Xeljanz® 10mg film tableta

Reumatoidni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (engl. rheumatoid arthritis – RA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drugs – DMARDs) (videti odeljak 5.1) ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima. Tofacitinib

se može primenjivati kao monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada terapija metotreksatom nije odgovarajuća (videti odeljke4.4 i 4.5).

Psorijazni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis - PsA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nisu podnosili prethodnu terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

Ankilozirajući spondilitis

Tofacitinib je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS) kod kojih nije postignut adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Ulcerozni kolitis

Tofacitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis - UC) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju, odnosno pacijenata kod kojih je došlo do gubitka terapijskog odgovora ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

Juvenilni idiopatski artritis (engl. juvenile idiopathic arthritis–JIA)

Tofacitinib je indikovan za lečenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis pozitivan [RF+] ili negativan [RF-] na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) i juvenilnog psorijaznog artritisa (engl. juvenile psoriatic arthritis – PsA) kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih, koji nisu imali odgovarajućiodgovor na prethodnu terapiju DMARD-ovima.*

Tofacitinib se može primeniti u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) ili kao monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije MTX-omili kada nijeprikladan nastavaklečenja MTX-om.

*Lek Xeljanz u obliku film tablete u dozi od 5 mg i 10 mg nije namenjen za primenu kod dece <40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Terapija se mora započeti pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je tofacitinib indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis i psorijazni artritis

Preporučena doza je 5 mg, u obliku film tablete, dva puta dnevno. Preporučeno doziranje se ne sme prekoračiti.

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se koristi u kombinaciji sa metotreksatom.

Za informacije o prelasku sa terapije tofacitinibom u obliku film tablete na terapiju tofacitinibom u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, i obrnuto, videti Tabelu 1.

Tabela1: Prelazak sa terapije tofacitinibom u obliku film tablete na terapiju tofacitinibom u obliku tablete sa produženim oslobađanjem i obrnuto*

Prelazak sa terapije tofacitinibom u obliku film tablete u dozi od 5 mg na terapiju tofacitinibom u

Prelazak sa lečenja film tabletama tofacitiniba u dozi od 5 mg primenjenim dva puta dnevno na lečenje tabletom tofacitiniba sa produženim oslobađanjem u dozi od 11 mg primenjenom jednom

obliku tablete sa produženim dnevno i obrnuto, moguće je dan nakon primene poslednje doze bilo oslobađanjem u dozi od 11 mg i kojeod navedenih tableta.

obrnutoa

a Videti odeljak5.2 za poređenje farmakokinetike formulacije sa produženim oslobađanjem i formulacije film tableta.

Ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza tofacitiniba je 5 mg, dva puta dnevno.

Ulcerozni kolitis

Terapija početnom dozom

Preporučena početna doza je 10 mg, dva puta dnevno tokom 8 nedelja.

Kod pacijenata kod kojih se do 8. nedelje ne postigne očekivana korist od terapije može se nastaviti sa primenom početne doze od 10 mg dva puta dnevno još dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja), a zatim nastaviti sa dozom održavanja od 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenta kod koga se do 16. nedelje ne postigne očekivana korist od terapije, početnu terapiju tofacitinibom treba trajno prekinuti.

Terapija dozom održavanja

Preporučena doza održavanja terapije je 5 mg tofacitiniba, dva puta dnevno.

Ne preporučuje se primena doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno kao doze održavanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom kod kojih je poznato da imaju faktore rizika za vensku tromboemboliju (engl. venous thromboembolism – VTE), velike kardiovaskularne neželjene događaje (engl. major adverse cardiovascular events - MACE) i faktore rizika za razvoj maligniteta, osim u slučaju da odgovarajuća alternativna terapija nije dostupna (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom kod kojih nije povišen rizik za razvoj VTE, MACE i maligniteta (videti odeljak 4.4), može se razmotriti uzimanje doze od 10 mg tofacitiniba, dva puta dnevno, ukoliko se kod pacijenata ispolji smanjenje odgovora na primenu doze tofacitiniba od 5 mg, dva puta dnevno, i ako odgovarajuća druga terapijska opcija, kao što je terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor –TNF), nije bila uspešna. Terapija dozom održavanja tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno, treba se uzimati što je moguće kraće. Potrebno je uzimati najmanju dozu koja je efektivna u održavanju odgovora.

Primena kortikosteroida kod pacijenata koji su reagovali na terapiju tofacitinibom može se smanjiti i/ili trajno prekinuti u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Ponovna terapija ulceroznog kolitisa

U slučaju privremenog prekida terapije može se razmotriti ponovno uvođenje terapije tofacitinibom. Ako je došlo do gubitka odgovora na terapiju može se razmotriti ponovno uvođenje tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Period privremenog prekida terapije u kliničkim studijama trajao je i do godinu dana. Efikasnost se može ponovo postići tokom 8 nedelja primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

Poliartikularni JIA i juvenilni PsA (deca uzrasta između 2 i 18 godina)

Tofacitinib se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa MTX-om.

Preporučena doza kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih se zasniva na telesnoj masi prema sledećoj šemi:

Tabela 2: Doza leka tofacitinib kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i juvenilnim PsA uzrasta od dve godine i starijim

Telesna masa (kg) 10 - <20 20 - <40 ≥40

Režim doziranja

3,2 mg (3,2 mL oralnog rastvora) dva puta dnevno 4 mg (4 mL oralnog rastvora) dva puta dnevno

5 mg (5 mL oralnog rastvora ili 5 mg film tableta) dva puta dnevno

Pacijenti telesne mase 40 kg koji su lečeni oralnim rastvorom tofacitiniba od 5 mL dva puta dnevno mogu da pređu na terapiju tofacitinibom u obliku film tablete u dozi od 5 mg koje će uzimati dva puta dnevno. Pacijenti telesne mase <40 kg se ne smeju da pređu sa terapije tofacitinibom u obliku oralnog rastvora na film tablete.

* Lek Xeljanz, 5 mg i 10 mg, film tablete, nije namenjen za primenu kod dece <40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Privremeni ili trajni prekid terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola infekcije.

Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u laboratorijskim nalazima povezanim sa terapijom, uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u Tabelama 3, 4 i 5 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima (videti odeljak4.4).

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count– ALC) manjim od 750 ćelija/mm3.

Tabela3: Smanjeni apsolutni broj limfocita

Smanjeni apsolutni broj limfocita (ALC) (videti odeljak4.4)

Laboratorijska vrednost (broj ćelija/mm3)

ALC veći ili jednak750

Preporuka

Dozu treba održavati.

ALC 500–750

ALC manji od 500

Kod perzistentnog smanjenja ALC u ovom opsegu (2 uzastopne vrednosti u ovom opsegu pri rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili privremenoprekinuti.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno, primenu treba privremeno prekinuti.

Kad ALC bude veći od750, terapiju treba nastaviti kada je to klinički opravdano.

Ako je laboratorijska vrednost potvrđena ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, terapiju treba trajno prekinuti.

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count - ANC) manjim od 1000 ćelija/mm3. Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (ANC) manjim od 1200 ćelija/mm3.

Tabela4: Smanjeni apsolutni broj neutrofila

Smanjeni apsolutni broj neutrofila (ANC) (videti odeljak4.4)

Laboratorijska vrednost (broj ćelija/mm3)

ANC veći od1000

Preporuka

Dozu treba održavati.

ANC 500–1000

ANC manji od500

Kod perzistentnog smanjenja ANC u ovom opsegu (2 uzastopne vrednosti u ovom opsegu pri rutinskom testiranju), dozu treba smanjiti ili privremeno prekinuti.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno, primenu treba privremeno prekinuti.

Kad ANC bude veći od1000, terapiju treba nastaviti kada je to klinički opravdano.

Ako je laboratorijska vrednost potvrđena ponovljenim testiranjem u roku od 7 dana, terapiju treba trajno prekinuti.

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9g/dL. Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dL.

Tabela5: Smanjena koncentracija hemoglobina

Smanjena koncentracija hemoglobina (videti odeljak4.4)

Laboratorijska vrednost (g/dL)

Smanjenje koncentracije hemoglobina Dozu treba održavati. za 2 g/dL ili manje i kada je ukupna

koncentracija hemoglobina veća ili jednaka 9,0 g/dL

Preporuka

Smanjenje koncentracije hemoglobina za više od 2 g/dL ili kada je ukupna koncentracija hemoglobina manja od 8,0 g/dL

(potvrđeno ponovljenim ispitivanjem)

Terapiju treba privremeno prekinuti dok se ne dostignu normalne vrednosti hemoglobina.

