Vidaza® 25mg/mL prašak za suspenziju za injekciju

Lek Vidaza je indikovan za lečenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), a koji boluju od:

mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom

prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS);

hronične mijelomonocitne leukemije (engl. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja;

akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30% blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji

Svetskezdravstvene organizacije (SZO);

AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.

Potrebno je da terapiju lekom Vidaza započnei prati lekar koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima kao premedikaciju treba primenitiantiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus terapijeje 75 mg/m2 površine tela na dan, a primenjuje se supkutano tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja).

Preporučuje se primena terapijeu najmanje 6 ciklusa. Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata je potrebno pratiti hematološki odgovor/toksičnost i renalnu toksičnost (videti odeljak4.4); može biti neophodno odložitipočetaksledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u nastavku.

Lek Vidaza injekcije ne treba primenjivati naizmenično saazacitidinom za oralnu primenu. Zbog razlika u izloženosti, preporuke za dozu i raspored doziranja za oralni azacitidin se razlikuju od onih za azacitidin primenjen u obliku injekcije. Preporučujese da zdravstveni radnici provere naziv leka, dozu i načinprimene.

1 od 19

Laboratorijska ispitivanja

Testovefunkcije jetre, određivanje koncentracija kreatinina i bikarbonata u serumu potrebno je izvršiti pre početka terapije i pre svakog ciklusa terapije. Potrebno je proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije, a tokom terapije onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najmanja dostignuta vrednost (nadir) u datom ciklusu ako je broj trombocita 50,0 x 109/L i/ili ako je ukupanbroj neutrofila (eng. absolute neutrophil count, ANC) 1 x 109/L.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine razlike početne i najmanjevrednosti, uvećanu za najmanju vrednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost – nadir]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (engl. White Blood Cells, WBC) ≥ 3,0 x 109L ili ANC ≥ 1,5 x 109L ili trombociti ≥75,0 x 109L) pre početka prve terapije.

Ako se nakon primene leka Vidaza pojavi hematološka toksičnost, sledeći ciklus terapijepotrebno je odložiti sve dok se ne poprave vrednosti trombocita i ANC vrednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, prilagođavanje doze nije neophodno. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sledećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

*Oporavak = vrednost≥ nadir+ (0,5 x [početna vrednost –nadir])

Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC)< 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prve terapije

Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Vidaza smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka lečenja 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka terapije i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sledeći ciklus lečenja lekom Vidaza treba odložiti sve dok se vrednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži >50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% lečenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:

*Oporavak = vrednost ≥ nadir+ (0,5 x [početna vrednost –nadir])

Nakon prilagođavanja doze trajanje sledećeg ciklusa treba da se vrati na 28 dana. Posebne populacije

Stariji pacijenti

2 od 19

Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega bez prilagođavanja početne doze (videti odeljak 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracijebikarbonata u serumu na vrednost manju od20 mmol/L, u sledećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja kreatinina u serumu iliuree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) na vrednosti ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granične vrednosti( engl. upper limit of normal, ULN), potrebno je sledeći ciklus odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu terapijesmanjiti za 50% (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcijejetre (videti odeljak 4.4). Stanje pacijenata sa teškim oštećenjem jetre potrebno jepažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Pre početka terapijekod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmene doza potrebno jezasnivati na hematološkim laboratorijskim vrednostima. Lek Vidaza je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke4.3 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka Vidaza kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci prikazanisu u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primene

Rekonstituisan lekVidaza primenjuje sesupkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku 6.1. Uznapredovali maligni tumori jetre (videti odeljak 4.4).

Dojenje (videti odeljak 4.6).

Hematološka toksičnost

Lečenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba uraditi po potrebi da bi se pratio odgovor i toksičnost, ali najmanjepresvakog ciklusa lečenja. Nakonprimene preporučene doze za prviciklus, dozu za sledeće cikluse treba smanjiti ili primenu leka odložiti na osnovu vrednosti nadira i hematološkog odgovora (videti odeljak 4.2). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećena funkcija jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kodpacijenata sa oštećenomfunkcijomjetre. Prijavljeni su izveštaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti tokom terapije azacitidinom kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom, pogotovo kod pacijenata sa početnim vrednostima albumina u serumu < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kodpacijenata sa uznapredovalimmalignimtumorima jetre(videtiodeljak4.3).

Oštećena funkcija bubrega

Prijavljeni su izveštaji o izmenjenosti funkcije bubrega u rasponu od povećane koncentracije kreatinina u serumu do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa

3 od 19

drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etopozidom, zabeležena je pojava tubularne acidoze bubrega, koja je definisana na osnovu smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na < 20 mmol/L u kombinaciji sa alkalnom reakcijom urina i hipokalemijom (kalijum u serumu < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu (< 20 mmol/L) ili povećanja koncentracija kreatinina u serumu iliazota iz ureeu krvi, potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak4.2).

