Verzenios 50mg film tableta

Rani karcinom dojke

Lek Verzenios u kombinaciji sa hormonskom terapijom indikovan je za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa nodus-pozitivnim ranim karcinomom dojke, pozitivnim na hormonski receptor (engl. hormone receptor, HR) i negativnim na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), koji su pod visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 5.1).

Kod žena u predmenopauzi ili perimenopauzi, hormonsku terapiju inhibitorom aromataze treba primenjivati u kombinaciji sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH).

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

Lek Verzenios je indikovan za lečenje žena sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor (HR) i negativnim na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) u kombinaciji sa inhibitorom aromataze ili fulvestrantom kao početnom hormonskom terapijom ili kod žena koje su prethodno primale hormonsku terapiju.

Kod žena u predmenopauzi ili perimenopauzi hormonsku terapiju treba primenjivati u kombinaciji sa agonistom LHRH.

Lečenje lekom Verzenios moraju započeti i nadgledati lekari sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma.

Doziranje

Lek Verzenios u kombinaciji sa hormonskom terapijom

Preporučena doza abemacikliba je 150 mg dva puta dnevno kada se primenjuje u kombinaciji sa hormonskom terapijom. Za preporučeno doziranje hormonske terapije koja se primenjuje u kombinaciji sa abemaciklibom videti Sažetak karakteristika leka za tu hormonsku terapiju.

Trajanje lečenja

Rani karcinom dojke

Lek Verzenios treba da se uzima u kontinuitetu u toku dve godine, ili do recidiva bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Uznapredovali ili metastatski rak dojke

Lek Verzenios treba uzimati u kontinuitetu sve dok pacijentkinja ostvaruje kliničku korist od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Ako pacijentkinja povrati ili propusti dozu leka Verzenios, treba joj sugerisati da sledeću dozu uzme prema uobičajenom rasporedu; ne sme se uzeti dodatna doza.

Prilagođavanje doze

Lečenje nekih neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid primene i/ili smanjenje doze kao što je prikazano u Tabelama 1-7.

Tabela 1. Preporuke za prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija

Tabela 2. Preporuke za zbrinjavanje hematoloških toksičnosti

Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku pre uvođenja leka Verzenios, svake dve nedelje tokom prva dva meseca lečenja, jednom mesečno tokom sledeća dva meseca kao i u skladu sa kliničkim indikacijama. Preporučuje se da pre početka lečenja apsolutni broj neutrofila (ABN) iznosi ≥ 1500/mm3, broj trombocita ≥ 100 000/mm3, a nivo hemoglobina ≥ 8 g/dL.

a Zajednički terminološki kriterijum za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom (engl.

National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

b ABN: 1. stepena: ABN < DGN – 1500/mm3; 2. stepena: ABN 1000 – < 1500/mm3; 3. stepena: ABN 500 – < 1000/mm3; 4. stepena: ABN < 500/mm3

DGN = donja granica normale

Tabela 3. Preporuke za zbrinjavanje dijareje

Na prvi znak mekane stolice potrebno je započeti lečenje antidijaroicima, kao što je loperamid.

a NCI CTCAE

Tabela 4. Preporuke za zbrinjavanje povišenih vrednosti aminotransferaza

Potrebno je kontrolisati vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) pre uvođenja leka Verzenios, svake dve nedelje tokom prva dva meseca lečenja, jednom mesečno tokom sledeća dva meseca kao i prema kliničkim indikacijama.

a NCI CTCAE

GGN = gornja granica normale

Tabela 5. Preporuke za zbrinjavanje intersticijalne bolesti pluća (IBP) / pneumonitisa

a NCI CTCAE

Tabela 6. Preporuke za zbrinjavanje venskih tromboembolijskih događaja (VTE)

a NCI CTCAE

Tabela 7. Preporuke za zbrinjavanje nehematoloških toksičnosti (izuzev dijareje, povišenih vrednosti aminotransferaza, IBP / pneumonitisa i VTE)

a NCI CTCAE

Inhibitori CYP3A4

Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 treba izbegavati. Ako se istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 ne može izbeći, dozu abemacikliba je potrebno smanjiti na 100 mg dva puta dnevno.

Kod pacijentkinja kod kojih je doza abemacikliba već smanjena na 100 mg dva puta dnevno i kod kojih se ne može izbeći istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4, dozu abemacikliba potrebno je dodatno smanjiti na 50 mg dva puta dnevno.

Kod pacijentkinja kod kojih je doza abemacikliba već smanjena na 50 mg dva puta dnevno i kod kojih se ne može izbeći istovremena primena snažnog inhibitora CYP3A4, može se nastaviti sa primenom iste doze abemacikliba uz pažljivo praćenje mogućih znakova toksičnosti. Druga je mogućnost smanjiti dozu abemacikliba na 50 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje.

U slučaju prestanka primene inhibitora CYP3A4 dozu abemacikliba treba (nakon 3-5 poluživota inhibitora CYP3A4) povećati na dozu koja se primenjivala pre uvođenja inhibitora CYP3A4.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine starosti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema podataka o primeni abemacikliba kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, pacijentkinja u terminalnoj fazi bubrežne bolesti ili pacijentkinja na dijalizi (videti odeljak 5.2). Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije abemaciklib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje zbog mogućih znakova toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijentkinja sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) preporučuje se smanjivanje učestalosti primene na jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost abemacikliba kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Verzenios je namenjen za oralnu upotrebu.

Doza se može uzimati sa hranom ili bez nje. Ne sme se uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Pacijenti treba da uzimaju dozu svaki dan u približno isto vreme.

Tabletu treba progutati celu (pacijenti ne smeju žvakati, drobiti, ili lomiti tablete pre gutanja).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Neutropenija

Kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib prijavljeni su slučajevi neutropenije. Preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje kod kojih se razvije neutropenija 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2). Slučajevi neutropenijske sepse sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod < 1% pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke. Pacijentkinje treba uputiti da svaku epizodu povišene telesne temperature prijave svom lekaru.

Infekcije/infestacije

Kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib plus hormonsku terapiju stopa prijavljenih infekcija bila je veća nego kod pacijentkinja koje su primale hormonsku terapiju. Kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib prijavljene su plućne infekcije koje nisu bile praćene neutropenijom. Smrtni slučajevi zabeleženi su kod < 1% pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke. Pacijenktinjama treba pratiti stanje zbog mogućih znakova i simptoma infekcije i lečiti prema medicinskim indikacijama.

Venska tromboembolija

Kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib plus hormonsku terapiju prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije. Pacijentkinje treba nadgledati zbog mogućih znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije i lečiti prema medicinskoj indikaciji. U zavisnosti od stepena VTE, može biti potrebno prilagođavanje doze abemacikliba (videti odeljak 4.2).

Povišene vrednosti aminotransferaza

Kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib prijavljene su povećane vrednosti ALT-a i AST-a. Zavisno od stepena povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a, može biti potrebno prilagođavanje doze abemacikliba (videti odeljak 4.2).

