Votubia® 2.5mg tableta

Renalni angiomiolipom udružen sa tuberozno-skleroznim kompleksom (TSK)

Lek Votubia je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa renalnim angiomiolipomima udruženim sa TSK kod kojih postoji rizik od razvoja komplikacija (zasnovano na faktorima kao što su veličina tumora ili prisustvo aneurizme, ili prisustvo višestrukih ili bilateralnih tumora), a kojima nije neophodna hitna hirurška intervencija.

Dokazi se zasnivaju na analizi promene ukupne zapremine angiomiolipoma. Subependimalni gigantocelularni astrocitomi (SEGA) udruženi sa TSK

Lek Votubia je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa SEGA udruženim sa TSK kojima je potrebno lečenje, ali koji iz određenih razloga nisu pogodni za hirurško lečenje.

Dokazi se zasnivaju na analizi promene zapremine SEGA. Nije nađena dodatna klinička korist, kao što je ublažavanje simptoma povezanih sa bolešću.

Terapiju lekom Votubia mora da započne lekar iskusan u lečenju pacijenata sa TSK i praćenju terapijskog dejstva leka.

Doziranje

Renalni angiomiolipom udružen sa TSK

Preporučena doza everolimusa je 10 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti dokle god postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

U slučaju propuštene doze, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već uobičajenu propisanu sledeću dozu.

SEGA udružena sa TSK

Postizanje optimalnog terapijskog dejstva može zahtevati pažljivo titriranje doze. Doze koje će se dobro podnositi i biti efikasne variraju između pacijenata. Istovremena antiepileptična terapija može da utiče na metabolizam everolimusa i može da doprinese ovoj varijabilnosti (videti odeljak 4.5).

Doza se određuje pojedinačno na osnovu površine tela (PT) korišćenjem Dubois formule, pri čemu se telesna masa (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:

PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184

Preporučena početna doza leka Votubia za lečenje pacijenata sa SEGA je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 se preporučuje za pacijente starosti od 1 do 3 godine na osnovu farmakokinetičkih simulacija (videti odeljak 5.2). Različite jačine tableta leka Votubia se mogu kombinovati da bi se postigla željena doza.

Koncentracije everolimusa pred narednu dozu u punoj krvi treba proceniti najmanje 1 nedelju nakon započinjanja lečenja. Doziranje treba titrirati kako bi se postigle koncentracije leka pred narednu dozu od 5 do 15 nanogram/mL. Zavisno od podnošljivosti leka u cilju postizanja optimalne efikasnosti doza se može povećavati kako bi se postigle više koncentracije leka pred narednu dozu u okviru ciljnog raspona.

Za postizanje optimalnog kliničkog odgovora, individualizaciju doziranja treba sprovoditi povećavanjem doze za po 2,5 mg kako bi se postigla ciljna koncentracija leka pred narednu dozu. Prilikom planiranja titracije doze treba uzeti u obzir efikasnost, bezbednost, konkomitantnu terapiju i trenutnu koncentraciju leka pred narednu dozu. Individualizacija doze titracijom može se zasnivati na jednostavnoj proporciji:

Nova doza everolimusa = trenutna doza x (ciljna koncentracija/trenutna koncentracija)

Na primer, pacijentu je trenutna doza zasnovana na PT 2,5 mg, sa koncentracijom u stanju ravnoteže od 4 nanogram/mL. Kako bi se postigla ciljna koncentracija koja je iznad donje granice za Cmin od 5 nanogram/mL, npr. 8 nanogram/mL, nova doza everolimusa biće 5 mg (povećanje od 2,5 mg na trenutnu dnevnu dozu). U slučajevima kada nova doza nije deljiva sa 2,5 mg treba je zaokružiti na prvu sledeću dostupnu jačinu tablete.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa SEGA su usklađene sa onima za odraslu populaciju sa SEGA, osim za pacijente uzrasta od 1 do 3 godine, kao i za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku teksta i odeljak 5.2).

Zapremina SEGA se mora proceniti otprilike 3 meseca nakon započete terapije lekom Votubia, pa posledično dozu leka treba prilagoditi uzevši u obzir promenu volumena SEGA, u skladu sa koncentracijama leka u krvi pred narednu dozu i podnošenjem leka.

Kada se postigne stabilna doza, za vreme trajanja lečenja moraju se pratiti koncentracije leka pred narednu dozu svakih 3 do 6 meseci kod pacijenata sa promenljivom površinom tela ili svakih 6 do 12 meseci kod pacijenata sa stabilnom površinom tela.

Terapiju treba nastaviti dokle god postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ako se doza propusti, pacijent ne sme da uzima dodatnu dozu, nego da uzme uobičajenu narednu propisanu dozu.

Prilagođavanje doze usled neželjenih reakcija

Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih sumnjivih neželjenih reakcija moglo bi zahtevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije lekom Votubia. Za neželjene reakcije gradusa 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti doziranje svaki drugi dan.

U tabeli 1 su sažete preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Tabela 1. Preporuke za prilagođavanje doze leka Votubia

događaje) primenu leka Votubia u istoj dozi.

Ako se vrati toksičnost gradusa 2, prekinuti primenu leka Votubia do oporavka do gradusa 1. Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Gradus 3 Privremeno prekinuti primenu doze do oporavka do gradusa 1.

Razmotriti ponovo započinjanje primene leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze. Ako se vrati toksičnost gradusa 3, razmotriti prekid terapije.

Gradus 4 Prekinuti primenu leka Votubia.

Metabolički

događaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija)

Gradus 2 Nije potrebno prilagođavanje doze.

Gradus 3 Privremeni prekid primene doze.

Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Gradus 4 Prekinuti primenu leka Votubia.

Trombocitopenija

Gradus 2

(<75, ≥50x109/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa 1 (≥75x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.

Neutropenija

Gradus 3 i 4 (<50x109/L)

Gradus 2 (≥1x109/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa 1 (≥75x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Gradus 3

(<1, ≥0,5x109/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa 2 (≥1x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u istoj dozi.

Gradus 4 (<0,5x109/L)

Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa 2 (≥1x109/L). Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Febrilna neutropenija

Gradus 3 Privremeni prekid primene doze do oporavka do gradusa 2 (≥1,25x109/L) i prestanka groznice.

Ponovo započeti primenu leka Votubia u dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane dnevne doze.

Gradus 4 Prekinuti primenu leka Votubia.

1 Gradusi su na osnovu Zajedničke terminologije za neželjene događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE) v3.0 Nacionalnog instituta za rak (eng. National Cancer Institute-NCI)

Terapijsko praćenje koncentracije leka

Za pacijente koji se leče zbog SEGA neophodno je terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi, korišćenjem validirane metode. Koncentracije leka u krvi pred narednu dozu treba proceniti najmanje 1 nedelju nakon davanja početne doze, posle svake promene doze ili farmaceutskog oblika, posle uvođenja ili promene istovremeno primenjivanih CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.4 i 4.5) ili posle bilo koje promene stanja jetre (Child-Pugh) (videti odeljak ''Oštećenje funkcije jetre'' u nastavku teksta i odeljak 5.2). Koncentracije leka pred narednu dozu trebalo bi proceniti 2 do 4 nedelje nakon uvođenja ili promene u istovremeno primenjivanim CYP3A4 induktorima (videti odeljke 4.4 i 4.5) pošto je potrebno uzeti u obzir vreme prirodne razgradnje indukovanih enzima.

Terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi, korišćenjem validirane metode, je mogućnost koju treba uzeti u obzir kod pacijenata koji se leče zbog renalnog angiomiolipoma udruženog sa TSK (videti odeljak 5.1) nakon uvođenja ili promene istovremene primene CYP3A4 induktora ili inhibitora (videti odeljke 4.4 i 4.5) ili posle bilo koje promene stanja jetre (Child-Pugh) (videti odeljak „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku teksta i odeljak 5.2).

Kada je to moguće, tokom lečenja se moraju koristiti isti testovi i laboratorija za praćenje koncentracije leka u krvi.

Menjanje farmaceutskih oblika

Lek Votubia je dostupan u dva farmaceutska oblika: tablete i disperzibilne tablete. Lek Votubia, tablete i lek Votubia, disperzibilne tablete ne smeju se uzimati naizmenično. Navedena dva farmaceutska oblika ne smeju se kombinovati da bi se postigla željena doza. Isti farmaceutski oblik se mora dosledno uzimati primereno indikaciji za koju se primenjuje.

Pri promeni farmaceutskog oblika, doza se mora prilagoditi na najbližu jačinu izraženu u miligramima novog farmaceutskog oblika i najmanje se 1 nedelju kasnije mora proceniti koncentracija everolimusa pred narednu dozu (videti „Terapijsko praćenje koncentracije leka” u prethodnom tekstu).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK:

• Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): Preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
• Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): Preporučena doza je 5 mg dnevno.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Lek Votubia se preporučuje samo ako je željena korist veća od rizika. U ovom slučaju, doza od 2,5 mg dnevno se ne sme prekoračiti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Prilagođavanje doze se mora uraditi ukoliko se hepatički status (Child-Pugh) menja tokom terapije.

Pacijenti sa SEGA udruženom sa TSK:

Pacijenti uzrasta <18 godina:

Lek Votubia se ne preporučuje za pacijente uzrasta <18 godina sa SEGA i oštećenjem funkcije jetre.

Pacijenti uzrasta ≥18 godina:

• Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na osnovu površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka)
• Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na osnovu površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka)
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): lek Votubia se preporučuje samo ukoliko potencijalna korist premašuje rizik. U ovom slučaju, ne sme se prekoračiti 25% doze računate na osnovu površine tela (zaokruženo do najbliže jačine leka).

Koncentracije everolimusa u punoj krvi pred narednu dozu treba procenjivati najmanje 1 nedelju nakon bilo kakve promene stanja jetre (Child-Pugh).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Votubia kod dece uzrasta do 18 godina sa renalnim angiomiolipomom udruženim sa TSK u odsustvu SEGA. Nema raspoloživih podataka.