Pacijentetreba upozoriti da lekaru odmah prijave oliguriju ilianuriju.

Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa očuvanom funkcijombubrega i onih sa oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijombubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (videtiodeljak4.2).

Laboratorijska ispitivanja

Pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja treba uraditi testove funkcije jetre, odrediti koncentracije kreatinina u serumu i bikarbonata u serumu. Da bi se pratili terapijski odgovor i toksičnost treba proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije i prema potrebi, ali barem pre svakog ciklusa lečenja, videti takođe odeljak 4.8.

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa zato bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Nedavni podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povećanu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak 4.8). Zato se savetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom terapije.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata lečenih lekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Vidaza treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće lečenje.

Sindromlize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre početka terapije. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Sindrom diferencijacije

Kod pacijenata koji su primali azacitidin u obliku injekcije prijavljeni su slučajevi sindroma diferencijacije (poznat kao sindrom retinoične kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, povišenu telesnu temperaturu, osip, edem pluća, periferni edem, ubrzano povećanje telesne mase, pleuralni izliv, perikardijalni izliv, hipotenziju i poremećaj rada bubrega (videti odeljak 4.8). Pri prvoj pojavi simptoma ili znakova koji ukazuju na sindrom diferencijacije potrebno je razmotriti lečenje velikim dozama i.v. kortikosteroida i pratiti hemodinamiku. Treba razmotriti privremeni prekid azacitidin u obliku injekcije, do povlačanja simptoma, a ukoliko se nastavisa terapijom, savetuje se oprez.

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđenoje da metabolizamazacitidina nijeposredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronozil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST); zatosuin vivo interakcijepovezanesa timmetabolišućimenzimima maloverovatne. Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videtiodeljak5.2).

Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija sa azacitidinom.

4 od 19

Ženeu reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca ižena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon terapije. Muškarce treba upozoriti da ne treba da planiraju potomstvo, kao i da tokom terapije i do 3 meseca nakon terapije moraju primenjivati efektivnu kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma delovanja, azacitidin ne treba primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prvog trimestara, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba procenitiu odnosu na mogućirizikza fetus u svakompojedinačnomslučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih reakcija na odojčeazacitidin je kontraindikovan tokomperioda dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da azacitidin ima štetan uticaj na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Pre početka terapije pacijente muškog pola treba informisati da potraže savet o deponovanju sperme.

Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je zamor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjene reakcije za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešće ozbiljne neželjenereakcijezabeležena u pivotalnojstudiji (AZA PH GL 2003 CL 001) uključivalesu febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe bile prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljene neželjenereakcije kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili starijisa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljne neželjenereakcije(≥ 10 %) zabeležena u studiji AZA-AML-001 u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druge manje često zabeležene ozbiljneneželjene reakcijeu grupi lečenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešća zabeležena (≥ 30 %) neželjene reakcijeprilikom terapije azacitidinom bila su gastrointestinalni

5 od 19

poremećaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareju (36,9 %; obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %; obično 3.-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 koja sledi sadrži neželjenereakcije nastala tokom primene azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako sledi: veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko(≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko(< 1/10000), nepoznato( učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjenereakcijeu tabeli u nastavku prikazana su prema najvećoj učestalosti zabeleženoju bilo kojojod glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležena kod pacijenata sa MDS ili AML lečenih azacitidinom

(klinička ispitivanja i postmarketinško praćenje)

6 od 19

7 od 19

* Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom. a videti odeljak 4.4

Opis izabranih neželjenih dejstava

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije povezane sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem sledećeg ciklusa primene azacitidina i, ako je potrebno, profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom lečenja.

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. Uslučaju reakcije nalik na anafilaksiju lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa mestom primene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina niti do smanjenja doza u pivotalnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa terapije, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID). Overeakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, videti odeljak4.8. Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

8 od 19

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su povezane sa primenom azacitidina su konstipacija, dijarea, mučnina i povraćanje. Ove neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod dijareje i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije povezane sa bubrezima

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su poremećaji funkcije bubrega, u rasponu od povećanih koncentracija kreatinina u serumu i hematurije do renalne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije povezane sa jetrom

Kod pacijenata sa obimnimmetastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak 4.4).

Kardiološki događaji

Podaci iz kliničke studije koja je dopustila uključivanje pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata životnog doba ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata životnog doba ≥85 godina, koji su primili terapiju u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

U studiji AZA-JMML-001, 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrast od jednog meseca do manje od 18 godina) dobijalo je lek Vidaza u terapijiMDS (n=10) ili juvenilne mijelomonocitne leukemije(JMML) (n=18) (videti odeljak 5.1).

