Viekirax 12.5mg+75mg+50mg film tableta

Lek Viekirax je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje odraslih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za opis dejstva protiv pojedinih genotipova virusa hepatitisa C (HCV) videti odeljke 4.4 i 5.1.

Lečenje lekom Viekirax mora da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju hroničnog hepatitisa C. Doziranje

Preporučena oralna doza leka Viekirax je dve tablete od 12,5 mg/75 mg/50 mg jednom dnevno sa hranom. Lek Viekirax se mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HCV-a (videti Tabelu 1).

Tabela 1. Preporučeni lek(ovi) za istovremenu primenu i trajanje lečenja za lek Viekirax prema grupama pacijenata

Za specifična uputstva za doziranje dasabuvira i ribavirina, uključujući prilagođavanje doze, videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka.

Propuštene doze

U slučaju propuštene doze leka Viekirax, propisana doza se može uzeti unutar narednih 12 sati. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od vremena kada je trebalo uzeti lek Viekirax, NE sme se uzeti propuštena doza, već pacijent treba da nastavi sa sledećom dozom po prethodno propisanom rasporedu. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju duplu dozu.

Posebne populacije

Koinfekcija HIV-om tipa 1

Potrebno je slediti preporuke za doziranje iz Tabele 1. Za preporuke o doziranju antivirusnih lekova za HIV, videti odeljke 4.4 i 4.5. Za dodatne informacije videti odeljke 4.8 i 5.1.

Pacijenti sa presađenom jetrom

Preporučena je kombinacija leka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom tokom 24 nedelje kod pacijenata sa presađenom jetrom sa infekcijom HCV-om genotipa 1. Preporučuje se kombinovano lečenje lekom Viekirax i ribavirinom kod pacijenata sa infekcijom genotipom 4. Prilikom započinjanja lečenja može biti prikladna manja doza ribavirina. U ispitivanju nakon transplantacije jetre, individualizovana je doza ribavirina i većina ispitanika je primala 600 do 800 mg na dan (videti odeljak 5.1). Za preporuke o doziranju sa inhibitorima kalcineurina videti odeljak 4.5.

Starije osobe

Prilagođavanje doze leka Viekirax kod starijih pacijenata nije potrebno (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Viekirax kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti koji su na dijalizi (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata kod kojih je potrebna primena ribavirina, za informacije o primeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Viekirax kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum A). Lek Viekirax je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Viekirax kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Pacijente treba uputiti da tablete progutaju cele (tj. pacijenti ne smeju žvakati, lomiti, niti rastvarati tabletu). Kako bi se maksimalno poboljšala resorpcija, lek Viekirax, tablete treba uzimati sa hranom, bez obzira na udeo masti i kalorijsku vrednost obroka (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (videti odeljak 5.2).

Primena lekova koji sadrže etinilestradiol, poput većine kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih prstenova (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Lekovi, čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A i čiji se povećane koncentracije u plazmi povezuju sa ozbiljnim događajima, ne smeju se primenjivati istovremeno sa lekom Viekirax (videti odeljak 4.5). Primeri su navedeni u nastavku.

Supstrati za CYP3A4:

• alfuzosin-hidrohlorid
• amjodaron, dizopiramid, dronedaron, hinidin, ranolazin
• astemizol, terfenadin
• cisaprid
• kolhicin kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre
• ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergometrin
• fusidinska kiselina
• lomitapid
• lovastatin, simvastatin, atorvastatin
• lurasidon
• midazolam primenjen oralno, triazolam
• pimozid
• kvetiapin
• salmeterol
• sildenafil (kada se koristi za lečenje plućne arterijske hipertenzije)
• tikagrelor.

Očekuje se da će istovremena primena leka Viekirax, sa ili bez dasabuvira, sa lekovima koji su snažni ili umereni induktori enzima, smanjiti koncentracije ombitasvira, paritaprevira i ritonavira u plazmi i smanjiti

njihovo terapijsko dejstvo, pa se stoga ne smeju primenjivati istovremeno (videti odeljak 4.5). Primeri snažnih ili umerenih induktora enzima koji su kontraindikovani, navedeni su u nastavku.

Induktori enzima:

• karbamazepin, fenitoin, fenobarbital
• efavirenz, nevirapin, etravirin
• apalutamid, enzalutamid
• mitotan
• rifampicin
• kantarion (Hypericum perforatum).

Očekuje se da će istovremena primena leka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, i lekova koji su snažni inhibitori CYP3A4 povećati koncentracije paritaprevira u plazmi, pa se stoga ne smeju primenjivati istovremeno sa lekom Viekirax (videti odeljak 4.5). Primeri snažnih inhibitora CYP3A4 koji su kontraindikovani, navedeni su u nastavku.

CYP3A4 inhibitori:

• kobicistat
• indinavir, lopinavir/ritonavir, sakvinavir, tipranavir
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
• klaritromicin, telitromicin
• konivaptan.

Opšte

Lek Viekirax se ne preporučuje za primenu kao monoterapija, već se mora primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje infekcije virusom hepatitisa C (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Rizik od dekompenzacije jetre i insuficijencije jetre kod pacijenata sa cirozom

Dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre, uključujući transplantaciju jetre ili smrtni ishod, prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata lečenih lekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega i sa ribavirinom ili bez njega. Kod većine pacijenata sa ovim teškim ishodima postojali su dokazi uznapredovale ili dekompenzovane ciroze pre početka terapije. Iako je teško ustanoviti uzročnu povezanost usled prethodno postojeće uznapredovale oboljenja jetre, potencijalni rizik se ne može isključiti.

Lek Viekirax je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum B ili C) (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Kod pacijenata sa cirozom:

• potrebno je pratiti pojavu kliničkih znakova i simptoma dekompenzacije jetre (kao što su ascites, hepatična encefalopatija, varikozna hemoragija),
• laboratorijska ispitivanja parametara jetre, uključujući vrednosti direktnog bilirubina, potrebno je sprovoditi na početku terapije, tokom prve 4 nedelje terapije, a nakon toga u slučajevima gde je klinički indikovano,
• prekinuti lečenje kod pacijenata kod kojih se pojave znaci dekompenzacije jetre.

Povećanje vrednosti ALT

Tokom kliničkih ispitivanja leka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom ili bez njega, prolazno povećanje vrednosti ALT do više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti javilo se kod približno 1%

ispitanika (35 od 3039). Povećane vrednosti ALT su bile asimptomatske i uglavnom su se javljale tokom prve 4 nedelje lečenja, bez istovremenih povećanih vrednosti bilirubina i opadale su u okviru približno 2 nedelje od nastavka primene leka Viekirax i dasabuvira sa ribavirinom ili bez njega.

Ova povećanja vrednosti ALT su se znatno češće javljala u podgrupi ispitanika koji su koristili lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani oralni kontraceptivi ili kontraceptivni vaginalni prstenovi (6 od 25 ispitanika); (videti odeljak 4.3). Nasuprot tome, stopa povećanja vrednosti ALT-a kod ispitanika koji su koristili druge tipove estrogena, obično korišćenih u hormonskoj supstitucionoj terapiji (npr. estradiol primenjen oralno i topikalno i konjugovani estrogeni), bila je slična stopi primećenoj kod ispitanika koji nisu koristili lekove koji sadrže estrogen (približno 1% u svakoj grupi).

Pacijentkinje koje koriste lekove koji sadrže etinilestradiol (tj. većinu kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih prstenova) moraju preći na alternativne kontraceptivne metode (npr. kontracepcija samo progestinom ili nehormonske metode kontracepcije) pre početka lečenja lekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega (videti odeljke 4.3. i 4.5).

Iako su povećane vrednosti ALT-a povezane sa primenom leka Viekirax i dasabuvira asimptomatske, pacijente treba upozoriti da obrate pažnju na rane simptome inflamacije jetre, kao što su zamor, slabost, gubitak apetita, mučnina i povraćanje, kao i na kasnije znake, poput žutice i obezbojavanja fecesa, i da se u slučaju pojave navedenih simptoma bez odlaganja jave lekaru. Rutinsko praćenje enzima jetre nije potrebno kod pacijenata koji nemaju cirozu (za pacijente sa cirozom, videti tekst iznad). Rani prekid lečenja može da dovede do pojave rezistencije na lek, ali uticaj na buduće lečenje nije poznat.

Trudnoća i istovremena primena sa ribavirinom

Takođe videti i odeljak 4.6.

Izuzetan oprez se mora preduzeti kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola koji uzimaju lek Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom, za dodatne informacije videti odeljak 4.6, kao i Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Primena sa takrolimusom, sirolimusom i everolimusom

Istovremena primena leka Viekirax i dasabuvira sa sistemskim takrolimusom, sirolimusom ili everolimusom povećava koncentracije imunosupresivnog leka usled inhibicije CYP3A ritonavirom (videti odeljak 4.5). Ozbiljni i/ili životno ugrožavajući događaji primećeni su prilikom istovremene primene leka Viekirax i dasabuvira sa sistemskim takrolimusom, a sličan rizik se može očekivati i kod primene sa sirolimusom i everolimusom.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu takrolimusa ili sirolimusa sa lekom Viekirax i dasabuvirom, osim ukoliko koristi primene ne nadmašuju rizike. Savetuje se oprez ukoliko se takrolimus ili sirolimus primenjuju zajedno sa lekom Viekirax i dasabuvirom, a preporučene doze i strategije za praćenje nalaze se u odeljku 4.5. Everolimus se ne može primenjivati, jer ne postoje odgovarajuće jačine leka za prilagođavanje doze.

Potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa ili sirolimusa u punoj krvi nakon započinjanja i tokom istovremene primene sa lekom Viekirax i dasabuvirom i po potrebi prilagođavati dozu i/ili učestalost primene. Pacijente treba često pratiti kako bi se uočile bilo kakve promene funkcije bubrega ili neželjene reakcije povezane sa primenom takrolimusa ili sirolimusa. Za dodatne informacije o doziranju i praćenju, videti Sažetak karakteristika leka za takrolimus ili sirolimus.

Specifična aktivnost u zavisnosti od genotipa

Za preporučeno doziranje kod različitih HCV genotipova, videti odeljak 4.2. Za specifičnu virusološku i kliničku aktivnost u zavisnosti od genotipa, videti odeljak 5.1.

Efikasnost leka Viekirax nije utvrđena kod pacijenata sa HCV genotipovima 2, 3, 5 i 6; pa stoga lek Viekirax ne treba primenjivati za lečenje pacijenata inficiranih ovim genotipovima.

Istovremena primena sa drugim direktno delujućim antivirusnim lekovima protiv HCV-a

Utvrđeni su bezbednost i efikasnost primene leka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom i/ili ribavirinom. Istovremena primena leka Viekirax sa drugim antivirusnim lekovima nije ispitivana i, stoga, ne može se preporučiti.

Ponovljeno lečenje

Efikasnost leka Viekirax nije utvrđena kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi leku Viekirax ili lekovima iz iste grupe kao lek Viekirax (NS3/4A ili NS5A inhibitori). Za razmatranja unakrsne rezistencije (engl. cross-resistance), takođe videti i odeljak 5.1.

Primena sa glukokortikoidima koji se metabolišu putem CYP3A (npr. flutikazon)

Potreban je oprez kada se lek Viekirax primenjuje sa flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koji se metabolišu putem CYP3A4. Istovremena primena inhalacionih glukokortikoida koji se metabolišu putem CYP3A može da poveća sistemsku izloženost glukokortikoidima, a prijavljeni su slučajevi Kušingovog sindroma i posledične supresije nadbubrežne žlezde prilikom primene režima lečenja koji su sadržali ritonavir. Istovremena primena leka Viekirax i glukokortikoida, a posebno dugotrajna primena, sme se započeti samo ako moguća korist od lečenja premašuje rizik od sistemskih dejstava kortikosteroida (videti odeljak 4.5).

Primena sa kolhicinom

Interakcija između leka Viekirax, primenjenog sa dasabuvirom ili bez njega, i kolhicina nije ispitana. Smanjenje doze kolhicina ili prekid lečenja kolhicinom preporučuje se kod pacijenata koji imaju normalnu funkciju bubrega ili jetre ukoliko je potrebno lečenje lekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, istovremena primena kolhicina i leka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Primena sa statinima

Simvastatin, lovastatin i atorvastatin su kontraindikovani (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Rosuvastatin

Očekuje se da primena leka Viekirax sa dasabuvirom povećava izloženost rosuvastatinu više nego trostruko. Ukoliko je istovremeno lečenje rosuvastatinom neophodno, maksimalna dnevna doza rosuvastatina treba da bude 5 mg (videti odeljak 4.5, Tabela 2). Kada se rosuvastatin primenjuje u kombinaciji sa lekom Viekirax bez dasabuvira, manje je izraženo povećanje koncentracije rosuvastatina. U ovoj kombinaciji, maksimalna dnevna doza rosuvastatina treba da bude 10 mg (videti odeljak 4.5, Tabela 2).