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetički profil leka Votubia kod dece mlađe od 1 godine sa TSK koji imaju SEGA nisu ustanovljeni. Nema raspoloživih podataka (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali uticaj leka Votubia na rast i pubertetski razvoj. Način primene

Lek Votubia se mora uzimati oralno jednom dnevno u isto vreme svakog dana, dosledno sa hranom, ili bez nje (videti odeljak 5.2). Votubia, tablete treba progutati cele, sa dovoljnom količinom vode. Tablete se ne smeju žvakati niti lomiti. Za pacijente sa TSK koji imaju SEGA i koji nisu u stanju da progutaju tablete, mogu Votubia, tabletu(e) rastvoriti u čaši sa približno 30 mL vode uz blago mešanje sve dok se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (približno 7 minuta), neposredno pre nego što će je popiti. Nakon što se ovaj rastvor proguta, sav ostatak se mora ponovo rastvoriti u istoj zapremini vode i popiti (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge derivate rapamicina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Neinfektivni pneumonitis

Neinfektivni pneumonitis je dejstvo specifično za grupu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća) opisan je veoma često kod pacijenata obolelih od uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC) lečenih everolimusom (videti odeljak 4.8). Neki slučajevi su bili teški, a u retkim slučajevima dolazilo je i do smrtnog ishoda. Dijagnoza neinfektivnog pneumonitisa mora se uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave nespecifični respiratorni znaci i simptomi kao što su hipoksija, pleuralni izliv, kašalj ili dispneja, i kod kojih su odgovarajućim ispitivanjima isključeni infekcija, neoplazme kao i drugi nemedicinski uzroci. Oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) moraju se isključiti diferencijalnom dijagnozom neinfektivnog pneumonitisa (videti odeljak „Infekcije“ u nastavku teksta). Pacijenti se moraju savetovati da odmah prijave lekaru pojavu novih ili pogoršanje respiratornih simptoma.

Pacijenti kod kojih se razviju radiološke promene koje upućuju na neinfektivni pneumonitis i koji imaju malo simptoma ili su bez simptoma, mogu da nastave terapiju lekom Votubia bez prilagođavanja doze. Ako su simptomi umereni, mora se uzeti u obzir prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju. Može biti indikovana upotreba kortikosteroida. Lečenje lekom Votubia se može ponovo započeti u dnevnoj dozi koja je približno 50% niža od prethodno primenjivane doze.

U slučajevima u kojima su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški, terapija lekom Votubia se mora obustaviti i može biti indikovana upotreba kortikosteroida do povlačenja kliničkih simptoma. Zavisno od kliničkih okolnosti kod svakog pacijenta individualno, terapija lekom Votubia se može ponovo započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primenjivane doze.

Kod pacijenata koji zahtevaju primenu kortikosteroida u terapiji neinfektivnog pneumonitisa, profilaksa pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) se može uzeti u obzir.

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može da poveća sklonost pacijenata za bakterijske, gljivične, virusne ili infekcije protozoama, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (videti odeljak 4.8). Lokalizovane i sistemske infekcije, uključujući pneumoniju, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su kod pacijenata koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovodile su do sepse [uključujući septički šok], insuficijencije pluća ili jetre), a povremeno i sa smrtnim ishodom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Lekari i pacijenti treba da budu svesni povećanog rizika od infekcija u toku terapije lekom Votubia. Prethodno postojeća infekcija mora se adekvatno lečiti i dovesti do potpunog izlečenja pre započinjanja terapije lekom Votubia. Tokom uzimanja leka Votubia, budite na oprezu ako se jave simptomi ili znaci infekcije. Ako je postavljena dijagnoza infekcije, odmah odredite adekvatnu terapiju i razmotrite privremeni ili potpuni prekid terapije lekom Votubia.

Ako se postavi dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, terapija lekom Votubia se mora odmah i potpuno obustaviti i pacijenta lečiti odgovarajućom terapijom za gljivičnu infekciju.

Kod pacijenata koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP može biti povezana sa istovremenom primenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Profilaksu PJP/PCP treba uzeti u obzir kada je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva.

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti koje se manifestuju simptomima kao što su, između ostalih, anafilaksa, dispneja, napadi crvenila praćeni osećajem vrućine, bol u grudima ili angioedem (npr. otok disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornih oštećenja) zapažene su kod pacijenata koji su primali everolimus (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, uključujući ulceracije u ustima i oralni mukozitis, najčešće je prijavljivana neželjena reakcija kod pacijenata koji su lečeni lekom Votubia (videti odeljak 4.8). Stomatitis se najčešće javlja u toku prvih 8 nedelja terapije. Ispitivanje sprovedeno sa jednom grupom ispitanika, kod postmenopauzalnih pacijenatkinja obolelih od raka dojke lečenih lekom Afinitor (everolimus) zajedno sa eksemestanom, sugeriše da oralni rastvor kortikosteroida bez alkohola, primenjen tokom prvih 8 nedelja terapije kao sredstvo za ispiranje usta može da smanji učestalost i težinu stomatitisa (videti odeljak 5.1). Zbog toga, tretiranje stomatitisa može da uključi profilaktičku (kod odraslih) i/ili terapijsku primenu lokalne terapije, kao što je oralni rastvor koritkosteroida bez alkohola za ispiranje usta. Međutim, moraju se izbegavati proizvodi koji sadrže alkohol, vodonik peroksid, jod ili derivate timijana, jer ona mogu da pogoršaju osnovno stanje. Preporučuje se praćenje i terapija gljivične infekcije, naročito kod pacijenata lečenih lekovima koji u svom sastavu sadrže kortikosteride. Lekovi za terapiju gljivičnih infekcija ne smeju se koristiti, osim ako nije dijagnostikovana gljivična infekcija (videti odeljak 4.5).

Krvarenje

Prijavljeni su ozbiljni slučajevi krvarenja, neki sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su lečeni everolimusom u sklopu onkološkog lečenja. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežnog krvarenja tokom lečenja TSK.

Potreban je oprez kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia, naročito kod istovremene upotrebe aktivnih supstanci za koje se zna da utiču na funkciju trombocita ili mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa poremećajima krvarenja u istoriji bolesti. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju pažljivo da prate znake i simptome krvarenja u toku lečenja, naročito ako za krvarenje postoje kombinovani faktori rizika.

Insuficijencija bubrega

Zabeleženi su slučajevi insuficijencije bubrega (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju), neki i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljak 4.8). Mora se pratiti funkcija bubrega pacijenata, posebno onih koji imaju dodatne faktore rizika koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.

Laboratorijski testovi i praćenje

Funkcija bubrega

Kod pacijenata lečenih lekom Votubia prijavljeno je, obično blago povećanje vrednosti kreatinina u serumu i proteinurija (videti odeljak 4.8). Praćenje funkcije bubrega, uključujući merenje azota iz uree u krvi (eng. blood urea nitrogen, BUN), proteina u urinu ili kreatinina u serumu, preporučuje se pre uvođenja terapije lekom Votubia i periodično posle toga.

Glukoza u krvi

Hiperglikemija je prijavljena kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u serumu natašte, pre započinjanja terapije lekom Votubia i periodično posle toga. Preporučuje se češće praćenje kada se lek Votubia istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji mogu izazvati hiperglikemiju. Ako je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije pre nego što pacijent započne terapiju lekom Votubia.

Lipidi u krvi

Kod pacijenata koji uzimaju lek Votubia prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Takođe se preporučuje praćenje nivoa holesterola i triglicerida u krvi pre započinjanja terapije lekom Votubia i periodično posle toga, kao i lečenje odgovarajućom terapijom.

Hematološki parametri

Smanjene vrednosti hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljak 4.8). Pre uvođenja terapije lekom Votubia i periodično posle toga preporučuje se praćenje kompletne krvne slike.

Interakcije

Mora se izbegavati istovremeno davanje sa inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili grupom lekova koja deluje na efluksnu pumpu P-glikoproteina (PgP). Ako se ne može izbeći istovremena primena umerenog CYP3A4 i/ili PgP inhibitora ili induktora, može se zahtevati prilagođavanje doze leka Votubia (videti odeljak 4.5).

Istovremena terapija snažnim CYP3A4 inhibitorima dovodi do dramatičnog povećanja koncentracija everolimusa u krvi (videti odeljak 4.5). Trenutno nema dovoljno podataka za davanje preporuka za doziranje u ovakvim situacijama. Prema tome, istovremena terapija lekom Votubia i snažnim inhibitorima se ne preporučuje.

Potreban je oprez pri uzimanju leka Votubia u kombinaciji sa oralno primenjenim CYP3A4 supstratima sa malim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija između lekova. Ako se lek Votubia uzima sa oralno primenjenim CYP3A4 supstratima sa malim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol,

cisaprid, hinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), moraju se pratiti pacijenti kako bi se uočila neželjena dejstva opisana u informacijama o leku oralno primenjenih supstrata CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Votubia se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata:

• ≥18 godina starosti i istovremenim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) osim ukoliko potencijalna korist premašuje rizik (videti odeljke 4.2 i 5.2).
• <18 godina starosti sa SEGA i istovremenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Vakcinacije

Upotreba živih vakcina mora se izbegavati tokom terapije lekom Votubia (videti odeljak 4.5). Za pedijatrijske pacijente sa SEGA kojima nije potrebno hitno lečenje, savetuje se da se završi preporučeni ciklus vakcinacija živim vakcinama pre početka terapije u skladu sa lokalnim smernicama za lečenje.

Komplikacije kod zarastanja rana

Otežano zarastanje rana je efekat klase derivata rapamicina, uključujući lek Votubia. Zbog toga, treba biti oprezan kada se lek Votubia koristi tokom perioperativnog perioda.

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Komplikacije nakon radijacione terapije

Ozbiljne i teške reakcije nakon radijacije (kao što su radijacioni ezofagitis, radijacioni pneumonitis i radijaciona oštećenja kože), uključujući smrtne ishode, bile su prijavljene kada je everolimus uzimantokom ili ubrzo nakon radijacione terapije. Zbog toga je potreban oprez na pojačanje radioterapijske toksičnosti kod pacijenata koji uzimaju everolimus u vremenskom periodu bliskom radijacionoj terapiji.

Dodatno je prijavljen radijacioni sindrom (engl. radiation recall syndrome, RRS) kod pacijenata koji su uzimali everolimus, a u prošlosti su primali radijacionu terapiju. U slučaju RRS, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primene everolimusa.

Everolimus je supstrat CYP3A4, kao i supstrat i umereni inhibitor PgP. Prema tome, resorpcija i potom eliminacija everolimusa može biti pod uticajem lekova koji deluju na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mešani inhibitor CYP2D6.