Interakcije

Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više lekova čija primena dovodi do umerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.5), odnosno:

dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata koji inače primaju 5 mg dva puta dnevno (odrasli i pedijatrijski pacijenti),

dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji inače primaju 10 mg dva puta dnevno (odrasli pacijenti).

Samo kod pedijatrijskih pacijenata:dostupni podaci ukazuju na to da je kliničko poboljšanje zapaženo u roku od 18 nedelja od početka terapije tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije uočeno kliničko poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Prekid doziranja za AS

Dostupni podaci pokazuju da se kliničko poboljšanje kod pacijenata sa AS uočava tokom 16 nedelja od početka terapije tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije uočeno kliničko poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata od 65 godina i starijih. Podaci o primeni kod pacijenata od 75 godina i starijih su ograničeni. Videti odeljak 4.4 za upotrebu kod pacijenata od 65 godina i starijih.

Oštećenje funkcije jetre

Tabela 6: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetre

Kategorija oštećenja funkcije jetre

Blago

Umereno

Teško

Klasifikacija

Child Pugh A

Child Pugh B

Child Pugh C

Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetre za različite jačine tableta

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno, kada bi u slučaju očuvane funkcije jetre, propisana doza bila 5 mg dva puta dnevno.

Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno, kada bi u slučaju očuvane funkcije jetre, propisana doza bila 10 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.2).

Tofacitinib se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Tabela 7: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubrega

Kategorija oštećenja funkcije bubrega

Blago Umereno

Teško (uključujući pacijente na hemodijalizi)

Klirens kreatinina

50-80 mL/min 30-49 mL/min

<30 mL/min

Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubrega za različite jačine tableta

Nije potrebno prilagođavanje doze. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Dozu treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno, kada bi u slučaju očuvane funkcije bubrega propisana doza bila 5 mg dva puta dnevno.

Dozu treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno, kada bi u slučaju očuvane funkcije bubrega propisana doza bila 10 mg dva puta dnevno.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba nastaviti sa primenom smanjene doze čak i nakon hemodijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene tofacitiniba kod dece mlađe od 2 godine sa poliartikularnim JIA i juvenilnim PsA nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bezbednost i efikasnost primene tofacitiniba kod dece mlađe od 18 godina sa drugim indikacijama (npr. ulcerozni kolitis) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Tofacitinib se uzima oralno, nezavisno od obroka.

Kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem, tofacitinib tablete se mogu zdrobiti i uzeti sa vodom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza (TB), ozbiljne infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tofacitinib treba primenjivati samo ako nisu dostupne odgovarajuće druge terapijske opcije lečenja kod pacijenata:

Starosti 65 godina i više;

Sa aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili drugim faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti (kao što su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači);

Sa faktorima rizika za maligne bolesti (npr. trenutni malignitet ili malignitet u anamnezi)

Upotreba kod pacijenata od 65 godina i starijih

Imajući u vidu povećan rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda, maligniteta i ,smrtnosti usled svih uzroka prilikom primene tofacitiniba kod pacijenata starosti 65 godina i više, tofacitinib treba primenjivati kod tih pacijenata samo ako nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija (videti dodatne informacije u nastavku u odeljcima 4.4 i 5.1).

Kombinacija sa drugim terapijama

Primena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim lekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitela, antagonisti IL-17, antagonisti IL-12/IL-23, anti integrini, selektivni modulatori kostimulacije i jaki imunosupresivi kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primenu sa ovim lekovima treba izbegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i povećanog rizika od razvoja infekcije.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, incidencija neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib primenjivao u kombinaciji sa metotreksatom u odnosu na primenu tofacitiniba kao monoterapije.

Primena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4 nije ispitivana u kliničkim studijama tofacitiniba.

Venska tromboembolija (VTE)

Kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib zabeleženi su ozbiljni VTE događaji, uključujući plućnu emboliju (engl. pulmonary embolism – PE), od kojih su neki imali smrtni ishod, kao i trombozu dubokih vena (engl.

deep vein thrombosis – DVT). U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više sa najmanje još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, zabeležen je povećan rizik od pojave dozno-zavisne VTE kod tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U post hoc eksplorativnoj analizi u okviru ove studije, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, pojava naknadnih VTE je češće primećena kod pacijenata na terapiji tofacitinibom koji su tokom 12 meseci lečenja imali vrednost D-dimera ≥2× ULN (engl. upper limit of normal – ULN), u odnosu na one sa vrednošću D-dimera <2× ULN; ovo nije bilo uočeno kod pacijenata lečenih TNF inhibitorom. Tumačenje je ograničeno malim brojem događaja VTE i ograničenom dostupnošću testa D-dimera (procenjeno samo na početku terapije, 12. meseca i na kraju studije). Kod pacijenata koji nisu imali VTE tokom studije, srednje vrednosti D-dimera su značajno smanjene u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost u svim grupama lečenja. Međutim, vrednosti D-dimera ≥2× ULN u 12. mesecu primećeni su kod približno 30% pacijenata bez naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu specifičnost testiranja D-dimera u ovoj studiji.

Ne preporučuje se primena u dozi od 10 mg dva puta dnevno kao doze održavanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom kod kojih je utvrđeno prisustvo faktora rizika za VTE, MACE i malignitet osim ukoliko nema dostupne odgovarajuće druge terapijske opcije (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiovaskularne ili maligne bolesti (videti takođe odeljak 4.4 „Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)” i „Maligne i limfoproliferativne bolesti”) tofacitinib treba koristiti samo ako ne postoje druge odgovarajuće terapijske opcije.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za VTE koji nisu faktori rizika za MACE ili maligne bolesti, tofacitinib treba koristiti sa oprezom. U faktore rizika za razvoj VTE osim faktora rizika za MACE ili maligne bolesti, ubrajaju se prethodna VTE, pacijenti koji treba da se podvrgnu većoj hirurškoj intervenciji, imobilizacija, primena kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije, nasledni poremećaj koagulacije krvi. Tokom terapije tofacitinibom, potrebno je periodično izvršiti ponovnu procenu pacijenata, kako bi se procenile promene u riziku za nastanak VTE.

Za pacijente sa reumatoidnim artritisom sa poznatim faktorima rizika za VTE, razmotriti određivanje vrednosti D-dimera nakon približno 12 meseci lečenja. Ako je vrednost D-dimera ≥ 2× ULN, potvrditi da klinička korist nadmašuje rizike pre odluke o nastavku lečenja tofacitinibom.

Potrebno je odmah pregledati pacijente kod kojih se jave znakovi i simptomi VTE i prekinuti primenu tofacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu ili indikaciju.

Retinalna venska tromboza

Prijavljena je retinalna venska tromboza (engl. retinal venous thrombosis – RVT) kod pacijenata koji su lečeni tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju da osete simptome koji ukazuju na RVT.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne i ponekad infekcije sa smrtnim ishodom uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija veći je u azijskim geografskim područjima (videtiodeljak4.8). Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti podložniji infekcijama.

Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.

Pre primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

sa rekurentnim infekcijama,

sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u anamnezi,

koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali tamo,

koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za razvoj infekcije.

Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka terapije. Lečenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije tofacitinibom razvije nova infekcija treba hitno sprovesti kompletno dijagnostičko testiranje koje je odgovarajuće za imunokompromitovanog pacijenta, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i započeti pažljivo praćenje.

Usled generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i dijabetičara, potreban je oprez prilikom primene tofacitiniba kod ovih pacijenata (videti odeljak4.8). Kod pacijenata starosti 65 godina i više, terapiju tofacitinibom treba primeniti samo ukoliko nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Prilikom procene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u odeljku 4.2.

Tuberkuloza

Pre početka primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata: koji su bili izloženi tuberkulozi,

koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali tamo.

Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije pre započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije u skladu sa važećim smernicama.

Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom, kod kojih je test na tuberkulozu pozitivan, treba primeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju pre primene tofacitiniba.