Pitavastatin i fluvastatin

Interakcije između pitavastatina i fluvastatina i leka Viekirax nisu ispitivane. Teoretski, očekuje se da lek Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega poveća izloženost pitavastatinu i fluvastatinu. Preporučuje se privremeni prekid primene pitavastatina/fluvastatina tokom terapije lekom Viekirax. Ukoliko je lečenje statinima neophodno tokom perioda lečenja sa lekom Viekirax, moguće je prebacivanje na smanjenu dozu pravastatina/rosuvastatina (videti odeljak 4.5, Tabela 2).

Lečenje pacijenata sa istovremenom HIV infekcijom

Mala doza ritonavira, koja je deo fiksne kombinacije doza leka Viekirax, može izazvati rezistenciju na inhibitore proteaze (PI) kod pacijenata sa istovremenom HIV infekcijom koji nisu na antiretrovirusnoj terapiji. Pacijenti sa istovremenom HIV infekcijom koji nisu na supresivnoj antiretrovirusnoj terapiji ne treba da se leče lekom Viekirax.

Interakcije lekova moraju se pažljivo razmotriti u prisustvu istovremene HIV infekcije (za dodatne informacije videti odeljak 4.5, Tabela 2).

Atazanavir može da se koristi u kombinaciji sa lekom Viekirax i dasabuvirom, ukoliko se primenjuje istovremeno. Potrebno je uzeti u obzir da atazanavir treba da se uzme bez ritonavira, jer se doza od 100 mg ritonavira jednom dnevno unosi kao deo leka Viekirax. Ova kombinacija nosi povećani rizik od hiperbilirubinemije (uključujući okularni ikterus), posebno kada je ribivarin sastavni deo terapijskog režima za hepatitis C.

Darunavir, u dozi od 800 mg jednom dnevno, ukoliko se primenjuje istovremeno sa lekom Viekirax i dasabuvirom, može da se koristi ukoliko kod pacijenta nema izražene rezistencije na inhibitore proteaze (PI) (smanjena izloženost darunaviru). Potrebno je uzeti u obzir da darunavir treba da se uzima bez ritonavira, jer se doza od 100 mg ritonavira jednom dnevno unosi kao deo leka Viekirax.

Drugi inhibitori proteaze koji se primenjuju u lečenju infekcije HIV-om, osim atazanavira i darunavira (npr. indinavir, sakvinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) su kontraindikovani (videti odeljak 4.3).

Izloženost raltegraviru je značajno povećana (dva puta). Kombinacija nije povezana ni sa kojim posebnim bezbednosnim pitanjima u ograničenoj grupi pacijenata koji su se lečili od 12 do 24 nedelje.

Izloženost rilpivirinu značajno je povećana (3 puta) kada se rilpivirin primenjuje u kombinaciji sa lekom Viekirax i dasabuvirom, uz posledično moguće produženje QT-intervala. Dodavanje inhibitora proteaze HIV-a (atazanavir, darunavir) u ovoj kombinaciji lekova se ne preporučuje, jer se izloženost rilpivirinu može još povećati. Rilpivirin treba primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje EKG-a.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) osim rilpivirina (efavirenz, etravirin i nevirapin) su kontraindikovani (videti odeljak 4.3).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od kojih su neki rezultovali smrtnim ishodom prijavljeni su tokom ili nakon terapije direktno delujućim antivirusnim lekovima. Testiranje na HBV mora se sprovesti kod svih pacijenata pre početka terapije. Pacijenti sa istovremenom HBV/HCV infekcijom izloženi su riziku od HBV reaktivacije, pa ih stoga treba pratiti i lečiti u skladu sa trenutno važećim kliničkim smernicama.

Depresija ili psihijatrijska bolest

Prijavljeni su slučajevi depresije i ređe slučajevi suicidalnih misli i pokušaja samoubistva kod primene leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega, u većini slučajeva u kombinaciji sa ribavirinom. Iako su u nekim slučajevima depresija, psihijatrijska bolest i/ili zloupotreba supstanci bile prisutne u pacijentovoj anamnezi, uzročna povezanost sa primenom leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega ne može se isključiti. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih su u istoriji bolesti prisutni depresija ili psihijatrijska bolest. Pacijente i negovatelje treba uputiti da obaveste lekara koji je propisao lek o bilo kakvim promenama u ponašanju ili raspoloženju i o bilo kakvim suicidalnim mislima.

Primena kod pacijenata sa dijabetesom

Nakon započinjanja terapije direktno delujućim antivirusnim lekovima protiv HCV-a, pacijenti sa dijabetesom mogu imati poboljšanu kontrolu koncentracije glukoze u krvi, što potencijalno može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju direktno delujućim antivirusnim lekovima treba pažljivo pratiti koncentracije glukoze, naročito tokom prva 3 meseca i po potrebi modifikovati lek protiv dijabetesa. Lekara koji je odgovoran za praćenje dijabetesa kod pacijenta treba obavestiti kada se u terapiju uvode direktno delujući antivirusni lekovi.

Lek Viekirax se može primenjivati sa dasabuvirom ili bez njega. Pri istovremenoj primeni, ove supstance međusobno deluju jedne na druge (videti odeljak 5.2). Stoga se interakcijski profil jedinjenja mora posmatrati kao kombinacija.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena sa induktorima enzima može povećati rizik od pojave neželjenih reakcija i porasta vrednosti ALT-a (videti Tabelu 2). Istovremena primena sa etinilestradiolom može povećati rizik od porasta vrednosti ALT-a (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primeri kontraindikovanih induktora enzima navode se u odeljku 4.3.

Farmakokinetičke interakcije

Mogući uticaj leka Viekirax na farmakokinetiku drugih lekova

Ispitivanja interakcija lekova in vivo su procenila neto efekat kombinovanog lečenja, uključujući ritonavir.

Sledeći odeljak opisuje specifične transportere i metabolišuće enzime na koje lek Viekirax ima dejstvo, sa dasabuvirom ili bez njega. Za smernice u vezi potencijalnih interakcija sa drugim lekovima i preporuke za doziranje videti Tabelu 2.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP3A4

Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A. Istovremena primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP3A može dovesti do povećanja koncentracija tih lekova u plazmi. Kontraindikovani su lekovi čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A i čije su povećane koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim događajima (videti odeljak 4.3 i Tabelu 2).

Supstrati CYP3A procenjeni u ispitivanjima interakcija lekova koji mogu zahtevati prilagođavanje doze i/ili kliničko praćenje uključuju (videti Tabelu 2) ciklosporin, sirolimus, takrolimus, amlodipin, rilpivirin i alprazolam. Primeri ostalih supstrata CYP3A4 koji mogu zahtevati prilagođavanje doze i/ili kliničko praćenje uključuju blokatore kalcijumskih kanala (npr. nifedipin) i trazodon. Iako se buprenorfin i zolpidem takođe metabolišu putem CYP3A, ispitivanja interakcija lekova upućuju da nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene ovih lekova sa lekom Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega (videti Tabelu 2).

Lekovi koji se prenose putem OATP grupe i OCT1

Paritaprevir je inhibitor transportera OATP1B1 i OATP1B3 u jetri, dok su paritaprevir i ritonavir inhibitori OATP2B1. Ritonavir je in vitro inhibitor OCT1, ali njegov klinički značaj nije poznat. Istovremena primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa lekovima koji su supstrati za OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 ili OCT1 može povećati koncentracije supstrata tih transportera u plazmi, što potencijalno zahteva prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Ovi lekovi uključuju neke statine (videti Tabelu 2), feksofenadin, repaglinid i antagoniste receptora angiotenzina II (npr. valsartan).

OATP1B1/3 supstrati procenjeni u ispitivanjima interakcija lekova uključuju pravastatin i rosuvastatin (videti Tabelu 2).

Lekovi koji se prenose putem BCRP

Paritaprevir, ritonavir i dasabuvir su inhibitori BCRP in vivo. Istovremena primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega zajedno sa lekovima koji su supstrati BCRP može povećati koncentracije supstrata ovih transportera u plazmi, što potencijalno zahteva prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Ovi lekovi uključuju sulfasalazin, imatinib i neke statine (videti Tabelu 2).

Supstrati BCRP procenjeni u ispitivanjima interakcija lekova uključuju rosuvastatin (videti Tabelu 2).

Lekovi koji se prenose putem P-gp-a u crevima

Iako su paritaprevir, ritonavir i dasabuvir inhibitori P-gp-a in vitro, nije primećena značajna promena izloženosti digoksinu, supstratu za P-gp, kada se primenjivao sa lekom Viekirax i dasabuvirom. Međutim, istovremena primena digoksina sa lekom Viekirax bez dasabuvira može dovesti do povećanja koncentracija u plazmi (videti Tabelu 2). Lek Viekirax može da poveća izloženost u plazmi lekovima koji su osetljivi na promenu intestinalne aktivnosti P-gp-a (kao što je dabigatran eteksilat).

Lekovi koji se metabolišu glukoronidacijom (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir su inhibitori UGT1A1. Istovremena primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega i lekova koji se prvenstveno metabolišu posredstvom UGT1A1 povećava koncentracije tih lekova u plazmi; preporučuje se rutinsko kliničko praćenje za lekove sa uskim terapijskim indeksom (tj. levotiroksin). Videti takođe Tabelu 2 za posebne napomene o primeni raltegravira i buprenorfina, koji su procenjeni u ispitivanjima interakcija lekova.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Istovremena primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega može smanjiti izloženost lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19 (npr. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin), što može zahtevati prilagođavanje doze/kliničko praćenje. Supstrati za CYP2C19 procenjeni u ispitivanjima interakcija lekova uključuju omeprazol i escitalopram (videti Tabelu 2).

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Lek Viekirax primenjen sa dasabuvirom ili bez njega nije uticao na izloženost supstratu za CYP2C9, varfarinu. Ne očekuje se da će ostali supstrati za CYP2C9 (NSAIL (npr. ibuprofen), antidijabetici (npr. glimepirid, glipizid)) zahtevati prilagođavanje doze.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6 ili CYP1A2

Lek Viekirax primenjen sa dasabuvirom ili bez njega nije uticao na izloženost supstartu za CYP2D6/CYP1A2, duloksetinu, ali je smanjio izloženost ciklobenzaprinu, supstratu CYP1A2. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti potrebni za druge supstrate CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, ciklobenzaprin, teofilin i kofein). Kod primene supstrata CYP2D6 (npr. desipramin, metoprolol i dekstrometorfan) ne očekuje se da će biti potrebno prilagođavanje doze.

Lekovi koji se izlučuju putem bubrega posredstvom transportnih proteina

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir ne inhibiraju transporter organskih anjona (OAT1) in vivo što je pokazano nepostojanjem interakcije sa tenofovirom (supstrat OAT1). In vitro ispitivanjima pokazano je da ombitasvir, paritaprevir i ritonavir nisu inhibitori transportera organskih katjona (OCT2), transportera organskih anjona (OAT3), niti proteina za istiskivanje više lekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim koncentracijama.

Stoga se ne očekuje da će lek Viekirax primenjen sa dasabuvirom ili bez njega uticati na lekove koji se primarno izlučuju putem bubrega putem tih prenosnika (videti odeljak 5.2).

Mogući uticaj drugih lekova na farmakokinetiku ombitasvira, paritaprevira i dasabuvira

Lekovi koji inhibiraju CYP3A4

Istovremena primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega sa snažnim inhibitorima CYP3A može da poveća koncentracije paritaprevira (videti odeljak 4.3 i Tabelu 2).

Induktori enzima

Očekuje se da će istovremena primena leka Viekirax i dasabuvira sa lekovima koji su umereni ili snažni induktori enzima smanjiti koncentracije ombitasvira, paritaprevira, ritonavira i dasabuvira u plazmi i tako oslabiti njihovo terapijsko dejstvo. Kontraindikovani induktori enzima navode se u odeljku 4.3 i Tabeli 2.

Lekovi koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine

Paritaprevir se eliminiše putem metabolizma posredovanog CYP3A4 i bilijarnom eliminacijom (supstrat za jetrene transportere OATP1B1, P-gp i BCRP). Preporučuje se oprez kod istovremene primene leka Viekirax sa lekovima koji su i umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori više transportera (P-gp, BCRP i/ili OATP1B1/OATP1B3). Ovi lekovi mogu da dovedu do klinički značajnog povećanja izloženosti paritapreviru (npr. ritonavir sa atazanavirom, eritromicinom, diltiazemom ili verapamilom).

Lekovi koji inhibiraju transportne proteine

Snažni P-gp, BCRP, OATP1B1 i/ili OATP1B3 inhibitori mogu potencijalno da povećaju izloženost paritapreviru. Ne očekuje se da će inhibicija ovih transportera uzrokovati klinički značajno povećanje izloženosti ombitasviru i dasabuviru.

Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K

S obzirom na to da može doći do promene funkcije jetre prilikom lečenja lekom Viekirax, primenjenim sa dasabuvirom ili bez njega, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR).

Ispitivanja interakcija između lekova

Preporuke za istovremenu primenu leka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, sa nizom drugih lekova se nalaze u Tabeli 2.

Ako pacijent već uzima lek(ove) ili počinje da uzima neki drugi lek tokom lečenja lekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, za koji se očekuje moguća interakcija, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze istovremeno primenjenih lekova ili odgovarajuće kliničko praćenje (Tabela 2).