Poznate i teorijski moguće interakcije sa izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP su navedene u tabeli 2 u nastavku.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentracije everolimusa

Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu da povećaju koncentracije everolimusa u krvi tako što smanjuju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

CYP3A4 i PgP induktori koji smanjuju koncentracije everolimusa

Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu da smanje koncentracije everolimusa u krvi tako što povećavaju metabolizam ili efluks everolimusa iz intestinalnih ćelija.

Tabela 2. Uticaj drugih aktivnih supstanci na everolimus

Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti everolimusom

Na osnovu in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne oralne doze od 10 mg verovatno ne utiču na inhibiciju PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crevu. Ispitivanje interakcije kod zdravih ispitanika pokazalo je da je istovremena primena oralne doze midazolama, osetljivog CYP3A supstrata, sa everolimusom dovela do povećanja Cmax midazolama za 25% i povećanja PIK(0-∞) midazolama za 30%. Dejstvo je verovatno posledica inhibicije CYP3A4 u crevu izazvano everolimusom. Dakle, everolimus može uticati na bioraspoloživost istovremeno oralno primenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promena izloženosti sistemski primenjenih CYP3A4 supstrata (videti odeljak 4.4).

U EXIST-3 (studija CRAD001M2304), everolimus je povećao za oko 10% koncentracije u krvi pred narednu dozu antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama. Povećanje koncentracija u krvi pred narednu dozu ovih antiepileptika može biti klinički bez značaja ali je potrebno uzeti u obzir prilagođavanje doze kod antiepileptika sa uskim terapijskim indeksom, npr. kod karbamazepina. Everolimus nema uticaja na koncentraciju pred narednu dozu kod antiepileptika koji su supstrati za CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid).

Istovremena primena ACE inhibitora

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Vakcinacije

Imunski odgovor na vakcinaciju može da bude promenjen, i zbog toga, tokom terapije lekom Votubia vakcinacija može da bude manje efikasna. Tokom terapije lekom Votubia mora se izbegavati primena živih vakcina. Primeri živih vakcina su: intranazalna vakcina protiv gripa, morbila, zauški, rubele, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), protiv žute groznice, varičele i TY21a vakcina protiv tifusa.

Radijaciona terapija

Pojačanje radioterapijske toksičnosti prijavljeno je kod pacijenata koji uzimaju everolimus (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti visoko efikasne metode kontracepcije (npr. oralna, u obliku injekcije ili hormonska metoda kontrole rađanja u vidu implantata koji ne sadrže estrogen, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak (eng. intrauterine device, IUD), i/ili sterilizacija žene/muškarca) tokom lečenja everolimusom i do 8 nedelja nakon završetka terapije.

Pacijentima muškoga pola ne treba zabraniti da pokušaju postati očevi. Trudnoća

Nema dovoljno podataka o upotrebi everolimusa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala efekte reproduktivne toksičnosti uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u humano mleko. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti lako prolaze u majčino mleko (videti odeljak 5.3). Prema tome, žene koje uzimaju everolimus ne smeju da doje tokom terapije i 2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muškaraca i žena je nepoznat, međutim kod žena je zabeležena sekundarna amenoreja praćena poremećajem odnosa luteinizirajućeg hormona (LH)/folikulostimulirajućeg hormona (FSH) (videti odeljak 5.3. za pretklinička zapažanja na reproduktivni sistem muškaraca i žena). Na osnovu pretkliničkih nalaza, plodnost kod muškaraca i žena može da bude kompromitovana zbog terapije everolimusom (videti odeljak 5.3).

Lek Votubia ima manji ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama, ako tokom terapije lekom Votubia osete zamor.

Sažetak bezbednosnog profila

Tri randomizovane, dvostruko-slepe, placebom kontrolisane osnovne studije faze III, uključujući dvostruko- slepe i otvorene periode lečenja i jedna nerandomizovana, otvorena, sa jednom grupom studija faze II doprinele su definisanju bezbednosnog profila leka Votubia (n=612, uključujući 409 pacijenata <18 godina; medijana trajanja izloženosti 36,8 meseci [opseg 0,5 do 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze III koje je poredilo dopunsko lečenje, sa niskom i visokom izloženošću everolimusu (donji najniži raspon koncentracija [DN] od 3-7 nanogram/mL [n=117] i gornji najniži raspon [GN] od 9-

15 nanogram/mL [n=130], sa placebom (n=119) kod pacijenata sa TSK i refraktarnim parcijalnim napadima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijana trajanja dvostruko-slepog perioda bila je 18 nedelja. Kumulativna medijana trajanja izloženosti leku Votubia (361 pacijent koji je primio najmanje jednu dozu everolimusa) bila je 30,4 meseci (opseg 0,5 do 48,8).

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze III everolimusa (n=79) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata ili sa TSK i renalnim angiomiolipomom (n=113) ili sa sporadičnom limfangioleiomiomatozom (LAM) i renalnim angiomiolipomom (n=5). Medijana trajanja slepog ispitivanja je bila 48,1 nedelja (raspon od 2 do 115) za pacijente koji su primali lek Votubia i 45,0 nedelja (raspon od 9 do 115) za pacijente koji su primali placebo. Kumulativna medijana trajanja izloženosti leku Votubia (112 pacijenata koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bila je 46,9 meseci (raspon od 0,5 do 63,9).
• EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizovano, dvostruko-slepo, kontrolisano ispitivanje faze III everolimusa (n=78) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata sa TSK koji imaju SEGA, bez obzira na godine. Medijana trajanja slepog ispitivanja je bila 52,2 nedelje (raspon od 24 do 89) za pacijente koji su primali lek Votubia i 46,6 nedelja (raspon od 14 do 88) za pacijente koji su primali placebo. Kumulativna medijana trajanja izloženosti leku Votubia (111 pacijenata koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bila je 47,1 meseci (raspon od 1,9 do 58,3).
• CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje u jednoj grupi, faze II everolimusa kod pacijenata sa SEGA (n=28). Medijana trajanja izloženosti bila je 67,8 meseci (raspon od 4,7 do 83,2).

Neželjeni događaji koji se smatraju povezanim sa primenom leka Votubia (neželjene reakcije), zasnovano na pregledu i medicinskoj proceni svih neželjenih događaja prijavljenih u prethodno navedenim studijama, opisani su u nastavku.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥1/10) iz integrisanih bezbednosnih podataka su (prema opadajućoj učestalosti): stomatitis, pireksija, nazofaringitis, dijareja, infekcije gornjih respiratornih puteva, povraćanje, kašalj, osip, glavobolja, amenoreja, akne, pneumonija, infekcije urinarnog trakta, sinuzitis, neredovna menstruacija, faringitis, smanjeni apetit, umor, hiperholesterolemija i hipertenzija.

Najčešće neželjene reakcije gradusa 3-4 (učestalost ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovna menstruacija, hipofosfatemija, dijareja i celulitis. Gradus je u skladu sa CTCAE, verzija 3.0 i 4.03.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 je prikazana učestalost neželjenih reakcija zasnovana na integrisanim podacima o pacijentima koji su primali everolimus u tri TSK ispitivanja (uključujući i dvostruko slepu i otvorenu produženu fazu, gde je to bilo primenljivo). Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti su definisane po sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u TSK ispitivanjima

Opis izabranih neželjenih reakcija

U kliničkim ispitivanjima, everolimus je povezan sa ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući i smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivana reakcija tokom perioda imunosupresije.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, everolimus je povezan sa događajima insuficijencije bubrega (uključujući i smrtni ishod), proteinurijom i povećanjem kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima, everolimus je bio povezan sa događajima hemoragije. U retkim slučajevima, uočeni su smrtni ishodi tokom onkološkog lečenja (videti odeljak 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežne hemoragije u lečenju pacijenata sa TSK.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju izaziva Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Dodatne značajne neželjene reakcije uočene tokom onkoloških kliničkih ispitivanja i postmarketinških spontanih prijavljivanja su bile srčana insuficijencija, plućna embolija, duboka venska tromboza, usporeno zarastanje rana i hiperglikemija.

U kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim spontanim prijavama, angioedem je bio prijavljen sa i bez istovremene primene ACE inhibitora (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

U osnovnom ispitivanju faze II, 22 od 28 ispitivanih pacijenata sa SEGA bili su mlađi od 18 godina, a u osnovnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih pacijenata sa SEGA je bilo mlađe od 18 godina. U pivotalnom ispitivanju faze III kod pacijenata sa TSK i refraktarnim napadima, 299 od 366 pacijenata bilo je mlađe od 18 godina. Ukupno, vrsta, učestalost i težina neželjenih reakcija primećenih kod dece i adolescenata uglavnom je bila u skladu sa onima primećenim kod odraslih, izuzev infekcija koje su bile prijavljene sa većom učestalošću i ozbiljnošću, kod dece mlađe od 6 godina. Ukupno 49 od 137 pacijenata (36%) starosti <6 godina imalo je infekcije gradusa 3/4, u poređenju sa 53 od 272 (19%) pacijenata starosti 6 do <18 godina i 27 od 203 pacijenta (13%) starosti ≥18 godina. Prijavljena su 2 smrtna ishoda usled infekcija od 409 pacijenata starosti <18 godina koji su primali everolimus.

Starije osobe

U integrisanim onkološkim bezbednosnim podacima, 37% pacijenata lečenih everolimusom imalo je

≥65 godina. Broj onkoloških pacijenata sa neželjenim reakcijama zbog kojih je došlo do prekida primene everolimusa je bio viši kod pacijenata sa ≥65 godina (20% u odnosu na 13%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida primene su bile pneumonitis (uključujući intersticijalnu bolest pluća), zamor, dispneja i stomatitis.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 70 mg primenjivane su sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću u odrasloj populaciji.

U slučajevima sumnje na predoziranje od ključnog je značaja proceniti vrednosti everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja treba započeti sa opštim potpornim merama. Ne smatra se da se everolimus može ukloniti dijalizom do nekog značajnog stepena (u toku 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% leka).