Kod svih 28 pacijenata došlo jebar dojednogneželjenogdogađaja i 17 (60,7%) je imalo bar jedan neželjeni događaj povezan sa terapijom. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji su bili pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju, kao i gastrointestinalni događaji uključujući konstipaciju i povraćanje.

Kod tri (3) ispitanika ispoljio se neželjeni događaj tokom terapije koji je doveo do prekida primene leka (pireksija, napredovanje bolesti i abdominalni bol).

U studiji AZA-AML-004, 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrast 2 do 12 godina), obolelih od AML u molekularnom relapsu posleprve potpune remisije [CR1], dobijalo je lek Vidaza (videtiodeljak 5.1.).

Svih 7 pacijenata doživelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa terapijom. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su neutropenija, nauzeja, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i povećanevrednosti alanin aminotransferaze (ALT). Kod dva pacijenta neželjeni događaj povezan sa terapijom doveo jedo prekida terapije (febrilna neutropenija, neutropenija).

Nisu identifikovaninovi bezbednosni signali kod ograničenog broja pedijatrijskih pacijenata koji nsu dobijali lek Vidaza tokom ove kliničke studije. Ukupan bezbednosni profil je bio u skladu sa onimkod odraslih.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

9 od 19

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 web site: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tokom kliničkih studija prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze odpribližno290 mg/m2, gotovo4 puta veće odpreporučene početne doze, kod pacijenta su sepojavilidijareja, mučnina ipovraćanje.

U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatogantidota za azacitidin.

Farmakoterapijskagrupa: antineoplastici, analozipirimidina

ATC šifra: L01BC07

Mehanizamdejstva

Veruje se da azacitidin ostvaruje svoje antineoplastično delovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema izmenjenim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksično delovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK rezultira inaktivacijom DNK metiltransferazesa posledičnomhipometilacijomDNK.

Hipometilacija DNK aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Relativni značaj hipometilacije DNK u odnosu na citotoksičnost ili drugeaktivnostiazacitidina na kliničkiishod nije utvrđen.

Klinička efikasnost ibezbednost

Odrasla populacija(MDS, CMMLi AML 20-30 % blasta ukoštanojsrži)

Efikasnost i bezbednost leka Vidaza ispitivane su u fazi 3 internacionalne, multicentrične, kontrolisane, otvorene, randomizirane, paralelne, komparativne studije (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedene kod odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2 ili velikog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (engl. refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (engl. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (engl. modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa RAEB-T (21-30% blasta) danas se, prema sistemu klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (engl. best supportive care, BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (engl. conventional care regimens, CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), male doze citarabina sa BSC (n= 49) ilistandardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n= 25).

Pre radomizovanog ispitivanja pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na lek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema lestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno preživljavanje. Lek Vidaza je

10 od19

primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i prosek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo lečiti (engl. Intent to Treat population, ITT) prosečno životno doba je bilo 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 pacijenata (179 lečenih azacitidinom i 179 lečenih CCR-om) lečenje lekom Vidaza bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 24,46 meseci u poređenju sa 15,02 meseci kod pacijenata lečenih CCR-om, razlika od 9,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0001. Hazard ratio (HR)) za efekte lečenja bio je 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata lečenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2% kod pacijenata lečenih CCR-om (p<0,0001).

Log-rank p = 0,0001

HR = 0,58 [95% CI: 0,43 -0,77]

Smrtnost: AZA = 82, CCR=113

meseci

meseci

Vreme (meseci) od randomizacije

#rizik

Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio

Koristan efekat leka Vidaza na vreme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu lečenja primenjenu u kontrolnoj grupi tokom lečenja CCR-om (samo BSC-om, male doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemioterapija sa BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabeleženi su slični rezultati u pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabeleženo je povećanje medijane ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Kod lečenja lekom Vidaza medijana vremena do smrti ili transformacije u AML je bila 13,0 meseci u poređenju sa 7,6 meseci za pacijente lečene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0025.

Lečenje lekom Vidaza takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Lečenje lekom Vidaza smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih zrnaca (engl. red

11 od19

blood cell, RBC) i trombocita. Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom lečenja 45% je postalo nezavisno od transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4% pacijenata u kombinovanim grupama lečenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6). Kod pacijenata koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi lečenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 meseci.

Terapijske odgovore su procenjivali istraživači ili nezavisna stručna komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29% u grupi lečenoj azacitidinom i 12% u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7% (12/179) u grupi lečenoj azacitidinom prema 1% (2/179) u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike između procena odgovora IRC-a i istraživača posledice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) koji zahtevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/delimični odgovor nakon lečenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49% pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29% pacijenata koji su lečeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih nepravilnosti na početku lečenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi lečenoj azacitidinom i kombinovanim grupama lečenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p = 0,0015) u grupi lečenoj azacitidinom (34%) u odnosu na kombinovane grupe lečene CCR-om (10%).

