VIGIFINIL® 100mg tableta

Lek VIGIFINIL je indikovan kod odraslih za lečenje prekomerne pospanosti udružene sa narkolepsijom sa ili bez katapleksije.

Prekomerna pospanost je definisana kao poteškoća u održavanju budnosti i kao sklonost ka iznenadnom padanju u san u neprimerenim situacijama.

Lečenje treba da inicira ili pratilekar sa odgovarajućim znanjem o indikovanim poremećajima (videti odeljak 4.1.).

Dijagnozu narkolepsije je potrebno postavitiu skladu sa smernicom Međunarodne klasifikacije poremećaja spavanja (engl. International Classification of Sleep Disorders, ICSD2).

Potrebno je periodično vršitipraćenje pacijenata i kliničku procenu potrebe za lečenjem.

Doziranje

Preporučena početna dnevna doza je 200 mg. Ukupna dnevna doza se može uzeti kao pojedinačna doza ujutro ili kao dve doze, jedna ujutro i druga u podne, u zavisnosti od procene pacijenta i pacijentovog odgovora na terapiju od strane lekara.

Kod pacijenata koji ne reaguju na početnu dozu od 200 mg modafinila, mogu se primeniti doze do 400 mg pojedinačno ili podeljene u dve doze.

1 od 12

Dugotrajna upotreba

Lekari koji propisuju modafinil na duži vremenski period, treba periodično ponovo da procene potrebu za dugotrajnom primenom za svakog pojedinačnog pacijenta, jer efikasnost modafinila tokom dugotrajne primene nije ispitivana (> 9 nedelja).

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Nema dovoljno podataka kako bi se mogla utvrditi bezbednost i efikasnost doziranja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je redukovatidozu modafinila za polovinu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak5.2.).

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

O primeni modafinila kod starijih pacijenata su dostupni ograničeni podaci. Zbog mogućnosti smanjenog klirensa i povećane sistemske izloženosti, kod pacijenata starijih od 65 godina preporučuje se da se započne terapija sa 100 mg modafinila dnevno.

Pedijatrijska populacija

Modafinil se ne primjenjuje koddece mlađe od 18 godina zbog upitne bezbednostii efikasnosti(videti odeljak 4.4.).

Način primene

Oralna upotreba.

Tablete je potrebno progutati cele.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Nekontrolisana umerena do teška hipertenzija.

Srčane aritmije.

2 od 12

Dijagnoza poremećaja spavanja

Modafinil treba koristiti isključivo kod pacijenata kod kojih je izvršena potpuna procena njihove prekomerne pospanosti, i kod kojih je dijagnoza narkolepsije uspostavljena u skladu sa kriterijumima Međunarodne klasifikacije poremećaja spavanja (ICSD). Uz istoriju bolesti pacijenta takva procena obično uključuje ispitivanja merenja spavanja u laboratorijskim uslovima i isključivanje ostalih mogućih uzroka uočene hipersomnije.

Ozbiljan osip, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i osip uzrokovan lekom uz eozinofiliju i sistemske simptome

Ozbiljan osip koji zahteva hospitalizaciju i prestanak lečenja prijavljen je tokom upotrebe modafinila unutar 1 do 5 nedelja nakon početka lečenja. Takođe su prijavljeni izolovani slučajevi nakon produženog lečenja (npr. 3 meseca). U kliničkim ispitivanjima modafinila, pojava osipa koji je doveo do prekida lečenja bila je približno 0,8% (13 na 1585) u pedijatrijskoj populaciji (uzast < 17 godina); to uključuje ozbiljni osip. U kliničkim ispitivanjima modafinila kod odraslih nisu prijavljeni slučajevi ozbiljnog osipa na koži (0 na 4264). Lečenje modafinilom treba prekinuti nakon prvog znaka osipa i ne započinjati ponovno lečenje (videti odeljak4.8.).