Pedijatrijska populacija

Dozama leka višim od 10 mg/m2/dan bio je izložen ograničen broj pedijatrijskih pacijenata. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze; inhibitor rapamicinskog mesta vezivanja kinaze sisara (mTOR)

ATC šifra: L01EG02 Mehanizam dejstva

Everolimus je selektivni inhibitor mTOR (eng. mammalian target of rapamycin - rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara). mTOR je ključna serintreonin kinaza, za čiju se aktivnost zna da je ushodno regulisana kod brojnih karcinoma kod ljudi. Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, formirajući kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleks-1 (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 interferira sa translacijom i sintezom proteina tako što smanjuje aktivnost S6 ribozomne protein kinaze (S6K1) i utiče na protein koji vezuje eukariotski faktor elongacije 4E (4EBP-1) koji reguliše proteine uključene u ćelijski ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus može smanjiti nivo vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF). Kod pacijenata sa TSK, lečenje everolimusom povećava nivo VEGF-A, a snižava nivo VEGF-D. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelijalnih

ćelija, fibroblasta i glatkih mišićnih ćelija povezanih za krv-krvne sudove i pokazano je da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro i in vivo.

Dva primarna regulatora mTORC1 signalizacije su tuberozno sklerozni kompleksi 1 i 2 (TSK1, TSK2) koji deluju kao onkogeni supresori. Gubitak bilo TSK1, bilo TSK2, dovodi do povećane vrednosti rheb-GTP, GTP-aze koja pripada ras porodici proteina i ostvaruje međudelovanje sa mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije silaznog kaskadnog puta kinaze, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu TSK sindroma, inaktivacijska mutacija gena TSK1 ili gena TSK2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mestima u organizmu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Renalni angiomiolipom udružen sa TSK

EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302), randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze III je sprovedeno kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Votubia kod pacijenata sa TSK i angiomiolipomima. Za uključivanje u ispitivanje je bilo potrebno prisustvo bar jednog angiomiolipoma ≥3 cm u najdužem prečniku korišćenjem CT/MRI (na osnovu lokalne radiološke procene).

Primarni parametar praćenja je bila stopa odgovora angiomiolipoma na osnovu nezavisnog centralnog radiološkog pregleda. Analiza je stratifikovana prema tome da li su ili ne, prilikom randomizacije, korišćeni antiepileptički lekovi koji indukuju enzime (da/ne).

Glavni sekundarni parametri praćenja su uključivali vreme do progresije angiomiolipoma i stope odgovora kožnih lezija.

Ukupno je randomizovano 118 pacijenata, 79 je primalo lek Votubia 10 mg dnevno i 39 placebo. Medijana starosne dobi je bila 31 godina (raspon: od 18 do 61 godina; 46,6% su imali <30 godina prilikom uključivanja), 33,9% su bili muškarci i 89,0% su bili belci. Od uključenih pacijenata, 83,1% su imali angiomiolipome ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% su imali bilateralne angiomiolipome i 39% je bilo podvrgnuto prethodnoj embolizaciji bubrega/nefrektomiji; 96,6% je imalo kožne lezije na početku i 44,1% je imalo ciljane SEGA (najmanje jedna SEGA ≥ 1 cm u najdužem prečniku).

Rezultati su pokazali da je primarni cilj povezan sa najboljim ukupnim odgovorom angiomiolipoma zadovoljen sa najboljim ukupnim stopama odgovora od 41,8% (95% Cl: 30,8; 53,4) za grupu koja je primala lek Votubia u poređenju sa 0% (95% Cl: 0,0; 9,0) za grupu koja je dobijala placebo (p<0,0001) (Tabela 4).

Pacijentima koji su inicijalno bili tretirani placebom bio je dozvoljen prelazak na everolimus u trenutku progresije angiomiolipoma i nakon potvrđivanja da je terapija everolimusom superiornija u odnosu na terapiju placebom. U trenutku finalne analize (4 godine nakon randomizacije poslednjeg pacijenta), medijana trajanja izloženosti everolimusu je bila 204,1 nedelju (raspon od 2 do 278). Najbolja ukupna stopa odgovora angiomiolipoma se povećala na 58,0% (95% CI: 48,3; 67,3), uz stopu stabilne bolesti od 30,4% (Tabela 4).

Među pacijentima tretiranim everolimusom tokom studije, nije bilo prijavljenih slučajeva nefrektomije povezane sa angiomiolipomom i prijavljen je samo jedan slučaj embolizacije bubrega.

Tabela 4. EXIST-2-Odgovor angiomiolipoma

Primarna analiza3 Finalna analiza4

Primarna analiza

Votubia n=79

Placebo n=39

p- vrednost

Votubia n=112

Stopa odgovora angiomiolipoma1,2 - %

41,8 0 <0,0001 58,0

95% Cl 30,8; 53,4 0,0; 9,0 48,3; 67,3

Najbolji ukupni odgovor

angiomiolipoma - %

1 Na osnovu nezavisnog centralnog radiološkog pregleda

2 Odgovori angiomiolipoma su potvrđeni ponovljenim skeniranjem. Odgovor je bio definisan kao: ≥50% smanjenje u ukupnom volumenu angiomiolipoma u poređenju sa početnom vrednošću, plus odsustvo novog angiomiolipoma ≥1,0 cm u najdužem prečniku, plus odsustvo povećanja zapremine bubrega >20% od nadira (najniže zabeležene vrednosti), plus odsustvo stepena ≥2 krvarenja povezanog sa angiomiolipomom.

3 Primarna analiza za dvostruko slepi period

4 Finalna analiza koja uključuje pacijente koji su prešli iz grupe sa placebom;

medijana trajanja izloženosti everolimusu bila je 204,1 nedelju

Dosledna dejstva terapije na stopu odgovora angiomiolipoma uočena su kod svih procenjenih grupa (tj. grupa sa primenom antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime u odnosu na grupu bez primene antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime, pol, uzrast i rasa) tokom primarne analize efikasnosti.

U finalnoj analizi, smanjenje volumena angiomiolipoma se poboljšalo sa daljim trajanjem terapije lekom Votubia. U 12, 96. i 192. nedelji, zabeležena su smanjenja u volumenu za ≥30% kod 75,0%, 80,6%, odnosno 85,2% pacijenata na terapiji, redom. Slično, u isto vreme, zabeležena su smanjenja u volumenu za ≥50% kod 44,2%, 63,3%, odnosno 68,9% pacijenata na terapiji, redom.

Medijana vremena do progresije angiomiolipoma je bila 11,4 meseca u grupi koja je primala placebo i nije postignuta u grupi koja je primala everolimus (HR 0,08; 95% Cl: 0,02; 0,37; p<0,0001). Uočena je progresija kod 3,8% pacijenata u grupi koja je primala everolimus u poređenju sa 20,5% u placebo grupi. Procenjene stope bez progresije u 6 meseci su bile 98,4% za everolimus grupu i 83,4% za placebo grupu.

U finalnoj analizi, medijana vremena do progresije angiomiolipoma nije postignuta. Progresija angiomiolipoma je zabeležena kod 14,3% pacijenata. Procenjene stope bez progresije angiomiolipoma u 24. mesecu i 48. mesecu bile su 91,6%, odnosno 83,1%.

Tokom primarne analize, uočene su stope odgovora kožnih lezija od 26,0% (95% Cl: 16,6; 37,2) u grupi koja je primala lek Votubia i 0% (95% Cl: 0,0; 9,5) u grupi koja je primala placebo (p=0,0002). U finalnoj analizi, stopa odgovora kožnih lezija se povećala na 68,2% (95% CI: 58,5; 76,9), sa jednim pacijentom koji je prijavio potpuni klinički odgovor kožnih lezija i bez ijednog pacijenta koji je imao progresiju bolesti kao najbolji odgovor.

U eksploratornoj analizi pacijenata sa TSK sa angiomiolipomom koji su takođe imali SEGA, stopa odgovora SEGA (udeo pacijenata sa smanjenjem za ≥50% od početne vrednosti u ciljanim volumenima lezije bez progresije) je bila 10,3% u grupi sa everolimusom u primarnoj analizi (u odnosu na odsustvo odgovora prijavljenog kod 13 pacijenata sa SEGA lezijama na početku, koji su randomizovani na placebo) i povećala se na 48,0% u završnoj analizi.

Post-hoc analiza podgrupa u EXIST-2 ispitivanju (ispitivanje CRAD001M2302) izvedena u vreme primarne analize je pokazala da je stopa odgovora angiomiolipoma smanjena ispod praga od 5 nanograma/mL (Tabela 5).

Tabela 5. EXIST - 2 - Stopa odgovora angiomiolipoma za prosečnu vremensku Cmin kategoriju, u primarnoj analizi

Prosečna vremenska Broj pacijenata Stopa odgovora Interval pouzdanosti 95%

Cmin kategorija

Razlika1 -0,224 -0,475; 0,027

1 Razlika je „≤5 nanograma/mL“ minus „>5 nanograma/mL“

SEGA udružena sa TSK

Ispitivanje faze III kod pacijenata obolelih od SEGA

EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem je ispitivan lek Votubia u poređenju sa placebom, sprovedeno je kod pacijenata obolelih od SEGA, bez obzira na uzrast. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 za primanje ili leka Votubia ili odgovarajućeg placeba. Za uključivanje je bilo potrebno postojanje bar jedne SEGA lezije od ≥1,0 cm u najdužem prečniku zabeležene MR-om (na osnovu lokalne radiološke procene). Uz navedeno, za uključivanje je bio potreban i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA, postojanje nove SEGA lezije od ≥1 cm u najdužem prečniku ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.

Primarni parametar praćenja je bila stopa odgovora SEGA zasnovana prema nezavisnom centralnom radiološkom pregledu. Analiza je bila stratifikovana prema primeni antiepileptika koji indukuju enzime pri randomizaciji (da/ne).

Glavni sekundarni parametri praćenja su uključivali, prema redu važnosti, apsolutnu promenu u učestalosti ukupnih epileptičkih napada po 24-satnom EEG-u od početnih vrednosti do 24. nedelje, vreme do progresije SEGA i stopu odgovora kožnih lezija.

Ukupno je 117 pacijenata bilo randomizovano, 78 je primalo lek Votubia i 39 je primalo placebo. Dve terapijske grupe su bile uglavnom dobro uravnotežene u pogledu demografije i početne karakteristike bolesti i prethodne terapije SEGA u istoriji bolesti. U ukupnoj populaciji, 57,3% pacijenata je bilo muškog pola, a 93,2% su bili bele rase. Medijana uzrasta u ukupnoj populaciji je bila 9,5 godina (raspon uzrasta za grupu koja je primala lek Votubia: od 1,0 do 23,9; raspon uzrasta za placebo grupu: od 0,8 do 26,6); 69,2% pacijenata je bilo uzrasta od 3 do <18 godina, a 17,1% je imalo <3 godine pri uključenju.