Odrasla populacija životnog doba65 godina ili starijasa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Podaci prikazani u nastavku odnose se na populaciju koju je trebalo lečiti (ITT) u ispitivanju AZA-AML-001 (videti odeljak 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbednost leka Vidaza ispitivane su u internacionalnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji faze 3 sa paralelnim grupama pacijenata životnog doba od 65 ili stariji sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa >30% blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Lek Vidaza sa BSC (n = 241) upoređivana je sa CCR. CCR se sastojao od samo BSC (n = 45), male doze citarabina sa BSC (n = 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC (n = 44). Pre randomizacije pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na lek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema ECOG imati funkcionalni status 0 – 2 i citogenetske nepravilnosti srednjeg ili velikog rizika. Primarni parametar praćenja ishoda u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje.

Lek Vidaza je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali malu dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).

Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale lek Vidaza i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina), 75,2% bili su pripadnici bele rasei 59,0% bili su muškarci. Na početku je njih 60,7% bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4% kao AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1% kao mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9% kao AML sa recidivirajućim genetskim nepravilnostima prema klasifikaciji SZO.

U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao lek Vidaza, a 247 CCR), lečenje lekom Vidaza bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 10,4 meseca u poređenju sa 6,5 meseci za one koji su lečeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio

12 od19

za efekte lečenja bio je 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5% kod pacijenata koji su primali lek Vidaza u poređenju sa 34,3% kod pacijenata koji su primali CCR.

1.0 Lečenje Azacitidin CCR Cenzurisani

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Nestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009

Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7); CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1); CCR = 201(81,4)

Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)

Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 –1,02 ], stratifikovani HR = 0,85 [95% CI: 0,69 –1,03]

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Broj pod rizikom Vreme (meseci) od randomizacije

CCR Azacitidin

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za lek Vidaza u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Pored toga, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe lečene azacitidinom i grupe lečene sa CCR pre selekcije, preživljavanje pacijenata lečenih lekom Vidaza bilo je duže u poređenju sa mogućnostima lečenja CCR - samo BSC, malom dozom citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog leku Vidaza u svim unapred određenim podgrupama (po starosti [ < 75 godina i ≥ 75 godina], polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu [0 ili 1 i 2], početnom citogenetskom riziku [srednji i slab], geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO [uključujući AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom], početnom broju leukocita [≤ 5 x 109/L i > 5 x 109/L], blastima u koštanoj srži na početku [≤ 50% i > 50%] i prethodnom MDS u anamnezi). HR ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unapred određenih podgrupa uključujući pacijente sa slabim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75 godina, žene i pacijente bele rase.

Hematološke i citogenetske odgovore procenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8% u grupi lečenoj lekom Vidaza i 25,1% kombinovanoj grupi lečenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 meseca (95% CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika lečenih lekom Vidaza i 12,3 meseca (95% CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili postigli potpuni odgovor na lek Vidaza u poređenju sa CCR.

Lečenje lekom Vidaza poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom ili pre randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija eritrocita ili

13 od19

trombocita tokom razdoblja lečenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.

Od pacijenata u grupi lečenoj lekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 meseci u grupi koja je primala lek Vidaza i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.

Od pacijenata u grupi lečenoj lekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila je 10,8 meseci u grupi lečenoj lekom Vidaza i 19,2 meseca u grupi lečenoj sa CCR.

Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality o Life, HRQoL) bio je procenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom lečenja lekom Vidaza.

Pedijatrijska populacija

Studija AZA-JMML-001 je bila internacionalna, multicentrična, studija faze 2 otvorenog dizajna, sprovedena kako bi se procenile farmakokinetika, farmakodinamika, bezbednosti i aktivnosti leka Vidaza pre HSCT kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanim uznapredovalim MDS ili JMML. Primarni cilj kliničke studije bio je da se proceni efekat leka Vidaza na stopu odgovora u ciklusu 3, dan 28.

Pacijenti (MDS, n=10; JMML, n = 18, uzrast 3 meseca do 15 godina; 71% muškog pola) dobili su lek Vidaza intravenski 75 mg/m2, dnevno, od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa, minimalno 3 ciklusa i najviše u 6 ciklusa.

Uključivanje u MDS grupu studije prekinuto je nakon 10 MDS pacijenata zbog nedostatka efikasnosti: nije zabeležen potvrđen odgovor kod ovih 10 pacijenata.