Ako se prilagođavanje doze istovremeno primenjenih lekova vrši zbog lečenja lekom Viekirax ili lekom Viekirax i dasabuvirom, doze treba ponovo prilagoditi nakon završetka lečenja lekom Viekirax ili lekom Viekirax i dasabuvirom.

U Tabeli 2 navodi se efekat odnosa srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata (90% interval pouzdanosti) na koncentraciju leka Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega, i istovremeno primenjenih lekova.

Jačina interakcije pri istovremenoj primeni sa lekovima navedenim u Tabeli 2 je slična (≤ 25% razlike u odnosu srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata) za lek Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega, osim ako nije drugačije naznačeno. Interakcije između lekova procenjivane su za režim lečenja lekom Viekirax i dasabuvirom, ali ne i za režim lečenja lekom Viekirax bez dasabuvira, u kombinaciji sa karbamazepinom, furosemidom, zolpidemom, darunavirom primenjenim dva puta dnevno, darunavirom (primenjenim uveče), atazanavirom (primenjenim uveče), rilpivirinom, abakavir/lamivudinom, dolutegravirom, metforminom, sulfametoksazol/trimetoprimom, ciklobenzaprinom, karizoprodolom, hidrokodon/paracetamolom ili diazepamom. Stoga se za ove lekove, rezultati i preporuke za doziranje koji važe za režim lečenja lekom Viekirax i dasabuvirom mogu ekstrapolisati na primenu leka Viekirax bez dasabuvira.

Smer strelice označava smer promene izloženosti (Cmax i PIK) paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru i istovremeno primenjenom leku (↑ = povećanje (za više od 20%), ↓ = smanjenje (za više od 20%), ↔ = nema promene ili je promena manja od 20%). Ovo nije isključiva lista.

Tabela 2. Interakcije između leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega i drugih lekova

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lekova sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Izuzetan oprez se mora preduzeti kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola kada se lek Viekirax primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu primećeni su značajni teratogena i/ili embriocidna dejstva; stoga je primena ribavirina kontraindikovana kod trudnica i pacijenata muškog pola čije su partnerke trudne. Za dodatne informacije videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Pacijentkinje: žene u reproduktivnom periodu ne smeju da primaju ribavirin ukoliko ne koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije ribavirinom i 4 meseca nakon završetka terapije.

Etinilestradiol je kontraindikovan u kombinaciji sa lekom Viekirax (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pacijenti muškog pola i njihove partnerke: pacijenti muškog pola ili njihove partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije ribavirinom i 7 meseci nakon završetka terapije.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Viekirax kod trudnica su veoma ograničeni. neIspitivanja sa ombitasvirom i paritaprevir/ritonavirom na životinjama pokazala su pojavu malformacija (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik kod ljudi. Lek Viekirax se ne sme primenjivati kod trudnica, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivne metode kontracepcije.

Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa lekom Viekirax, važe kontraindikacije koje se odnose na primenu ribavirina tokom trudnoće (videti takođe i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se paritaprevir/ritonavir ili ombitasvir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se aktivna supstanca i njeni metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Budući da lek može uzrokovati neželjene reakcije kod odojčadi, mora se doneti odluka o prekidu dojenja ili obustavljanju terapije lekom Viekirax, uzimajući u obzir važnost terapije za majku. Pacijente na istovremenoj terapiji ribavirinom treba uputiti i na Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju leka Viekirax na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Viekirax nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom terapije lekom Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom i ribavirinom prijavljena pojava zamora (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Kod ispitanika koji su primali lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (kod više od 20% ispitanika) bile su zamor i mučnina. Udeo ispitanika koji su trajno prekinuli lečenje zbog neželjenih reakcija iznosio je 0,2% (5/2044), a kod 4,8% (99/2044) ispitanika je zbog neželjenih reakcija smanjena doza ribavirina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sažetak bezbednosnog profila zasniva se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3, sprovedenim na ispitanicima koji su primali lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom ili bez njega. Većina neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 3 bila je 1. stepena težine u terapijskim režimima koji sadrže lek Viekirax i dasabuvir.

Neželjene reakcije u nastavku navedene su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do

< 1/1000), veoma retko (< 1/10000) ili nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3. Neželjene reakcije identifikovane kod primene leka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom, sa ribavirinom ili bez njega

*Podaci uključuju sve ispitanike sa infekcijom genotipom 1 iz ispitivanja faze 2 i 3, uključujući ispitanike sa cirozom. Napomena: za odstupanja u laboratorijskim vrednostima, videti Tabelu 4.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U poređenju sa ispitanicima bez ciroze, kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom povećana je učestalost indirektne hiperbilirubinemije kada je ribavirin bio uključen u terapiju.

Odstupanja od laboratorijskih vrednosti

Promene odabranih laboratorijskih parametara opisane su u Tabeli 4. Podaci u tabeli su navedeni uporedo radi pojednostavljenja prikaza; ne treba direktno upoređivati podatke između ispitivanja zbog različitog dizajna.

Tabela 4. Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrednostima zabeležena tokom lečenja

Povećanje vrednosti ALT-a u serumu

Analizom objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja leka Viekirax i dasabuvira, sa ribavirinom ili bez njega, kod 1% ispitanika zabeležena je vrednost ALT-a u serumu više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti (GGN) nakon početka lečenja. S obzirom na to da je incidenca ovakvog povećanja bila 26% među ženama koje su istovremeno uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol, ti lekovi su kontraindikovani za istovremenu primenu sa lekom Viekirax, sa dasabuvirom ili bez njega. Nije zabeležena povećana incidenca porasta vrednosti ALT-a sa drugim tipovima estrogena koji se obično koriste u hormonskoj supstitucionoj terapiji (npr. estradiol i konjugovani estrogeni). Povećanja vrednosti ALT-a bila su obično asimptomatska, obično su se javljala tokom prve 4 nedelje terapije (u proseku nakon 20 dana, sa rasponom od 8 do 57 dana) i većinom su se vraćala na normalne vrednosti sa nastavkom lečenja. Dva pacijenta su prekinula primenu leka Viekirax i dasabuvira zbog povećanih vrednosti ALT-a, uključujući jednu pacijentkinju koja je primala etinilestradiol. Tri pacijenta su prekinula primenu lekq Viekirax i dasabuvira na jedan do sedam dana, uključujući jednu pacijentkinju koja je primala etinilestradiol. Većina ovih povećanja vrednosti ALT-a bila su prolaznog karaktera i procenjena su kao povezana sa primenom leka.

Povećanje vrednosti ALT-a uopšteno nisu bila povezana sa povećanjem koncentracije bilirubina. Ciroza nije bila faktor rizika za povećane vrednosti ALT-a (videti odeljak 4.4).

Povećane koncentracije bilirubina u serumu

Kod ispitanika koji su primali lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom, zabeležene su prolazne povećane koncentracije bilirubina u serumu (pretežno indirektnog bilirubina), povezane sa inhibicijom OATP1B1/1B3 transportera bilirubina paritaprevirom i hemolizom koja je bila indukovana ribavirinom. Povećane koncentracije bilirubina nastupile su nakon započinjanja terapije, najveću vrednost dosegle su 1. nedelje ispitivanja, a obično su se vraćale na normalne vrednosti sa nastavkom terapije. Povećana koncentracija bilirubina nije bila povezana sa povećanjem vrednosti aminotransferaza. Učestalost povećanja koncentracija indirektnog bilirubina bila je manja među ispitanicima koji nisu primali ribavirin.

Ispitanici sa presađenom jetrom

Ukupan bezbednosni profil kod HCV inficiranih ispitanika sa presađenom jetrom koji su primali lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom (kao dodatak imunosupresivnim lekovima) bio je sličan zabeleženom kod ispitanika koji su primali lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom u fazi 3 kliničkih ispitivanja, iako su neke neželjene reakcije imale veću učestalost. Kod 10 ispitanika (29,4%) zabeležena je barem jedna vrednost hemoglobina manja od 10 g/dL u odnosu na početnu. Kod 10 od 34 ispitanika (29,4%) je prilagođena doza ribavirina zbog smanjenja vrednosti hemoglobina, pa je kod 2,9% (1/34) prekinuta primena ribavirina. Prilagođavanje doze ribavirina nije uticalo na stope SVR-a. Kod 5 ispitanika je bila potrebna primena eritropoetina, i kod svih je početna doza ribavirina bila od 1000 do 1200 mg na dan. Nijedan ispitanik nije primio transfuziju krvi.

Ispitanici sa HIV/HCV koinfekcijom

Ukupan bezbednosni profil kod ispitanika sa HCV/HIV-1 koinfekcijom bio je sličan zabeleženom kod ispitanika sa samo HCV infekcijom. Kod 17 ispitanika (27,0%) je zabeleženo prolazno povećanje ukupnog bilirubina >3 x GGN (većinom indirektnog), od čega je 15 ispitanika primalo atazanavir. Nijedan ispitanik sa hiperbilirubinemijom nije imao istovremeno povećanje vrednosti aminotransferaza.

Ispitanici sa infekcijom genotipom 1 (GT1), sa cirozom ili bez nje, koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD)

Lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom ili bez njega su procenjeni kod 68 ispitanika sa infekcijom genotipom 1, sa cirozom ili bez nje, koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bubrežne bolesti (videti odeljak 5.1). Ukupni bezbednosni profil kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan zabeleženom u prethodnim ispitivanjima faze 3 kod ispitanika bez teškog oštećenja funkcije bubrega, osim što je većem udelu ispitanika bila potrebna intervencija zbog smanjenja serumskih vrednosti hemoglobina povezanih sa primenom ribavirina. Srednja vrednost početnih nivoa hemoglobina bila je 12,1 g/dL, a srednja vrednost smanjenja koncentracije hemoglobina na kraju lečenja kod ispitanika koji su uzimali ribavirin iznosila je 1,2 g/dL. Kod 39 od ukupno 50 ispitanika koji su primali ribavirin, bilo je potrebno prekinuti lečenje ribavirinom, a njih 11 je bilo lečeno i eritropoetinom. Kod četiri ispitanika vrednost hemoglobina je bila < 8 g/dL. Dva ispitanika su primila transfuziju krvi. Neželjeni događaji u vidu anemije nisu zabeleženi kod 18 ispitanika sa infekcijom genotipom 1b koji nisu primali ribavirin. Lek Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega, takođe je procenjivan i bez istovremene primene ribavirina kod 18 pacijenata sa infekcijom genotipom 1a i genotipom 4; kod tih ispitanika nisu zabeleženi neželjeni događaji u vidu anemije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene leka Viekirax kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Najveća dokumentovana pojedinačna doza primenjena kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 400 mg paritaprevira (uz 100 mg ritonavira), 200 mg ritonavira (uz 100 mg paritaprevira) i 350 mg ombitasvira. Nisu zabeležene neželjene reakcije povezane sa primenom paritaprevira, ritonavira ili ombitasvira. Zabeleženo je prolazno povećanje vrednosti indirektnog bilirubina pri primeni najvećih doza paritaprevir/ritonavira. U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenata na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija ili dejstava i hitno uvođenje odgovarajućeg simptomatskog lečenja.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; lekovi sa direktnim delovanjem na viruse

ATC šifra: J05AP53 Mehanizam dejstva

Lek Viekirax, primenjen zajedno sa dasabuvirom, kombinacija je tri antivirusna leka sa direktnim delovanjem koji imaju različite mehanizme dejstva i profile rezistencije koji se međusobno ne preklapaju, što omogućava ciljano delovanje na HCV u nekoliko različitih stadijuma životnog ciklusa virusa. Videti Sažetak karakteristika leka za dasabuvir za njegova farmakološka svojstva.

Ritonavir

Ritonavir ne deluje na HCV. Ritonavir je inhibitor CYP3A koji povećava sistemsku izloženost CYP3A supstratu paritapreviru.

Ombitasvir

Ombitasvir je inhibitor NS5A HCV-a koji je neophodan za virusnu replikaciju.

Paritaprevir

Paritaprevir je inhibitor NS3/4A proteaze HCV-a koja je potrebna za proteolitičko cepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i koja je neophodna za virusnu replikaciju.

Delovanje u ćelijskoj kulturi i/ili biohemijskim ispitivanjima

Ombitasvir

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 ombitasvira protiv sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 14,1 pikomolara, a protiv sojeva genotipa 1b-Con1 5 pikomolara. Aktivnost ombitasvira bila je od 11 do 13 puta slabija u prisustvu 40% humane plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, srednja vrednost EC50 ombitasvira protiv replikona koji sadrže NS5A iz palete izolata genotipa 1a, odnosno 1b, prikupljenih kod prethodno nelečenih ispitanika, iznosila je 0,66 pikomolara (raspon: od 0,35 do 0,88 pikomolara; n=11) odnosno 1,0 pikomolar (raspon: od 0,74 do 1,5 pikomolar; n=11). Vrednosti EC50 ombitasvira protiv ćelijskih linija replikona konstruisanih sa NS5A iz pojedinačnih izolata koji su predstavljali genotipove 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, odnosno 6a iznosile su 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2, odnosno 366 pikomolara.