Od uključenih pacijenata, 79,5% je imalo bilateralne SEGA, 42,7% je imalo ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% je imalo zastoj u rastu, kod 9,4% je bilo dokaza postojanja duboke parenhimalne invazije, kod 6,8% je bilo radiografskih dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% je prethodno imalo operaciju povezanu sa lečenjem SEGA. 94,0% je imalo kožne lezije pri određivanju početnih vrednosti, a 37,6% je imalo ciljane angiomiolipome bubrega (bar jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najdužem prečniku).

Medijana trajanja slepe faze ispitivanog lečenja je bila 9,6 meseci (raspon: od 5,5 do 18,1) za pacijente koji su primali lek Votubia, a 8,3 meseca (raspon: od 3,2 do 18,3) za pacijente koji su primali placebo.

Rezultati su pokazali da je lek Votubia superioran u odnosu na placebo kada je reč o primarnom parametru praćenja najboljeg ukupnog odgovora SEGA (p<0,0001). Stope odgovora su bile 34,6% (95% CI: 24,2; 46,2) za grupu koja je primala lek Votubia, u poređenju sa 0% (95% CI: 0,0; 9,0) za grupu koja je primala placebo (Tabela 6). Dodatno, kod svih 8 pacijenata u grupi koja je primala lek Votubia koji su imali radiografski dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri određivanju početnih vrednosti došlo je do smanjenja u volumenu moždanih komora.

Pacijenti koji su u početku primali placebo smeli su da pređu na everolimus u vreme progresije SEGA i nakon potvrde da je lečenje everolimusom superiornije u odnosu na lečenje placebom. Svi pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja leka ili završetka ispitivanja. U vreme završne analize, medijana trajanja izloženosti kod svih ovih pacijenata je bila 204,9 nedelja (raspon: od 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA se povećala na 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0) u završnoj analizi.

Nijednom pacijentu nije bila potrebna hirurška intervencija zbog SEGA tokom celokupnog trajanja ovog ispitivanja.

Tabela 6. EXIST-1 – odgovor SEGA

1 prema nezavisnom centralnom radiološkom pregledu

2 odgovori SEGA su potvrđeni ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definisan kao: smanjenje od ≥50% u ukupnom volumenu SEGA u odnosu na početne vrednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA, plus odsutnost nove SEGA ≥1 cm u najdužem prečniku, plus izostanak pojave novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa.

3 primarna analiza za dvostruko slepi period

4 završna analiza uključuje pacijente koji su prešli iz placebo grupe; medijana trajanja izloženosti everolimusu je bila 204,9 nedelja

Dosledna dejstva lečenja su primećena u svim procenjenim podgrupama (tj. grupa sa primenom antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime u odnosu na grupu bez primene antiepileptičkih lekova koji indukuju enzime, pol i uzrast) u primarnoj analizi.

Tokom dvostruko slepog perioda, smanjenje volumena SEGA je zabeleženo u prvih 12 nedelja lečenja lekom Votubia: 29,7% (22/74) pacijenata je imalo smanjenja volumena ≥50% , a 73,0% (54/74) pacijenata je imalo smanjenja volumena ≥30%. Smanjenja volumena su se održavala u 24. nedelji, 41,9% (31/74) pacijenata je imalo smanjenja ≥50%, a 78,4% (58/74) pacijenata je imalo smanjenja volumena SEGA ≥30%.

U populaciji koja je u ispitivanju primala everolimus (N=111), uključujući pacijente koji su prešli iz placebo grupe, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 nedelja, na everolimusu, održao se u kasnijim vremenskim tačkama. Odnos pacijenata koji su postigli najmanje 50% smanjenje volumena SEGA bio je 45,9% (45/98), odnosno 62,1% (41/66) 96 nedelja, odnosno 192 nedelje nakon početka terapije everolimusom. Slično tome, odnos pacijenata koji su postigli smanjenja volumena SEGA od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98), odnosno 77,3% (51/66) 96 nedelja, odnosno 192 nedelja nakon početka terapije everolimusom.

Analiza prvog glavnog sekundarnog parametra praćenja, promene u učestalosti epileptičkih napada, nije dala definitivne rezultate; zbog toga, uprkos uočenim pozitivnim rezultatima za dva naredna sekundarna parametra praćenja (vreme do progresije SEGA i stopa odgovora kožnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnim.

Medijana vremena do progresije SEGA na osnovu centralnog radiološkog pregleda nije bila postignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Progresije su uočene samo u grupi koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procenjene stope bez progresije nakon 6 meseci su bile 100% za grupu koja je primala lek Votubia, a 85,7% za grupu koja je primala placebo. Dugotrajno praćenje pacijenata kojima je randomizacijom dodeljen everolimus i pacijenata kojima je randomizacijom dodeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.

U vreme primarne analize, lek Votubia je pokazao klinički značajna poboljšanja u odgovoru kožnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) za grupu koja je primala lek Votubia i 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8) za grupu koja je primala placebo. Kod završne analize, stopa odgovora lezija na koži se povećala na 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7).

Ispitivanje faze II kod pacijenata obolelih od SEGA

U cilju procene bezbednosti i efikasnosti leka Votubia kod pacijenata sa SEGA, sprovedeno je prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II u jednoj grupi (ispitivanje CRAD001C2485). Bilo je potrebno da postoji radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA za uključivanje u ispitivanje.

Promena volumena SEGA postignuta tokom prvih 6 meseci lečenja, prema nezavisnom centralnom radiološkom pregledu, je bila primarni parametar praćenja. Nakon početne terapijske faze, pacijenti su se mogli uključiti u nastavak ispitivanja, u toku kojeg je volumen SEGA procenjivan svakih 6 meseci.

Lek Votubia je primalo ukupno 28 pacijenata; medijana uzrasta je bila 11 godina (raspon od 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga pola, a 86% bele rase. Trinaest pacijenata (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA, koja je kod 12 pacijenata bila smeštena u kontralateralnoj moždanoj komori.

Nakon 6 meseci terapije volumen primarne SEGA bio je manji od početnog (p<0,001 [videti tabelu 7]). Ni kod jednog pacijenta nisu se razvile nove lezije, niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga pritiska, pa nije bila potrebna hirurška resekcija tumora niti uvođenje druge terapije za SEGA.

Tabela 7. Promena primarne zapremine SEGA tokom vremena

Zapremina

SEGA

(cm3)

Nezavisni centralni pregled

Smanjenje u odnosu na početnu vrednost

Snaga i konzistentnost primarne analize bili su podržani sledećim:

• promenom u primarnoj zapremini SEGA prema proceni lokalnog istraživača (p<0,001); kod

75,0% pacijenata došlo je do smanjenja volumena tumora ≥30%, a kod 39,3% pacijenata do smanjenja volumena tumora ≥50%

• promenom u ukupnoj zapremini SEGA prema nezavisnom centralnom pregledu (p<0,001) ili prema proceni lokalnog istraživača (p<0,001).

Jedan je pacijent ispunio određene specifične kriterijume uspešnosti lečenja (smanjenje zapremine SEGA za

>75%), pa je privremeno prekinuto lečenje u okviru ispitivanja; međutim, kako je u naredna 4,5 meseci ponovno uočen rast tumora, lečenje je nastavljeno.

Dugotrajno praćenje do medijane trajanja od 67,8 meseci (raspon: od 4,7 do 83,2) pokazalo je održavanje efikasnosti.

Ostala ispitivanja

Stomatitis je najčešće prijavljivana neželjena reakcija kod pacijenata lečenih lekom Votubia (videti odeljke 4.4 i 4.8). U postmarketinškom ispitivanju sa jednom grupom ispitanika, kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim rakom dojke (N=92), lokalna terapija oralnim rastvorom deksametazona 0,5 mg/5 mL bez alkohola, primenjena je kao sredstvo za ispiranje usta (4 puta dnevno tokom prvih 8 nedelja terapije) u trenutku započinjanja terapije lekom Afinitor (everolimus, 10 mg/dan) zajedno sa eksemestanom (25 mg/dan) kako bi se smanjila učestalost i težina stomatitisa. Učestalost stomatitisa gradusa ≥2 u 8. nedelji bila je 2,4% (n=2/85 procenjenih pacijenata), što je bilo niže nego što je do tada prijavljivano. Učestalost stomatitisa gradusa 1 bila je 18,8% (n=16/85), dok slučajevi stomatitisa gradusa 3 ili 4 nisu prijavljeni. Sveukupan bezbednosni profil everolimusa u ovom ispitivanju je bio u skladu sa profilom utvrđenim u lečenju pacijenata sa TSK i onkoloških pacijenata, sa izuzetkom blagog povećanja učestalosti oralne kandidijaze koja je prijavljena kod 2,2% (n=2/92) pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odobrila izostavljanje obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Votubia u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa angiomiolipomom (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Votubia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa refraktarnom epilepsijom udruženom sa TSK (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, maksimalne koncentracije everolimusa (Cmax) dostižu se u medijana vremenu od jednog sata posle davanja 5 i 10 mg everolimusa jednom dnevno u uslovima natašte ili uz lagani obrok bez sadržaja masti. Cmax je proporcionalna dozama između 5 mg i 10 mg. Everolimus je supstrat i umereni inhibitor PgP.

Dejstvo hrane

Kod zdravih ispitanika, obroci bogati mastima smanjivali su sistemsku izloženost tabletama leka Votubia 10 mg (mereno prema PIK-u) za 22%, a maksimalne koncentracije u krvi Cmax za 54%. Lagani obrok sa niskim sadržajem masti smanjivao je PIK za 32%, a Cmax za 42%.

Kod zdravih ispitanika koji su uzimali pojedinačnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) leka Votubia, dispezibilne tablete, u obliku suspenzije, obroci sa visokim sadržajem masti smanjili su PIK za 11,7%, a maksimalnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci sa niskim sadržajem masti smanjili su PIK za 29,5%, a Cmax za 50,2%.

Međutim, 24 sata nakon primene bilo kog farmaceutskog oblika, hrana nije imala vidljiv uticaj na profil koncentracija u funkciji vremena u fazi nakon resorpcije leka.