U JMML grupi studije, bilo je uključeno 18 pacijenata (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatske mutacije i 1 klinička dijagnoza neurofibromatoze tip 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata je završilo 3 ciklusa terapije, a od toga njih 5 je završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 JMML pacijenata je imalo klinički odgovor u ciklusu 3, dan 28, pri čemu je od tih 11 ispitanika, 9 (50%) imalo potvrđen klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). U grupi JMML pacijenata su dobijali lek Vidaza, 7 (43,8%) pacijenata je imalo održiv odgovor trombocita (broj≥ 100×109/L) i 7 (43,8%) pacijenata je zahtevalo transfuzije kod HSCT. 17 od 18 pacijenata je nastavilo sa HSCT.

Zbog dizajna studije (mali broj pacijenata i različiti konfundirajući faktori), iz ove kliničke studije se ne može zaključiti da li lek Vidaza primenjen pre HSCT poboljšava preživljavanje kod JMML pacijenata.

Studija AZA-AML-004 bila je multicentrična, studija faze 2, otvorenog dizajna, koja je imala za cilj da proceni bezbednost, farmakodinamiku i efikasnost leka Vidaza u porođenju sa grupom koja nije dobijala antikancersku terapiju, kod dece i mlađih odraslih osoba sa AML u molekularnom relapsu posle CR1.

Sedam pacijenata (medijana uzrasta 6,7 godina [raspon 2 do 12 godina]; 71,4% muškog pola) dobijalo je lek Vidaza intravenski, u dozi od 100 mg/m2 dnevno, 1. do 7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa, tokom najviše 3 ciklusa.

14 od19

Kod pet pacijenata, minimalna rezidualna bolest (eng. minimal residual disease, MRD) procenjena je 84. dana, kod 4 pacijenta postignuta je ili molekularna stabilizacija (n = 3) ili molekularno poboljšanje (n = 1), a 1 pacijent je imao klinički relaps. Šest od 7 pacijenata (90% [95% CI = 0.4; 1.0]) koji su dobijali azacitidin podvrgnuto je transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT).

Zbog male veličine uzorka, ne može se utvrditi efikasnost leka Vidaza u pedijatrijskoj populaciji sa AML.

Videti odeljak 4.8 za informacije o bezbednosti.

Resorpcija

Nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2 azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 nanograma/mL postiže se nakon 0,5 sati od primene (prva tačka uzorkovanja). Ukupna bioraspoloživost azacitidina nakon supkutane primene u odnosu na intravensku primenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).

Pri supkutanoj primeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m .

Distribucija

Nakon intravenske primene srednjivolumen distribucije bio je 76±26 L, a sistemski klirens 147±47 L/sat.

Biotransformacija

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs).

Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450. U jednoj in vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (što je približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin do 100 mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinompri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je verovatna.

Eliminacija

Nakon supkutane primene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon primene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i supkutane primene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je <1% nađeno u stolici.

Posebne populacije

Nisu ispitivani uticaji oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.2), pola, životnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.

Pedijatrijska populacija

U studiji AZA-JMML-001, farmakokinetička analiza je sprovedena kod 10 MDS i 18 JMML pedijatrijskih pacijenata 7. dana prvog ciklusa (videti odeljak 5.1). Medijana uzrasta (raspon) kod MDS pacijenata je bila 13,3 (1,9-15) godina, a 2,1 (0,2-6,9) godina kod JMML pacijenta.

Nakon intravenske primene doze od 75 mg/m2, lek Vidaza je brzo dostizao Cmax u roku od 0,083 sata i kod MDS i kod JMML populacije. Geometrijska sredina Cmax bila je 1797,5 i 1066,3 nanograma/mL, a geometrijska sredina PIK0-∞ bila je 606,9 and 240,2 nanograma∙h/mL, za MDS i JMML pacijente, redom.

15 od19

Geometrijska sredina volumena distribucije kod MDS i JMML ispitanika bila je 103,9 and 61,1 L, redom. Izgleda da je ukupna plazma izloženost leku Vidaza bila viša kod ispitanika sa MDS; međutim, umerena do velika varijabilnost između pacijenata je primećena i za PIK i za Cmax.

Geometrijske srednje vrednosti t½ bile su0,4 odnosno 0,3 sata, a geometrijske srednje vrednosti klirensa bile su 166,4 i 148,3 L/h za MDS i JMML, redom.

Farmakokinetički podaci iz studije AZA-JMML-001 objedinjeni su i upoređeni sa farmakokinetičkim podacima 6 odraslih ispitanika sa MDS koji su intravenski primali 75 mg/m2 leka Vidaza u studiji AZA-2002-BA-002. Srednje vrednostiCmax i PIK0-t leka Vidaza bilesu slične kod odraslih pacijenata i kod pedijatrijskih pacijenata nakon intrevenske primene (2750 nanograma/mL naspram 2841 nanograma/mL i 1025 nanogram∙h/mL naspram 882,1 nanogram∙h/mL, redom).