Dijareja

Dijareja je najčešće neželjeno dejstvo. U kliničkim ispitivanjima medijana vremena do prve pojave dijareje je iznosila približno 6 - 8 dana, dok je medijana trajanja dijareje iznosila 7 - 12 dana (2. stepen) odnosno 5 - 8 dana (3. stepen). Dijareja može biti praćena dehidracijom. Na prvi znak mekane stolice pacijentkinje treba da započnu lečenje antidijaroicima, kao što je loperamid, da povećaju oralni unos tečnosti i da obaveste svog lekara. Preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje kod kojih se razvije dijareja ≥ 2. stepena (videti odeljak 4.2).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)/pneumonitis

Kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib prijavljen je IBP/pneumonitis. Pacijentkinje treba nadgledati zbog mogućih plućnih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis i lečiti prema medicinskoj indikaciji. Zavisno od stepena IBP-a/pneumonitisa, može biti potrebno prilagođavanje doze abemacikliba (videti odeljak 4.2). Kod pacijentkinja sa IBP-om/pneumonitisom 3. ili 4. stepena potrebno je trajno prekinuti lečenje abemaciklibom.

Istovremena primena induktora CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu induktora CYP3A4 zbog rizika od smanjene efikasnosti abemacikliba (videti odeljak 4.5).

Visceralna kriza

Nema podataka o efikasnosti i bezbednosti abemacikliba kod pacijentkinja sa visceralnom krizom. Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Efekti drugih lekova na farmakokinetiku abemacikliba

Abemaciklib se prvenstveno metaboliše posredstvom enzima CYP3A4.

Inhibitori CYP3A4

Istovremena primena abemacikliba sa inhibitorima CYP3A4 može povećati koncentracije abemacikliba u plazmi. Kod pacijentkinja sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom istovremena primena inhibitora CYP3A4, klaritromicina, povećala je izloženost plazme abemaciklibu 3,4 puta, dok je kombinovanu izloženost plazme abemaciklibu i njegovim aktivnim metabolitima prilagođenu za potentnost nevezane frakcije povećala 2,5 puta.

Treba izbegavati primenu snažnih inhibitora CYP3A4 sa abemaciklibom. Ako je istovremena primena inhibitora CYP3A4 neophodna, dozu abemacikliba treba smanjiti (videti odeljak 4.2), a nakon toga pažljivo pratiti stanje pacijentkinje zbog moguće toksičnosti. Primeri snažnih inhibitora CYP3A4 uključuju, između ostalih: klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, posakonazol i vorikonazol. Treba izbegavati grejpfrut i sok od grejpfruta.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja koje se leče umerenim ili slabim inhibitorima CYP3A4. Međutim, potrebno ih je pažljivo nadgledati zbog mogućih znakova toksičnosti.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena abemacikliba sa snažnim induktorom CYP3A4, rifampicinom, smanjila je koncentraciju abemacikliba u plazmi za 95%, dok je koncentraciju abemacikliba i njegovih aktivnih metabolita u plazmi prilagođenu za potentnost nevezane frakcije smanjila za 77%, na osnovu vrednosti PIK0-∞. Treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 (uključujući, između ostalih: karbamazepin, fenitoin, rifampicin i kantarion) zbog rizika od smanjene efikasnosti abemacikliba.

Efekti abemacikliba na farmakokinetiku drugih lekova

Lekovi koji su supstrati transportera

Abemaciklib i njegovi glavni aktivni metaboliti inhibiraju bubrežne transportere: transporter organskih katjona 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2) kao i transportere za izlučivanje više lekova i toksina MATE1 i MATE2-K. Moguće su in vivo interakcije abemacikliba sa klinički značajnim supstratima navedenih transportera, kao što su dofetilid ili kreatinin (videti odeljak 4.8). U kliničkom ispitivanju interakcija lekova u kojem se metformin (supstrat transportera OCT2, MATE1 i MATE2) primenjivao istovremeno sa abemaciklibom u dozi od 400 mg uočeno je malo povećanje koncentracije metformina u plazmi (37%) koje nije bilo klinički značajno. Utvrđeno je da je ono posledica smanjenog izlučivanja putem bubrega uz nepromenjenu glomerularnu filtraciju.

Kod zdravih ispitanica je istovremena primena abemacikliba i supstrata P-glikoproteina (P-gp) loperamida dovela do povećanja izloženosti loperamidu u plazmi za 9% na osnovu vrednosti PIK0-∞ kao i za 35% na osnovu vrednosti Cmax. Navedeni efekti se nisu smatrali klinički značajnim. Međutim, s obzirom na uočenu inhibiciju P-gp-a i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) kod primene abemacikliba in vitro, moguće su in vivo interakcije abemacikliba sa supstratima tih transportera koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su digoksin ili dabigatran eteksilat.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pacijentkinja sa karcinomom dojke nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između abemacikliba i anastrozola, fulvestranta, eksemestana, letrozola i tamoksifena.

Trenutno nije poznato može li abemaciklib smanjiti efikasnost sistemskih hormonskih kontraceptiva.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste visokoefikasne metode kontracepcije (npr. dvostruku mehaničku kontracepciju) tokom lečenja i još najmanje 3 nedelje po završetku lečenja (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primeni abemacikliba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena leka Verzenios tokom trudnoće kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se abemaciklib izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Pacijentkinje koje uzimaju abemaciklib ne treba da doje.

Plodnost

Nije poznat uticaj abemacikliba na plodnost kod ljudi. Iako nisu uočeni uticaji na plodnost mužjaka pacova, citotoksična dejstva na reproduktivni sistem zapažena kod mužjaka miševa, pacova i pasa ukazuju da bi abemaciklib mogao smanjiti plodnost kod muškaraca. Nisu zapažena neželjena dejstva na reproduktivne organe ženki miševa, pacova i pasa, kao ni uticaji na plodnost ženki i na rani embrionalni razvoj kod pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Verzenios ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentkinjama treba savetovati da budu oprezne pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama ako tokom lečenja lekom Verzenios osete umor ili vrtoglavicu (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva su dijareja, infekcije, neutropenija, leukopenija, anemija, zamor, mučnina, povraćanje, alopecija i smanjen apetit.