Paritaprevir

U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 paritaprevira protiv sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 1,0 nanomolara, a protiv sojeva genotipa 1b-Con1 0,21 nanomolara. Aktivnost paritaprevira bila je 24 do 27 puta slabija u prisustvu 40% humane plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, srednja vrednost EC50 paritaprevira protiv replikona koji sadrže NS3 iz palete izolata genotipa 1a, odnosno 1b, prikupljenih kod prethodno nelečenih ispitanika, iznosila je 0,86 nanomolara (raspon: od 0,43 do 1,87 nanomolara; n=11), odnosno 0,06 nanomolara (raspon: od 0,03 do 0,09 nanomolara; n=9). Vrednost EC50 paritaprevira protiv ćelijske linije replikona 2a-JFH-1 iznosila je 5,3 nanomolara, dok su vrednosti EC50 protiv ćelijskih linija replikona koji su sadržali NS3 iz po jednog izolata genotipa 3a, 4a, odnosno 6a iznosile 19, 0,09, odnosno 0,68 nanomolara.

Ritonavir nije imao direktno antivirusno dejstvo na replikaciju subgenomskih replikona HCV-a, niti je njegovo prisustvo uticalo na antivirusnu aktivnost paritaprevira in vitro.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi Genotip 1

Rezistencija na paritaprevir i ombitasvir uzrokovana varijantama u proteinima NS3 i NS5A, izdvojenim u ćelijskoj kulturi ili identifikovanim u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3, bila je fenotipski okarakterisana u odgovarajućim replikonima genotipa 1a ili 1b.

Kod genotipa 1a, supstitucije F43L, R155K, A156T i D168A/F/H/V/Y u proteinu NS3 HCV-a smanjile su osetljivost na paritaprevir. U replikonu genotipa 1a, supstitucija F43L smanjila je aktivnost paritaprevira 20 puta, supstitucija R155K 37 puta, a supstitucija A156T 17 puta. Supstitucija D168V smanjila je aktivnost paritaprevira 96 puta, a svaka druga D168 supstitucija 50 do 219 puta. Pojedinačne supstitucije V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ili E357K nisu značajno uticale na aktivnost paritaprevira protiv genotipa 1a (trostruko ili manje). Dvostruke varijante, uključujući kombinacije V36LM, F43L, Y56H, Q80K ili E357K sa R155K ili nekom D168 supstitucijom smanjile su aktivnost paritaprevira za dodatna 2 do 3 puta u odnosu na pojedinačnu supstituciju R155K ili D168. U replikonu genotipa 1b, aktivnost paritaprevira je smanjena 76, 159, odnosno 337 puta supstitucijom D168A, D168H, D168V, odnosno D168Y. Y56H kao jedina supstitucija nije se mogla proceniti zbog slabe sposobnosti replikacije, ali je kombinacija supstitucija Y56H i D168A/V/Y smanjila aktivnost paritaprevira od 700 do 4118 puta.

Kod genotipa 1a, supstitucije M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N i M28V + Q30R u proteinu NS5A HCV-a smanjile su osetljivost na ombitasvir. U replikonu genotipa 1a, aktivnost ombitasvira bila je 896 puta manja protiv supstitucije M28T, 58 puta manja protiv supstitucije M28V, 243 puta manja protiv supstitucije H58D i 1326 puta manja protiv supstitucije Q30E, 800 puta manja protiv supstitucije Q30R, 155 puta manja protiv supstitucije L31V, 1675 do 66740 puta manja protiv supstitucije Y93C/H/N. Supstitucija Y93H, Y93N ili M28V je u kombinaciji sa supstitucijom Q30R smanjila aktivnost ombitasvira više od 42802 puta.

Kod genotipa 1b, supstitucije L28T, L31F/V, kao i Y93H samostalno ili u kombinaciji sa L28M, R30Q, L31F/M/V ili P58S u proteinu NS5A HCV-a smanjile su osetljivost na ombitasvir. U replikonu genotipa 1b, varijante na aminokiselinskim položajima 30 i 31 smanjile su aktivnost ombitasvira manje od 10 puta. Kod genotipa 1b, aktivnost ombitasvira bila je 661 puta manja protiv supstitucije L28T, 77 puta manja protiv supstitucije Y93H, 284 puta manja protiv supstitucije R30Q u kombinaciji sa Y93H i 142 puta manja protiv supstitucije L31M u kombinaciji sa Y93H. Sve ostale dvostruke supstitucije Y93H u kombinaciji sa supstitucijama na položajima 28, 31 ili 58 smanjile su aktivnost ombitasvira više od 400 puta.

Genotip 4

Kod genotipa 4a, fenotipski su okarakterisane rezistencija na pariteprevir uzrokovana varijantama u proteinu NS3 ili rezistencija na ombitasvir uzrokovana varijantama u proteinu NS5A, koje su izdvojene u ćelijskim kulturama. Supstitucije R155C, A156T/V i D168H/V u proteinu NS3 HCV-a smanjile su osetljivost na paritaprevir od 40 do 323 puta. Supstitucija L28V u proteinu NS5A HCV-a smanjila je osetljivost na ombitasvir 21 puta.

Dejstvo supstitucija/polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na ishod lečenja

Analiza objedinjenih podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3 kod ispitanika sainfekcijom HCV-om genotipa 1, lečenih ombitasvirom, paritaprevirom i dasabuvirom (nenukleotidni inhibitor NS5B), sa ribavirinom ili bez njega, sprovedena je kako bi se istražila povezanost između supstitucija/polimorfizama NS3/4A, NS5A ili NS5B prisutnih na početku ispitivanja i ishoda lečenja preporučenim režimima.

U više od 500 analiziranih uzoraka genotipa 1a prikupljenih na početku ispitivanja, najčešće primećene varijante povezane sa rezistencijom bile su M28V (7,4%) u NS5A i S556G (2,9%) u NS5B. Q80K, iako veoma zastupljen polimorfizam proteina NS3 (41,2% uzoraka), uzrokuje minimalnu rezistenciju na paritaprevir. Varijante na aminokiselinskim položajima R155 i D168 u NS3, povezane sa rezistencijom, retko su primećene (u manje od 1% slučajeva) na početku ispitivanja. U više od 200 analiziranih uzoraka genotipa 1b prikupljenih na početku ispitivanja, najčešće primećene varijante povezane sa rezistencijom bile su Y93H (7,5%) u NS5A, C316N (17,0%) i S556G (15%) u NS5B. S obzirom na niske stope virusološkog neuspeha primećene uz preporučene režime lečenja kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b, čini se da prisustvo varijanti na početku ispitivanja malo utiče na verovatnoću postizanja trajnog virusološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR).

U kliničkim ispitivanjima

Od 2510 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3 lečeni režimima koji su sadržavali ombitasvir, paritaprevir i dasabuvir, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega (tokom 8, 12 ili 24 nedelje), ukupno je njih 74 (3%) doživelo virusološki neuspeh (prvenstveno relaps nakon lečenja). Varijante nastale tokom lečenja i njihova prevalenca u tim populacijama sa virusološkim neuspehom prikazane su u Tabeli 5. Među 67 ispitanika sa infekcijom genotipom 1a, varijante NS3 primećene su kod 50 ispitanika, varijante NS5A kod 46 ispitanika, varijante NS5B kod 37 ispitanika, a varijante nastale tokom lečenja na ciljnim mestima sva tri leka primećene su kod 30 ispitanika. Među 7 ispitanika sa infekcijom genotipom 1b, kod 4 su ispitanika varijante nastale tokom lečenja primećene u NS3, kod 2 ispitanika u NS5A, a kod 1 ispitanika i u NS3 i u NS5A. Ni kod jednog ispitanika sa infekcijom genotipom 1b nisu se tokom lečenja razvile varijante na ciljnim mestima sva tri leka.

Tabela 5. Aminokiselinske supstitucije nastale tokom lečenja primećene u analizi objedinjenih podataka za režime lečenja lekom Viekirax i dasabuvir sa RBV-om ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima faze 2b i faze 3 (N=2510)

• Primećeno kod najmanje 2 ispitanika sa istim podtipom.
• N=66 za ciljno mesto NS5B.
• Supstitucije su primećene u kombinaciji sa drugim supstitucijama nastalim tokom lečenja u NS3 na položajima R155 ili D168.
• Primećeno u kombinaciji kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b.
• Primećeno u kombinaciji kod 6% (4/67) ispitanika.

Napomena: sledeće varijante su izdvojene u ćelijskoj kulturi, ali nisu se pojavile tokom lečenja: NS3 varijante A156T u genotipu 1a, i R155Q i D168H u genotipu 1b; NS5A varijante Y93C/H u genotipu 1a, i L31F/V ili Y93H u kombinaciji sa L28M, L31F/V ili P58S u genotipu 1b; i NS5B varijante Y448H u genotipu 1a, i M414T i Y448H u genotipu 1b.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost aminokiselinskih supstitucija u NS3, NS5A i NS5B povezanih sa rezistencijom na paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir procenjena je kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a u kliničkim ispitivanjima faze 2b. Varijante V36A/M, R155K ili D168V u NS3 nastale tokom lečenja paritaprevirom primećene su kod 47 ispitanika. Varijante M28T, M28V ili Q30R nastale u NS5A tokom lečenja ombitasvirom primećene su kod 32 ispitanika. Varijante M414T, G554S, S556G, G558R ili D559G/N nastale u NS5B tokom lečenja dasabuvirom primećene su kod 34 ispitanika.

NS3 varijante V36A/M i R155K i NS5B varijante M414T i S556G bile su merljive u 48. nedelji nakon lečenja, dok NS3 varijanta D168V i sve ostale varijante NS5B nisu bile primećene u 48. nedelji nakon lečenja. Sve varijante u NS5A nastale tokom lečenja bile su merljive u 48. nedelji nakon lečenja. Zbog visokih stopa SVR-a kod genotipa 1b, nisu se mogli utvrditi tokovi postojanosti varijanti nastalih tokom lečenja za taj genotip.

Ako virus sa supstitucijom povezanom sa rezistencijom više nije merljiv ne znači da rezistentan virus više nije prisutan u klinički značajnim nivoima. Nije poznat dugotrajni klinički uticaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom na lek Viekirax i dasabuvir na buduće lečenje.

Ukrštena rezistencija

Očekuje se ukrštena rezistencija između inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A proteaze i nenukleozidnih inhibitora NS5B, prema klasama lekova. Nije ispitivan uticaj prethodnog lečenja ombitasvirom, paritaprevirom ili dasabuvirom na efikasnost drugih inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A proteaze ili inhibitora NS5B.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1

Efikasnost i bezbednost leka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom, sa ribavirinom ili bez njega, procenjene su u osam kliničkih ispitivanja faze 3, uključujući dva ispitivanja u kojima su učestvovali isključivo ispitanici sa cirozom (Child-Pugh stadijum A), sa više od 2360 ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitisom C genotipa 1, kao što je sažeto prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6. Globalna, multicentrična ispitivanja faze 3 sprovedena sa lekom Viekirax i dasabuvirom, u kombinaciji sa ribavirinom (RBV) ili bez njega.

U svih osam ispitivanja, doza leka Viekirax iznosila je 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan, a doza dasabuvira 250 mg dvaput na dan. Kod ispitanika koji su primali ribavirin, doza ribavirina iznosila je 1000 mg na dan kod ispitanika telesne mase manje od 75 kg ili 1200 mg na dan kod ispitanika telesne mase od 75 kg ili više.

Trajan virusološki odgovor (SVR) bio je primarni parametar praćenja efikasnosti za utvrđivanje stope izlečenja od HCV-a u ispitivanjima faze 3, a definisan je kao nivo HCV RNK ispod nivoa kvantifikacije ili merljivosti u 12. nedelji nakon završetka lečenja (SVR12). Trajanje lečenja u svakom ispitivanju bilo je fiksno i nije se vodilo prema nivoima HCV RNK kod ispitanika (nije se primenjivao algoritam lečenja prema odgovoru). Vrednosti HCV RNK u plazmi merene su tokom kliničkih ispitivanja COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0), namenjenim za upotrebu sa sistemom High Pure System (osim GARNET studije, u

kojoj se koristio COBAS AmpliPrep ili COBAS TaqMan HCV Test, verzija 2.0). Donja granica kvantifikacije (engl. Lower limit of quantification, LLOQ) High Pure System testa iznosila je 25 i.j. po mL, dok je LLOQ u AmpliPrep testu iznosio 15 i.j. po mL.