U studiji AZA-AML-004, farmakokinetička analiza je sprovedena je sa podacima 6 od 7 pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu farmakokinetičku koncentraciju nakon primenjene doze (videti odeljak5.1). Medijana uzrasta (raspon) pacijenata sa AML bio je 6,7 (2 -12 godina).

Nakon ponovljenih doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrednost za Cmax i PIK0-tau 7.dana 1.ciklusa bila je 1557 nanograma/mL, odnosno 899,6 nanogram∙h/mL, redom, sa zabeleženom velikom varijabilnošću između ispitanika (CV% od 201,6 % i 87,8 %). Azacitidin je brzo dostigao Cmax sa medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primene i smanjivao se sa geometrijskom srednjom vrednosti t1/2 od 0,380 sati. Geometrijska srednja vrednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h, odnosno 70,2 L, redom.

Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabeležena kod dece sa AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz objedinjenih podataka za desetoro (10) dece sa MDS i osamnaestoro (18) dece sa JMML-om, kao i sa izloženošću azacitidinu kod odraslihpacijenata sa MDS.

Oštećena funkcija bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nema veliki utjicaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon supkutane primene jednokratne i ponovljenih doza. U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega, nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povećane kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21%, kod onih sa umerenim oštećenjem za 15-27%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66%. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primećen kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina.

In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primene 3 puta nedeljno tokom 52 nedelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mlečnih žlezda i kože primećena je kod miševa kojima je intraperitonealno primenjivan azacitidin tokom 50 nedelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabeleženo je povećanje učestalosti tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabeležena je učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom organogeneze. Utvrđene su nepravilnosti u razvoju mozga kod miševa kojima je azacitidin primenjen pre ili u toku zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primenjen pre implantacije embriona nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan kada je primenjen tokom organogeneze. Nepravilnosti kod fetusa tokom organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema

16 od19

(egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano stopalo, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i nepravilnosirebara).

Primena azacitidina na mužjacima miševa pre parenja sa ženkama koje nisu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.

Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih ženki, povećanjem broja izmenjenih embriona i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (videti odeljak 4.6).

Manitol (E421)

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica praška: 4 godine

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom45 minuta na temperaturi25ºC i 8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru.

Rok upotrebe rekonstituisanog leka može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (na temperaturi od 2ºC do8ºC).

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom22 sata na temperature od 2ºC do8ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (na temperaturi od 2ºC do 8ºC).

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2ºC do 8ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (na temperaturi od 2ºC do8ºC).

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

17 od19

uputstva zarukovanje lekom)

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Vidaza je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika. Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom.

Ako dođe u dodir sa sluzokožama, sluzokožetreba odmah dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije leka

Lek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno rashlađana u frižideru na temperaturi od 2ºC do8ºC. Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka navedenisu u nastavku teksta.

Šta je lek Vidaza

Vidaza je lek protiv raka i pripada grupi lekova koji se zovu „antimetaboliti“. Lek Vidaza sadrži aktivnu supstancu azacitidin.

Za šta se lek Vidaza koristi

Lek Vidaza se primjenjuje kod odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija matičnih ćelija, za lečenje:

mijelodisplastičnih sindroma (MDS) visokog rizika; hronične mijelomonocitne leukemije (CMML);

akutne mijeloidne leukemije (AML).

To su bolesti koje utiču na koštanu srž i mogu uzrokovati probleme sa stvaranjem normalnih krvnih ćelija.

Kako lek Vidazadeluje

Lek Vidaza deluje tako što sprečava rast ćelija kancera (raka). Azacitidin se sjedinjuje sa genetskim materijalom ćelija (ribonukleinskom kiselinom (RNK) i deoksiribonukleinskom kiselinom (DNK)). Smatra se da deluje tako što menja način na koji se geni u ćelijama „aktiviraju” i „deaktiviraju” kao i ometanjem stvaranja nove RNK i DNK. Pretpostavlja se da takvo delovanje ispravlja nepravilnosti u sazrevanju i rastu mladih krvnih ćelija u koštanoj srži koje uzrokuju mijelodisplastične poremećaje i ubija ćelije raka kod leukemije.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko imate pitanja o tome kako deluje lek Vidaza ili zašto Vam je propisan.

LekVidaza ne smete primati:

ako ste alergični (preosetljivi) na azacitidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

ako imate uznapredovali kancer jetre; ako dojite.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Vidaza: ako imate smanjen broj krvnih pločica (trombocita), crvenih ili belih krvnih zrnaca;

ako imate oboljenje bubrega;

ako imate oboljenje jetre;

ako ste bilo kada imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.