Neželjene reakcije ≥ 3. stepena činile su manje od 5% najčešćih neželjenih dejstava, sa izuzetkom neutropenije, leukopenije i dijareje.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U sledećoj tabeli neželjena dejstva su popisana prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema i učestalosti pojavljivanja. Kategorije učestalosti su: veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do < 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 8. Neželjena dejstva prijavljena u studijama faze 3 u kojima se abemaciklib primenjivao u kombinaciji sa hormonskom terapijom (N = 3559)

a Abemaciklib u kombinaciji sa anastrozolom, letrozolom, eksemestanom, tamoksifenom ili fulvestrantom.

b Infekcije uključuju sve prijavljene preporučene termine koji su obuhvaćeni klasifikacijom organskih sistema Infekcije i infestacije.

c Venski tromboembolijski događaji uključuju duboku vensku trombozu (DVT), plućnu emboliju, trombozu venskih sinusa mozga, trombozu subklavijalne/aksilarne vene, DVT donje šuplje vene i trombozu pelvičnih vena.

d Intersticijalna bolest pluća (IBP)/pneumonitis kod ranog raka dojke uključuje sve prijavljene preporučene termine koji su obuhvaćeni standardizovanim MedDRA upitnikom (SMQ) za intersticijalnu bolest pluća. Kod metastatskog karcinoma dojke preporučeni termini uključuju intersticijalnu bolest pluća, pneumonitis, tzv. organising pneumoniju, plućnu fibrozu i obliterirajući bronhiolitis.

e Neželjena dejstva uzeta u obzir samo kod metastatskog karcinoma dojke (MONARCH 2 i MONARCH 3).

f Neželjena dejstva uzeta u obzir samo kod ranog karcinoma dojke (monarchE).

g Česta učestalost kod ranog karcinoma dojke (monarchE), veoma česta kod metastatskog karcinoma dojke (MONARCH 2 i MONARCH 3).

h Česta učestalost kod metastatskog karcinoma dojke (MONARCH 2 i MONARCH 3), veoma česta kod ranog karcinoma dojke (monarchE).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Neutropenija je prijavljena često u svim studijama. U studiji monarchE neutropenija je bila prijavljena kod 45,8% pacijenata. Smanjenje broja neutrofila 3. ili 4. stepena (na osnovu laboratorijskih analiza) prijavljeno je kod 19,1% pacijenata koji su primali abemaciklib u kombinaciji sa hormonskom terapijom, pri čemu je medijana vremena do pojave događaja iznosila 30 dana, a medijana vremena do njegovog povlačenja 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 0,3% pacijenata. U studijama MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenija je prijavljena kod 45,1% pacijentkinja. Smanjenje broja neutrofila 3. ili 4. stepena (na osnovu laboratorijskih nalaza) prijavljeno kod 28,2% pacijentkinja koje su primale abemaciklib u kombinaciji sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom. Medijana vremena do pojave neutropenije 3. ili 4. stepena iznosila je 29 - 33 dana, a medijana vremena do njenog povlačenja 11 - 15 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 0,9% pacijentkinja. Preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje kod kojih se razvije neutropenija 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Dijareja

Dijareja je bila najčešće prijavljena neželjena reakcija (videti Tabelu 8). Incidenca je bila najveća tokom prvog meseca lečenja abemaciklibom, da bi se nakon toga smanjila. U studiji monarchE medijana vremena do prve pojave dijareje bilo kog stepena iznosila je 8 dana. Medijana trajanja dijareje iznosila je 7 dana za 2. stepen, odnosno 5 dana za 3. stepen. U studijama MONARCH 2 i MONARCH 3 medijana vremena do prve pojave dijareje bilo kog stepena iznosila je približno 6 - 8 dana, dok je medijana trajanja dijareje bila 9 - 12 dana (za 2. stepen) odnosno 6 - 8 dana (za 3. stepen). Nakon suportivnog lečenja, na primer loperamidom, i/ili prilagođavanja doze, dijareja se vratila na početne vrednosti ili niži stepen (videti odeljak 4.2).

Povećane vrednosti aminotransferaza

U studiji monarchE povećanja vrednosti ALT-a i AST-a prijavljena su često (12,3% odnosno 11,8%) kod pacijenata koji su primali abemaciklib u kombinaciji sa hormonskom terapijom. Povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a 3. ili 4. stepena (na osnovu laboratorijskih analiza) prijavljena su kod 2,6% odnosno 1,6% pacijenata. Medijana vremena do nastupa povećanja vrednosti ALT-a 3. ili 4. stepena iznosila je 118 dana, a medijana vremena do njegovog povlačenja 14,5 dana. Medijana vremena do nastupa povećanja vrednosti AST-a 3. ili 4. stepena iznosila je 90,5 dana, a medijana vremena do njegovog povlačenja 11 dana. U studijama MONARCH 2 i MONARCH 3 povećanja vrednosti ALT-a i AST-a su prijavljena često (15,1% odnosno 14,2%) kod pacijentkinja koje su primale abemaciklib u kombinaciji sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom. Povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a 3. ili 4. stepena (na osnovu laboratorijskih nalaza) prijavljena su kod 6,1% odnosno 4,2% pacijentkinja. Medijana vremena do nastupa povećanja vrednosti ALT-a 3. ili 4. stepena iznosila je 57 - 61 dan, a medijana vremena do njegovog povlačenja 14 dana. Medijana vremena do nastupa povećanja vrednosti AST-a 3. ili 4. stepena iznosila je 71 - 185 dana, a medijana vremena do njegovog povlačenja 13 - 15 dana. Preporučuje se prilagođavanje doze za pacijentkinje kod kojih dolazi do povećanja vrednosti ALT-a ili AST-a 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Kreatinin

Iako se ne radi o neželjenoj reakciji, pokazalo se da abemaciklib povećava koncentraciju kreatinina u serumu. U studiji monarchE povećanje koncentracije kreatinina u serumu imalo je 99,3% pacijenata (na osnovu laboratorijskih analiza), a od kojih je 0,5% pacijenata imalo povećanja 3. ili 4. stepena. Kod pacijenata koji su primali samo hormonsku terapiju, 91,0% prijavilo je povećanje koncentracije kreatinina u serumu (sve laboratorijske ocene). U studijama MONARCH 2 i MONARCH 3 98,3% pacijentkinja je imalo povećanja koncentracije kreatinina u serumu, (na osnovu laboratorijskih analiza), a od kojih je 1,9% pacijentkinja imalo povećanja 3. ili 4. stepena. Među pacijentkinjama koje su primale samo inhibitor aromataze ili fulvestrant, njih 78,4% prijavilo je povećanje koncentracije kreatinina u serumu (bilo kog laboratorijskog stepena). Pokazalo se da abemaciklib povećava koncentraciju kreatinina u serumu zbog inhibicije transportera koji posreduju u bubrežnoj tubularnoj sekreciji, ne utičući pritom na glomerularnu funkciju (merenu klirensom ioheksola) (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima povećanja koncentracija kreatinina u serumu javljala su se tokom prvog meseca primene abemacikliba i tokom celog perioda lečenja održavala su se na povišenoj, ali stabilnoj vrednosti, da bi se nakon prekida lečenja vratila u normalu. Nisu bila praćena promenama u markerima bubrežne funkcije, kao što su koncentracije uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), koncentracija cistatina C ili brzina glomerularne filtracije izračunata na osnovu koncentracije cistatina C.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja abemaciklibom mogu se javiti umor i dijareja. Pacijentkinjama treba pružiti opštu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EF03 Mehanizam dejstva