Relativna bioraspoloživost/bioekvivalencija

U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, PIK0-∞ tableta everolimusa 5 x 1 mg primenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan onome kod tableta everolimusa 5 x 1 mg primenjenih kao nepromenjene tablete, a Cmax tableta everolimusa 5 x 1 mg u suspenziji bio je 72% onoga kod nepromenjenih tableta everolimusa 5 x 1 mg.

U ispitivanju bioekvivalencije, PIK0-∞ tableta za oralnu suspenziju od 5 mg primenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan nepromenjenim tabletama everolimusa 5 x 1 mg, a Cmax tableta za oralnu suspenziju od 5 mg bio je 64% onoga za nepromenjene tablete everolimusa 5 x 1 mg.

Distribucija

Odnos everolimusa u krvi i plazmi, koji zavisi od koncentracije, za raspon od 5 nanograma/mL do 5000 nanograma/mL, iznosi od 17% do 73%. Približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi ograničeno je na plazmu pacijenata obolelih od karcinoma koji primaju 10 mg/dnevno leka Votubia. Vezivanje za proteine plazme je otprilike 74% i kod zdravih ispitanika, i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, volumen distribucije (Vd) iznosi 191 L za prividni centralni prostor i 517 L za prividni periferni prostor.

Pretklinička ispitivanja na pacovima ukazuju:

• na brzu resorpciju everolimusa u mozgu, nakon čega sledi spori efluks
• da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa ne prelaze značajno krvno-moždanu barijeru
• na prodiranje everolimusa u mozak u zavisnosti od doze, što je u skladu sa pretpostavkom o zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim ćelijama moždanih kapilara
• da istovremena primena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloženost everolimusu u moždanoj kori, što se podudara sa inhibicijom PgP-a na krvno-moždanoj barijeri.

Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u mozgu kod ljudi. Pretklinička ispitivanja na pacovima su pokazala distribuciju u mozgu nakon primene i intravenskim i oralnim putem.

Biotransformacija

Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP. Nakon oralne upotrebe, everolimus je glavna cirkulišuća komponenta u krvi kod ljudi. Šest glavnih metabolita everolimusa otkriveni su u krvi kod ljudi, uključujući i tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička proizvoda sa otvorenim prstenom i fosfatidilholinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti su takođe identifikovani kod životinjskih vrsta koje su korišćene u studijama toksičnosti, i pokazali su približno 100 puta manju aktivnost nego sam everolimus. Zbog toga se smatra da everolimus ispoljava najveći deo ukupne farmakološke aktivnosti.

Eliminacija

Srednja vrednost CL/F everolimusa posle dnevne doze od 10 mg kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima iznosila je 24,5 L/h. Srednja vrednost poluvremena eliminacije everolimusa je približno 30 h.

Nisu sprovedene specifične studije izlučivanja kod pacijenata sa karcinomom; ipak, dostupni su podaci iz studija sprovedenih kod pacijenata sa transplantacijama. Nakon primene pojedinačne doze radioaktivno obeleženog everolimusa zajedno sa ciklosporinom, 80% radioaktivnosti je otkriveno u fecesu, a 5% je izlučeno urinom. Nepromenjena supstanca nije otkrivena ni u urinu, ni u fecesu.

Farmakokinetika u stanju ravnoteže

Nakon primene everolimusa kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, PIK0-τ u stanju ravnoteže je bila proporcionalna dozi za raspon doza od 5 mg do 10 mg jednom dnevno. Stanje ravnoteže je postignuto u toku 2 nedelje. Cmax je proporcionalna dozi između 5 mg i 10 mg. tmax nastaje između 1 i 2 sata posle

primene. U stanju ravnoteže postojala je značajna korelacija između PIK0-τ i koncentracije u krvi pred narednu dozu neposredno pre primene.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost, podnošljivost i farmakokinetika leka Votubia su procenjivane u dva ispitivanja sa jednom dozom tableta Votubia sprovedena na 8, odnosno 21 odraslom ispitaniku sa oštećenom funkcijom jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

U prvom ispitivanju, prosečni PIK everolimusa kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) bio je dvostruko veći od PIK-a uočenog kod 8 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre.

U drugom ispitivanju sprovedenom kod 21 ispitanika sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima bez oštećenja jetre, utvrđeno je povećanje izloženosti (tj. PIK0-∞) od 1,6-puta kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh A), 3,3-puta kod ispitanika sa umerenim (Child-Pugh B) i 3,6-puta kod ispitanika sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.

Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podržavaju preporuke za doziranje kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre na osnovu njihovog Child-Pugh statusa.

Na osnovu rezultata ova dva ispitivanja, prilagođavanje doze se preporučuje za pacijente sa oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 170 pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, nije otkriven značajan uticaj klirensa kreatinina (25-178 mL/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje funkcije bubrega posle transplantacije (opseg klirensa kreatinina 11-107 mL/min) nije uticalo na farmakokinetiku everolimusa kod pacijenata sa transplantacijom.

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata obolelih od SEGA, Cmin everolimusa je bio otprilike proporcionalan dozi u rasponu doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.

Kod pacijenata obolelih od SEGA, geometrijske srednje vrednosti Cmin određene na dozu u mg/m2 kod pacijenata uzrasta <10 godina, odnosno 10-18 godina, bile su niže za 54%, odnosno 40% od vrednosti uočenih kod odraslih osoba (uzrasta >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlađih pacijenata. Ograničeni podaci kod pacijenata uzrasta <3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normalizovan u odnosu na telesnu površinu oko dva puta veći kod pacijenata sa manjom telesnom površinom (telesna površina od 0,556 m2) nego kod odraslih. Zbog toga se pretpostavlja da se ravnotežna koncentracija može postići ranije kod pacijenata uzrasta <3 godine (videti odeljak 4.2. za preporuke za doziranje).

Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana kod pacijenata mlađih od 1 godine. Međutim, prijavljeno je da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri rođenju i da raste tokom prve godine života, što može uticati na klirens u toj populaciji pacijenata.

Analiza populacione farmakokinetike koja uključuje 111 pacijenata sa SEGA u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 pacijenata od 1 godine do manje od 3 godine sa telesnom površinom od 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normalizovan u odnosu na telesnu površinu obično viši kod mlađih pacijenata. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin u okviru opsega od 5 do 15 nanograma/mL kod pacijenata mlađih od 3 godine. Zbog toga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za pacijente sa SEGA od 1 godine do mlađe od 3 godine (videti odeljak 4.2).

Starije osobe

U populacionoj farmakokinetičkoj proceni kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etničko poreklo

Oralni klirens (CL/F) je sličan kod Japanaca i belaca obolelih od karcinoma sa sličnim funkcijama jetre. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, oralni klirens (CL/F) je u proseku za 20% veći kod pacijenata crne rase sa transplantacijom.

Pretklinički bezbednosni profil everolimusa je procenjivan kod miševa, pacova, patuljastih svinja, majmuna i kunića. Glavni ciljni organi bili su muški i ženski reproduktivni sistemi (testikularna tubularna degeneracija, smanjen sadržaj sperme u epididimusu i atrofija materice) na nekoliko životinjskih vrsta; pluća (povećanje alveolarnih makrofaga) kod pacova i miševa; pankreas (degranulacija i vakuolizacija egzokrinih ćelija kod majmuna i patuljastih svinja, kao i degeneracija ćelija ostrvaca kod majmuna) i oči (anteriorna lentikularna zamućenja šavne linije) samo kod pacova. Manje promene na bubrezima zabeležene su kod pacova (pogoršanje lipofuscina u tubularnom epitelijumu povezano sa starenjem, povećanje hidronefroze) i miševa (pogoršanje postojećih lezija). Ništa nije ukazivalo na bubrežnu toksičnost kod majmuna i patuljastih svinja.

Pokazalo se da everolimus spontano pogoršava već postojeće bolesti (hronični miokarditis kod pacova, infekcije koksaki virusom u plazmi i srcu majmuna, kokcidijalnu infestaciju gastrointestinalnog trakta kod patuljastih svinja, lezije kože kod miševa i majmuna). Ovi nalazi su obično bili zapaženi kod nivoa sistemske izloženosti koja je u rasponu terapijskih, ili veća od njih, sa izuzetkom nalaza kod pacova, koji su nastali pri izlaganjima nižim od terapijskih zbog visoke distribucije u tkivima.

U studiji plodnosti mužjaka pacova, na testikularnu morfologiju su imale uticaj doze od 0,5 mg/kg i iznad, dok su pokretljivost sperme, broj spermatozoida i vrednosti testosterona u plazmi bili smanjeni pri dozi od 5 mg/kg, što je u rasponu terapijske izloženosti i koja je dovela do smanjenja plodnosti kod mužjaka. Postojali su dokazi o reverzibilnosti ovog dejstva.

U ispitivanjima reprodukcije sprovedenim na životinjama nije bilo uticaja na plodnost ženki. Međutim, oralne doze everolimusa kod ženki pacova pri dozi od ≥0,1 mg/kg (približno 4% PIK0-24h kod pacijenata koji primaju dnevnu dozu od 10 mg) dovele su do povećanja gubitka ploda pre implantacije.

Everolimus je prolazio kroz placentu i bio toksičan za plod. Kod pacova, everolimus je dovodio do embrio/fetotoksičnosti pri sistemskoj izloženosti ispod terapijskog nivoa. Ovo se manifestovalo kao mortalitet i smanjena telesna masa ploda. Učestalost skeletnih varijacija i malformacija (npr. rascep sternuma) povećana je pri dozama od 0,3 i 0,9 mg/kg. Kod kunića, embriotoksičnost je dokazana u povećanju kasne resorpcije.

U ispitivanjima toksičnosti sprovedenim na juvenilnim pacovima, sistemska toksičnost se prikazivala usporenim porastom telesne mase, smanjenjem unosa hrane i odloženim postizanjem nekih razvojnih obeležja, uz potpun ili delimičan oporavak nakon obustavljanja terapije. Uz mogući izuzetak promena na sočivu, specifično uočenih kod pacova (čija su mladunčad izgleda bila podložnija ovoj promeni), izgleda da nije bilo značajne razlike u osetljivosti mladunčadi na neželjene reakcije everolimusa u odnosu na odrasle životinje. Tokom ispitivanja toksičnosti sprovedenog na juvenilnim majmunima, lek nije pokazao značajnu toksičnost.