Lek Vidaza može uzrokovati ozbiljnu imunsku reakciju koja se zove „sindrom diferencijacije“ (vidite odeljak4).

Analize krvi

Pre započinjanja primene leka Vidaza ipre početka svakog perioda lečenja (takozvanog„ciklus“) biće urađena analiza Vaše krvi, a u svrhu provere da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li je funkcija Vaše jetre i bubrega očuvana.

Deca i adolescenti

Ne preporučujeseprimena leka Vidaza se kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

2 od 7

Drugilekovii lek Vidaza

Obavestite Vašeglekara ilifarmaceutu ako uzimate, donedavnosteuzimali ili ćete možda uzimatibilo koje druge lekove. To je potrebno zbog toga što lek Vidaza može uticati na delovanje drugih lekova. Isto tako, drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Vidaza.

Trudnoća, dojenje iplodnost Trudnoća

Ne smete uzimatilek Vidaza tokom trudnoće, jer može imati štetno dejstvona plod.

Ako ste žena koja može zatrudneti, trebalo da koristite pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Vidaza i još 6 meseci nakon završetka lečenja lekom Vidaza.

Ako zatrudnitetokomlečenja, odmah o tome obavestite svog lekara.

Akoste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Ne smete dojiti tokom primene leka Vidaza. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Plodnost

Muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom lečenja lekom Vidaza. Muškarci treba da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Vidaza i još 3 meseca nakon završetka lečenja ovim lekom.

Razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko želite da date uzorke sperme na zamrzavanje i čuvanje pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima, rukovati alatima ili mašinama ukoliko osetite neželjeno dejstvo kao što je zamor.

Pre primene leka Vidaza, lekar će Vam dati drugi lek za sprečavanje mučnine i povraćanja na početku svakog ciklusa lečenja.

Preporučena doza je 75 mg/m2 površine tela. Lekar će odrediti Vašu dozu ovog leka u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, visine i telesne mase. Takođe će proveravati kako napreduje Vaše lečenje i možda će, ako bude potrebno, promeniti Vašu dozu.

Lek Vidaza se primenjuje svakog dana tokom nedelju dana, nakon čega sledi period pauze od 3 nedelje. Ovaj „ciklus lečenja“ se ponavlja svake četiri nedelje. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa lečenja.

Ovaj lek će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra, kao injekciju potkožno (supkutano). Injekcija se može primenitisupkutano u nadlakticu, butinu ili trbuh.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskojsestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

3 od 7

Odmah se obratite svom lekaru ako se kod Vas pojave sledeća neželjena dejstva:

Pospanost, drhtanje, žutica, nadimanje u trbuhu i lako pojavljivanje modrica. To mogu biti simptomi insuficijencije jetre(slabost jetre) i mogu biti životno ugrožavajući.

Oticanje nogu i stopala, bol u leđima, smanjeno izbacivanje tečnosti, pojačana žeđ, ubrzan puls, vrtoglavica i mučnina, povraćanje ili smanjen apetit i zbunjenost, nemir ili zamor. To mogu biti simptomi insuficijencije bubrega (slabost bubrega) i mogu bitiživotno ugrožavajući.

Povišena telesna temperatura. Ona se može javiti usled infekcije nastale zbog smanjenog broja belih krvnih zrnaca štomože bitiopasno po život.

Bol u grudima ili kratak dah (otežano disanje) koji mogu biti praćeni povišenom telesnom temperaturom. Oni mogu nastati zbog infekcije pluća (pneumonija) i mogu biti životno ugrožavajući.

Krvarenje. Kao što je krv u stolici, usled krvarenja iz želuca ili creva ili krvarenje unutar glave. To mogu biti simptomi smanjenogbroja krvnih pločica u krvi.

Otežano disanje, oticanje usana, svrab ili osip. To može nastati zbog alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veomačesta neželjena dejstva(mogu da se jave kodvišeod1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija); možete se osećati umorno i biti bledi

smanjen broj belih krvnih zrnaca; može biti praćen povišenom telesnom temperaturom, a takođe možete biti podložnijiinfekcijama

smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija); skloniji ste krvarenju i modricama otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje

zapaljenjepluća

bol u grudima, kratak dah (otežano disanje) iscrpljenost (zamor)

reakcija na mestu primene uključujući crvenilo, bol ili reakciju kože gubitak apetita

bolovi u zglobovima modrice

osip

crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože bol u trbuhu (abdominalni bol)

svrab

povišena telesna temperatura bol u nosu i grlu

vrtoglavica glavobolja

poteškoće sa spavanjem (nesanica) krvarenje iz nosa (epistaksa)

bolovi u mišićima slabost (astenija)

gubitak telesne mase

smanjene vrednosti kalijuma u krvi.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kodnajviše 1 na 10pacijenata koji uzimaju lek) krvarenje u glavi

infekcija krvi izazvana bakterijama (sepsa); može nastati zbog smanjenih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi

depresija koštane srži; može dovesti do smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica

anemija sa smanjenim vrednostima crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica

4 od 7

infekcije mokraćnih puteva

virusne infekcije koje prouzrokuje herpes virus

krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje iz izlaznog dela debelog creva zbog hemoroida (šuljeva) (hemoroidalno krvarenje), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u koži (hematom)

krv u mokraći

čirevi(ranice) u ustima ili jeziku

promene na koži na mestu primene injekcije koje uključuju oticanje, tvrdu izbočinu, modrice, krvarenje u koži (hematom), osip, svrab i promene boje kože

crvenilo kože

infekcije kože (celulitis)

infekcije nosa i grla ili bol u grlu

bol ili curenje iz nosa ili sinusa (sinuzitis)

visok ili nizak krvni pritisak (hipertenzija ili hipotenzija) nedostatak daha pri kretanju

bol u grlu i grkljanu loše varenje

letargija

opštiloš osećaj uznemirenost

konfuznost (zbunjenost) gubitak kose

insuficijencija (slabost) bubrega dehidratacija

belim naslagama obložen jezik, unutrašnje strane obraza i ponekad nepce, desni i krajnici (oralna gljivična infekcija)

nesvestica

pad krvnog pritiska tokom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do vrtoglavice kod ustajanja ili sedanja

pospanost, ošamućenost (somnolencija) krvarenje zbog katetera

bolest koja zahvata creva što može dovesti do povišene telesne temperature, povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis)

tečnost oko pluća (pleuralni izliv) drhtanje (jeza)

grčevi u mišićima

izdignuti osip na koži praćen svrbom (urtikarija)

nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija)

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti)

drhtavica

insuficijencija (slabost) jetre

velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži praćene povišenom telesnom temperaturom bolni čirevi na koži (gangrenozna pioderma)

zapaljenjesrčane maramice (perikarditis)

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) suvi kašalj

bezbolno oticanje vrhova prstiju (tzv. „maljičasti prsti“)

sindrom lize tumora – metabolička komplikacija koja se može javiti tokom lečenja raka, a nekad čak i bez lečenja. Ove komplikacije su izazvane produktima ćelija raka koje odamiru i mogu da uključuju sledeće: promene u biohemijskim nalazima krvi, povećane vrednosti kalijuma, fosfora,

5 od 7

mokraćne kiseline i smanjene vrednosti kalcijuma što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, promena u otkucajima srca (poremećaja srčanog ritma), epileptičnih napada, a nekad i do smrti.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

infekcija dubljih slojeva kože, koja se brzo širi, oštećuje kožu i tkivo, i koja može biti životno ugrožavajuća (nekrotizirajući fasciitis)

ozbiljna imunska reakcija (sindrom diferencijacije) koja može uzrokovati povišenu telesnu temperaturu, kašalj, otežano disanje, osip, smanjenje količine mokraće, sniženi krvni pritisak (hipotenziju), oticanje ruku ili nogu i ubrzano povećanje telesne mase.

zapaljenje krvnih sudova u koži koja može dovesti do pojave osipa (vaskulitis kože).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

web site: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vidaza posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i bočici, nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Za čuvanje leka Vidaza odgovorni su Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Oni su takođe odgovorni za pripremu leka i korektno odlaganje neiskorišćenog leka.

Neotvorene bočice ovog leka: ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za neposrednuprimenu

Kada je suspenzija pripremljena treba je primeniti unutar 45 minuta.

Za kasniju primenu

Ako je suspenzija leka Vidaza pripremljena sa vodom za injekcije koja nije bila čuvana u frižideru, suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 8 sati.

Ako je suspenzija leka Vidaza pripremljena sa vodom za injekcije koja je bila rashlađena u frižideru (2 °C do 8 °C), suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 22 sata.

Pre primene suspenziju treba ostaviti da odstoji do 30 minuta, kako bi se dostigla sobna temperatura (od 20 °C do 25 °C).

Ako su u suspenziji prisutne velike čestice, suspenziju treba odbaciti.

6 od 7

ŠtasadržilekVidaza

Aktivna supstanca je azacitidin: 1 bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije sa 4 mL vode za injekcije, suspenzija sadrži 25 mg/mL azacitidina.

Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgledalekVidazaisadržaj pakovanja Lek Vidaza je beli, liofilizirani prašak.

Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O., Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

CELGENE DISTRIBUTION B.V. Orteliuslaan 1000

Utrecht, Holandija

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Novembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole: 000457661 2023 od20.11.2024.

7 od 7