Abemaciklib je potentan i selektivan inhibitor ciklin zavisnih kinaza 4 i 6 (engl. cyclin-dependent kinases 4/6, CDK4 i CDK6), a u enzimskim testovima je najaktivniji protiv ciklina D1/CDK4. Abemaciklib sprečava fosforilaciju retinoblastomskog proteina (Rb), blokirajući tako progresiju ćelijskog ciklusa od G1 faze do S faze ćelijske deobe, što dovodi do supresije rasta tumora. U ćelijskim linijama karcinoma dojke pozitivnog na estrogenske receptore dugotrajna inhibicija ciljnih molekula abemaciklibom sprečila je ponovno uspostavljanje fosforilacije Rb-a, što je dovelo do ćelijske senescencije i apoptoze. Ćelijske linije karcinoma negativne na Rb i one sa smanjenim nivoom Rb-a generalno su manje osetljive na abemaciklib in vitro. U ksenograft modelima karcinoma dojke, neprekidna svakodnevna primena abemacikliba u klinički značajnim koncentracijama, bilo samostalno ili u kombinaciji sa anti-estrogenima, dovela je do smanjenja veličine tumora.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod pacijentkinja sa karcinomom, abemaciklib inhibira CDK4 i CDK6, na šta upućuje inhibicija fosforilacije Rb-a i topoizomeraze II alfa, te tako dovodi do inhibicije ćelijskog ciklusa uzvodno od restrikcijske tačke u G1 fazi.

Elektrofiziologija srca

Efekat abemacikliba na QTcF interval procenjivan je kod 144 pacijentkinje sa uznapredovalim karcinomom. Nije utvrđena velika promena QTcF intervala (tj. promena za > 20 ms) pri srednjoj vrednosti uočene maksimalne koncentracije abemacikliba u stanju dinamičke ravnoteže kada se lek primenjivao prema terapijskom rasporedu doziranja.

U analizi odgovora u odnosu na izloženost kod zdravih ispitanica pri nivoima izloženosti koji su bili uporedivi sa onima nakon primene doze od 200 mg dva puta dnevno abemaciklib nije doveo do klinički značajnog produženja QTcF intervala.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rani karcinom dojke

Randomizovana studija faze 3 monarchE: lek Verzenios u kombinaciji sa hormonskom terapijom Efikasnost i bezbednost leka Verzenios u kombinaciji sa adjuvantnom hormonskom terapijom procenjivane su u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze 3 sa dve kohorte pod nazivom monarchE,

koja je sprovedena kod žena i muškaraca sa HR pozitivnim, HER2 negativnim, nodus pozitivnim ranim karcinomom dojke pod visokim rizikom od recidiva. Visok rizik od recidiva u kohorti 1 bio je definisan na osnovu kliničkih i patoloških karakteristika: ili ≥ 4 pozitivna aksilarna limfna čvora ili 1 - 3 pozitivna aksilarna limfna čvora i najmanje jedan od sledećih kriterijuma: veličina tumora

≥ 5 cm ili histološki stepen 3.

Ukupno je 5637 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 da 2 godine primaju lek Verzenios u dozi od 150 mg dva puta na dan u kombinaciji sa standardnom hormonskom terapijom prema izboru lekara, ili da primaju samo standardnu hormonsku terapiju. Randomizacija je stratifikovana prema prethodnoj hemioterapiji, menopauzalnom statusu i oblasti. Muškarci su bili stratifikovani kao pacijenti u postmenopauzi. Pacijenti su završili konačnu lokoregionalnu terapiju (sa ili bez neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije). Pacijenti su morali da budu oporavljeni od akutnih neželjenih dejstava od bilo koje prethodne hemioterapije ili radioterapije. Pre randomizacije bio je potreban period ispiranja (engl. washout period) u trajanju od 21 dan nakon hemioterapije, odnosno 14 dana nakon radioterapije. Pacijenti su pre randomizacije mogli da prime adjuvantnu hormonsku terapiju u trajanju do 12 nedelja. Adjuvantno lečenje fulvestrantom kao standardnom hormonskom terapijom nije bilo dozvoljeno. U ispitivanju su mogli da učestvuju pacijenti koji su imali funkcionalni ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status 0 ili 1. Pacijenti koji su u anamnezi imali VTE su bili isključeni iz studije. Nakon završetka perioda primene ispitivane terapije, pacijenti iz obe terapijske grupe nastavili su da primaju adjuvantnu hormonsku terapiju tokom kumulativnog perioda od najmanje 5 godina do najviše 10 godina, ako je to bilo medicinski svrsishodno. Žene u predmenopauzi i perimenopauzi i muškarci dobijali su LHRH agoniste kada je to bilo klinički indikovano.

Među 5637 randomizovanih pacijenata, njih 5120 bilo je uključeno u kohortu 1, što je predstavljalo 91% populacije predviđene za lečenje (engl. intent to treat, ITT). Demografske karakteristike pacijenata i početne karakteristike tumora u kohorti 1 bile su ujednačene u terapijskim grupama. Medijana starosti pacijenata uključenih u ispitivanje iznosila je približno 51 godinu (raspon: 22 - 89 godina), 15% pacijenata imalo je 65 ili više godina, njih 99% bile su žene, 71% pacijenata su bili pripadnici bele rase, 24% Azijati, a 5% ostali. Četrdeset i tri procenata (43%) pacijenata činile su žene u predmenopauzi ili perimenopauzi. Većina pacijenata prethodno je primila hemioterapiju (36% neoadjuvantnu, 62% adjuvantnu) i prethodnu radioterapiju (96%). Inicijalna hormonska terapija koju su pacijenti primali uključivala je letrozol (39%), tamoksifen (31%), anastrozol (22%) ili eksemestan (8%).

Šezdeset i pet procenata (65%) pacijenata imalo je 4 ili više pozitivnih limfnih čvorova, 41% je imalo tumor stepena 3, a 24% je imalo patološki tumor veličine ≥ 5 cm pri hirurškom zahvatu.

Primarni parametar efikasnosti bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival, IDFS) u ITT populaciji, koje je bilo definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave ipsilateralnog recidiva invazivnog tumora dojke, regionalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, recidiva bolesti na udaljenom mestu, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke, drugog primarnog invazivnog karcinoma izvan dojke, ili smrti zbog bilo kog uzroka. Ključni sekundarni parametar efikasnosti bio je preživljavanje bez relapsa bolesti na udaljenom mestu (engl. distant relapse free survival, DRFS) u ITT populaciji, koje je bilo definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave recidiva bolesti na udaljenom mestu, ili smrti zbog bilo kog uzroka.

U unapred planiranoj interim analizi (završni datum prikupljanja podataka: 16. mart 2020.) postignut je primarni cilj studije. Uočeno je statistički značajno poboljšanje IDFS-a kod pacijenata koji su primali lek Verzenios plus hormonsku terapiju u odnosu na one koji su primali samo hormonsku terapiju u ITT populaciji. Na osnovu toga, dobijeno je odobrenje za primenu u velikoj subpopulaciji pacijenata, tj. kohorti 1.