Uključivanje antituberkulozne terapije pre primene tofacitiniba treba razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu i kod kojih nije moguće potvrditi da je sproveden odgovarajući tok lečenja, ili kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalizovanim za lečenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na testu za latentnu infekciju tuberkulozom pre započinjanja terapije.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali tofacitinib (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali tofacitinib uočena je povećana incidencija herpes zoster virusa kod: pacijenata poreklom iz Japana ili Koreje,

pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC)manji od 1000 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.2), pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških

antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARDs),

pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su bili isključeni iz kliničkih studija. Testiranje na virusni hepatitis pre započinjanja terapije tofacitinibom treba sprovesti u skladu sa kliničkim smernicama.

Prijavljen je najmanje jedan potvrđen slučaj progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencephalopathy - PML) kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali tofacitinib nakon puštanja leka u promet. PML može dovesti do smrtnog ishoda i treba ga uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kod imunosuprimiranih pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanjem neuroloških simptoma.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (engl. major adverse cardiovascular events – MACE) su zabeleženi kod pacijenata koji primaju tofacitinib.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zabeležena je povećana incidencija infarkta miokarda prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1). Kod pacijenata starosti 65 godina i više, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili ostalim faktorima kardiovaskularnog rizika, tofacitinib treba primenjivati samo ukoliko nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Maligne bolesti i limfoproliferativna oboljenja

Tofacitinib može da utiče na odbrambene meganizme organizma kod maligniteta.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zabeležena je povećana incidenca maligniteta, naročito nemelanomskog kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer –NMSC), kancera pluća i limfoma, prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U drugim kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata lečenih tofacitinibom takođe su zabeleženi NMSC, kanceri pluća i limfomi.

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata lečenih tofacitinibom zabeleženi su i drugi maligniteti, uključujući (između ostalog) kancer dojke, melanom, kancer prostate i kancer pankreasa.

Kod pacijenata starosti 65 godina i više, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa drugim faktorima rizika razvoja maligniteta (npr. postojeći malignitet ili maligniteti u anamnezi, sa izuzetkom uspešno lečenog nemelanomskog kancera kože), tofacitinib treba primenjivati samo ukoliko nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija. (videti odeljak 5.1). Kod svih pacijenata, a posebno onih sa povećanim rizikom od kancera kože preporučuju se povremeni pregledi kože (videti Tabelu 8 u odeljku 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Oprez se preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u anamnezi, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni tofacitinibom u kliničkim studijama i nakon puštanja leka u promet, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Poznato je da su oboleli od reumatoidnog artritisa azijskog porekla izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba obratiti posebnu pažnju pri lečenju tih pacijenata.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim studijama, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne lekove). Pacijente sa novonastalim znacima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.

Frakture

Frakture su zabeležene kod pacijenata lečenih tofacitinibom.

Tofacitinib treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za frakture, kao što su stariji pacijenti, žene i pacijenti koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i dozu.

Enzimi jetre

Terapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću povećanja vrednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (videti odeljak4.8, podnaslov „Ispitivanje vrednosti enzima jetre“). Započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) ili aspartat-aminotransferaze (AST) treba razmotriti sa oprezom, posebno u kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lekom kao što je metotreksat. Nakon uvođenja terapije preporučuje se redovno praćenje vrednosti kojim se testira funkcija jetre i hitno ispitivanje uzroka, u slučaju povećanja vrednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre izazvano lekom, primenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Preosetljivost

U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi preosetljivosti povezani sa primenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. Ukoliko se jave bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktička reakcija, primenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od 750 ćelija/mm3 povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm3. Limfocite treba odrediti na početku terapije i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu apsolutnog broja limfocita, videti u odeljku 4.2.

Neutrofili

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom incidencom neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm3) u poređenju sa placebom. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod odraslih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1000 ćelija/mm3 i kod pedijatrijskih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1200 ćelija/mm3. Apsolutni broj neutrofila treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja, i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu apsolutnog broja neutrofila videti u odeljku 4.2.

Hemoglobin

Terapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod odraslih pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 9 g/dL i kod pedijatrijskih pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 10 g/dL. Hemoglobin treba odrediti na

početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja, i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu vrednosti hemoglobina videti u odeljku 4.2.

Praćenje lipidnog statusa

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem vrednosti lipidnih parametara kao što su koncentracija ukupnog holesterola, LDL (engl. low-density lipoprotein) holesterola i HDL (engl. high-density lipoprotein) holesterola. Maksimalni efekti obično se primećuju u roku od 6 nedelja. Procenu lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedelja nakon početka terapije tofacitinibom. Pacijente treba lečiti u skladu sa kliničkim smernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje koncentracije ukupnog i LDL holesterola povezano sa primenom tofacitiniba može se primenom statina smanjiti na koncentracije pre lečenja.

Hipoglikemija kod pacijenata koji se leče od dijabetesa

Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije nakon započinjanja terapije tofacitinibom kod pacijenata koji su uzimali lekove za terapiju dijabetesa. Prilagođavanje doze lekova za terapiju dijabetesa može biti neophodno u slučaju da dođe do hipoglikemije.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije tofacitinibom preporučuje se imunizacija svih pacijenata, naročito onih obolelih od pJIA i jPsA, u skladu sa važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primena tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja odluke o vakcinaciji sa živim virusima pre započinjanja terapije tofacitinibom kod svakog pojedinačnog pacijenta treba razmotriti da li postoji imunosupresija.

Profilaktičku primenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba razmotriti u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova. Primenu vakcine sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela zoster virus (VZV). Ako je postojanje varičele u anamnezi sumnjivo ili nepouzdano, preporučuje se određivanje antitela na varičela zoster virus.

Vakcinaciju živim virusima treba primeniti najmanje 2 nedelje, ali poželjno i 4 nedelje pre početka primene tofacitiniba, ili u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju prilikom istovremene primene sa imunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nisu dostupni.

Sadržaj pomoćnih supstanci

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Mogući uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Pošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa lekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećana je prilikom istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol) ili kada primena jednog ili više lekova istovremeno dovodi do umerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol)(videti odeljak 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primene sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili P-glikoproteina najverovatnije nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku tofacitiniba.

Istovremena primena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4), flukonazolom (umeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19), takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umeren inhibitor CYP3A4) dovodi do povećanja vrednosti PIK za tofacitinib, dok primena rifampicina (snažnog CYP induktora) dovodi do smanjenja vrednosti PIK za tofacitinib. Istovremena primena tofacitiniba sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja kliničkog odgovora na terapiju (videtiSliku 1). Ne preporučuje se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom. Istovremena primena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti Cmax za tofacitinib, dok primena takrolimusa, ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja Cmax vrednosti za tofacitinib. Istovremena primena sa metotrekstatom u dozi od 15 do 25 mg jednom nedeljno nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (videtiSliku 1).

Slika1. Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Istovremeno primenjeni FK Odnos i 90% CI* Preporuka

Inhibitor CYP3A ketokonazol

Inhibitor CYP3A i CYP2C19 flukonazol

Induktor CYP

rifampicin

metotreksat

takrolimus

ciklosporin

PIK Cmax

PIK Cmax

PIK Cmax

PIK Cmax

PIK Cmax

PIK

Cmax

Smanjiti dozua tofacitiniba

Smanjiti dozua tofacitiniba

Može da smanji efikasnost

Nije potrebno prilagođavanje doze

Istovremenu primenu tofacitiniba i takrolimusa treba izbegavati

Istovremenu primenu tofacitiniba i

ciklosporina treba izbegavati

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Odnos u poređenju sa referencom

*CI=interval pouzdanosti

Napomena: Referentna grupa je primala samo tofacitinib.

a Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata kod kojih je inače propisana doza od 10 mg dva puta dnevno. Dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je inače propisana doza od 5mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Mogući uticaj tofacitiniba na farmakokinetiku drugih lekova

Istovremena primena tofacitiniba nije imala uticaja na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva, levonorgestrela i etinil-estradiola kod zdravih dobrovoljaca ženskog pola.

Istovremena primena tofacitiniba sa metotreksatom u dozi od 15 do 25 mg jednom nedeljno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dovela je do smanjenja PIK vrednosti metotreksata za 10%, odnosno smanjenja Cmax vrednosti za 13%. Izloženost metotreksatu je smanjena u tolikom obimu da ne zahteva prilagođavanje doze metotreksata kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo na odraslima.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primene tofacitiniba kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba na pacovima i kunićima, kao i njegov uticaj na porođaj i perinatalni i postnatalni razvoj (videti odeljak5.3).

Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom trudnoće je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Dojenje

Nije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mleko pacova u periodu laktacije (videti odeljak5.3). Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Plodnost

Nisu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i na plodnost mužjaka kod pacova (videti odeljak5.3).

Tofacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reumatoidni artritis

Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak4.4). U ispitivanju dugoročne bezbednosti po celokupnu izloženu populaciju, najučestalije ozbiljne infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su pneumonija (1,7%), herpes zoster (0,6%), infekcija urinarnog trakta (0,4%), celulitis (0,4%), divertikulitis (0,3%) i apendicitis (0,2%). Oportunističke infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su tuberkuloza i druge mikobakterijske infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza, multidermatomalni herpes zoster, citomegalovirus infekcija, infekcije BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih ozbiljnih infekcija koje nisu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim kliničkim studijama kontrolisanim placebom ili metotreksatom bile su glavobolja (3,9%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,8%), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3%), dijareja (2,9%), mučnina (2,7%) i hipertenzija (2,2%).

Udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave neželjenih reakcija tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim studijama kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do prekida terapije tokom prva 3 meseca u kontrolisanim kliničkimstudijama bile su herpes zoster (0,19%) i pneumonija (0,15%).

Psorijazni artritis

Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom na terapiji tofacitinibom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidinim artritisom na terapiji tofacitinibom.

Ankilozirajući spondilitis

Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom na terapiji tofacitinibom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom na terapiji tofacitinibom.

Ulcerozni kolitis

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod pacijenata u studijama sa primenom početne doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno bile su glavobolja, nazofaringitis, mučnina i artralgija.

Najčešće kategorije ozbiljnih neželjenih reakcija u studijama sa primenom početne doze, kao i doze održavanja, u svim grupama koje su primale tofacitinib ili placebo, bile su gastrointestinalni poremećaji i infekcije, a najčešća ozbiljna neželjena reakcija bila je pogoršanje ulceroznog kolitisa.

Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom na terapiji tofacitinibom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom tofacitiniba zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u Tabeli u nastavku zabeležene su u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i ulceroznim kolitisom i prikazane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i kategorijama učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma često (1/10), često ( 1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), retko (1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela8: Neželjene reakcije

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Često ≥1/100 do <1/10

Pneumonija Grip

Herpes zoster Infekcija urinarnog trakta Sinuzitis Bronhitis Nazofaringitis Faringitis

Povremeno ≥1/1000 do <1/100

Tuberkuloza Divertikulitis Pijelonefritis Celulitis

Herpes simpleks Virusni gastroenteritis Virusna infekcija

Retko ≥1/10000 do <1/1000

Sepsa Urosepsa Diseminovana tuberkuloza Bakterijemija Pneumocystis jirovecii pneumonija Pneumokokna pneumonija Bakterijska pneumonija

Citomegalovirusna infekcija Bakterijski artritis

Veoma retko <1/10000

Tuberkuloza centralnog nervnog sistema Kriptokokni meningitis Nekrotizirajući fasciitis Encefalitis Stafilokokna bakterijemija Kompleksna infekcija Mycobacterium avium

Atipična mikobakterijska infekcija

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Neoplazme -benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Limfopenija Anemija

Glavobolja

Hipertenzija

Kancer pluća Limfom Nemelanomski

kanceri kože

Leukopenija Neutropenija

Dislipidemija Hiperlipidemija Dehidratacija

Nesanica

Parestezija

Infarkt miokarda

Venska tromboembolija**

Preosetljivost* Angioedem* Urtikarija*

Respiratorni, Kašalj torakalni i

medijastinalni poremećaji

Dispnea Sinusna kongestija

Klasa sistema organa

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne

Često ≥1/100 do <1/10

Bol u abdomenu Povraćanje Dijareja Mučnina Gastritis Dispepsija

Osip Akne

Artralgija

Periferni edem

Povećane koncentracije kreatin-fosfokinaze u krvi

Povremeno ≥1/1000 do <1/100

Steatoza jetre Povećanje vrednosti enzima jetre Povećanje vrednosti transaminaza Povećanje vrednosti gama glutamil-transferaze Eritem Pruritus

Oticanje zglobova Tendinitis

Pireksija Umor

Povećana koncentracija kreatinina u krvi Povećana koncentracija holesterola u krvi

Povećana koncentracija lipoproteina male gustine Povećana telesna masa Uganuće ligamenta

Retko ≥1/10000 do <1/1000

Izmenjene vrednosti testova funkcije jetre

Mišićno-skeletni bol

Veoma retko <1/10000

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

komplikacije Istegnuće mišića * Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija.

** Venska tromboembolija uključuje PE, DVT i retinalnu vensku trombozu. Opis odabranih neželjenih reakcija

Venska tromboembolija

Reumatoidni artritis

U velikoj (N = 4362), randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sprovedenoj kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina i više, sa bar još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, venska tromboembolija zabeležena je sa povećanom i dozno-zavisnom učestalošću kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa pacijentima lečenim TNF inhibitorima (videti odeljak 5.1). Većina ovih događaja je bila ozbiljna, a neki su završilii smrtnim ishodom. Incidenca (95% CI) plućne embolije kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i kod primene TNF inhibitora bila je 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za plućnu emboliju iznosio je 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49, 27,43) kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno odnosno kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata lečenih tofacitinibom kod kojih je uočena plućna embolija, većina (97%) je imala faktore rizika za VTE.

Ankilozirajući spondilitis

U randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3 nije bilo VTE događaja kod 420 pacijenata (233 pacijent-godine praćenja) koji su primali tofacitinib najviše 48 nedelja.

Ulcerozni kolitis

U produžetku kliničkog ispitivanja ulceroznog kolitisa koje je u toku, zabeleženi su slučajevi plućne embolije i tromboze dubokih vena kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i koji su imali osnovni(e) faktor(e) rizika za razvoj venske tromboembolije.

Infekcije (uopšteno)

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama faze3, stope ispoljavanja infekcija tokom prva tri 3 meseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9% (115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je primala placebo (ukupno 122 pacijenta). U kontrolisanim kliničkim studijama faze3 sa pratećim DMARD lekovima, stope infekcija tokom 0-3 meseca u grupama koje su primale tofacitinib uz DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata), iznosile su 21,3% (207pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4% (103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove (ukupno 559 pacijenata).

Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).

Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2 pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno). Za pacijente (ukupno 1750) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente (ukupno 3117) na terapiji sa pratećim DMARD lekovima stopa je iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3, tokom placebo kontrolisanog perioda, od najviše 16 nedelja, učestalost infekcija u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno (185 pacijenata) iznosila je 27,6%, a učestalost u grupi koja je primala placebo (187 pacijenata) iznosila je 23,0%. U kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata koji su lečeni tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno tokom do 48 nedelja, učestalost infekcija je iznosila 35,1%.

Ulcerozni kolitis

U randomizovanoj studiji faze 2/3 sa primenom početne doze tofacitiniba u trajanju od 8 nedelja, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je 21,1% (198 pacijenata) u grupi koja je dobijala dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je ovaj procenat iznosio 15,2% (43 pacijenta). U randomizovanoj studiji faze 3 sa primenom doze održavanja tofacitiniba u trajanju od 52 nedelje, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je 35,9% (71 pacijent) u grupi koja je dobijala dozu od 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 39,8% (78 pacijenata) u grupi koja je dobijala dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je ovaj procenat iznosio 24,2% (48 pacijenata).

Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, najčešće prijavljena infekcija bila je nazofaringitis, koji se javio kod 18,2% pacijenata (211 pacijenata).

Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, ukupna stopa pojave infekcija iznosila je 60,3 događaja na 100 pacijent-godina (uključujući 49,4% pacijenata; ukupno 572 pacijenta).

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama, koje su trajale 6 meseci i 24 meseca, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija je iznosila 1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa učestalosti je iznosila 0 pacijenata sa neželjenimdogađajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala placebo, a 1,9pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.

U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 meseca, stope učestalosti ozbiljnih infekcija u grupama koje su primale tofacitinib i DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno 3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 1,7pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove.

Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, ukupne stope učestalosti ozbiljnih infekcija iznosile su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenimdogađajima na 100 pacijent-godina za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (videti odeljak4.4).

U velikoj (N = 4362) randomizovanoj, postmarketinškoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija zavisno od primenjene doze tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljak 4.4).

Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije pri primeni tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora bile su 2,86 (2,41, 3,37), 3,64 (3,11, 4,23), odnosno 2,44 (2,02, 2,92) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, odnos rizika za ozbiljne infekcije bio je 1,17 (0,92, 1,50) i 1,48 (1,17, 1,87) za tofacitinib primenjenog u dozi od 10 mg dva puta dnevno odnosno tofacitinib primenjenog u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno tokom do 48 nedelja, došlo je do jedne ozbiljne infekcije (aseptičnog meningitisa), što daje stopu od 0,43 pacijenta sa događajima za 100 pacijent-godina.

Ulcerozni kolitis

Stope učestalosti i vrste ozbiljnih infekcija zabeležene u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali tofacitinib kao monoterapiju uglavnom su bile slične onima koje su prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ozbiljne infekcije kod starijih pacijenata

Od 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u studijama I-VI (videti odeljak5.1), ukupno 608 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa bilo je starosti 65 godina i više, uključujući 85 pacijenata starosti 75 godina i više. Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima starosti 65 godina i više koji su primali tofacitinib bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100 pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).

U velikoj (N = 4362) randomizovanoj, postmarketinškoj studiji o bezbednosti kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija kod pacijenata starosti 65 godina i više nakon primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno u poređenju sa TNF inhibitorima i tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4). Stope incidencije (95% CI) za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥ 65 godina bile su 4,03 (3,02, 5,27), 5,85 (4,64, 7,30) odnosno 3,73 (2,81, 4,85) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina za tofacitinib u dozi od 5 mg, dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno odnosno TNF inhibitore.

U poređenju sa TNF inhibitorima, odnos rizika za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥ 65 godina bio je 1,08 (0,74, 1,58) i 1,55 (1,10, 2,19) za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Ozbiljneinfekcije iz neintervencijske studije bezbednosti nakon puštanja leka u promet

Podaci koji su dobijeni iz neintervencijske studije bezbednosti leka nakon puštanja u promet, u kojoj je procenjivana primena tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz registra (US Corrona), pokazali su da je zabeležena brojčano veća incidenca ozbiljnih infekcija kod primene tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno u poređenju sa primenom film tablete od 5 mg dva puta dnevno. Opšte incidence (95 % CI) (tj. koja nije prilagođena prema uzrastu ili polu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12. mesecu nakon početka lečenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), dok su u 36. mesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala tabletu sa produženim oslobađanjem u dozi od 11 mg jednom dnevno, odnosno grupi koja je primala film tabletu u dozi od 5 mg dva puta dnevno. Odnos rizika koji nije prilagođen iznosio je 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) u 12. mesecu i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 36. mesecu kod primene tablete sa produženim oslobađanjem u dozi od 11 mg jednom dnevno, u poređenju sa primenom filmtablete u dozi od5 mg dva puta dnevno. Podaci se zasnivaju na malom broju pacijenata sa događajima koji su zabeleženi sa relativno velikim intervalima pouzdanosti i ograničenim vremenom praćenja.

Reaktivacija virusa

Pacijenti lečeni tofacitinibom koji su poreklom iz Japana ili Koreje, pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova, pacijenti kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3 ili pacijenti koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (videti odeljak4.4).

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, zabeleženo je povećanje herpes zoster događaja kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima. Incidence (95% CI) za herpes zoster kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 3,75 (3,22, 4,34); 3,94 (3,38, 4,57); odnosno 1,18 (0,90, 1,52) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina.

Laboratorijski testovi

Limfociti

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji pacijenata sa reumatoidinim artritisom kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 1,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 8,4% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm3 povezano je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija (videti odeljak4.4).

Promene u ALC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Neutrofili

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi pacijenata nije zabeleženo potvrđeno smanjenje ANC na manje od 500 ćelija/mm3. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnihinfekcija.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak4.4).

Promene u ANC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Trombociti

Pacijenti u kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 (RA, PsA, AS, UC) morali su da imaju broj trombocita ≥100000 ćelija/mm3 da bi zadovoljili kriterijume za uključivanje u studiju. Zbog toga nema dostupnih informacija o pacijentima sa brojem trombocita <100000 ćelija/mm3 pre početka lečenja tofacitinibom.

Ispitivanja vrednosti enzima jetre

Potvrđeno povećanje vrednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (3 x ULN) zabeleženo je sa povremenom učestalošću kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Povećanje vrednosti enzima jetre se ublažilo ili normalizovalo izmenom režima lečenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze istovremeno primenjenih DMARD lekova, odnosno prekidom primene ili smanjenjem doze tofacitiniba.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (prva 3 meseca) (studija I, videti odeljak5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 × ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 × ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0-24 meseca) (studija VI, videti odeljak5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 × ULN primećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 × ULN primećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim DMARD lekovima (0–3 meseca) (studije II–V, videti odeljak5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 × ULN primećeno je kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 × ULN primećeno je kod 0,72% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju, povećanje vrednosti ALT veće od 3 × ULN primećeno je kod 1,1% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim DMARD lekovima, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, povećanje vrednosti ALT veće od ili jednako 3 × ULN zabeleženo je kod 6,01%, 6,54% i 3,77% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore. Povećanje vrednosti AST veće od ili jednako 3 × ULN primećeno je kod 3,21%, 4,57% i 2,38% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore.

Promene u vrednostima enzima jetre uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Lipidi

Povećanje koncentracije lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procenjeno u prvom mesecu nakon početka primene tofacitiniba u dvostruko slepim kontrolisanim kliničkim studijama reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su primećena povećanja, a kasnije je održana stabilnost u koncentracijama.

Promene u koncentraciji lipida od početka do kraja (6–24meseca) kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su prikazane u nastavku:

Srednje vrednosti koncentracije LDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 15% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Srednje vrednosti koncentracije HDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 17% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od5 mg dva puta dnevno i za 18% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od

10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Nakon prekida primene tofacitiniba koncentracije lipida su se vratile na početnu vrednost.

Odnosi srednjih vrednosti koncentracija LDL holesterola/HDL holesterola i apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromenjeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, povećane koncentracije LDL holesterola i ApoB vratile su se na početne koncentracije kada je uvedena terapija statinima.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, povećanje koncentracije lipida bilo jeu skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, promene u koncentracijama lipida od početne vrednosti do 24 meseca su sažete u nastavku:

srednje vrednosti koncentracije LDL holesterola povećane su za 13,80%, 17,04% i 5,50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u 12. mesecu. U 24. mesecu, povećanje je bilo 12,71%. 18,14%, odnosno 3,64%;

srednje vrednostikoncentracije HDL holesterola povećane su za 11,71%, 13,63% i 2,82% kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u 12. mesecu. U 24. mesecu povećanje je bilo 11,58%, 13,54%, odnosno 1,42%.

Promene u koncentracijama lipida uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Infarkt miokarda

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, incidence (95% CI) za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda pri primeni tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, primeni tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i primeni TNF inhibitora, iznosile su 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53), odnosno 0,16 (0,07, 0,31) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. Prijavljeno je nekoliko infarkta miokarda sa smrtnim ishodom sa incidencom sličnom kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti barem 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za kancer pluća pri uzimanju tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51), odnosno 0,13 (0,05, 0,26) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti barem 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Stope incidence (95% CI) za limfom kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24), odnosno 0,02 (0,00, 0,10) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritisijuvenilni PsA

Neželjene reakcije kod pacijenata sa JIAu programu kliničkog razvoja bile su po tipu i učestalosti u skladu sa onima koje su viđene kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa izuzetkom nekih infekcija (grip, faringitis, sinuzitis, virusna infekcija) i gastrointestinalnih ili opštih poremećaja (bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, pireksija, glavobolja, kašalj), koji su bili češći kod pedijatrijske populacije sa JIA. Metotreksat je bio najčešći istovremeno primenjivani csDMARD (1. dana, 156 od 157 pacijenata koji primaju csDMARD, primilo je MTX). Nema dovoljno podataka o bezbednosnom profilu tofacitiniba kada seprimenjuje istovremeno sa bilokojimdrugimcsDMARD.

Infekcije

U dvostruko slepom delu pivotalne studije faze 3 (studija JIA-I), infekcija je bila najčešće prijavljivana neželjena reakcija (44,3%). Infekcije su uglavnom bile blagedoumerenetežine.

U integrisanoj populaciji za ispitivanje bezbednosti, 7 pacijenata je imalo ozbiljne infekcije tokom lečenja tofacitinibom u periodu izveštavanja (do 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka), što predstavlja incidencu od 1,92 pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina: pneumonija, epiduralni empijem (sa sinuzitisom i subperiostalnim apscesom), pilonidalna cista, apendicitis, pijelonefritis uzrokovan Escherichia-om, apsces ekstremiteta iinfekcija urinarnog trakta.