Studije genotoksičnosti koje se odnose na relevantne parametre praćenja genotoksičnosti nisu pokazale dokaze o klastogenoj ili mutagenoj aktivnosti. Primena everolimusa do 2 godine nije ukazivala na bilo kakav onkogeni potencijal kod miševa i pacova sve do najveće doze, što odgovara 4,3 odnosno 0,2 puta od procenjenog kliničkog izlaganja.

Butilhidroksitoluen (E321) Magnezijum-stearat Laktoza, monohidrat Hipromeloza

Krospovidon Laktoza, bezvodna

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 25° C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je PA/Al/PVC-aluminijumski blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 PA/Al/PVC-aluminijumska blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Votubia služi za lečenje tumora koji može blokirati rast pojedinih ćelija u organizmu. Sadrži aktivnu supstancu koja se zove everolimus, koja može smanjiti veličinu tumora bubrega koji se zovu bubrežni angiomiolipomi i tumora mozga koji se zovu subependimalni gigantocelularni astrocitomi (SEGA). Ove tumore uzrokuje urođeni poremećaj koji se naziva tuberozno-sklerozni kompleks (TSK).

Lek Votubia se koristi za lečenje:

• TSK sa angiomiolipomom bubrega kod odraslih kojima nije neophodna hitna hirurška intervencija.
• SEGA udružena sa TSK-a, kod odraslih osoba i kod dece, koji iz određenih razloga nisu pogodni za hirurško lečenje.

Ako se lečite zbog TSK-a sa angiomiolipomom bubrega, lek Votubia će Vam propisati samo lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa TSK.

Ako se lečite zbog SEGA-e udružene sa TSK, lek Votubia će Vam propisati samo lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa SEGA i koji ima dostupne rezultate ispitivanja krvi koji mere količinu leka Votubia u Vašoj krvi.

Pažljivo pratite uputstva koja Vam je dao Vaš lekar. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija koje su date u ovom Uputstvu za lek. Ako imate bilo kakvih pitanja o leku Votubia, ili zašto Vam je propisan, obratite se svom lekaru.

Lek Votubia ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na everolimus, na srodne supstance kao što su sirolimus ili temsirolimus, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako ste ranije imali alergijske reakcije, obratite se Vašem lekaru za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Votubia:

• ako imate bilo kakvih problema sa jetrom ili ako ste ikada imali bolest koja je možda zahvatila Vašu jetru. Ako je to slučaj, Vaš lekar će možda morati da Vam propiše drugačiju dozu leka Votubia ili da obustavi lečenje, privremeno ili trajno.
• ako imate šećernu bolest (povišenu koncentraciju šećera u krvi). Lek Votubia može da poveća koncentraciju šećera u krvi i pogorša šećernu bolest (dijabetes melitus). Ovo može da dovede do potrebe za terapijom insulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Recite svom lekaru ako primetite prekomernu žeđ ili povećanu učestalost mokrenja.
• ako treba da primite vakcinu dok uzimate lek Votubia jer vakcinacija može biti manje efikasna. Kada je reč o deci oboleloj od SEGA, važno je razgovarati sa lekarom o programu vakcinacije dece pre započinjanja lečenja lekom Votubia.
• ako imate povišen holesterol. Lek Votubia može da poveća vrednosti holesterola i/ili drugih masti u krvi.
• ako ste nedavno imali veći hirurški zahvat, ili ako još uvek imate nezaraslu ranu posle operacije. Lek Votubia može da poveća rizik od problema sa zarastanjem rane.
• ako imate infekciju. Možda će biti potrebno lečiti infekciju pre započinjanja terapije lekom Votubia.
• ako ste ranije imali hepatitis B, jer može doći do njegovog ponovnog javljanja tokom terapije lekom Votubia (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).
• ako ste ranije primili ili treba da primite radijacionu terapiju.

Lek Votubia može i da:

• izazove ranice u ustima (oralne ulceracije).
• oslabi Vaš imunski sistem. Prema tome, možete biti u riziku od dobijanja infekcije dok uzimate lek Votubia. Ako imate groznicu ili druge znake infekcije, posavetujte se sa Vašim lekarom. Neke infekcije mogu biti ozbiljne i mogu dovesti do posledica sa smrtnim ishodom kod odraslih i kod dece.
• utiče na funkciju Vaših bubrega. Zbog toga će Vam lekar pratiti funkciju bubrega dok uzimate lek Votubia.
• dovede do kratkog daha, kašlja i groznice (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

dovede do komplikacija radijacione terapije. Primećene su teške komplikacije radijacione terapije (kao što je nedostatak vazduha, mučnina, dijareja, osip na koži i bolna usta, desni i grlo), uključujući smrtne ishode kod pacijenata koji su uzimali everolimus u isto vreme sa radijacionom terapijom ili koji su uzimali everolimus neposredno nakon radijacione terapije. Pored toga, primećen je radijacioni sindrom (crvenilo kože ili zapaljenje pluća na mestu prethodne radijacione terapije) kod pacijenata koji su u prošlosti imali radijacionu terapiju. Recite svom lekaru ako imate planiranu radijacionu terapiju u bliskoj budućnosti ili ako ste nekada imali radijacionu terapiju.

Recite odmah svom lekaru ako osetite ove simptome.

Pre početka, a i redovno tokom terapije će Vam se kontrolisati krvna slika. Time će se proveravati broj krvnih ćelija (belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i trombocita – krvnih pločica) u Vašem organizmu da bi se videlo da li lek Votubia ima neželjena dejstva na te ćelije. Takođe će se raditi analize krvi radi provere funkcije bubrega (određivanje vrednosti kreatinina, azota iz uree u krvi ili proteina u mokraći), funkcije jetre (određivanje vrednosti transaminaza), kao i vrednosti šećera i masnoća u Vašoj krvi. Ovo se radi jer lek Votubia može uticati na te vrednosti.

Ako primate lek Votubia za lečenje SEGA udružene sa TSK, takođe su potrebne i redovne analize krvi da bi se izmerila količina leka Votubia u Vašoj krvi, s obzirom da će to Vašem lekaru pomoći da odluči koliko leka Votubia treba da uzimate.

Deca i adolescenti

Lek Votubia smeju koristiti deca i adolescenti sa SEGA udruženom sa TSK.

Lek Votubia ne smeju koristiti deca i adolescenti sa TSK koji imaju angiomiolipom bubrega u odsustvu SEGA, s obzirom na to da nije ispitivan kod tih pacijenata.

Drugi lekovi i Votubia

Lek Votubia može da utiče na mehanizam delovanja nekih lekova. Ako uzimate druge lekove istovremeno sa lekom Votubia, Vaš lekar će možda morati da promeni dozu leka Votubia ili tih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Sledeći lekovi mogu da povećaju rizik od neželjenih dejstava leka Votubia:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ili flukonazol, kao i drugi lekovi koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija.
• klaritromicin, telitromicin ili eritromicin, antibiotici koji se koriste za terapiju bakterijskih infekcija.
• ritonavir i ostali lekovi koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDA-e.
• verapamil ili diltiazem, koji se koriste za terapiju srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska.
• dronedaron, lek koji se koristi kao pomoć u regulaciji rada Vašeg srca.
• ciklosporin, lek koji sprečava odbacivanje transplantiranog organa.
• imatinib, koji se koristi da zaustavlja rast abnormalnih ćelija.
• inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) (kao što je ramipril) koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih kardiovaskularnih problema.

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka Votubia:

• rifampicin, koji se koristi za lečenje tuberkuloze (TB).
• efavirenz ili nevirapin, koji se koriste za terapiju HIV infekcije/SIDA-e.
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja.
• deksametazon, kortikosteroid koji se koristi za lečenje raznih stanja, uključujući zapaljenja i poremećaje imunskog sistema.
• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi lekovi za terapiju epilepsije koji se koriste za sprečavanje epileptičkih napada ili grčeva.

Ove lekove treba izbegavati tokom terapije lekom Votubia. Ako uzimate bilo koji od njih, Vaš lekar može da odluči da Vam propiše neki drugi lek, ili promeni Vašu dozu leka Votubia.

Ako uzimate neke od lekova protiv epileptičkih napada, promena doze tog leka (povećavanje ili smanjenje) može dovesti do potrebe za promenom doze leka Votubia koju uzimate. O tome će odlučiti Vaš lekar. Ukoliko dođe do promene doze Vašeg antiepileptika, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara.

Uzimanje leka Votubia sa hranom i pićima

Izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok uzimate lek Votubia. To može dovesti do povećanja koncentracije leka Votubia u krvi, čak i do nivoa koji je štetan.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Lek Votubia može da naškodi plodu i ne preporučuje se tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Žene koje imaju mogućnost da zatrudne moraju da koriste visoko efikasne mere kontracepcije tokom terapije i do 8 nedelja posle završetka lečenja. Ako, uprkos primeni ovih mera, mislite da ste možda zatrudneli, zatražite savet Vašeg lekara pre nego što nastavite da uzimate lek Votubia.

Dojenje

Lek Votubia može da naškodi dojenom detetu. Ne smete dojiti dok primate terapiju i još 2 nedelje nakon poslednje doze leka Votubia. Recite svom lekaru ako dojite.

Plodnost

Lek Votubia može da utiče na plodnost i muškaraca i žena. Ako želite da imate decu, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako osećate neobičan umor (zamor je često neželjeno dejstvo), budite posebno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Votubia sadrži laktozu (mlečni šećer)

Lek Votubia sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Lek Votubia postoji u obliku tableta i disperzibilnih tableta. Uzimajte ili samo tablete ili samo disperzibilne tablete, ali nikada ih nemojte uzimati zajedno. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti leka Votubia

Ako uzimate lek Votubia za lečenje TSK sa angiomiolipomom bubrega, uobičajena doza je 10 mg, jednom dnevno.

Vaš lekar Vam može preporučiti više ili niže doze, zavisno od Vaših individualnih potreba za lečenjem, na primer, ako imate problema sa jetrom ili ako uzimate neke druge lekove uz lek Votubia.

Ako uzimate lek Votubia za lečenje TSK sa SEGA, Vaš lekar će odrediti dozu leka Votubia koja Vam je potrebna na osnovu:

• Vaših godina
• površine Vašeg tela
• stanja Vaše jetre
• drugih lekova koje uzimate.