U daljoj analizi (završni datum prikupljanja podataka: 01. april 2021.) pokazano je da je 91% pacijenata u kohorti 1 završilo dvogodišnju primenu studijske terapije, a medijana trajanja praćenja iznosila je 27,7 meseci.

Rezultati efikasnosti u kohorti 1 sažeto su prikazani u Tabeli 9 i na Slici 1.

Tabela 9. monarchE: Sažet prikaz podataka o efikasnosti (populacija u kohorti 1)

Skraćenica: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti. Završni datum prikupljanja podataka: 01. april 2021.

Slika 1. monarchE: Kaplan-Meier-ova kriva IDFS-a (ocena ispitivača, populacija u kohorti 1)

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; ET = hormonska terapija (engl. endocrine therapy); HR = Hazard ratio; IDFS = preživljavanje bez invazivne bolesti; N = broj pacijenata u populaciji.

Završni datum prikupljanja podataka: 01. april 2021.

Korisni efekti, određeni prema geografskoj oblasti, menopauzalnom statusu i prethodnoj hemioterapiji su bili zapaženi u svim podgrupama pacijenata u kohorti 1.

Uznapredovali ili metastatski karcinom dojke

Randomizovano ispitivanje faze 3 MONARCH 3: Lek Verzenios u kombinaciji sa inhibitorima aromataze

Efikasnost i bezbednost leka Verzenios u kombinaciji sa inhibitorom aromataze (anastrozolom ili letrozolom), procenjeni su u MONARCH 3, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze 3 sprovedenoj kod žena sa HR pozitivnim, HER2 negativnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koje prethodno nisu primale sistemsku terapiju za lečenje uznapredovale ili metastatske bolesti. Pacijentkinje su bile randomizovane u odnosu 2:1 za lečenje lekom Verzenios u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa nesteroidnim inhibitorom aromataze koji se primenjivao svakodnevno u preporučenoj dozi, odnosno za primanje placeba u kombinaciji sa nesteroidnim inhibitorom aromataze koji se primenjivao prema istom rasporedu. Primarni parametar efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST); najvažniji sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopu kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Medijana uzrasta pacijentkinja uključenih u ispitivanje iznosila je 63 godine (raspon: 32 - 88). Približno 39% pacijentkinja primalo je hemioterapiju, a njih 44% antihormonsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog lečenja. Pacijentkinje koje su prethodno primale (neo) adjuvantnu hormonsku terapiju morale su završiti tu terapiju najmanje 12 meseci pre randomizacije u ispitivanje. Većina pacijentkinja (96%) je na početku ispitivanja imala metastatsku bolest. Približno 22% pacijentkinja je imalo samo koštanu bolest, dok je 53% pacijentkinja imalo visceralne metastaze.

Studija je postigla primarni parametar efikasnosti, poboljšanje PFS-a. Primarni rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 10 i na Slici 2.

Tabela 10. MONARCH 3: Sažetak podataka o efikasnosti (ocena ispitivača, populacija predviđena za lečenje)

a Merljiva bolest definisana prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma

b Potpun odgovor + delimičan odgovor

c Potpun odgovor + delimičan odgovor + stabilna bolest tokom  6 meseci N = broj pacijentkinja; CI = interval pouzdanosti; ND = nije dostignuto.

Slika 2. MONARCH 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena ispitivača, populacija predviđena za lečenje)

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) značajno je produženo u grupi koja je primala lek Verzenios u kombinaciji sa inhibitorom aromataze (HR od 0,540 [95% CI: 0,418 - 0,698]); medijana PFS-a iznosila je 28,18 meseci u grupi koja je primala Lek Verzenios plus inhibitor aromataze kao i 14,76 meseci u grupi koja je primala placebo plus inhibitor aromataze. Navedeni rezultati odgovaraju klinički značajnom smanjenju rizika od progresije bolesti ili smrti za 46% kod pacijentkinja lečenih abemaciklibom u kombinaciji sa inhibitorom aromataze.

Podaci za ukupno preživljavanje nisu bili gotovi u trenutku sprovođenja završne analize PFS-a (93 događaja zapažena u obe grupe). HR je iznosio 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p = 0,8017.

U nizu unapred određenih analiza PFS-a po podgrupama zapaženi su konzistentni rezultati u svim podgrupama pacijentkinja, uključujući podgrupe prema starosti (< 65 ili ≥ 65 godina), lokalizaciji bolesti, tipu bolesti (de novo metastatska bolest naspram rekurentne metastatske bolesti naspram lokalno uznapredovale rekurentne bolesti), prisutnosti merljive bolesti, statusu progesteronskih receptora i početnom funkcionalnom ECOG statusu. Zapaženo je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijentkinja sa visceralnom bolešću (HR od 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]; medijana PFS-a: 21,6 meseci naspram 14,0 meseci), kod pacijentkinja samo sa koštanom bolešću (HR od 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]) i pacijentkinja sa merljivom bolešću (HR od 0,517 [95% CI: 0,392;

0,681]).

U prvoj interim analizi ukupnog preživljavanja (OS) zapaženo je 197 događaja u obe grupe, a HR je iznosio 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049).

U drugoj interim analizi OS-a zapaženo je 255 događaja u obe grupe. Medijana OS-a iznosila je 67,1 mesec u grupi koja je primala abemaciklib u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, odnosno 54,5 meseci u grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze. Budući da uočeni HR od 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nije bio statistički značajan (Slika 3), studija se nastavlja sa ciljem potpunog definisanja ukupnog preživljavanja.

Slika 3. MONARCH 3: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija predviđena za lečenje)

Randomizovano ispitivanje faze 3 MONARCH 2: Verzenios u kombinaciji sa fulvestrantom

Efikasnost i bezbednost leka Verzenios u kombinaciji sa fulvestrantom su procenjeni u MONARCH 2, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze 3 sprovedenoj kod žena sa HR pozitivnim, HER2 negativnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke. Pacijentkinje su bile randomizovane u odnosu 2:1 za lečenje lekom Verzenios u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa fulvestrantom u dozi od 500 mg koji se primenjivao u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg primenjenu dve nedelje nakon početne doze, odnosno za primanje placeba plus fulvestranta primenjenog prema istom rasporedu. Primarni parametar efikasnosti bio je PFS prema oceni ispitivača na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma; najvažniji sekundarni parametri efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS).