Tokom postmartketinškog iskustva širom sveta kod odraslih i dece prijavljeni su retki slučajevi ozbiljnog ili životno ugrožavajućeg osipa, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i osip uzrokovan lekom uz eozinfiliju i sistemske simptome (DRESS).

Pedijatrijska populacija

S obzirom na to da bezbednost i efikasnost u kontrolisanim ispitivanjima kod dece nije ustanovljena, i zbog rizika od ozbiljne kožne preosetljivosti i psihijatrijskih neželjenih reakcija, primena modafinila kod dece se ne preporučuje(mlađe od 18 godina).

Reakcije preosetljivosti koje zahvataju više organa

U neposrednoj vremenskoj povezanosti sa početkom lečenja modafinilom dogodile su se reakcije preosetljivosti koje zahvataju više organa, uključujući najmanje jedan smrtni slučaj u postmarketinškom praćenju.

Iako je broj slučajeva ograničen reakcije preosetljivosti koje zahvataju više organa mogu rezultirati hospitalizacijom ili po život ugrožavajućim stanjem. Nema poznatih faktora koji mogu predvideti rizik pojavljivanja ili težinu reakcije preosetljivosti koje zahvataju više organa povezanih sa modafinilom. Znaci i simptomi ovog poremećaja su bili različiti; međutim, pacijentisu tipično, iako ne isključivo, imali groznicu i osip udružene sa uključenošću drugog organskog sistema. Ostale pridružene manifestacije su uključivale miokarditis, hepatitis, poremećaje testova funkcije jetre, hematološke poremećaje (npr. eozinofiliju, leukopeniju, trompocitopeniju), pruritus i asteniju.

Budući da je preosetljivost koja zahvata više organa varijabilna u ekspresiji, mogu se dogoditi simptomi i znacidrugih sistema organa koji nisu ovde navedeni.

Ako se sumnja na reakciju preosetljivosti koja zahvata više organa, treba prekinuti lečenje modafinilom.

Psihijatrijski poremećaji

Pacijente treba pratiti prilikom svakogprilagođavanja doze i nakon toga redovno tokom lečenja radi praćenja de novo ili pogoršanja postojećih psihijatrijskih poremećaja (videti odeljak 4.8.). Ako se razviju psihijatrijski simptomi povezani sa lečenjem modafinilom, potrebno je prekinuti lečenje i ne započinjati ga ponovno. Potreban je oprez u lečenju modafinilom kod pacijenata sa istorijom psihijatrijskijh poremećaja uključujući psihozu, depresiju, maniju, tešku anksioznost, agitaciju, insomniju ili zloupotrebu supstanci (videti tekst ispod).

Anksioznost

Modafinil je povezan sa pojavom ili pogoršanjem anksioznosti. Pacijenti sa teškom anksioznošću se mogu lečiti modafinilom samo na specijalizovanimodeljenjima.

3 od 12

Ponašanje povezano sa samoubistvom

Ponašanje povezano sa samoubistvom (uključujući pokušaje samoubistva i suicidalne ideje) je prijavljeno kod pacijenata lečenih modafinilom. Potrebno je pažljivo pratiti pojavu ili pogoršanje ponašanja povezanog sa samoubistvom kodpacijenata lečenih modafinilom. Ako se razviju simptomi povezani sa samoubistvom u vezi sa upotrebommodafinila, potrebno je prekinuti lečenje.

Psihotični ili manični simptomi

Upotreba modafinila je povezana sa pojavom ili pogoršanjem psihotičnih ili maničnih simptoma (uključujući halucinacije, deluzije, agitaciju ili maniju). Potrebno je pažljivo pratiti pojavu ili pogoršanje psihotičnih ili maničnih simptoma kod pacijenata lečenih modafinilom. Ako se pojave psihotični ili manični simptomi, može biti potrebnoprekinutilečenje modafinilom.

Bipolarni poremećaji

Potrebna je pažnja prilikom lečenja modafinilom pacijenata sa pridruženim bipolarnim poremećajem zbog mogućeg nastanka mešanih/maničnih epizoda kodtakvih pacijenata.