U integrisanoj populaciji za ispitivanje bezbednosti, 3 pacijenta su tokom perioda izveštavanja imali događaje herpes zostera koji nisu bili ozbiljnog karaktera, što predstavlja incidence od 0,82 pacijenta sa događajima na 100 pacijent-godina. Jedan (1) dodatni pacijent je imao ozbiljni slučaj herpes zostera van perioda izveštavanja.

Hepatični događaji

Pacijenti u pivotalnoj studiji JIA morali su da imaju vrednosti AST-a i ALT-a manje od 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti da bi ispunili kriterijume za uključivanje u studiju. U integrisanoj populaciji za ispitivanje bezbednosti, bila su 2 pacijenta sa povećanim vrednostima ALT ≥3 puta većim od ULN tokom 2 uzastopne posete. Nijedan događaj nije ispunio kriterijume Hy-ovog zakona. Oba pacijenta su bila na terapiji metotreksatom i svaki događaj se povukao nakon prekida terapije metotreksatom i trajnog prekida primene tofacitiniba.

Laboratorijske analize

Promene u rezultatima laboratorijskih analiza kod pacijenata sa JIA u programu kliničkog razvoja bile su u skladu sa onima koje su zabeležene kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Pacijenti u pivotalnoj studiji JIA morali su da imaju broj trombocita ≥100000 ćelija/mm3 da bi bili ispunili kriterijume za uključivanje u studiju, pa samim tim nema dostupnih informacija za pacijente obolele od JIA sa brojem trombocita <100000ćelija/mm3 pre početka lečenja tofacitinibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje znakova i simptoma neželjenih reakcija. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja tofacitinibom. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakokinetički podaci dobijeni primenom pojedinačne doze do 100 mg uključujući i dozu od 100 mg kod zdravih ispitanika ukazuju na to da se više od 95% primenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; inhibitori Janus kinaze (JAK)

ATC šifra: L04AF01

Mehanizam dejstva

Tofacitinib je snažan, selektivni inhibitor enzima iz grupe JAK kinaza. U ispitivanjima enzimske aktivnosti, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u manjoj meri TyK2. Sa druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama, tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2. Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabi signalne puteve interleukina (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što dovodi do modulacije imunskog i zapaljenjskog odgovora.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primena tofacitiniba u periodu do 6 meseci bila je povezana sa dozno zavisnim smanjenjem broja cirkulišućih CD16/56+ NK (engl. Natural killer) ćelija, uz procenjeno maksimalno smanjenje koje se postiže približno 8–10 nedelja nakon započinjanja terapije. Ove promene obično su se povlačile u roku od 2–6 nedelja nakon prekida terapije. Primena tofacitiniba bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja B-ćelija. Promene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima T-limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.

Nakon dugotrajnog lečenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je 28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrednostima. Za razliku od uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja CD16/56+ NK ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrednosti. Broj CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije tofacitinibom. Izmenjene vrednosti broja svih podtipova limfocita vratile su se na početnu vrednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster virusa sa brojem podtipova limfocita (videti odeljak 4.2 za praćenje apsolutnog broja limfocita).

Promene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom primene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u periodu od 6 meseci bile su male, dozno nezavisne i slične onima uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo sistemske humoralne supresije.

Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primećeno je brzo opadanje vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu, a ovaj efekat se održavao tokom celokupnog trajanja terapije. Primećena odstupanja u CRP vrednostima tokom terapije tofacitinibom ne prestaju u potpunosti u roku od 2 nedelje nakon prekida primene leka, što ukazuje na duže trajanje farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.

Ispitivanja vakcina

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su započeli terapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno ili placebom, broj odgovora na vakcinu protiv gripa bio je sličan u obe ispitivane grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sledeći: 32% kod pacijenata na istovremenoj terapiji tofacitinibom i metotreksatom; 62% za monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični rezultati su primećeni i u posebnoj studiji sa vakcinom protiv gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, uz primenu metotreksata, koji su imunizovani vakcinom sa živim atenuisanim virusom herpesa, 2 do 3 nedelje pre započinjanja dvanaestonedeljne terapije tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili placebom. Dokaz humoralnih i ćelijski posredovanih odgovora na varičela zoster virus (VZV) primećen je i kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib i onih koji su dobijali placebo nakon 6 nedelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primećeni kod zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u anamnezi nije imao infekciju varičelom niti prisustvo antitela na varičelu pre početka terapije došlo je do diseminacije vakcinalnog soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primena tofacitiniba je obustavljena, a pacijent se oporavio nakon lečenja standardnim dozama antivirusnih lekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu (videti odeljak 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost primene tofacitiniba u obliku film tableta procenjivana je u 6 randomizovanih, dvostruko slepih, kontrolisanih multicentričnih studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology – ACR). U Tabeli9 prikazane su bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i karakteristikama populacije.

Tabela9: Faza3 kliničkih studija primene tofacitiniba u dozama od 5 i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa

Studija Studija I Studija II Studija III (ORAL Solo) (ORAL Sync) (ORAL

Standard)

Studija IV (ORAL Scan)

Studija V Studija VI (ORAL Step) (ORAL Start)

Studija VII (ORAL Strategy)

Populacija

Kontrola

Prateća terapija

Osnovne karakteristike

Broj lečenih pacijenata

DMARD-IR

Placebo

Nemab

Monoterapija

610

DMARD-IR

Placebo

csDMARD lekovi

Različiti csDMARD lekovi

792

MTX-IR

Placebo

MTX

Aktivna kontrola (adalimumab)

717

MTX-IR

Placebo

MTX

X-zraci

797

TNFi-IR

Placebo

MTX

TNFi-IR

399

Prva MTX terapijaa

MTX

Nemab

Monoterapija, aktivni komparator (MTX),

X-zraci 956

MTX-IR

MTX ADA

3 paralelne grupe: monoterapija

tofacitinibom

tofacitinib + MTX ADA + MTX Tofacitinib sa MTX ili bez njega u poređenju sa ADA + MTX

1146

Ukupno 6 meseci 1 godina 1 godina 2 godine 6 meseci 2 godine 1 godina trajanje studije

Studija Studija I Studija II Studija III (ORAL Solo) (ORAL Sync) (ORAL

Standard)

Studija IV (ORAL Scan)

Studija V Studija VI (ORAL Step) (ORAL Start)

Studija VII (ORAL Strategy)

Ko-primarni 3. mesec: 6. mesec: 6. mesec: 6. mesec: 3. mesec: 6. mesec: 6. mesec

parametri ACR20 praćenja ishoda HAQ-DI za efikasnostc DAS28-

4(ESR) < 2,6

ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,6 3. mesec: HAQ-DI

ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,6 3. mesec: HAQ-DI

ACR20 mTSS DAS28-4(ESR) < 2,6 3. mesec: HAQ-DI

ACR20 mTSS ACR 50 HAQ-DI ACR70

DAS28-4(ESR) <2,6

Vreme 3. mesec obaveznog

prelaska sa placeba na primenu tofacitinibau dozi od 5 mg ili 10mg dva

6. mesec (ispitanici koji su primali placebo sa 3. mesec NP NP < 20% poboljšanja otečenih i bolnih zglobova

prešli su naterapijutofacitinibom u 3. mesecu)

puta dnevno

a. ≤ 3 nedeljne doze (prva MTX terapija). b. Dozvoljeni su lekovi za malariju.

c. Ko-primarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sledeći: srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS; procenat ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promena u odnosu na početnu vrednost HAQ-DI; procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS = modifikovani ukupni Šarpov skor (engl. Modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti, IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat

Klinički odgovor

ACR odgovor

Procenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u Tabeli 10. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mesecu u odnosu na pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start studiji).

Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa MTX bio je sličan broju odgovora na primenu adalimumaba u dozi 40 mg u kombinaciji sa MTX i u oba navedena slučaja veći od broja odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Terapijski efekat bio je sličan bez obzira na status reumatoidnog faktora, uzrast, pol, rasu ili status bolesti. Vreme do ispoljavanja terapijskog efekta bilo je brzo (već tokom 2. nedelje u studijama ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa trajanjem lečenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu vrednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta i lekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procenu bola i CRP vrednosti u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat ili druge DMARD lekove u svim studijama.