Medijana životnog doba pacijentkinja uključenih u ispitivanje iznosila je 60 godina (raspon, 32 - 91 godina). U obe lečene grupe pacijentkinje su većinom bile bele rase i prethodno nisu primale hemioterapiju za metastatsku bolest. 17% pacijentkinja bile su žene u predmenopauzi/perimenopauzi koje su primale agonist hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropine-releasing hormone, GnRH) radi supresije funkcije jajnika. Približno 56% pacijentkinja imalo je visceralne

metastaze. Približno 25% pacijentkinja imalo je primarnu rezistenciju na hormonsku terapiju (progresija tokom hormonske terapije unutar prve 2 godine primene adjuvantne hormonske terapije ili unutar prvih 6 meseci primene hormonske terapije u prvoj liniji lečenja metastatskog karcinoma dojke), dok se kod većine pacijentkinja rezistencija na hormonsku terapiju razvila kasnije. 59% pacijentkinja poslednji put je hormonsku terapiju primala u sklopu (neo) adjuvantnog lečenja, a njih 38% za lečenje metastatske bolesti.

Studija je postigla primarni parametar efikasnosti, poboljšanje PFS-a. Primarni rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 11. i na Slici 4.

Tabela 11. MONARCH 2: Sažetak podataka o efikasnosti (ocena ispitivača, populacija predviđena za lečenje)

a Merljiva bolest definisana prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma

b Potpun odgovor + delimičan odgovor

c Potpun odgovor + delimičan odgovor + stabilna bolest tokom  6 meseci N = broj pacijentkinja; CI = interval pouzdanosti; ND = nije dostignuto

Slika 4. MONARCH 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena ispitivača, populacija predviđena za lečenje)

Medijana PFS-a bila je značajno produžena u grupi koja je primala Verzenios u kombinaciji sa fulvestrantom (HR: 0,553 [95% CI: 0,449; 0,681]) i iznosila je 16,4 meseca u odnosu na 9,3 meseca u grupi koja je primala placebo plus fulvestrant. Navedeni rezultati odgovaraju klinički značajnom smanjenju rizika od progresije bolesti ili smrti za 44,7% te povećanju medijane PFS-a za 7,2 meseca kod pacijentkinja lečenih lekom Verzenios u kombinaciji sa fulvestrantom. Verzenios je u kombinaciji sa fulvestrantom produžio preživljavanje bez progresije bolesti, a pritom nije imao klinički važnog ili značajno štetnog uticaja na kvalitet života vezan za zdravlje.

U nizu unapred određenih analiza PFS-a po podgrupama uočeni su konzistentni rezultati u svim podgrupama pacijentkinja, uključujući podgrupe prema starosti (< 65 ili ≥ 65 godina), rasi, geografskoj oblasti, mestu bolesti, rezistenciji na hormonsku terapiju, prisutnosti merljive bolesti, statusu progesteronskog receptora i menopauzalnom statusu. Zapaženo je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijentkinja sa visceralnom bolešću (HR od 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627], medijana PFS-a od 14,7 meseci naspram 6,5 meseci), kod pacijentkinja samo sa koštanom bolešću (HR od 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]) kao i kod pacijentkinja sa merljivom bolešću (HR od 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]). Hazard ratio kod pacijentkinja u predmenopauzi/perimenopauzi iznosio je 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698), dok je kod pacijentkinja negativnih na progesteronske receptore HR iznosio 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797).

PFS je bio konzistentan i u podgrupi pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom ili metastatskom bolešću koje prethodno nisu primale hormonsku terapiju.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u ITT populaciji pokazala je statistički značajno poboljšanje kod pacijentkinja koje su primale Verzenios plus fulvestrant u poređenju sa onima koje su primale placebo plus fulvestrant. Rezultati za ukupno preživljavanje sažeto su prikazani u Tabeli 12. i na Slici 5.

Tabela 12. MONARCH 2: Sažetak podataka o ukupnom preživljavanju (populacija predviđena za lečenje)

N = broj pacijentkinja; CI = interval pouzdanosti; OS = ukupno preživljavanje

Slika 5. MONARCH 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija predviđena za lečenje)

Analize OS-a prema faktorima za stratifikaciju pokazale su da je HR za OS iznosio 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) kod pacijentkinja sa visceralnom bolešću kao i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) kod pacijentkinja sa primarnom rezistencijom na hormonsku terapiju.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Verzenios u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Resorpcija abemacikliba je spora, uz Tmax od 8 sati i srednju vrednost apsolutne bioraspoloživosti od približno 45%. Kod primene doza unutar terapijskog raspona od 50 do 200 mg plazmatska izloženost (PIK) i Cmax povećavaju se približno proporcionalno dozi. Nakon ponovljene primene dva puta dnevno stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 5 dana, a abemaciklib se akumulirao uz odnos akumulacije od 3,7 (58% CV) na osnovu odnosa geometrijskih srednjih vrednosti Cmax, odnosno 5,8 (65% CV) na osnovu akumulacije geometrijskih srednjih vrednosti PIK-a. Obrok sa visokim udelom masti povećao je kombinovani PIK abemacikliba i njegovih aktivnih metabolita za 9%, a Cmax za 26%. Ove promene se nisu smatrale klinički značajnim. Prema tome abemaciklib se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Abemaciklib se u velikoj meri vezuje za proteine ljudske plazme (srednja vrednost vezanog dela iznosi približno 96% do 98%). Geometrijska srednja vrednost sistemskog volumena distribucije iznosi približno 750 L (69% CV), što ukazuje na distribuciju abemacikliba u tkiva.

Koncentracije abemacikliba i njegovih aktivnih metabolita u cerebrospinalnoj tečnosti uporedive su sa koncentracijama nevezanog leka u plazmi.

Biotransformacija

Metabolizam u jetri predstavlja glavni put klirensa abemacikliba. Abemaciklib se metaboliše u nekoliko metabolita, prvenstveno delovanjem enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4). Primarni put biotransformacije je hidroksilacija u cirkulišući metabolit čiji PIK iznosi 77% PIK-a matičnog leka. Nadalje, N-dezetil i N-dezetilhidroksi metabolit cirkulišu uz PIK koji iznosi 39% odnosno 15% PIK-a matičnog leka. Ovi cirkulišući metaboliti su aktivni i imaju sličnu potentnost kao abemaciklib.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrednost hepatičnog klirensa abemacikliba iznosila je 21,8 L/h (39,8% CV), dok je srednja vrednost poluvremena eliminacije abemacikliba iz plazme pacijentkinja iznosila 24,8 sati (52,1% CV). Nakon oralne primene jedne doze [14C]-abemacikliba približno 81% doze izlučilo se u feces, dok se 3,4% izlučilo u mokraću. Većinu doze izlučene u feces činili su metaboliti.

Posebne populacije

Starost, pol i telesna težina

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi pacijenata sa karcinomom (135 muškaraca i 859 žena; raspon godina: 24 - 91; raspon telesne težine: 36 - 175 kg), starost, pol i telesna težina nisu uticali na izloženost abemaciklibu.