Agresivno ili neprijateljsko ponašanje

Lečenje modafinilom može uzrokovati nastanak ili pogoršanje agresivnog ili neprijateljskog ponašanja. Potrebno je pažljivo pratiti pojavu ili pogoršanje agresivnog ili neprijateljskog ponašanja kod pacijenata lečenih modafinilom. Ako se simptomi pojave, može biti potrebno prekinuti lečenje modafinilom.

Kardiovaskularni rizici

Preporučuje se da se uradi elektrokardiogram (EKG) kod svih pacijenata pre početka lečenja modafinilom. Kod pacijenata sa izmenjenim nalazima je potrebna dalja specijalistička procena i lečenje pre uzimanja u obzir lečenje modafinilom.

Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak i otkucaje srca kod pacijenata koji uzimaju modafinil. Kod pacijenata koji razviju aritmiju ili umerenu do tešku hipertenziju potrebno je prekinuti lečenje modafinilom i ne započinjati lečenje ponovno dok stanje ne budeadekvatno procenjeno i lečeno.

Modafinil tablete se ne preporučuju kod pacijenata sa istorijom hipertrofije leve komore ili plućnog srca (engl. cor pulmonale) i kod pacijenata sa prolapsom mitralnog zalistka koji su doživeli sindrom prolapsa mitralnog zalistka kod ranije primene stimulanasa centralnog nervnog sistema. Taj sindrom se može manifestovatiishemičnim promenama EKG-a, bolom u grudima ili aritmijama.

Insomnija

Potrebno je obratiti pažnju na simptome insomnije budući da modafinil podstiče budnost.

Održavanje „higijene“ spavanja

Pacijente je potrebno savetovati da modafinil nije zamena za spavanje te da treba održavati dobru „higijenu“ spavanja. Kako bi se omogućila dobra „higijena“ spavanja, jedan od koraka može biti kontrola unosa kofeina.

Pacijentkinje koje koriste steroidne kontraceptive

Pre početka uzimanja modafinila potrebno je seksualno aktivne žene kod kojih je moguće začeće uključiti u kontracepcijski program. S obzirom na to da efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena kada se koriste istovremeno sa modafinilom, preporučuju se alternativne ili konkomitentne metode kontracepcije i do dva meseca nakon prekida lečenja modafinilom (takođe videti odeljak 4.5. o potencijalnoj interakciji sa steroidnim kontraceptivima).

Zloupotreba, pogrešna primena, upotreba leka u nezakonite svrhe i zavisnost

Postoje ispitivanja sa modafinilom koja su pokazala potencijal za zavisnost. Mogućnost zavisnosti kod dugotrajne primene se ne može potpuno isključiti.

Potreban je oprez u primeni modafinila kod pacijenata sa istorijom psihijatrijskih poremećaja (videti gore), zloupotrebe alkohola, lekova ili nedozvoljenih supstanci.

Lek VIGIFINIL sadrži laktozu i natrijum

4 od 12

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom , ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Modafinil može da poveća sopstveni metabolizam indukcijom aktivnosti enzima CYP3A4/5, ali je uticajslab sa malom verovatnoćomza značajne kliničke posledice.

Antikonvulzivi

Istovremena primena snažnih induktora aktivnosti CYP enzima, poput karbamazepina i fenobarbitala, može smanjiti koncentraciju modafinila u plazmi. Zbog moguće inhibicije enzima CYP2C19 modafinilom i supresije enzima CYP2C9 klirens fenitoina može biti smanjen tokom istovremene primene sa modafinilom. Potrebno je pratiti znake toksičnosti fenitoina kod pacijenata pa mogu biti potrebna ponovljena merenja koncentracije fenitoina u plazmi nakon započinjanja ili prekida lečenja modafinilom.