Tabela10: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom

ORAL Solo: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD

Parametar praćenja

ACR20

ACR50

ACR70

Vreme

3. mesec 6. mesec 3. mesec 6. mesec 3. mesec 6. mesec

Placebo N=122

26 NP 12 NP

6

NP

Monoterapija tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno N=241 60*** 69 31*** 42 15* 22

Monoterapija tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno N=243 65*** 71 37*** 47 20*** 29

ORAL Sync: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na DMARD

Parametar praćenja

ACR20

ACR50

ACR70

Vreme

3. mesec 6. mesec 12. mesec 3. mesec 6. mesec 12. mesec 3. mesec 6. mesec 12. mesec

Placebo + DMARD lekovi

N=158 27 31 NP

9

13 NP

2

3

NP

Tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno +

DMARD lekovi N=312 56*** 53*** 51 27*** 34*** 33 8** 13*** 19

Tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno + DMARD lekovi N=315 63*** 57*** 56 33*** 36*** 42 14*** 16*** 25

ORAL Standard: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX

Parametar praćenja

Vreme Placebo

Tofacitinib dva puta dnevno + MTX

Adalimumab u dozi od 40 mg QOW + MTX

N=105 ACR20 3. mesec 26

6. mesec 28 12. mesec NP 3. mesec 7

ACR50 6. mesec 12 12. mesec NP 3. mesec 2

ACR70 6. mesec 2 12. mesec NP

5 mg 10 mg

N=198 N=197 N=199 59*** 57*** 56*** 51*** 51*** 46** 48 49 48 33*** 27*** 24*** 36*** 34*** 27** 36 36 33

12** 15*** 9* 19*** 21*** 9* 22 23 17

ORAL Scan: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX

Parametar praćenja

ACR20

ACR50

Vreme

3. mesec 6. mesec 12. mesec 24. mesec 3. mesec 6. mesec 12. mesec 24. mesec

Placebo + MTX N=156

27 25 NP NP

8

8

NP NP

Tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno + MTX N=316 55*** 50*** 47 40 28*** 32*** 32 28

Tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno + MTX N=309 66*** 62*** 55 50 36*** 44*** 39 40

ACR70

3. mesec 3 6. mesec 1 12. mesec NP 24. mesec NP

10** 17*** 14*** 22*** 18 27 17 26

ORAL Step: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na inhibitor TNF-a

Parametar praćenja

ACR20

ACR50

ACR70

Vreme

3. mesec 6. mesec 3. mesec 6. mesec 3. mesec 6. mesec

Placebo + MTX N=132

24 NP

8

NP

2

NP

Tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno + MTX N=133 41* 51 26*** 37 14*** 16

Tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno + MTX N=134 48*** 54 28*** 30 10* 16

ORAL Start: Pacijenti sa prvom MTX terapijom

Parametar praćenja

ACR20

ACR50

ACR70

Vreme

3. mesec 6. mesec 12. mesec 24. mesec 3. mesec 6. mesec 12. mesec 24. mesec 3. mesec 6. mesec 12. mesec 24. mesec

Monoterapija MTX tofacitinibom u dozi od

N=184 5 mg dva puta dnevno N=370

52 69*** 51 71*** 51 67** 42 63*** 20 40*** 27 46*** 33 49** 28 48*** 5 20*** 12 25*** 15 28** 15 34***

Monoterapija tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno N=394 77*** 75*** 71*** 64*** 49*** 56*** 55*** 49*** 26*** 37*** 38*** 37***

ORAL Strategy: Pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na MTX

Parametar praćenja

ACR20

ACR50

ACR 70

Vreme

3. mesec 6. mesec 12. mesec 3. mesec 6. mesec 12. mesec 3. mesec 6. mesec

Tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno N=384

62,50 62,84 61,72 31,51 38,28 39,31 13,54 18,23

Tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno + MTX N=376 70,48ǂ 73,14ǂ 70,21ǂ 40,96ǂ 46,01ǂ 47,61ǂ 19,41ǂ 25,00ǂ

Adalimumab + MTX N=386

69,17 70,98 67,62 37,31 43,78 45,85 14,51 20,73

12. mesec 21,09 28,99ǂ 25,91 *p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start)

ǂp< 0,05 –tofacitinib u dozi od 5mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5mg za ORAL Strategy (normalne p-vrednosti bez

prilagođavanja za višestruko upoređivanje)

QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = poboljšanje ≥ 20, 50, 70% prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, NP = nije primenljivo, MTX = metotreksat.

DAS28-4(ESR) odgovor

Pacijenti u fazi 3 studije imali su srednju početnu vrednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. Značajno smanjenje indeksa DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrednosti (srednje poboljšanje) od 1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primećeno je kod pacijenata lečenih dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (od 0,7 do 1,1) u 3. mesecu. Procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR) <2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u Tabeli11.

Farmakokinetički profil tofacitiniba karakterišu brza resorpcija (maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5–1 sata), brza eliminacija (poluvreme eliminacije je približno 3 sata) i povećanje sistemske izloženosti proporcionalno dozi. Koncentracije u stanju ravnoteže postižu se za 24–48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon primene dva puta dnevno.

Resorpcija i distribucija

Tofacitinib se dobro resorbuje, sa oralnom bioraspoloživošću od 74%. Istovremena primena tofacitiniba sa obrokom bogatim mastima ne dovodi do promene vrednosti PIK, ali smanjuje Cmax vrednost za 32%. U kliničkim studijama tofacitinib je primenjivan nezavisno od obroka.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije je 87 L. Oko 40% cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za 1-kiseli glikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodeljuje između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Mehanizmi klirensa za tofacitinib su približno 70% metabolizam u jetri i 30% izlučivanje nepromenjenog leka putem bubrega. Metabolizam tofacitiniba je primarno posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma CYP2C19. U radioaktivno obeleženom ispitivanju kod ljudi, više od 65% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti odnosi se na nepromenjenu aktivnu supstancu, a preostalih 35% na 8 metabolita od kojih se svakom pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su ispitivani na životinjama i predviđa se da imaju deset puta manji potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nema dokaza o stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se osnovnom molekulu. In vitro, tofacitinib je supstrat za MDR1, ali nije supstrat za protein rezistencije kancera dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.

Farmakokinetika kod pacijenata

Enzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa klirens nakon oralne primene tofacitiniba ne varira tokom vremena, što ukazuje da primena tofacitiniba ne dovodi do normalizacije aktivnosti CYP enzima.

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK) tofacitinibu kod pacijenata sa ekstremnim vrednostima telesne mase (40 kg, 140 kg) bila slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procenjeno je da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od5% veću PIK vrednost u odnosu na prosečnu starost od 55 godina. Procenjeno je da su žene imale 7% manju PIK vrednost u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da nema većih razlika u PIK vrednosti tofacitiniba između pacijenata bele, crne i azijske rase. Primećen je približno linearan odnos između telesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih maksimalnih (Cmax) i manjih minimalnih (Cmin) koncentracija kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Varijacije PIK vrednosti tofacitiniba između različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procenjene su na približno 27%.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom, umerenim do teškim ulceroznim kolitisom ili ankilozirajućim spondilitisom bili su u skladu sa rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitanici sa blagim (klirens kreatinina 50–80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina <30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos hemodijalize ukupnom klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosečne PIK vrednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu koncentracija izmerenih na dan kad ne primaju hemodijalizu, iznosile su približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije procenjivana kod pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min (procenjenim na osnovu Cockcroft-Gault formule) (videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom jetre. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije

jetre (videti odeljke4.2 i 4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C.

Interakcije

Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacitinib nije inhibitor za MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Poređenje farmakokinetike formulacije tablete sa produženim oslobađanjem i film tablete

Formulacija tofacitiniba, tablete sa produženim oslobađanjem, u dozi od 11 mg primenjene jednom dnevno pokazale su farmakokinetičku ekvivalentnost (PIK i Cmax) film tabletama u dozi od 5 mg primenjenim dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na rezultatima iz grupa koje su primale tofacitinib u dozi od 5 mg u obliku film tableta dva puta dnevno i tofacitinib u obliku oralnog rastvora u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, ukazala je na to da su se klirens i volumen distribucije tofacitiniba smanjivali gubitkom telesne mase kod pacijenata sa JIA. Dostupni podaci ukazuju na to da nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti tofacitinibu (PIK) na osnovu uzrasta, rase, pola, tipa pacijenta ili početne težine bolesti. Procenjeno je da je varijabilnost između ispitanika (% koeficijenta varijacije) u (PIK) približno 24%.