Klinička ispitivanja kod prethodno nelečenih odraslih ispitanika

SAPPHIRE-I – prethodno nelečeni ispitanici, bez ciroze sa infekcijom genotipom 1

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje. Terapija: lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom čija je doza zasnovana na telesnoj masi tokom 12 nedelja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=631) iznosila je 52 godine (raspon: od 18 do 70); 54,5% bili su muškarci; 5,4% bili su pripadnici crne rase; 15,2% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u istoriji bolesti; 79,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 15,4% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 8,7% premošćujuću fibrozu (F3); 67,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 32,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 7. SVR12 za prethodno nelečene ispitanike sa infekcijom genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-I

Ishod lečenja

lek Viekirax i dasabuvir sa RBV-om

tokom 12 nedelja

• Potvrđen nivo HCV-a ≥ 25 i.j./mL nakon što je HCV RNK tokom lečenja bio < 25 i.j./mL, potvrđeno povećanje HCV RNK od 1 log10 i.j./mL u odnosu na najnižu zabeleženu vrednost ili postojan nivo HCV RNK ≥ 25 i.j./mL uz najmanje 6 nedelja lečenja.
• Ostalo uključuje ispitanike kod kojih je rani prekid lečenja, ali ne zbog virusološkog neuspeha (ispitanici za koje nedostaju podaci o nivoima HCV RNK u periodu određivanja SVR12).

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživeo virusološki neuspeh tokom lečenja, a jedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b je doživeo relaps.

PEARL-III – prethodno nelečeni ispitanici, bez ciroze sa infekcijom genotipom 1b

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, kontrolisano ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir bez ribavirina ili sa njim čija je doza zasnovana na telesnoj masi tokom 12 nedelja lečenja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=419) iznosila je 50 godina (raspon: od 19 do 70); 45,8% bili su muškarci; 4,8% bili su pripadnici crne rase; 9,3% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u istoriji bolesti; 73,3% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 20,3% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 10,0% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 8. SVR12 za prethodno nelečene ispitanike sa infekcijom genotipom 1b u ispitivanju PEARL III

Ishod lečenja

lek Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedelja sa RBV-om bez RBV-a

PEARL-IV – prethodno nelečeni ispitanici, bez ciroze sa infekcijom genotipom 1a

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, kontrolisano ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir bez ribavirina ili sa njim čija je doza zasnovana na telesnoj masi tokom 12 nedelja lečenja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=305) iznosila je 54 godine (raspon: od 19 do 70); 65,2% bili su muškarci; 11,8% bili su pripadnici crne rase; 20,7% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u istoriji bolesti; 86,6% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 18,4% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 17,7% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 9. SVR12 za prethodno nelečene ispitanike sa infekcijom genotipom 1a u ispitivanju PEARL IV

Ishod lečenja

lek Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedelja

sa RBV-om bez RBV-a

GARNET – prethodno nelečeni ispitanici, bez ciroze sa infekcijom genotipom 1b

Dizajn: otvoreno, globalno, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom. Terapija: lek Viekirax i dasabuvir tokom 8 nedelja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=166) iznosila je 53 godine (raspon: od 22 do 82); 56,6% činile su žene; 3,0% ispitanika bilo je azijskog porekla; 0,6% bili su pripadnici crne rase; 7,2% imalo je početne nivoe HCV RNA od najmanje 6000000 IU po mL; 9% je imalo uznapredovalu fibrozu (F3), a 98,2% je imalo infekciju HCV-om genotip 1b (po jedan ispitanik imao je infekciju HCV-om genotip 1a, 1d i 6).

Tabela 10. SVR12 za prethodno nelečene ispitanike, bez ciroze sa infekcijom genotipom 1b

lek Viekirax i dasabuvir tokom 8 nedelja n/N (%)

SVR12 160/163 (98,2)

95% CIa 96,1; 100,0

F0-F1 138/139 (99,3)b

F2 9/9 (100)

F3 13/15 (86,7)c

a. Izračunato primenom normalne aproksimacije binomne raspodele.

• pacijent prekinuo je ispitivanje zbog nepridržavanja protokola.
• Relaps kod 2/15 pacijenata (potvrđen nivo HCV RNK nakon lečenja od ≥ 15 i.j./mL pre ili tokom perioda određivanja SVR12, među ispitanicima koji su imali HCV RNK < 15 i.j./mL na poslednjem merenju uz najmanje 51 dan lečenja).

Klinička ispitivanja odraslih ispitanika kod prethodno lečenih peginterferonom i ribavirinom

SAPPHIRE-II – ispitanici prethodno lečeni peginterferonom i ribavirinom sa infekcijom genotipom 1, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje. Terapija: lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom čija je doza zasnovana na telesnoj masi tokom 12 nedelja lečenja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=394) iznosila je 54 godine (raspon: od 19 do 71); 49,0% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, 21,8% ostvarilo je delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, a 29,2% doživelo je relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV; 57,6% ispitanika bili su muškarci; 8,1% bili su pripadnici crne rase; 20,6% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u istoriji bolesti; 87,1% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800000 i.j. po mL; 17,8% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 14,5% premošćujuću fibrozu (F3); 58,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 41,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 11. SVR12 za ispitanike prethodno lečene peginterferonom i ribavirinom sa infekcijom genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-II

lek Viekirax i dasabuvir sa RBV-om tokom 12 nedelja

Ishodi za ispitanike bez SVR12

Ishod lečenja

lek Viekirax i dasabuvir sa RBV-om tokom 12 nedelja

Ostalo 4/297 1,3

Nijedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživeo virusološki neuspeh tokom lečenja i 2 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1b doživela su relaps.

PEARL-II – ispitanici prethodno lečeni peginterferonom i ribavirinom sa infekcijom genotipom 1b, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir bez ribavirina ili sa njim čija je doza zasnovana na telesnoj masi tokom 12 nedelja lečenja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=179) iznosila je 57 godina (raspon: od 26 do 70); 35,2% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, 28,5% ostvarilo je delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, a 36,3% doživelo je relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV; 54,2% ispitanika bili su muškarci; 3,9% bili su pripadnici crne rase; 12,8% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u istoriji bolesti; 87,7% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 17,9% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 14,0% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 12. SVR12 za ispitanike prethodno lečene peginterferonom i ribavirinom sa infekcijom genotipom 1b u ispitivanju PEARL II

Ishod lečenja

lek Viekirax i dasabuvir tokom 12 nedelja

sa RBV-om bez RBV-a

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom

TURQUOISE-II– ispitanici sa kompenzovanom cirozom, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni peginterferonom i ribavirinom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom čija je doza zasnovana na telesnoj masi tokom 12 ili 24 nedelje lečenja.

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=380) iznosila je 58 godina (raspon: od 21 do 71); 42,1% prethodno nije bilo lečeno; 36,1% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV; 8,2% ostvarilo je delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV; 13,7% doživelo je relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV; 70,3% ispitanika bili su muškarci; 3,2% bili su pripadnici crne rase; 14,7% imalo je broj trombocita manji od 90 x 109/L, 49,7% imalo je nivo albumina manji od 40 g/L; 86,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 24,7% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u istoriji bolesti; 68,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 31,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 13. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom cirozom koji prethodno nisu bili lečeni ili su primali pegIFN/RBV

Ishod lečenja lek Viekirax i dasabuvir sa RBV-om 12 nedelja 24 nedelje

kombinacijom pegIFN/RBV Delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV

11/11 100 10/10 100

prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV Delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV

6/7 85,7 3/3 100

• Za primarni parametar praćenja efikasnosti (ukupna stopa SVR12) koriste se intervali pouzdanosti od 97,5%; za dodatne parametre praćenja efikasnosti (stope SVR12 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b) koriste se intervali pouzdanosti od 95%.

Stope relapsa kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i cirozom u odnosu na početne laboratorijske vrednosti prikazane su u Tabeli 14.

Tabela 14. TURQUOISE-II: stope relapsa u odnosu na početne laboratorijske vrednosti kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i kompenzovanom cirozom nakon 12 i 24 nedelje lečenja.

Kod ispitanika koji su pre početka ispitivanja imali povoljne vrednosti za sva tri parametra (AFP < 20 nanograma/mL, broj trombocita ≥ 90 x 109/L i albumin ≥ 35 g/L), stope relapsa bile su slične kod ispitanika iz grupe koja je lečena 12 nedelja, kao i kod ispitanika iz grupe koja je lečena 24 nedelje.

TURQUOISE-III: ispitanici sa kompenzovanom cirozom, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni peginterferonom i ribavirinom

Dizajn: globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir bez ribavirina tokom 12 nedelja.

60 pacijenata je bilo randomizovano i lečeno, a 60/60 (100%) je postiglo SVR12. Glavne karakteristike su prikazane u nastavku.

Tabela 15. Glavne demografske karakteristike ispitanika u TURQUOISE-III

Analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja

Trajanje odgovora

Ukupno je 660 ispitanika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 postiglo željene nivoe HCV RNK i u trenutku određivanja SVR12 i u trenutku određivanja SVR24. Među ovim ispitanicima, pozitivna prediktivna vrednost SVR12 za SVR24 iznosila je 99,8%.

Analiza objedinjenih podataka o efikasnosti

U kliničkim ispitivanjima faze 3, 1075 ispitanika (uključujući 181 sa kompenzovanom cirozom) sa infekcijom HCV-om genotipa 1 primalo je preporučen režim lečenja (videti odeljak 4.2). U Tabeli 16 prikazane su stope SVR-a za te ispitanike.

Među ispitanicima koji su primali preporučeni režim, 97% je postiglo ukupan SVR (od kojih je 181 ispitanik sa kompenzovanom cirozom postigao SVR od 97%), dok je kod 0,5% ispitanika nastupio virusološki proboj, a 1,2% ispitanika doživelo je relaps nakon lečenja.

Tabela 16. stope SVR12 za preporučene režime lečenja prema populaciji pacijenata.

+ Ostale vrste neuspeha lečenja kombinacijom pegIFN/RBV uključuju manji precizno dokumentovan izostanak odgovora, relaps/proboj ili druge oblike neuspeha lečenja pegIFN.

Lečenje lekom Viekirax bez ribavirina i bez dasabuvira takođe se procenjivalo kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b u fazi 2 ispitivanja M13-393 (PEARL-I) i M12-536. Ispitivanje PEARL-I sprovodilo se u SAD i Evropi, a M12-536 u Japanu. Prethodno lečeni ispitanici uglavnom nisu imali odgovor na lečenje peginterferonom i ribavirinom (pegIFN+RBV). Primenjene doze ombitasvira, paritaprevira i ritonavira bile su 25 mg, 150 mg, 100 mg jedanput na dan u ispitivanju PEARL-I, dok je doza paritaprevira u ispitivanju M12-536 bila 100 mg ili 150 mg. Trajanje lečenja bilo je 12 nedelja za prethodno nelečene ispitanike, 12-24 nedelje za prethodno lečene ispitanike i 24 nedelje za ispitanike sa cirozom. Sveukupno, 107 od 113 ispitanika bez ciroze, a 147 od 155 ispitanika sa cirozom postiglo je SVR12 nakon 12-24 nedelje lečenja.

Lečenje lekom Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom i bez dasabuvira procenjivalo se tokom 12 nedelja kod prethodno lečenih i prethodno nelečenih ispitanika bez ciroze sa infekcijom genotipom 1 u fazi 2 ispitivanja M11-652 (AVIATOR). Primenjene doze paritaprevira bile su 100 mg i 200 mg, a ombitasvira 25 mg. Doza ribavirina je zasnovana na telesnoj masi (1000 mg – 1200 mg na dan). Sveukupno, 72 od 79 prethodno nelečenih ispitanika (45 od 52 sa genotipom 1a i 27 od 27 sa genotipom 1b) i 40 od 45 prethodno lečenih

ispitanika (21 od 26 sa genotipom 1a i 19 od 19 sa genotipom 1b) postiglo je SVR12 nakon 12 nedelja lečenja.

Uticaj prilagođavanja doze ribavirina na verovatnoću postizanja SVR-a

U kliničkim ispitivanjima faze 3, kod 91,5% ispitanika nije bilo potrebno prilagođavati dozu ribavirina tokom terapije. Kod 8,5% ispitanika kojima je doza ribavirina prilagođena tokom terapije, stopa SVR-a (98,5%) bila je uporediva sa onom postignutom kod ispitanika koji su tokom čitavog lečenja primali početnu dozu ribavirina.

TURQUOISE-I: ispitanici sa koinfekcijom HCV-om genotipa 1 ili 4 i virusom HIV-1, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV, bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega u kombinaciji sa ribavirinom čija je doza zasnovana na telesnoj masi ili bez njega, tokom 12 ili 24 nedelje.

Videti odeljak 4.2 za preporuke o doziranju kod pacijenata sa koinfekcijom HCV-om i virusom HIV-1. Ispitanici sa koinfekcijom HCV-om genotipa 1 ili 4 i virusom HIV-1 su bili na ustaljenoj antiretrovirusnoj terapiji (engl. antiretroviral therapy, ART) za infekciju virusom HIV-1 koja je uključivala ritonavirom pojačan atazanavir, raltegravir, dolutegravir (samo u 2. delu) ili darunavir (u delu 1b i 2. delu samo kod infekcije genotipom 4), istovremeno primenjene sa osnovnim lečenjem tenofovirom sa emtricitabinom ili lamivudinom.

• deo studije je bilo kohortno pilot ispitivanje faze II koje se sastojalo iz 2 dela, dela 1a (63 ispitanika) i dela 1b (22 ispitanika). 2. deo je bilo kohortno ispitivanje faze III koje je obuhvatalo 233 ispitanika.