Steroidni kontraceptivi

Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti narušena zbog indukcije enzima CYP3A4/5 modafinilom. Preporučuju se alternativne ili konkomitentne metode kontracepcije kod pacijentkinja lečenih modafinilom. Adekvatna kontracepcija zahteva nastavljanje sa ovim metodama tokom dva meseca nakon prestanka lečenja modafinilom.

Antidepresivi

Brojni triciklički antidepresivi i selektivnih inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina se u velikoj meri metabolišu enzimom CYP2D6. Kod pacijenata sa nedostatkom CYP2D6 (približno 10% belaca) uobičajeni pomoćni metabolički put koji uključuje CYP2C19 postaje važniji. S obzirom na to da modafinil može inhibirati CYP2C19, mogu biti potrebne manje doze antidepresiva kodtakvih pacijenata.

Antikoagulansi

Zbog moguće supresije enzima CYP2C9 modafinilom, može biti smanjen klirens varfarina prilikom istovremene primene sa modafinilom. Potrebno je redovno pratiti protrombinsko vreme tokom prva 2 meseca primene modafinila i nakon promena u doziranju modafinila.

Ostali lekovi

Supstance koje se u velikoj meri eliminišu metabolizmom putem enzima CYP2C19, poput diazepama, propranolola i omeprazola mogu imati smanjen klirens prilikom istovremene primene sa modafinilom i zbog toga može biti potrebno smanjenje doze. Dodatno je uočena in vitro indukcija aktivnosti enzima CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5 u ljudskim hepatocitima, koja bi, kada bi se dogodila in vivo, mogla smanjiti koncentracije lekova metabolisanih ovim enzimima u plazmi, pritom verovatno smanjujući njihovu terapijsku efikasnost. Rezultati ispitivanja kliničkih interakcija ukazuju da najveći uticaji mogu biti na supstrate enzima CYP3A4/5 koji prolaze kroz značajnu presistemsku eliminaciju, naročito putem enzima CYP3A u gastrointestinalnom traktu. Primeri uključuju ciklosporin, inhibitore HIV proteaze, buspiron, triazolam, midazolam i većinu blokatora kalcijumovih kanala i statine. U prijavljenom slučaju, uočeno je smanjenje koncentracije ciklosporina za 50% kod pacijenta kod kojeg je počelo istovremeno lečenje modafinilom tokom lečenja ciklosporinom.

Trudnoća

Ograničena iskustva kodljudi, koja se baziraju na registru trudnoća i spontanom prijavljivanju, ukazuju na to da modafinil prouzrokuje kongenitalne malformacije ako se primjenjuje tokom trudnoće.

5 od 12

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak5.3.).

Modafinil se ne sme koristiti tokomtrudnoće.

Žene u reproduktivnomperiodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju. S obzirom da modafinil može smanjiti efikasnost oralne kontracepcije potrebne su alternativne dodatne metode kontracepcije (videti odeljke4.4. i 4.5.).

Dojenje

Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci na životinjama su pokazali ekskreciju modafinila/metabolita modafinila u mleko (za detalje videti odeljak5.3.).

Modafinil se ne sme koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju modafinila na plodnost kodljudi. Kod ženki pacova, priizloženosti modafinilu koja odgovara humanimterapijskimdozama zabeleženo je maloproduženje vremena do prvog parenja.

Potrebno je savetovati pacijente koji imaju prekomerni nivo pospanosti, a koji uzimaju modafinil da se njihov nivo budnosti možda neće vratiti u normalno stanje. Kod pacijenata sa prekomernom pospanošću, uključujući one koji uzimaju modafinil, potrebno je često ponovo procenjivati stepen pospanosti i, ako je potrebno, savetovati im da izbegavaju upravljanje vozilima ili bilo koju drugu potencijalno opasnu aktivnost. Neželjene reakcije kao što su zamućen vid ili vrtoglavica takođe mogu imatiuticajna sposobnost upravljanja vozilima (videti odeljak4.8.).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena reakcija je glavobolja, koja pogađa približno 21% pacijenata. Obično je blaga ili umerena, dozno zavisna i prestaje u toku par dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili postmarketinškom iskustvu. Učestalost pojave neželjenih reakcija u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala 1561 pacijenata koji su uzimali modafinil je bila sledeća:

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema

veoma često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

farinigitis, sinusitis

eozinofilija, leukopenija manja alergijska reakcija (npr.

simptomi polenske groznice)

retko (≥ 1/10000

do <1/1000)

nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

angioedem, urtikarija (koprivnjača), reakcije preosetljivosti

6 od 12

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

smanjen apetit

nervoza, insomnia, anksioznost, depresija, poremećaji mišljenja, konfuzija, iritabilnost

hiperholesterolemija, hiperglikemija, Diabetes mellitus, pojačan apetit poremećaj spavanja, emocionalna labilnost, smanjen libido, neprijateljstvo, depersonalizacija, poremećaj ličnosti, neuobičajeni snovi, agitacija, agresija, suicidalne ideje, psihomotorna hiperaktivnost

halucinacije, manija, psihoza

(koje se karakterišu simptomima poput povišene telesne temperature, osipa, limfadenopatije i dokaza istovremene zahvaćenosti drugih organa), anafilaksa

deluzije

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji Vaskularni poremećaji

glavobolja vrtoglavica, somnolencija, parestezija

zamućen vid

tahikardija, palpitacija vazodilatacija

diskinezija, hipertonija, hiperkinezija, amnezija, migrena, tremor, vertigo, stimulacija centralnog nervnog sistema, hipoestezija, nekoordinisanost pokreta, poremećaj pokreta, poremećaj govora, poremećaj ukusa

poremećaj vida, suvo oko ekstrasistole, artimija, bradikardija hipertenzija, hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

dispneja, pojačan kašalj, astma, epistaksa, rinitis

Gastrointestinalni poremećaji

bol u abdomenu,

flatulencija, refluks, povraćanje,

7 od 12

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

mučnina, suva usta, dijareja, dispepsija, konstipacija

disfagija, glositis, ulceracije u ustima

znojenje, osip, akne, pruritus

bol u leđima, bol u vratu, mialgija, miastenija, grčevi u nogama, artralgija, trzaj

ozbiljne kožne reakcije, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu

nekrolizu i osip uzrokovan lekom uz eozinofiliju i sistemske simptome (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Poremećaji bubrega i urinarnog

sistema

izmenjen urin, učestalost mokrenja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Ispitivanja

astenija, bol u grudima

izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, uočeni su dozno zavisni porasti vrednosti alkalne fosfataze i gama-glutamil transferaze

poremećaji menstruacije

periferni edem, žeđ

izmenjenEKG, povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase

8 od 12

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovajlekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Kod predoziranja modafinilom kao monoterapijom ili u kombinaciji sa drugim lekovima bilo je smrtnih slučajeva. Simptomi koji najčešće prate predoziranje modafinilom, kao monoterapijom ili u kombinaciji sa drugim lekovima su uključivali: insomniju; simptome poremećaja centralnog nervnog sistema poput nemira, dezorijentacije, konfuzije, agitacije, anksioznosti, ekscitacije i halucinacije; promene u probavi poput mučnine i proliva; i kardiovaskularne promene poput tahikardije, bradikardije, hipertenzije i bola u grudima.

Terapija

Potrebno je uzeti u obzir indukovanu emezu ili ispiranje želuca. Takođe se preporučuje hospitalizacija i nadzor psihomotornog statusa; praćenje ili nadzor kardiovaskularnog sistema sve dok se ne reše simptomi pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: psihoanaleptici; simpatomimetici centralnogdelovanja;

ATC šifra: N06BA07

Mehanizam dejstva

Modafinil podstiče budnost kod različitih vrsta, uključujući i čoveka. Tačan mehanizam kojima modafinil podstičebudnost nije poznat.

