xerdoxo

Ako ste propustili dozu leka, uzmite je čim se setite. Sledeću tabletu uzmite sledećeg dana, a zatim nastavite da uzimatetabletu jednomdnevno kaoi obično.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

4 od 8

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xerdoxo

Nemojte prekinuti sa upotrebom leka Xerdoxo a da se pre toga ne konsultujetesa lekarom, jer lek Xerdoxo sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnihpitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antitrombotička sredstva), lek Xerdoxo može izazvati krvarenja koja mogu biti ugrožavajuća po život. Preterano krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekimslučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekaraako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava: - dugotrajno ili obilno krvarenje;

- neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da budetepod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu bitiznak teške kožne reakcije: Odmah obavestite Vašeg lekaraako primetite kožne rekcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikove ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Steven-Johnson-ovsindrom/ toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenihdejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah obavestite Vašeg lekaraako primetite neko od sledećiih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičkereakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućihneželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje u beonjačama);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;

5 od 8

- oticanje ekstremiteta; - bol u ekstremitetima;

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskihispitivanja koje uradi Vaš lekar);

- povišena telesna temperatura;

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, dijareja; - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili enzima jetreilibroja trombocita;

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) - slabost bubrega nakon teškogkrvarenja;

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što lokalno dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

6 od 8

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nesmete lek Xerdoxo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjemi unutrašnjem pakovanju nakon“Važi do:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Xerdoxo

- Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži10 mg rivaroksabana. - Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; makrogol 8000; poloksamer; natrijum-laurilsulfat; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-stearil fumarat.

Film obloga tablete: hipromeloza; makrogol 4000; titan-dioksid (E171) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Xerdoxo i sadržaj pakovanja

Okrugle, blagobikonveksnefilmtablete, smeđe-crvene bojesa utisnutomoznakom„10“ sa jedne stranetablete.

Unutrašnjepakovanjejeblister (PVC/PVDC/PVC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi1 blister sa 14 film tableta (ukupno 14 film tableta) ili dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), Kartica sa upozorenjima za pacijenta iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođači:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija TAD PHARMA GMBH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, Cuxhaven, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

7 od 8

Broj i datum dozvole:

Xerdoxo, 10mg, filmtablete, 14 x (10mg):515-01-02314-19-001 od 31.08.2020. Xerdoxo, 10mg, filmtablete, 28 x (10mg):515-01-02315-19-001 od 31.08.2020.

8 od 8