U delu 1a, svi ispitanici su primali lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje. Medijana starosti lečenih ispitanika (N = 63) iznosila je 51 godinu (raspon: od 31 do 69), 24% su bili pripadnici crne rase, 19% imalo je kompenzovanu cirozu, 67% je bilo prethodno nelečeno, 33% bilo je prethodno neuspešno lečeno pegIFN/RBV-om, 89% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a.

U delu 1b, svi ispitanici su primali lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12 nedelja. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=22) iznosila je 54 godine (raspon: od 34 do 68); 41% su bili pripadnici crne rase; 14% je imalo kompenzovanu cirozu; 86% je bilo prethodno nelečeno za infekciju HCV- om; 14% bilo je prethodno neuspešno lečeno pegIFN/RBV-om; 68% je imalo infekciju HCV-om genotipa 1a.

U delu 2, ispitanici sa infekcijom HCV-om genotipa 1 primali su lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega tokom 12 ili 24 nedelje. Ispitanici sa infekcijom HCV-om genotipa 4 primali su lek Viekirax sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=233) iznosila je 49 godina (raspon: od 26 do 69); 10% su bili pripadnici crne rase; 12% je imalo kompenzovanu cirozu; 66% je bilo prethodno nelečeno; 32% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje pegIFN/RBV-om; 2% bilo je prethodno neuspešno lečeno sofosbuvirom.

Tabela 17 pokazuje rezultate primarne analize efikasnosti prema podacima za SVR12 izvršene na ispitanicima sa koinfekcijom HCV-om genotipa 1 i virusom HIV-1 koji su primili preporučeni režim terapije u 2. delu studije TURQUOISE-I.

Tabela 17. primarna procena SVR12 u 2. delu studije TURQUOISE-I, ispitanici sa istovremenom koinfekcijom HCV-om genotipa 1 i virusom HIV-1.

Parametar praćenja efikasnosti

Lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega tokom 12 ili 24 nedelje

N=200a

• Uključuje sve ispitanike sa infekcijom HCV-om genotipa 1 u 2. delu ispitivanja, isključujući ispitanike iz grupe G koji nisu primali preporučeni terapijski režim.
• Uključuje ispitanike koji su napustili ispitivanje usled pojave neželjenog događaja, koji su izgubljeni iz programa praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja, kao i ispitanike kod kojih se infekcija ponovo javila.

Procene efikasnosti sprovedene u drugim delovima ispitivanja pokazale su slično visoke stope SVR12. U delu 1a, SVR12 je postignut kod 29/31 (93,5%) ispitanika u grupi koja je terapiju primala 12 nedelja (95% CI: 79,3%; 98,2%) i kod 29/32 (90,6%) ispitanika u grupi koja je terapiju primala 24 nedelje (95% CI: 75,8%; 96,8%). U grupi koja je terapiju primala 12 nedelja zabeležen je 1 relaps, a u grupi koja je terapiju primala 24 nedelje zabeležen je 1 virusološki neuspeh tokom terapije. U delu 1b, SVR12 je postignut kod 22/22 (100%) ispitanika (95% CI: 85,1%; 100%). U delu 2, SVR12 je postignut kod 27/28 (96,4%) ispitanika koji su imali istovremenu infekciju HCV-om genotipa 4 i virusom HIV-1 (95% CI: 82,3%; 99,4%), pri čemu nije zabeležen nijedan virusološki neuspeh.

Stopa SVR 12 kod ispitanika sa koinfekcijom HCV-om i HIV-om tipa 1 odgovarala je stopi SVR12 u fazama 3 ispitivanja kod ispitanika sa monoinfekcijom HCV-om.

CORAL-1: prethodno nelečeni ispitanici ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV, najmanje 3 meseca nakon transplantacije jetre ili 12 meseci nakon transplantacije bubrega

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir tokom 12 ili 24 nedelje sa ribavirinom ili bez njega (doza prema izboru istraživača), za infekciju genotipom 1 i 4.

Ispitanici sa presađenom jetrom, sa infekcijom genotipom 1 bez ciroze, primali su lek Viekirax i dasabuvir tokom 12-24 nedelje, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega. Ispitanici sa presađenom jetrom sa cirozom primali su lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom (ispitanici sa genotipom 1a tokom 24 nedelje [n=4], ispitanici sa genotipom 1b tokom 12 nedelja [n=2]). Ispitanici sa presađenim bubregom i bez ciroze primali su terapiju tokom 12 nedelja (ispitanici sa infekcijom genotipom 1a u kombinaciji sa ribavirinom [n=9], ispitanici sa infekcijom genotipom 1b bez ribavirina [n=3]). Ispitanici sa infekcijom genotipom 4 i presađenom jetrom primali su lek Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom (ispitanici bez ciroze tokom 12 nedelja [n=2], a ispitanici sa cirozom tokom 24 nedelje [n=1]). Doza ribavirina je individualno prilagođavana po diskrecionoj odluci istraživača, pri čemu je većina ispitanika primala početnu dozu od 600 do 800 mg na dan, ali je većina ispitanika takođe primala dozu od 600 do 800 mg na dan i na kraju terapije.

Ukupno 129 ispitanika je bilo lečeno, i to 84 sa infekcijom genotipom 1a, 41 sa infekcijom genotipom 1b, 1 sa infekcijom genotipom 1, 3 sa infekcijom genotipom 4. Sveukupno je 61% ispitanika imalo fibrozu stadijuma F0-F1, 26% stadijuma F2, 9% stadijuma F3 i 4% stadijuma F4. 61% ispitanika je pre transplantacije primalo terapiju za infekciju HCV-om. Od imunosupresiva, većina ispitanika je primala takrolimus (81%), dok su ostali primali ciklosporin.

Među svim ispitanicima sa infekcijom genotipom 1 sa presađenom jetrom, 111/114 (97,4%) postiglo je SVR12; pri čemu su 2 ispitanika doživela relaps nakon lečenja, a jedan ispitanik je doživeo virusološki proboj tokom terapije. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1 sa presađenom bubregom, 9/12 (75%)

je postiglo SVR12; međutim, nijedan ispitanik nije doživeo virusološki neuspeh. Sva 3 (100%) ispitanika sa infekcijom genotipom 4 sa presađenom jetrom postigla su SVR12.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su primali opioidnu supstitucionu terapiju

U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 sa jednom grupom, 38 prethodno nelečenih ispitanika ili ispitanika prethodno lečenih peginterferonom i ribavirinom, bez ciroze sa infekcijom genotipa 1 koji su bili na ustaljenim dozama metadona (N=19) ili buprenorfina +/- nalokson (N=19) primalo je lek Viekirax i dasabuvir sa ribavirinom tokom 12 nedelja. Medijana starosti lečenih ispitanika iznosila je 51 godinu (raspon: od 26 do 64); 65,8% bili su muškarci, a 5,3% bili su pripadnici crne rase. Većina (86,8%) je imala početni nivo HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL i većina (84,2%) je imala infekciju genotipa 1a; 15,8% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 5,3% imalo je premošćujuću fibrozu (F3); a kod 94,7% prethodno nije bio lečen HCV.

Ukupno, 37 (97,4%) od 38 ispitanika postiglo je SVR12. Ni kod jednog ispitanika nije zabeležen virusološki neuspeh ili relaps tokom lečenja.

RUBY-I; ispitanici sa cirozom ili bez nje, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni pegIFN + RBV koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bubrežne bolesti

Dizajn: multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax i dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega tokom 12 ili 24 nedelje.

Teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bubrežne bolesti uključuju hronično oboljenje bubrega stadijuma 4, koje se definiše kao procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) <30-15 mL/min/1,73 m2, ili hronično oboljenje bubrega stadijuma 5, koje se definiše kao <15 mL/min/1,73 m2 ili potreba za hemodijalizom. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=68) iznosila je 58 godina (raspon: 32-77 godina); 83,8% bili su muškarci; 58,8% bili su pripadnici crne rase; 73,5% ispitanika bilo je zaraženo HCV-om genotipa 1a; 75,0% imalo je hronično oboljenje bubrega stadijuma 5, a 69,1 % ispitanika bilo je na hemodijalizi.

Od ukupno 68 ispitanika, njih 64 (94,1%) postiglo je SVR12. Jedan ispitanik je doživeo relaps u nedelji 4 nakon završetka lečenja, 2 ispitanika su prevremeno prekinula lečenje ispitivanim lekom, a za 1 pacijenta nedostajali su podaci o SVR12.

Za informacije o bezbednosti za studiju RUBY-I videti i odeljak 4.8.

U drugom otvorenom ispitivanju faze 3b u kome se procenjivala primena leka Viekirax sa dasabuvirom ili bez njega, kao i bez ribavirinakod pacijenata bez ciroze tokom 12 nedelja, kod prethodno nelečenih ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i genotipom 4 koji su imali hroničnu bolest bubrega stadijuma 4 ili 5 (Ruby II), stopa SVR12 iznosila je 94,4% (17/18), a nijedan ispitanik nije doživeo virusološki neuspeh, niti relaps tokom lečenja.

Kliničko ispitivanje kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C genotipa 4

PEARL-I – ispitanici sa infekcijom genotipom 4, prethodno nelečeni ili pacijenti prethodno lečeni pegIFN i ribavirinom, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: prethodno nelečeni ispitanici: lek Viekirax, bez ribavirina ili sa ribavirinom zasnovanim na telesnoj masi, tokom 12 nedelja

ispitanici prethodno lečeni pegIFN i ribavirinom: lek Viekirax u kombinaciji sa ribavirinom zasnovanim na telesnoj masi, tokom 12 nedelja.

Medijana starosti ispitanika (N=135) iznosila je 51 godinu (raspon: od 19 do 70); 63,7% bili su prethodno nelečeni; 17,0% nisu odgovarali na prethodno lečenje pegIFN/RBV; 6,7% su delimično odgovarali na prethodno lečenje pegIFN/RBV; 12,6% je imalo relaps nakon prethodnog lečenja pegIFN/RBV; 65,2% bili

su muškarci; 8,9% bili su pripadnici crne rase; 69,6% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 6,7% imalo je premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 18. Stope SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 4, prethodno nelečene ili prethodno lečene pegIFN/RBV-om, u ispitivanju PEARL I

Ombitasvir + paritaprevir + ritonavir* tokom 12 nedelja

Ishod lečenja

Prethodno nelečeni

sa RBV-om

Prethodno nelečeni

bez RBV-a

Prethodno lečeni pegIFN + RBV

sa RBV-om

* Tablete ombitasvira, tablete paritaprevira i kapsule ritonavira primenjivale su se odvojeno.

AGATE-1 – ispitanici prethodno nelečeni ili prethodno lečeni pegIFN i RBV sa kompenzovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje.

Terapija: lek Viekirax tokom 12 ili 16 nedelja sa ribavirinom čija je doza zasnovana na telesnoj masi.

Medijana starost ispitanika iznosila je 56 godina (raspon: od 32 do 81); 50% bili su prethodno nelečeni, 28% nisu odgovarali na prethodno lečenje pegIFN/RBV, 10% su delimično odgovarali na prethodno lečenje pegIFN/RBV, 13% je imalo relaps nakon prethodnog lečenja pegIFN/RBV; 70% bili su muškarci; 17% bili su pripadnici crne rase; 73% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 17% imalo je broj trombocita manji od 90 x 109 po L, 4% imalo je nivo albumina manji od 3,5 mg po dL.

Tabela 19. Stope SVR12 za ispitanike sa infekcijom HCV-om genotipom 4, sa kompenzovanom cirozom

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Viekirax u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa C (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetičke osobine kombinacije leka Viekirax sa dasabuvirom procenjene su kod zdravih odraslih ispitanika i kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C. U Tabeli 20 navode se srednje vrednosti Cmax i PIK-a leka Viekirax u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jedanput na dan u kombinaciji sa dasabuvirom u dozi od 250 mg dvaput na dan nakon višestrukih doza primenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 20. Geometrijske srednje vrednosti Cmax, PIK-a nakon višestrukih doza leka Viekirax 150 mg/100 mg/25 mg jedanput na dan i dasabuvira 250 mg dvaput na dan primenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca

Resorpcija

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir resorbovali su se nakon oralne primene uz srednju vrednost tmax od približno 4 do 5 sati. Dok se izloženost ombitasviru povećavala proporcionalno dozi, izloženost paritapreviru i ritonaviru povećavala se više nego proporcionalno dozi. Akumulacija ombitasvira je minimalna, dok je ritonavira i paritaprevira približno 1,5 do 2 puta veća. Farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže za kombinaciju postiže se nakon približno 12 dana primene.

Apsolutna bioraspoloživost ombitasvira i paritaprevira bila je približno 50% nakon primene sa hranom u obliku leka Viekirax.

Dejstvo paritaprevira/ritonavira na ombitasvir i dasabuvir

U prisustvu paritaprevira/ritonavira, izloženost dasabuviru smanjila se za oko 50% do 60%, dok se izloženost ombitasviru povećala za 31-47%.

Dejstvo ombitasvira na paritaprevir/ritonavir i dasabuvir

U prisustvu ombitasvira, izloženost paritapreviru se minimalno promenila (promena od 5% do 27%), dok se izloženost dasabuviru povećala za otprilike 30%.