U pretkliničkim ispitivanjima uočeno je dejstvo na imunski i hematopoetski sistem koje se pripisuje farmakološkim osobinama (inhibiciji JAK) tofacitiniba. Pri klinički značajnim dozama primećeni su sekundarni efekti koji su posledica imunosupresije, kao što su bakterijske i virusne infekcije i limfom. Limfom je primećen kod 3 od 8 odraslih majmuna pri 6, odnosno 3 puta većoj izloženosti tofacitinibu od kliničke (PIK nevezanog tofacitiniba kod ljudi pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno) i kod 0 od 14 mladunaca majmuna pri 5, odnosno 2,5 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Izloženost kod majmuna dozi bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level- NOAEL) za limfome, bila je približno jednaka kliničkoj izloženosti pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno polovini kliničke izloženosti pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Drugi nalazi pri dozama koje premašuju izloženost kod ljudi obuhvataju uticaj na jetru i gastrointestinalni sistem.

Tofacitinib nije mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo ispitivanja na mutacije gena i hromozomske aberacije.

Karcinogeni potencijal tofacitiniba procenjen je u šestomesečnim ispitivanjima karcinogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova. Tofacitinib nije bio karcinogen kod miševa pri izloženosti i do 38 odnosno 19 puta većoj u odnosu na kliničku izloženost pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod pacova su primećeni benigni tumori testikularnih intersticijalnih (Lajdigovih) ćelija: benigni tumori Lajdigovih ćelija kod pacova nisu povezani sa rizikom od tumora Lajdigovih ćelija kod ljudi. Hibernomi (malignitet smeđeg masnog tkiva) su primećeni kod ženki pacova pri izloženostima većim ili jednakim 83 odnosno 41 puta vrednosti kliničke izloženosti pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod ženki pacova primećeni su benigni timomi pri 187 odnosno 94 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg odnosno 10 mgdva puta dnevno.

Tofacitinib se pokazao kao teratogen kod pacova i kunića i imao je uticaja na žensku plodnost kod pacova (smanjen broj trudnoća, smanjenje broja žutih tela, mesta implantacije i održivih fetusa i povećanje broja ranih resorpcija), parturiciju i peri/postnatalni razvoj. Tofacitinib nije imao uticaja na plodnost mužjaka,

pokretljivost spermatozoida ili koncentraciju sperme. Tofacitinib se izlučivao u mleko kod pacova u periodu laktacije u koncentracijama otprilike dvostruko većim u odnosu na one u serumu 1 do 8 sati nakon primene doze. U studijama sprovedenim na mladim pacovima i majmunima, nisu zapaženi efekti na razvoj kostiju kod mužjaka ili ženki povezani sa tofacitinibom, pri izlaganjima sličnim onima postignutim u odobrenim dozama kod ljudi.

U ispitivanjima na juvenilnim životinjama nisu zapaženi nalazi povezani sa tofacitinibom koji ukazuju na veću osetljivost pedijatrijske populacije u poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanjima plodnosti juvenilnih pacova nije bilo dokaza o razvojnoj toksičnosti, nije bilo uticaja na polno sazrevanje niti su zapaženi dokazi reproduktivne toksičnosti (parenje i plodnost) nakon polne zrelosti. U jednomesečnim studijama na mladim pacovima i studijama na mladim majmunima u trajanju od 39 nedelja, zapažena su dejstva tofacitiniba na imunološke i hematološke parametre u skladu sa inhibicijom JAK1/3 i JAK2. Ova dejstva su bila reverzibilna i u skladu sa onima koja su takođe zapažena kod odraslih životinja pri sličnoj izloženosti.

Xeljanz, 5 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II White 33G28523, sastava: Hipromeloza 6cP (E464)

Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol 3350 Triacetin

Xeljanz, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II Blue 33G90988,sastava: Hipromeloza 6cP (E464)

Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol 3350 Triacetin

FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133)

Nije primenljivo.

4 godine.

Ovajlekne zahteva posebnetemperaturneuslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Xeljanz, 5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xeljanz, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

3. Kako se uzima lek Xeljanz

Terapiju će Vam propisati i nadzirati lekar specijalista sa iskustvom u lečenju oboljenja za koje je lek Xeljanz namenjen.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, preporučena doza se ne sme prekoračiti. Ukolikonistesigurni, proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Reumatoidni artritis

Preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.

Psorijazni artritis

Preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.

Ako bolujete od reumatoidnog artritisa ili psorijaznog artritisa, Vaš lekar može zameniti terapiju lekom Xeljanz u dozi od 5 mg, u oblku film tablete, koju uzimate dva puta dnevno, sa lekom Xeljanz u dozi od 11 mg, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, koje ćete uzimati jednom dnevno, i obrnuto. Možete započeti sa uzimanjem leka Xeljanz, u obliku tabletesa produženim oslobađanjem, koje ćete uzimati jednom dnevno ili leka Xeljanz, u obliku film tablete, koju ćete uzimati dva puta dnevno, dan nakon što ste uzeli poslednju dozu bilo koje od navedenih tableta. Ne treba sami da prelazite sa terapije lekom Xeljanz u obliku film tableta na terapiju lekom Xeljanz u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, i obrnuto, osim ako niste dobili takvu preporuku od Vašeg lekara.*

Ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.

Vaš lekar može odlučiti da prekine terapiju lekom Xeljanz, ako se dejstvo ovog leka ne ispolji tokom 16 nedelja.

Ulcerozni kolitis

Preporučena doza je 10 mg dva puta dnevno tokom 8 nedelja, posle čega sledi primena doze od 5 mg dva puta dnevno.

Vaš lekar može odlučiti da produži početno lečenje dozom od 10 mg dva puta dnevno za još dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja), posle čega sledi primena doze od 5 mg dva puta dnevno.

Vaš lekar može odlučiti da prekine terapiju lekom Xeljanz, ako se dejstvo ovog leka ne ispoljitokom 16 nedelja.

Ukoliko ste prethodno uzimali biološke lekove za lečenje ulceroznog kolitisa (kao što su lekovi koji blokiraju aktivnost faktora nekroze tumora u telu) i ti lekovi nisu bili delotvorni, lekar može odlučiti da poveća Vašu dozu leka Xeljanz na 10 mg dva puta dnevno, ukoliko Vaš odgovor na dozu od 5 mg dva puta dnevno nije zadovoljavajući. Vaš lekar će uzeti u obzir moguće rizike, uključujući rizik od nastanka krvnih ugrušaka u plućima i venama, i moguću korist od terapije. Lekar će Vas obavestiti ako se ovo odnosi na Vas.

Ukoliko je primena leka Xeljanz kod Vas privremeno prekinuta, Vaš lekar može odlučiti da ponovo započne terapiju ovim lekom.

Upotreba kod dece i adolescenata

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni psorijazni artritis

Preporučena doza je 5 mg dva puta na dan za pacijente telesne mase ≥40 kg*.

*Lek Xeljanz u obliku film tablete u dozi od 5 mg i 10 mg, nije namenjen za primenu kod dece <40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Potrudite se da tabletu uzimate svakog dana uvek u isto vreme (jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Tablete tofacitiniba mogu da se zdrobeiuzmu sa vodom.

Vaš lekar može smanjiti dozu ako imate problema sa jetrom ili bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lekovi. Vaš lekar takođe može privremeno ili trajno obustaviti lečenje ako laboratorijske analize krvi pokažu mali broj belih krvnih zrnaca ili crvenih krvnih zrnaca.

Lek Xeljanz je namenjen za oralnu upotrebu. Možete uzimati lekXeljanz uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako ste uzeliviše lekaXeljanz nego što treba

Ako ste uzeliviše tableta nego što treba, odmahse obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xeljanz

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme i nastavitesa uzimanjemkao i ranije.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xeljanz

Ne treba da prestanete da uzimatelekXeljanz bez prethodne konsultacije sa lekarom.

Akoimate dodatnihpitanja oupotrebiovogleka, obratiteseVašemlekaru ilifarmaceutu.

5. Kako čuvati lek Xeljanz

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Xeljanz posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturneuslove čuvanja. Čuvatiu originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da se na tabletama uočavaju vidljivi znaci neispravnosti (na primer, tablete su polomljene ili je promenjena boja tablete).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.