Tokom lečenja lekom Votubia obavljaćete analize krvi. Tako će se meriti količina leka Votubia u Vašoj krvi i odrediti dnevna doza leka koja Vam najviše odgovara.

Ako osetite neka neželjena dejstva dok uzimate lek Votubia (videti odeljak 4), Vaš lekar može da Vam smanji dozu ili obustavi terapiju, privremeno ili trajno.

Kako uzimati ovaj lek

• Votubia, tablete uzimajte jednom dnevno.
• Uzimajte ih svakog dana u isto vreme.
• Možete ih uzimati sa ili bez hrane, ali to morate činiti na isti način svaki dan.

Tabletu(e) progutajte cele, sa dovoljnom količinom vode. Nemojte žvakati ili drobiti tablete. Ako uzimate lek Votubia za lečenje TSK sa SEGA i ukoliko ne možete da progutate tablete, možete ih otopiti u čaši vode:

• Potreban broj tableta ubacite u čašu vode (približno 30 mL).
• Sadržaj čaše lagano mešajte sve dok se tableta(e) ne raspadne(u) (otprilike 7 minuta), pa sadržaj čaše potom odmah popijte.
• Čašu ponovo napunite istom količinom vode (približno 30 mL), lagano izmešajte ostatke sadržaja i popijte, kako biste bili sigurni da ste uzeli punu potrebnu dozu leka Votubia.
• Po potrebi, popijte još vode kako biste iz usta isprali ostatke leka.

Posebna uputstva za staratelje

Starateljima se savetuje da izbegavaju kontakt sa suspenzijom Votubia, tableta. Ruke treba temeljno oprati pre i nakon pripreme suspenzije.

Ako ste uzeli više leka Votubia nego što treba

• Ako ste uzeli previše leka Votubia, ili ako je neko slučajno popio Vaše tablete, odmah se obratite lekaru ili idite u bolnicu. Možda će biti potrebna hitna terapija.
• Ponesite sa sobom kutiju i ovo Uputstvo za lek, kako bi lekar znao šta je uzeto.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Votubia

Ako propustite dozu leka, uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Votubia

Nemojte prestati da uzimate Votubia tablete, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE sa uzimanjem leka Votubia i odmah potražite lekarsku pomoć ako Vi ili Vaše dete osetite bilo koji od sledećih znakova alergijske reakcije:

• otežano disanje ili gutanje
• oticanje lica, usana, jezika ili vrata (znaci angioedema)
• jak svrab kože, sa crvenim osipom ili ispupčenim plikovima

Ozbiljna neželjena dejstva leka Votubia uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Groznica, kašalj, otežano disanje, zviždanje u plućima (znaci zapaljenja pluća zbog infekcije, poznato i kao pneumonija)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Oticanje, osećaj težine ili stezanja, bol, ograničena pokretljivost delova tela (ovo se može javiti bilo gde u telu i može biti znak abnormalnog nakupljanja tečnosti u mekom tkivu zbog blokade limfnog sistema, poznato i kao limfedem)
• Osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (znaci ozbiljne alergijske reakcije, poznate i kao preosetljivost)
• Groznica, kašalj, otežano disanje, zviždanje u plućima (znaci zapaljenja pluća, poznato i kao pneumonitis)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osip sa malim plikovima ispunjenim tečnošću, koji se javlja na zacrveneloj koži (znaci virusne infekcije koja može biti potencijalno ozbiljna, poznata i kao herpes zoster)
• Groznica, drhtavica, ubrzano disanje i otkucaji srca, osip, moguća zbunjenost i dezorijentacija (znaci ozbiljne infekcije, poznate i kao sepsa)

Ako osetite bilo koje od ovih neželjenih dejstava, odmah obavestite svog lekara, jer posledice mogu biti opasne po život.

Ostala moguća neželjena dejstva leka Votubia uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija gornjih disajnih puteva
• Bol u grlu i curenje iz nosa (nazofaringitis)
• Glavobolja, pritisak u predelu očiju, nosa ili obraza, znaci zapaljenja sinusa i nosnih puteva, poznato i kao sinuzitis)
• Infekcija mokraćnih puteva
• Visok nivo lipida (masnoća) u krvi (hiperholesterolemija)
• Smanjenje apetita
• Glavobolja
• Kašalj
• Ranice u ustima
• Proliv
• Povraćanje
• Akne
• Osip na koži
• Osećaj umora
• Groznica
• Poremećaj menstrualnog ciklusa kao što su odsusutvo ciklusa (amenoreja) ili neredovan ciklus
• Bol u grlu (faringitis)
• Glavobolja, vrtoglavica, znaci visokog krvnog pritiska (hipertenzije)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija srednjeg uva
• Otečene desni, desni koje krvare (znaci zapaljenja desni, poznato i kao gingivitis)
• Zapaljenje kože (celulitis)
• Visok nivo lipida (masnoća) u krvi (hiperlipidemija, povišeni trigliceridi)
• Niska koncentracija fosfata u krvi (hipofosfatemija)
• Visoka koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija)
• Zamor, gubitak daha, vrtoglavica, bledilo kože (znaci niskih vrednosti crvenih krvnih ćelija, poznato i kao anemija)
• Groznica, bol u grlu ili ranice u ustima zbog infekcija (znaci niskih vrednosti belih krvnih ćelija, poznato i kao leukopenija, limfopenija, neutropenija)
• Spontano krvarenje ili pojava modrica (znaci niskih vrednosti trombocita, poznato i kao trombocitopenija)
• Bol u ustima
• Krvarenje iz nosa (epistaksa)
• Nelagodnost u želucu (mučnina)
• Bol u stomaku
• Težak bol u donjem delu stomaka i predelu karlice koji mogu biti oštri, sa poremećajem menstruacije (ciste jajnika)
• Povećana količina gasova u crevima (flatulencija)
• Otežano pražnjenje creva
• Bol u stomaku, mučnina, povraćanje, proliv, oticanje i nadutost stomaka (znaci zapaljenja sluznice želuca, poznato i kao gastritis ili virusni gastroenteritis)
• Suva koža, svrab (pruritus)
• Zapaljenjsko stanje kože okarakterisano crvenilom, svrabom, cistama punjenim tečnošću iz kojih curi iscedak i koje postaju ljuskave, krastave ili stvrdnute (akneiformni dermatitis)
• Gubitak kose (alopecija)
• Proteini u urinu
• Poremećaji menstruacije kao što su obilne menstruacije (menoragija) ili vaginalno krvarenje
• Problemi sa spavanjem (nesanica)
• Razdražljivost
• Agresivnost
• Visoke vrednosti enzima u krvi koji se zove laktat dehidrogenaza, koji daje informacije o stanju određenih organa
• Visoke vrednosti hormona koji podstiče ovulaciju (povišeni luteinizirajući hormon u krvi)
• Gubitak telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Grčevi u mišićima, groznica, mokraća crveno-smeđe boje, što mogu biti simptomi mišićnog poremećaja (rabdomioliza)
• Kašalj sa iskašljajem, bol u grudima, groznica (znaci zapaljenja disajnih puteva, poznato i kao virusni bronhitis)
• Poremećaj čula ukusa (disgeuzija)
• Poremećaj menstruacije kao što je menstruacija koja kasni
• Povećane vrednosti ženskog polnog hormona (povećan folikulostimulirajući hormon u krvi)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• reakcija na mestu ranije radijacione terapije npr. crvenilo kože ili zapaljenje pluća (tzv. radijacioni sindrom)
• pogoršanje neželjenih efekata radijacione terapije

Ako navedena neželjena dejstva postanu teška, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara i/ili farmaceuta. Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena, pa će uopšteno nestati ako se Vaše lečenje prekine na par dana.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kod pacijenata koji su uzimali everolimus za lečenje drugih stanja, osim TSK:

• Poremećaji funkcije bubrega: promena učestalosti mokrenja ili odsustvo mokrenja mogu biti simptomi bubrežne slabosti i primećeni su kod nekih pacijenata koji su uzimali everolimus. Ostali simptomi mogu uključiti promenjene test funkcije bubrega (porast kreatinina).
• Simptomi srčane slabosti kao što su gubitak daha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala i nogu
• Blokada ili začepljenje krvnog suda (vene) u nogama (tromboza dubokih vena). Simptomi mogu uključivati oticanje i/ili bol u jednoj nozi, obično u listu, crvenilo ili toplinu kože u zahvaćenom delu
• Problemi sa zarastanjem rana
• Visoke vrednosti šećera u krvi (hiperglikemija)

Ponovno javljanje hepatitisa B je uočeno kod nekih pacijenata koji su uzimali everolimus. Recite svom lekaru ako osetite simptome hepatitisa B tokom lečenja everolimusom. Prvi simptomi mogu biti groznica, osip na koži, bol i zapaljenje zglobova. Drugi simptomi mogu uključivati zamor, gubitak apetita, mučninu, žuticu (žuto prebojena koža) i bol u gornjem delu stomaka. Blede stolice ili taman urin takođe mogu biti znaci hepatitisa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Votubia posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25° C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili postoje vidljivi znaci neovlašćenog otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Votubia, 2,5 mg, tableta:

Aktivna supstanca je everolimus.

Jedna tableta sadrži 2,5 mg everolimusa.

Votubia, 5 mg, tableta:

Aktivna supstanca je everolimus. Jedna tableta sadrži 5 mg everolimusa.

Pomoćne supstance su butilhidroksitoluen (E321); magnezijum-stearat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; krospovidon; laktoza, bezvodna.

Kako izgleda lek Votubia i sadržaj pakovanja

Votubia, 2,5mg, tableta:

Bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone linije sa utisnutom oznakom „NVR“ sa jedne strane i oznakom „LCL“ na drugoj strani.

Votubia, 5mg, tableta:

Bela do slabo žućkasta izdužena tableta, fasetiranih ivica, bez podeone linije sa utisnutom oznakom „NVR“ sa jedne strane i oznakom „5“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je blister u kome se nalazi 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG NOVARTIS TECHNICAL OPERATIONS SCHWEIZ, STEIN

SOLIDS, Schaffhauserstrasse, Stein AG, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Votubia, tablete, 30 x (2,5 mg): 515-01-01862-21-001 od 01.03.2022.

Votubia, tablete, 30 x (5 mg): 515-01-01863-21-001 od 01.03.2022.