Oštećenje funkcije jetre

Abemaciklib se metaboliše u jetri. Blago (Child-Pugh stadijum A) i umereno (Child-Pugh stadijum B) oštećenje funkcije jetre nije uticalo na izloženost abemaciklibu. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C), PIK0-∞ abemacikliba povećao se 2,1 puta, dok se PIK0-∞ prilagođen za potentnost nevezanog abemacikliba i njegovih aktivnih metabolita povećao 2,4 puta. Poluvreme eliminacije abemacikliba produžilo se sa 24 na 55 sati (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Bubrežni klirens abemacikliba i njegovih metabolita je nizak. Blago i umereno oštećenje bubrežne funkcije nije uticalo na izloženost abemaciklibu. Nema podataka o primeni kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, pacijentkinja u terminalnoj fazi bubrežne bolesti kao ni kod pacijentkinja na dijalizi.

Nalazi na primarnim ciljnim organima koji mogu biti značajni za ljude javili su se u gastrointestinalnom traktu, hematolimfopoetskim organima i reproduktivnom sistemu kod mužjaka miševa, pacova i pasa u ispitivanjima koja su trajala do 13 nedelja. Uticaji na oči i srčane zaliske javili su se samo kod glodara pri klinički značajnim nivoima izloženosti. Uticaji na pluća i skeletne mišiće javili su se samo kod glodara pri nivoima izloženosti koji su bili najmanje dvostruko veći od nivoa izloženosti kod ljudi. Uticaji na bubrege primećeni su samo kod glodara pri nivoima izloženosti koji su bili najmanje 6 puta veći od nivoa izloženosti kod ljudi. Na kraju 28-dnevnog perioda oporavka zapažen je potpuni ili delimični oporavak svih nalaza na ciljnim organima, sa izuzetkom uticaja na reproduktivni sistem mužjaka.

Genotoksičnost

Abemaciklib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames-ov test) i nije bio klastogen u in vitro testu hromozomskih aberacija na limfocitima iz periferne ljudske krvi kao ni u mikronukleusnom testu na koštanoj srži pacova in vivo.

Kancerogenost

Kancerogenost abemacikliba procenjivana je u 2-godišnjim studijama na pacovima i miševima. Svakodnevna oralna primena abemacikliba kod mužjaka pacova dovela je do razvoja benignih adenoma intersticijalnih ćelija testisa pri nivoima izloženosti približno 1,5 puta većim od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi. Osim toga, zapažena je hiperplazija intersticijalnih ćelija pri nivoima izloženosti koji su bili približno 0,1 puta veći od kliničke izloženosti kod ljudi. Nije poznato da li će se ovi efekti ispoljiti kod ljudi. Kod miševa ili kod ženki pacova nije bilo neoplastičnih nalaza nastalih zbog primene abemacikliba.

Smanjenje plodnosti

Abemaciklib može smanjiti plodnost kod mužjaka sa reproduktivnim potencijalom. U studijama toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do 3 meseca, nalazi povezani sa primenom abemacikliba u testisima, epididimisu, prostati i semenim kesicama uključivali su smanjenu masu organa, ostatak ćelija u tubulima, hipospermiju, tubularnu dilataciju, atrofiju i degeneraciju/nekrozu tubula. Ovi efekti javili su se kod pacova i pasa pri nivoima izloženosti koji su bili približno 2 odnosno 0,02 puta veći od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi. U ispitivanju plodnosti sprovedenom na mužjacima pacova abemaciklib nije uticao na reproduktivnu funkciju.

U ispitivanju plodnosti ženki i ranog embrionalnog razvoja sprovedenom na pacovima, i u studijama toksičnosti ponovljenih doza, abemaciklib nije imao nikakav uticaj na reproduktivnu funkciju ili bilo kakve važne efekte na reproduktivni trakt ženki koji bi ukazivali na rizik od smanjene plodnosti kod ženki.

Razvojna toksičnost

Abemaciklib je imao teratogen efekat i uzrokovao je smanjenje težine ploda pri nivoima izloženosti majke koje su bile slične onima koje se postižu kod primene preporučene doze kod ljudi.

Jezgro tablete

kroskarmeloza-natrijum laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna

silicijum-dioksid, koloidni, hidratisani natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete

Verzenios, 50 mg, film tablete

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovani (E1203) titan-dioksid (E171)

makrogol 4000 (E1521) talk (E553b)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Verzenios, 100 mg, film tablete

polivinilalkohol, delimično hidrolizovani (E1203) titan-dioksid (E171)

makrogol 4000 (E1521) talk (E553b)

Verzenios, 150 mg, film tablete

polivinilalkohol, delimično hidrolizovani (E1203) titan-dioksid (E171)

makrogol 4000 (E1521) talk (E553b)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PE/PVC blister zatvoren aluminijskom folijom u kalendarskoj blister kartici sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Verzenios je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu abemaciklib.

Abemaciklib blokira delovanje proteina koji se zovu ciklin zavisne kinaze 4 i 6. To su proteini prekomerno aktivni u nekim ćelijama raka, što dovodi do njihovog nekontrolisanog rasta. Blokiranjem delovanja tih proteina može se usporiti rast ćelija raka, smanjiti tumor i odložiti napredovanje raka.

Lek Verzenios se koristi za lečenje određenih vrsta raka dojke (pozitivan na hormonske receptore (HR+), negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2-)):

• koji se proširio na limfne čvorove pazuha bez vidljivog širenja na druge delove tela, koji je hirurški odstranjen i ima određene karakteristike koje povećavaju rizik od povratka raka. Lečenje se primenjuje u kombinaciji sa hormonskom terapijom, kao što su inhibitori aromataze ili tamoksifen, kako bi se sprečio povratak raka nakon hirurškog zahvata (lečenje nakon hirurškog zahvata naziva se adjuvantna terapija).
• koji se proširio izvan prvobitnog tumora i/ili na druge organe. Primenjuje se zajedno sa hormonskim terapijama, kao što su inhibitori aromataze ili fulvestrant.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na abemaciklib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.)

Upozorenja i mere opreza

Lek Verzenios može:

• smanjiti broj belih krvnih ćelija, zbog čega možete biti izloženi većem riziku od infekcija.

Ozbiljne infekcije poput plućnih infekcija mogu biti opasne po život;

• uzrokovati stvaranje krvnih ugrušaka u venama;
• uzrokovati tešku ili po život opasnu upalu pluća;
• uticati na rad jetre;
• uzrokovati proliv. Na prvi znak proliva započnite lečenje lekovima protiv proliva, kao što je loperamid. Pijte mnogo tečnosti.

Pogledajte odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“ i obratite se lekaru u slučaju pojave bilo kakvih simptoma.

Šta će Vaš lekar proveriti pre i tokom lečenja

Pre i tokom lečenja lekom Verzenios redovno će Vam se obavljati analize krvi kako bi se proverilo utiče li lek Verzenios na Vašu krvnu sliku (bele krvne ćelije, crvene krvne ćelije, krvne pločice) ili na koncentraciju enzima jetre u krvi.