9 od 12

Farmakodinamskodejstvo

U nekliničkim modelima, modafinil stupa u slabe do zanemarljive interakcije sa receptorima koji su uključeni u regulaciju stanja spavanja/budnosti (npr. adenozin, benzodiazepin, dopamin, GABA, histamin, melatonin, norepinefrin, oreksin i serotonin). Modafinil takođe ne inhibira aktivnost adenilil ciklaze, katehol-O-metiltransferaze, dekarboksilaze glutaminske kiseline MAO-A ili B, sintetaze azotovog oksida, fosfodiesteraza II-VI, ili tirozin hidroksilaze. Iako modafinil nije direktno delujući agonist dopaminskog receptora, in vitro i in vivo podaci pokazuju da se modafinil vezuje za transporter dopamina i inhibira ponovno preuzimanje dopamina. Dejstva modafinila na podsticaj budnosti su antagonizovani antagonistima D1/D2 receptora što upućuje na indirektnu agonističku aktivnost.

Čini se da modafinil nije direktni agonist alfa1-adrenoreceptora. Međutim, modafinil se vezuje za prenosnik norepinefrina i inhibira ponovno preuzimanje norepinefrina, ali ove interakcije su slabije nego one uočene sa transporterom dopamina. Iako budnost indukovana modafinilom može biti oslabljena antagonistom alfa1-adrenoreceptora, prazosinom, u drugim ispitivanim sistemima (npr.semevod) koji reaguju na agoniste alfa-adrenoreceptora, modafinil je neaktivan.

U nekliničkim modelima, doze metilfenidata i amfetamina koje podjednako podstiču budnost su povećale aktivaciju neurona u mozgu, dok modafinil za razliku od klasičnih psihomotornih stimulansa, predominatno utiče na područja u mozgu koja regulišu uzbuđenje, spavanje, budnost i opreznost.

Kod ljudi, modafinil obnavlja i/ili poboljšava stepen i trajanje budnosti i dnevne pripravnosti na dozno zavisan način. Primena modafinila dovodi do elektrofizioloških promena koje su indikativne za povećanu pripravnost i poboljšanja u objektivnim merama sposobnosti za održavanje budnosti.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kratkoročnim randomiziranim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ispitana je efikasnost modafinila kod pacijenata sa opstruktivnom apnejom u snu (OSA) koji su skloni prekomernoj dnevnoj pospanosti nasuprot lečenju sa stalnim pozitivnim pritiskom u disajnom sistemu (CPAP). Iako su uočena statistički značajna poboljšanja u pospanosti, veličina efekta i stopa odgovora na modafinil je bila mala kad je ocenjena objektivnim merenjima i ograničena na malu podgrupu lečenih pacjenata. Zbog svega toga, i zbog svog poznatog bezbednosnogprofila, rizici nadmašuju pokazanu korist.

Sprovedena su tri epidemiološka ispitivanja koja su koristila dizajn dugotrajnog opservacionog ispitivanja početne kohorte na administrativnim bazama podataka koja su ocenjivala kardiovaskularni i cerebrovaskularni rizik modafinila. Jedno od tri ispitivanja je ukazalo na povećanje učestalosti moždanog udara kod pacijenata lečenih modafinilom u odnosu na pacijente koji nisu lečeni modafinilom, međutim rezultati ta tri ispitivanja nisu međusobno u skladu.

Modafinil je racemska smeša, enantiomeri imaju različitu farmakokinetiku pa je poluvreme eliminacije R-izomera tri puta duženego poluvreme eliminacije S-izomera kododraslih ljudi.

Resorpcija

Modafinil se dobro resorbujeipostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi dva do četiri sata nakon primene. Hrana nema uticaja na ukupnu bioraspoloživost modafinila; ipak, resorpcija (tmax) može biti odložena za jedan sat ako se modafinil uzima sa hranom.