Dejstvo dasabuvira na paritaprevir/ritonavir i ombitasvir

U prisustvu dasabuvira, izloženost paritapreviru se povećala za 50% do 65%, dok nije bilo promene u izloženosti ombitasviru.

Dejstva hrane

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir potrebno je primenjivati sa hranom. Sva klinička ispitivanja ombitasvira, paritaprevira i ritonavira sprovedena su nakon njihove primene sa hranom.

U odnosu na primenu natašte, hrana je povećala izloženost (PIK) ombitasviru do 82%, paritapreviru do 211%, a ritonaviru do 49%. Povećanje izloženosti bilo je slično, nezavisno od vrste obroka (npr. obrok sa visokim udelom masnoća naspram obroka sa umerenim udelom masnoća) ili njegovoj kalorijskoj vrednosti (približno 600 kcal naspram približno 1000 kcal). Kako bi se povećala resorpcija, lek Viekirax treba uzimati sa hranom, nezavisno od udelu masti ili kalorijske vrednosti obroka.

Distribucija

Ombitasvir, paritaprevir i ritonavir se u velikoj meri vezuju za proteine plazme. Vezivanje za proteine plazme nije značajno izmenjeno kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kod ljudi su odnosi između koncentracije u krvi i koncentracije u plazmi bili u rasponu od 0,6 do 0,8, što upućuje na to da se ombitasvir i paritaprevir prvenstveno raspodeljuju u plazmatski deo pune krvi. Približno 99,9% ombitasvira vezalo se za proteine u humanoj plazmi. Približno 97 - 98,6% paritaprevira vezalo se za proteine u humanoj plazmi. Više od 99% ritonavira vezalo se za proteine u humanoj plazmi.

In vitro podaci ukazuju da je paritaprevir supstrat za humane transportere unosa u jetru, OATP1B1 i OATP1B3.

Biotransformacija

Ombitasvir

Ombitasvir se metaboliše hidrolizom amida, nakon koje sledi oksidativni metabolizam. Nakon jednokratne doze 14C-ombitasvira od 25 mg primenjene samostalno, nepromenjeni lek činio je 8,9% ukupne radioaktivnosti u humanoj plazmi; ukupno je identifikovano 13 metabolita u humanoj plazmi. Ne očekuje se da će ti metaboliti imati antivirusnu aktivnost, niti da će biti farmakološki aktivni van ciljnih mesta.

Paritaprevir

Paritaprevir se pretežno metaboliše posredstvom CYP3A4, a u manjoj meri posredstvom CYP3A5. Nakon primene jednokratne oralne doze 14C- paritaprevira/ritonavira od 200 mg/100 mg kod ljudi, glavna cirkulišuća komponenta bio je nepromenjeni lek, koji je činio približno 90% radioaktivnosti u plazmi. U cirkulaciji je identifikovano najmanje 5 sporednih metabolita paritaprevira, koji su činili približno 10% radioaktivnosti u plazmi. Ne očekuje se da će ti metaboliti imati antivirusnu aktivnost.

Ritonavir

Ritonavir se pretežno metaboliše posredstvom CYP3A, a u manjoj meri posredstvom CYP2D6. Nakon primene jednokratne doze od 600 mg oralnog rastvora 14C-ritonavira kod ljudi, gotovo celokupna radioaktivnost u plazmi pripisana je ritonaviru u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Ombitasvir

Nakon primene ombitasvira/paritaprevira/ritonavira u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega, srednja vrednost poluvremena eliminacije ombitasvira u plazmi bila je približno od 21 do 25 sati. Nakon primene jednokratne doze od 25 mg 14C-ombitasvira, približno 90,0% radioaktivnosti je pronađeno u fecesu, a 2% u urinu. 88% ukupne radioaktivnosti pronađene u fecesu bilo je u obliku nepromenjenog leka, što upućuje da je bilijarna ekskrecija glavni put eliminacije ombitasvira.

Paritaprevir

Nakon primene ombitasvira/paritaprevira/ritonavira, u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega, srednja vrednost poluvremena eliminacije paritaprevira u plazmi iznosila je približno 5,5 sati. Nakon primene doze od 200 mg 14C-paritaprevira sa 100 mg ritonavira, približno 88% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a ograničena količina radioaktivnosti (8,8%) u urinu. Metabolizam, kao i bilijarna ekskrecija nepromenjenog leka doprinose eliminaciji paritaprevira.

Ritonavir

Nakon primene ombitasvira/ paritaprevira/ritonavira, srednja vrednost poluvremena eliminacije ritonavira u plazmi iznosila je približno 4 sata. Nakon primene doze od 600 mg oralnog rastvora 14C-ritonavira, 86,4% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a 11,3% doze izlučeno je urinom.

Podaci o in vitro interakcijama

Ombitasvir i paritaprevir ne inhibiraju organski anjonski transporter (OAT1) in vivo i ne očekuje se da će inhibirati organske katjonske transportere (OCT1 i OCT2), organske anjonske transportere (OAT3), niti proteine za istiskivanje više lekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim koncentracijama. Ritonavir ne inhibira OAT1 i ne očekuje se da će inhibirati OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K pri klinički značajnim koncentracijama.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3 kliničkih ispitivanja, povećanje ili smanjenje za 10 godina u uzrastu od 54 godine (medijana starosti u fazi 3 ispitivanja) rezultuju u približno 10% promene u izloženosti ombitasviru, i ≤20% promene u izloženosti paritapreviru. Nema farmakokinetičkih informacija kod pacijenata >75 godina.

Pol ili telesna masa

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3 kliničkih ispitivanja, ženski ispitanici imaju otprilike oko 55% veću izloženost ombitasviru, 100% veću izloženost paritapreviru i 15% veću izloženost ritonaviru u odnosu na muške ispitanike. Međutim, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola. Promena od 10 kg pri telesnoj masi od 76 kg (medijana telesne mase u fazi 3 ispitivanja) rezultuje u

<10% promene u izloženosti ombitasviru, a nema promene u izloženosti paritapreviru. Telesna masa nije značajan uzročnik za izloženost ritonaviru.

Rasa ili etničko poreklo

Na osnovu analize podataka populacione farmakokinetike iz faze 3 kliničkih ispitivanja, Azijati su imali 18% do 21% veću izloženost ombitasviru i 37% do 39% veću izloženost paritapreviru od onih koji nisu Azijati. Izloženost ritonaviru je bila uporediva između Azijata i onih koji nisu Azijati.

Oštećenje funkcije bubrega

Promene u izloženosti ombitasviru, paritapreviru i ritonaviru kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smatraju se klinički značajnim. Ograničeni podaci kod pacijenata u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti ne ukazuju na postojanje klinički značajnih promena u izloženosti ni u ovoj grupi pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze leka Viekirax u kombinaciji sa dasabuvirom ili bez njega kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, niti kod pacijenata u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti koji su na dijalizi (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 150 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od 400 mg ili bez njega, procenjena je kod ispitanika sa blagim (CrCL: od 60 do 89 mL/min), umerenim (CrCL: od 30 do 59 mL/min) i teškim (CrCL: od 15 do 29 mL/min) oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon primene leka Viekirax i dasabuvira

U poređenju sa ispitanicima koji imaju normalnu funkciju bubrega, izloženost ombitasviru bila je uporediva kod ispitanika koji imaju blago, umereno i teško oštećenje bubrežne funkcije. U poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom, vrednosti Cmax paritaprevira bile su uporedive, dok su vrednosti PIK-a bile 19%, 33%, odnosno 45% veće kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrežne

funkcije. Koncentracija ritonavira u plazmi se povećala pri oslabljenoj bubrežnoj funkciji: vrednosti Cmax i PIK-a bile su od 26% do 42% veće kod ispitanika sa blagim oštećenjem, od 48% do 80% veće kod ispitanika sa umerenim oštećenjem i od 66% do 114% veće kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Nakon primene leka Viekirax

Nakon primene leka Viekirax, promene u izloženosti ombitasviru, paritapreviru i ritonaviru kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije bile su slične onima primećenima kada se lek Viekirax primenjivao sa dasabuvirom i ne smatraju se klinički značajnima.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene leka Viekirax i dasabuvira

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg sa dasabuvirom u dozi od 400 mg procenjena je kod ispitanika koji nisu inficirani HCV-om, sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti Cmax i PIK-a paritaprevira, ritonavira odnosno ombitasvira smanjile su se za 29% do 48%, od 34% do 38%, odnosno do 8%, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.

Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti Cmax i PIK-a ombitasvira i ritonavira smanjile su se za 29% do 30%, odnosno za 30% do 33%, dok su se srednje vrednosti Cmax i PIK-a paritaprevira povećale za 26% do 62%, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost Cmax i PIK-a paritaprevira povećala se 3,2 do 9,5 puta; srednja vrednost Cmax ritonavira bila je 35% manja, a vrednost PIK-a bila je 13% veća, dok se srednja vrednost Cmax ombitasvira smanjila za 68%, a srednja vrednost PIK-a za 54% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, stoga se lek Viekirax ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kod ispitanika inficiranih HCV-om, u poređenju sa ispitanicima bez ciroze, PIK vrednost paritaprevira povećala se od 2,2 do 2,4 puta kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom (Child-Pugh stadijum A), a od 3 do 4 puta kod ispitanika sa cirozom Child-Pugh stadijuma B.

Nakon primene leka Viekirax

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg nije procenjena kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre. Rezultati farmakokinetičkog ispitivanja kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od 400 mg mogu se ekstrapolirati na kombinaciju ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavira u dozi od 100 mg.

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena farmakokinetika leka Viekirax kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Ombitasvir

Ombitasvir i njegovi glavni neaktivni metaboliti kod ljudi (M29, M36) nisu bili genotoksični u nizu in vitro ili in vivo testova, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija na limfocitima iz humane periferne krvi kao i in vivo mikronukleusni test na miševima.

U 6-mesečnom istraživanju na transgeničnim miševima, ombitasvir nije bio karcinogen ni pri najvećoj ispitivanoj dozi (150 mg/kg/dan), koja je dovela do izloženosti na osnovu PIK-a ombitasviru približno 26 puta većoj od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene preporučene kliničke doze od 25 mg.

Slično tome, u dvogodišnjoj studiji na pacovima ombitasvir nije bio karcinogen pri najvećoj ispitivanoj dozi (30 mg/kg/dnevno), koja je dovela do približno 16 puta većoj izloženosti ombitasviru u odnosu na izloženost koja se postiže kod ljudi posle primene doze od 25 mg.

U ispitivanjima na kunićima uočene se malformacije pri maksimalnoj mogućoj izloženosti ombitasviru koja je bila 4 puta veća od izloženosti utvrđene na osnovu PIK-a pri preporučenim kliničkim dozama. Malformacije sa malom incidencom uočene su uglavnom na očima (mikroftalmija) i zubima (odsustvo sekutića). Kod miševa je uočena povećana incidenca malformacija kapaka (otvoreni očni kapci, engl. open eye lid) kod fetusa ženki koje su primile ombitasvir; međutim, povezanost sa primenom ombitasvira nije sa sigurnošću utvrđena. Glavni, neaktivni metaboliti ombitasvira kod ljudi, nisu bili teratogeni kod miševa pri izloženostima približno 26 puta većim od one koja se postiže kod ljudi nakon primene preporučene kliničke doze. U ispitivanjima na miševima, ombitasvir nije uticao na plodnost.

Ombitasvir u nepromenjenom obliku bio je najzastupljenija komponenta primećena u mleku pacova u laktaciji, ali nije imao dejstvo na mladunčad koja su sisala. Derivati ombitasvira u minimalnoj su meri prolazili kroz placentu skotnih ženki pacova.

Paritaprevir/ritonavir

Paritaprevir je bio pozitivan u in vitro testu humanih hromozomskih aberacija. Paritaprevir je bio negativan u testu mutagenosti na bakterijama i u dva genetska toksikološka testa in vivo (mikronukleusni test na koštanoj srži pacova i Comet test na jetri pacova).

U 6-mesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima, paritaprevir/ritonavir nije bio karcinogen ni pri najvećoj ispitivanoj dozi (300 mg/30 mg/kg/dan), koja je dovela do približno 38 puta veće izloženosti paritapreviru (određene na osnovu PIK-a) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene preporučene doze od 150 mg. Slično, paritaprevir/ritonavir nije bio karcinogen u 2-godišnjem ispitivanju na pacovima ni pri najvećoj ispitivanoj dozi (300 mg/30 mg/kg/dan), koja je dovela do približno 8 puta veće izloženosti paritapreviru (određene na osnovu PIK-a) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene doze od 150 mg.

U ispitivanjima na miševima, uočene su malformacije kapaka (otvoreni očni kapci) sa malom incidencom pri izloženostima paritapreviru/ritonaviru 32/8 puta većim od izloženosti koja se postiže kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Paritaprevir/ritonavir nije uticao na embrio-fetalnu održivost, niti na plodnost u ispitivanjima na pacovima pri izloženostima od 2 do 8 puta većim od izloženosti koja se postiže kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Paritaprevir i proizvod njegove hidrolize M13 bili su najzastupljenije komponente primećene u mleku pacova u laktaciji, ali nisu imali dejstvo na mladunčad koja su sisala. Metaboliti paritaprevira u minimalnoj su meri prolazili kroz placentu skotnih ženki pacova.