Deca i adolescenti

Lek Verzenios se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Verzenios

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da pre uzimanja leka Verzenios kažete svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• lekove koji mogu povećati koncentraciju leka Verzenios u krvi:
• klaritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija)
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija)
• lopinavir/ritonavir (koriste se za lečenje HIV-a/AIDS-a)
• digoksin (koristi se za lečenje srčanih poremećaja)
• dabigatran eteksilat (koristi se za smanjenje rizika od moždanog udara i krvnih ugrušaka)
• lekove koji mogu smanjiti efikasnost leka Verzenios:
• karbamazepin (antiepileptik koji se koristi za lečenje napada)
• rifampicin, koristi se za lečenje tuberkuloze (TBC)
• fenitoin (koristi se za lečenje konvulzija)
• kantarion (biljni preparat koji se koristi za lečenje blage depresije i anksioznosti)

Uzimanje leka Verzenios sa hranom i pićima

Izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta dok uzimate ovaj lek jer oni mogu povećati koncentraciju leka Verzenios u krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Razgovarajte sa lekarom o kontracepciji ako postoji bilo kakva mogućnost da zatrudnite.

Trudnoća

Ne treba da uzimate lek Verzenios ako ste trudni.

Tokom lečenja lekom Verzenios morate izbegavati trudnoću.

Ako možete da zatrudnite, trebalo bi da koristite efikasne metode kontracepcije (npr. dvostruku mehaničku kontracepciju, kao što su prezervativ i dijafragma) tokom lečenja i još najmanje 3 nedelje po završetku lečenja.

Ako zatrudnite, morate o tome obavestiti Vašeg lekara. Dojenje

Tokom lečenja lekom Verzenios ne treba da dojite. Nije poznato da li se lek Verzenios izlučuje u

majčino mleko.

Plodnost

Lek Verzenios može da smanji plodnost kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Umor i vrtoglavica su vrlo česta neželjena dejstva. Ako imate vrtoglavicu ili osećate neuobičajen umor, budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Lek Verzenios sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Verzenios sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Preporučena doza

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kada se primenjuje zajedno sa hormonskom terapijom za lečenje raka dojke, preporučena doza leka Verzenios je 150 mg dva puta dnevno kroz usta.

Ako se tokom lečenja lekom Verzenios pojave određena neželjena dejstva, lekar će Vam možda smanjiti dozu leka ili privremeno ili trajno prekinuti lečenje.

Kada i kako uzimati lek Verzenios

Lek Verzenios uzimajte dva puta dnevno, svaki dan u približno isto vreme, po mogućnosti ujutru i uveče, kako bi u Vašem telu stalno bila prisutna dovoljna količina leka.

Tablete možete uzimati sa hranom ili bez nje, ali izbegavajte grejpfrut i sok od grejpfruta (pogledajte odeljak 2 „Uzimanje leka Verzenios sa hranom i pićima“).

Tabletu progutajte celu, sa čašom vode. Nemojte žvakati, drobiti ni lomiti tablete pre gutanja.

Koliko dugo uzimati lek Verzenios

Lek Verzenios uzimajte neprekidno, onoliko dugo koliko Vam kaže lekar. Ako lek Verzenios uzimate u okviru adjuvantne terapije, trebalo bi da ga uzimate do 2 godine.

Ako ste uzeli više leka Verzenios nego što treba

Ako uzmete previše tableta, ili ako neko drugi uzme Vaš lek, obratite se lekaru ili zatražite savet u bolnici. Pokažite im kutiju leka Verzenios i ovo uputstvo. Možda će Vam biti potrebno lečenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Verzenios

Ako povratite nakon uzimanja doze ili ako je zaboravite uzeti, uzmite sedeću dozu u uobičajeno vreme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu ili dozu koju ste povratili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Verzenios

Nemojte prestati da uzimate lek Verzenios, osim ako Vam tako ne kaže Vaš lekar.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Odmah se obratite svom lekaru ako primetite bilo koju od sledećih neželjenih dejstava:

• simptome kao što su drhtavica ili povišena temperatura. To mogu biti znakovi niskih vrednosti belih krvnih ćelija (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) i potrebno ih je odmah lečiti. Ako primetite kašalj, povišenu telesnu temperaturu i otežano disanje ili bol u grudnom košu, to mogu biti znakovi plućne infekcije. Ozbiljne ili po život opasne infekcije javljaju se povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).
• bol i oticanje nogu, bol u grudnom košu, nedostatak vazduha, ubrzano disanje ili ubrzan puls, jer to mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u venama (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)
• proliv (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Za više informacija o svim gore navedenim mogućim neželjenim dejstvima pogledajte odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Verzenios“.

Druga neželjena dejstva leka Verzenios mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije
• smanjen broj belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica
• mučnina, povraćanje
• zapaljenje ili bol u ustima
• smanjen apetit
• glavobolja
• promena čula ukusa
• opadanje kose
• umor
• vrtoglavica
• svrab
• osip
• odstupanja u nalazima krvnih analiza kojima se proverava rad jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• suzenje očiju
• mišićna slabost
• suva koža
• zapaljenje pluća koja uzrokuje nedostatak vazduha, kašalj i povišenu telesnu temperaturu
• tegobe sa varenjem ili nadražen želudac
• poremećaji noktiju, kao što su lomljenje ili pucanje noktiju Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Verzenios posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lek se ne sme upotrebljavati ako je pakovanje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je abemaciklib. Lek Verzenios film tablete dostupne su u različitim jačinama:
• Verzenios, 50 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 50 mg abemacikliba.
• Verzenios, 100 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 100 mg abemacikliba.
• Verzenios, 150 mg, film tablete: jedna tableta sadrži 150 mg abemacikliba.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: silicijum-dioksid, koloidni, hidratisani; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; natrijum-stearilfumarat.
• Film (obloga) tablete: titan-dioksid (E171), talk (E553b), polivinilalkohol (E1203), delimično hidrolizovani; makrogol 4000 (E1521), gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) [samo tablete od 50 mg i 150 mg], gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) [samo tablete od 50 mg].

Kako izgleda lek Verzenios i sadržaj pakovanja

• Verzenios, 50 mg, film tablete su bež, ovalne tablete s utisnutom oznakom „Lilly” na jednoj strani i „50” na drugoj strani.
• Verzenios, 100 mg, film tablete su bele, ovalne tablete s utisnutom oznakom „Lilly” na jednoj strani i „100” na drugoj strani.
• Verzenios, 150 mg, film tablete su žute, ovalne tablete s utisnutom oznakom „Lilly” na jednoj strani i „150” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PCTFE/PE/PVC blister zatvoren aluminijskom folijom sa 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ELI LILLY (SUISSE) SA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD), Vladimira

Popovića 38-40, Beograd

Proizvođač

LILLY, S.A., Avda de la Industria 30, Alcobendas, Madrid, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Verzenios, 50 mg, film tablete: 515-01-03001-20-001 od 11.06.2021.

Verzenios, 100 mg, film tablete: 515-01-03002-20-001 od 11.06.2021.

Verzenios, 150 mg, film tablete: 515-01-03003-20-001 od 11.06.2021.