Distribucija

Modafinil se umereno vezuje za proteine plazme (približno 60%), primarno na albumine, što upućuje na nizak rizik interakcije sa lekovima koji se snažno vezuju.

Biotransformacija

Modafinil se metaboliše u jetri. Glavni metabolit (40 – 50% doze), modafinilna kiselina, nema farmakološku aktivnost.

10 od 12

Eliminacija

Ekskrecija modafinila i njegovih metabolita se uglavnom odvija putem bubrega, pri čemu se mali deo eliminišenepromenjen (< 10% doze).

Efektivno poluvreme eliminacije modafinila nakon višekratnih doza je oko 15 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetička svojstva modafinila su linearna i vremenski nezavisna. Sistemska izloženost raste proporcionalno sa dozom u rasponu od 200-600 mg.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Teška hronična bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina do 20 mL/min) nije značajno uticala na farmakokinetiku modafinila primenjenog u dozi od 200 mg, ali je izloženost modafinilnoj kiselini povećana 9 puta. Nema dovoljno podataka kako bi se mogla odrediti efikasnost i bezbednost kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa cirozom, oralni klirens modafinila je smanjen približno 60% i koncentracija stanja dinamičke ravnoteže je udvostručena, u poređenju sa vrednostima kod zdravih osoba. Potrebno je dvostruko smanjiti dozu modafinila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starijipacijenti

Dostupni su ograničeni podaci o upotrebi modafinila kod starijih pacijenata. Preporuka je kod pacijenata starijih od 65 godina započeti terapiju sa 100 mg modafinila dnevno zbog mogućnosti smanjenog klirensa i povećane sistemske izloženosti.

Pedijatrijska populacija

Procenjeno poluvreme eliminacije kod pacijenata od 6 do 7 godina starosti je približno 7 sati i raste sa uzrastom pacijenata dok se vrednosti poluvremena eliminacije ne približe vrednostima kod odraslih (približno 15 sati). Ova razlika u klirensu je delimično umanjena manjom telesnom veličinom i telesnom masom mlađih pacijenata, što dovodi do uporedive izloženosti nakon primene uporedivih doza. U poređenju sa odraslima, kod dece i adolescenata su prisutne veće koncentracije jednog od cirkulišućih metabolita, modafinil sulfona.

Dodatno, nakon primene ponovljenih doza modafinila kod dece i adolescenata, uočeno je vremenski zavisno smanjenje sistemske izloženosti, čiji je plato primećen približno u 6. nedelji. Kada je stanje ravnoteže postignuto, čini se da se farmakokinetička svojstva ne menjaju sa kontinuiranom primenom u trajanju do 1 godine.

Neklinički podaci iz konvencionalnih toksikoloških ispitivanja pojedinačnog i ponovljenog doziranja, genotoksičnosti i potencijalne karcinogenosti, nisu otkrili nikakvo posebnoštetno delovanje kod ljudi. Međutim, izloženost životinja modafinilu, bazirana na vrednostima u plazmi, bila je manja ili slična onoj očekivanoj kodljudi.

Pri izloženosti modafinilu koja odgovara onoj kod humanih terapijskih doza, kod ženki pacova zabeleženo je malo produženje vremena do prvog parenja i embrionalna toksičnost, ali nisu zabeleženiteratogeni uticaji na dve vrste (pacovi i kunići). U peri-postnatalnom ispitivanju kod pacova, pri izloženosti nižoj od one kod humanih terapijskih doza, udeo ženki sa mrtvorođenim mladuncima je blago porastao. Nije bilo štetnog utiecaja na postnatalni razvoj pri izloženosti sličnoj humanoj. Koncentracija modafinila u mleku je bila približno 11,5 puta veća nego u plazmi.

laktoza, monohidrat; povidon K30 (E1202); laktoza;

krospovidon (E1201);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum-stearilfumarat;

talk (E553b).

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je neprovidniPVC/PVDC-Al blister koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.