Sadržaj jezgra tablete:

kopovidon K28

vitamin E polietilenglikol-sukcinat propilenglikolmonolaurat (tip I) sorbitanmonolaurat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) natrijum-stearilfumarat

Film obloga tablete:

polivinilalkohol (E1203) makrogol 3350

talk (E553b)

titan-dioksid (E171)

gvožđe-oksid, crveni (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PCTFE blister prekriven aluminijskom folijom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 intermedijerna pakovanja - složiva kartonska kutija sa po 14 film tableta (7 blistera sa po 2 film tablete) i Uputstvo za lek. Ukupan broj film tableta u pakovanju je 56 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nekon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Viekirax sadrži aktivne supstance ombitasvir, paritaprevir i ritonavir. To je antivirusni lek koji se koristi za lečenje odraslih koji boluju od hroničnog (dugotrajnog) hepatitisa C (infektivna bolest jetre koju izaziva virus hepatitisa C).

Zajedničkim dejstvom ove tri aktivne supstance zaustavlja se razmnožavanje virusa hepatitisa C i infekcija novih ćelija, što omogućava da se vremenom virus uklanja iz krvi. Ombitasvir i paritaprevir blokiraju dva proteina koji su neophodni za razmnožavanje virusa. Ritonavir deluje kao „pojačivač” koji produžava dejstvo paritaprevira u organizmu.

Lek Viekirax, tablete se uzimaju sa drugim antivirusnim lekovima poput dasabuvira i ribavirina. Lekar će Vam reći koji od ovih lekova treba da uzimate sa lekom Viekirax.

Veoma je važno da pročitate i Uputstvo za lek za druge antivirusne lekove koje uzimate sa lekom Viekirax. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o ovim lekovima, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ombitasvir, paritaprevir, ritonavir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko osim hepatitisa C imate umerene do teške probleme sa jetrom,
• ukoliko uzimate neki od lekova koji su navedeni u tabeli u nastavku. Mogu se javiti ozbiljna ili životno ugrožavajuća dejstva kada se lek Viekirax primenjuje istovremeno sa ovim lekovima. Ovi lekovi mogu uticati na način na koji lek Viekirax deluje, a lek Viekirax može uticati na način na koji deluju ovi lekovi.

Lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Viekirax
Lek ili aktivna supstanca	Namena leka
alfuzosin	za lečenje uvećane prostate
amjodaron dizopiramid, dronedaron	koristi se za korekciju nepravilnog srčanog ritma
astemizol, terfenadin	za lečenje simptoma alergije. Ovi lekovi se mogu biti
atorvastatin, lovastatin, simvastatin, lomitapid	za smanjenje koncentracija holesterola u krvi
karbamazepin, fenitoin, fenobarbital	za lečenje epilepsije
cisaprid	za ublažavanje određenih želudačanih tegoba
klaritromicin, fusidinska kiselina, rifampicin,	za lečenje bakterijskih infekcija
kolhicin kod pacijenata koji imaju teške probleme sa	za lečenje napada gihta
konivaptan	za regulisanje koncentracija natrijuma u krvi
efavirenz, etravirin, lopinavir/ritonavir, sakvinavir,	za lečenje HIV infekcije
apalutamid, enzalutamid	za lečenje raka prostate
ergotamin, dihidroergotamin	za lečenje migrenskih glavobolja
ergonovin, metilergometrin	koriste se pri porođaju
lekove koji sadrže etinilestradiol, poput većine	za kontracepciju
itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol	za lečenje gljivičnih infekcija
midazolam, triazolam (kada se uzimaju oralno)	kod uznemirenosti ili problema sa spavanjem
mitotan	kod simptoma malignih tumora nadbubrežne žlezde
pimozid, lurasidon	za lečenje shizofrenije
kvetiapin	za lečenje shizofrenije, bipolarnog poremećaja i teških

	depresivnih poremećaja
hinidin	za lečenje poremećaja srčanog ritma ili malarije
ranolazin	za lečenje hronične angine pektoris (bol u grudima)
salmeterol	za lečenje astme
sildenafil	kada se koristi za lečenje srčanog i plućnog
kantarion (Hypericum perforatum)	biljni lek za lečenje uznemirenosti i blage depresije.
tikagrelor	za sprečavanje zgrušavanja krvi

Nemojte uzimati lek Viekirax ukoliko se nešto od gorenavedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Viekirax.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Viekirax ukoliko:

• imate neku drugu bolest jetre, osim hepatitisa C;
• imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će Vaš lekar možda želeti da Vas pažljivije prati;
• imate dijabetes. Možda će biti potrebno pažljivije praćenje koncentracija glukoze u krvi i/ili prilagođavanje doze Vašeg leka za dijabetes nakon započinjanja lečenja lekom Viekirax. Kod nekih pacijenata sa dijabetesom je došlo do smanjenja koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) nakon započinjanja lečenja lekovima kao što je lek Viekirax.

Tokom uzimanja leka Viekirax sa dasabuvirom, obratite se Vašem lekaru ukoliko imate sledeće simptome, jer oni mogu biti znak pogoršanja bolesti jetre:

• osećate mučninu, povraćate ili izgubite apetit,
• primećujete žutu prebojenost kože ili očiju,
• tamnija boja mokraće nego inače,
• konfuzija,
• primećujete oticanje u predelu stomaka.

Ukoliko se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Viekirax.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest. Depresija, uključujući misli o samoubistvu i pokušaji samoubistva, prijavljeni su kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lek, posebno kod pacijenata koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest ili kod pacijenata koji uz ovaj lek uzimaju i ribavirin. Vi ili Vaš negovatelj takođe, treba odmah da obavestite Vašeg lekara o bilo kakvim promenama u ponašanju ili raspoloženju i bilo kakvim mislima o samoubistvu koje možda imate.

Analize krvi

Lekar će uraditi ispitivanja krvi pre, tokom i nakon lečenja lekom Viekirax. Ovo je zbog toga da bi Vaš lekar:

• odlučio koje još lekove treba da uzimate sa lekom Viekirax i koliko dugo,
• potvrdio da je lečenje bilo efikasno i da u Vašem organizmu nema više virusa hepatitisa C,
• proverio imate li neželjena dejstva na lek Viekirax ili druge antivirusne lekove koje Vam je lekar propisao uz lek Viekirax (kao što su „dasabuvir” i „ribavirin”).

Deca i adolescenti

Nemojte davati lek Viekirax deci i adolescentima mlađima od 18 godina. Primena leka Viekirax kod dece i adolescenata još nije ispitana.

Drugi lekovi i Viekirax

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Postoje određeni lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Viekirax - vidite prethodnu tabelu „Lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Viekirax”.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Viekirax, ako uzimate bilo koji od lekova navedenih u tabeli u nastavku. Lekar će možda morati da promeni dozu tih lekova. Takođe, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Viekirax, ukoliko uzimate hormonske kontraceptive. Vidite odeljak o kontracepciji u nastavku.

*Vaš lekar će možda morati da poveća učestalost Vaših krvnih analiza kako bi proverio zgrušavanje krvi.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Viekirax.

Trudnoća i kontracepcija

Dejstva leka Viekirax tokom trudnoće nisu poznata. Lek Viekirax se ne sme uzimati u trudnoći ili kod žena u reproduktivnom periodu bez upotrebe efektivne kontracepcije.

• Vi ili Vaš partner morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije tokom lečenja.

Kontraceptivni lekovi koji sadrže etinilestradiol ne smeju se koristiti u kombinaciji sa lekom Viekirax. Pitajte Vašeg lekara koja je kontracepcija najbolja za Vas.

Dodatne mere opreza su potrebne ukoliko se lek Viekirax uzima zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može da izazove teške urođene mane deteta. Ribavirin ostaje u telu dugo nakon prestanka lečenja, zbog čega je efektivna kontracepcija potrebna tokom lečenja, kao i neko vreme nakon lečenja.

• Postoji rizik od urođenih mana deteta kada se ribavirin daje pacijentkinjama koje zatrudne.
• Postoji i rizik od urođenih mana deteta kada ribavirin uzimaju pacijenti muškog pola čije partnerke zatrudne.
• Veoma pažljivo vidite odeljak „Kontracepcija” u Uputstvu za lek za ribavirin. Važno je da i muški i ženski partner pročita te informacije.
• Ukoliko Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom lečenja lekom Viekirax i ribavirinom, kao i tokom nekoliko narednih meseci nakon završetka lečenja, odmah se obratite Vašem lekaru.

Dojenje

Ne smete dojiti tokom lečenja lekom Viekirax. Nije poznato da li se aktivne supstance leka Viekirax (ombitasvir, paritaprevir i ritonavir) izlučuju u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neki pacijenti su prijavili da se osećaju veoma umorno tokom lečenja lekom Viekirax sa drugim lekovima za lečenje infekcije izazvane hepatitisom C. Ako osećate umor, nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Viekirax, tablete se obično uzimaju sa drugim antivirusnim lekovima, kao što su „dasabuvir” i

„ribivarin”.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza je dve tablete koje se uzimaju odjednom, ujutro.

Kako uzeti lek

• Tablete uzimajte ujutro sa hranom. Vrsta hrane nije važna.
• Tablete progutajte cele sa vodom.
• Nemojte žvakati, drobiti ni lomiti tablete, jer mogu imati gorak ukus.

Koliko dugo uzimati lek Viekirax

Lek Viekirax ćete uzimati tokom 8, 12 ili 24 nedelje. Lekar će Vam reći koliko dugo će lečenje trajati. Nemojte da prestajete sa uzimanjem leka Viekirax, osim ukoliko Vam to kaže lekar. Veoma je važno da završite pun ciklus lečenja. Tada postoji najveća verovatnoća da će lekovi izlečiti infekciju virusom hepatitisa C.

Ako ste uzeli više leka Viekirax nego što treba

Ako slučajno uzmete veću dozu od preporučene, odmah se javite Vašem lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje leka kako biste lakše mogli da opišete šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Viekirax

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovoga leka. Ako propustite dozu, a preostalo je:

• više od 12 sati do sledeće doze - uzmite propuštenu dozu sa hranom što je pre moguće,
• manje od 12 sati do sledeće doze - nemojte uzeti propuštenu dozu, a sledeću dozu uzmite sa hranom prema uobičajenom rasporedu.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Prekinite sa uzimanjem leka Viekirax i obratite se Vašem lekaru ili odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se bilo šta od navedenog pojavi:

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se lek Viekirax uzima sa dasabuvirom ili bez njega i sa ribavirinom ili bez njega:

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Ozbiljne alergijske reakcije, znaci mogu da uključuju:
• otežano disanje ili gutanje,
• vrtoglavica ili ošamućenost, koje se mogu javiti usled niskog krvnog pritiska,
• oticanje lica, usana, jezika ili grla,
• osip i svrab na koži.
• Pogoršanje problema sa jetrom. Simptomi mogu da uključuju:
• mučninu, povraćanje ili gubitak apetita,
• žutu prebojenost kože ili očiju,
• tamniju boju mokraće,
• konfuziju,
• pojava oticanja u predelu stomaka.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava. Neželjena dejstva koja se javljaju kada se lek Viekirax uzima sa dasabuvirom:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• svrab.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje slojeva kože koje može da zahvati bilo koji deo tela, uključujući lice, jezik ili grlo, što može da izazove poteškoće pri gutanju ili disanju (angioedem).

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se lek Viekirax uzima sa dasabuvirom i ribavirinom: Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• izrazit umor (zamor),
• mučnina,
• svrab,
• problemi sa spavanjem (nesanica),
• osećaj slabosti ili nedostatka energije (astenija),
• proliv.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija (mali broj crvenih krvnih ćelija),
• povraćanje.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak tečnosti (dehidratacija).

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje slojeva kože koje može zahvatiti bilo koji deo tela, uključujući lice, jezik ili grlo što može da izazove poteškoće pri gutanju ili disanju (angioedem).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Viekirax posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Jedna film tableta sadrži 12,5 mg ombitasvira, 75 mg paritaprevira i 50 mg ritonavira.
• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: kopovidon K28; vitamin E polietilenglikol-sukcinat; propilenglikolmonolaurat (tip I); sorbitanmonolaurat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum-stearilfumarat,
• film obloga tablete: polivinilalkohol (E1203), makrogol 3350, talk (E553b), titan-dioksid (E171) i gvožđe-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Viekirax i sadržaj pakovanja

Ružičaste, duguljaste, bikonveksne film tablete dimenzija 18,8 mm x 10,0 mm, sa utisnutom oznakom

„AV1” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PCTFE blister prekriven aluminijskom folijom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja - složiva kartonska kutija sa po 14 film tableta (7 blistera sa po 2 film tablete) i Uputstvo za lek. Ukupan broj film tableta u pakovanju je 56 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO.KG

Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01558-20-001 od 09.06.2021.