Venclyxto® 100mg film tableta

Lek Venclyxto je u kombinaciji sa obinutuzumabom indikovan za terapiju hronične limfocitne leukemije (HLL) kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni (videti odeljak5.1).

Lek Venclyxto je u kombinaciji sa rituksimabom indikovan za terapiju HLL kod odraslih pacijenata koji su primili najmanjejednu prethodnu terapiju.

Monoterapija lekom Venclyxto indikovana je za terapiju HLL:

u prisustvu delecije 17p ili TP53 mutacije kod odraslih pacijenata koji nisu pogodni za lečenje inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora ili kod kojih ova terapija nije bila uspešna, ili

1 od 40

u odsustvu delecije 17p ili TP53 mutacije kod odraslih pacijenata kod kojih ni hemioimunoterapija, niti terapija inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora nisu bile uspešne.

Lek Venclyxto u kombinaciji sa hipometilirajućim lekom je indikovan za terapiju novodijagnostikovane akutne mijeloidne leukemije (AML) kod odraslih pacijenata koji nisu podobni za intenzivnu hemioterapiju.

Terapiju venetoklaksom treba da uvede i nadzire lekar iskusan u primeni lekova za lečenje malignih bolesti. Kod pacijenata lečenih venetoklaksom može se razviti sindrom lize tumorskih ćelija (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Potrebno je slediti informacije koje su opisane u ovom odeljku, uključujući procenu rizika, profilaktičke mere, šemu titracije doze, laboratorijsko praćenje i interakcije leka, kako bi sesprečio i smanjio rizik od nastanka TLS.

Doziranje

Hronična limfocitna leukemija

Šema titracije doze

Početna doza je 20 mg venetoklaksa jednom dnevno tokom 7 dana. Ova doza se mora postepeno povećavati tokom perioda od 5 nedelja do postizanja dnevne doze od 400 mg kako je pokazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Šema povećanja doze kod pacijenata sa HLL

Nedelja 1. 2. 3. 4. 5.

Venetoklaks, dnevna doza 20 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg

Ova šema titracije doze tokom 5 nedelja osmišljena je da bi se postepeno smanjilo opterećenje tumorskom masom(engl. debulking) i smanjiorizik od nastanka TLS.

Venetoklaks u kombinaciji sa obinutuzumabom

Venetoklaks se primenjuje tokom ukupno 12 ciklusa, od kojih svaki traje 28 dana: 6 ciklusa u kombinaciji sa obinutuzumabom, nakon čega sledi 6 ciklusa monoterapije venetoklaksom.

Obinutuzumab se primenjuje u dozi od 100 mg 1. dana 1. ciklusa, nakon koje sledi doza od 900 mg, koja se može primeniti 1. dana ili 2. dana. Zatim se primenjuje doza od 1000 mg 8. i 15. dana 1. ciklusa i 1. dana svakog sledećeg dvadesetosmodnevnog ciklusa, tokom ukupno 6 ciklusa.

Započnite šemu petonedeljne titracije doze venetoklaksa (videti Tabelu 1) 22. dana 1. ciklusa i nastavite do 28. dana 2. ciklusa.

Nakon završetka titracije doze prema šemi, preporučena doza venetoklaksa je 400 mg jednom dnevno, a primenjuje se od 1. dana 3. ciklusa primene obinutuzumaba do poslednjeg dana 12. ciklusa.

Doza venetoklaksa nakon titracije u kombinaciji sa rituksimabom

Preporučena doza venetoklaksa u kombinaciji sa rituksimabom je 400 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.1 za detalje o režimu kombinovane terapije).

2 od 40

Rituksimab se primenjuje nakon što pacijent završi titraciju doze prema šemi i primi preporučenu dnevnu dozu od 400 mg venetoklaksa tokom 7 dana.

Venetoklaks se uzima tokom 24 meseca počevši od 1. dana 1. ciklusa primene rituksimaba (videti odeljak 5.1).

Doza venetoklaksa nakon titracije u monoterapiji

Preporučena doza venetoklaksa je 400 mg jednom dnevno. Terapija se nastavlja do pojave progresije bolesti ili do trenutka kada pacijent prestane da je podnosi.

Akutna mijeloidna leukemija

Preporučena šema doziranja venetoklaksa (uključujući titraciju doze) je prikazana u Tabeli 2.

Tabela 2: Šema povećavanja doze kod pacijenata sa AML

Dan 1. 2.

3. i nadalje

Venetoklaks, dnevna doza 100 mg 200 mg

400 mg

Azacitidin treba primeniti u dozi od 75 mg/m2 telesne površine (engl. Body Surface Area, BSA) ili intravenski ili supkutano od 1. do 7. dana svakog dvadesetosmodnevnog ciklusa počevši od 1. dana 1. ciklusa.

Decitabin* treba primeniti u dozi od 20 mg/m2 BSA intravenski od 1. do 5. dana svakog dvadesetosmodnevnog ciklusa počevši od 1. dana 1. ciklusa.

*Decitabin nije registrovan za tržište Republike Srbije.

Doziranje venetoklaksa može se privremeno prekinuti prema potrebi radi zbrinjavanja usled pojave hematoloških toksičnosti i oporavka krvne slike (videti Tabelu 6).

Lečenje venetoklaksom u kombinaciji sa hipometilirajućim lekom treba nastaviti sve dok se ne uoči progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost.

Prevencija sindroma lizetumorskih ćelija (TLS)

Kod pacijenata lečenih venetoklaksom može se razviti TLS. Za specifične informacije o zbrinjavanju prema indikacijama videti odgovarajući deo u nastavku.

Hronična limfocitna leukemija

Venetoklaks može da izazove brzo smanjenje tumora i na taj način predstavlja rizik za nastanak TLS u inicijalnoj petonedeljnoj fazi titracije doze kod svih pacijenata sa HLL, bez obzira na opterećenje tumorskom masom i druge karakteristike pacijenta. Promene u koncentracijama elektrolita koje ukazuju na TLS i koje iziskuju brzo reagovanje mogu da se jave veoma rano, 6 do 8 sati nakon primene prve doze venetoklaksa, kao i sa svakim povećanjem doze. Pre prve doze venetoklaksa potrebno je procenti faktore specifične za određenog pacijenta u pogledu stepena rizika za nastanak TLS i obezbediti profilaktičku hidrataciju i antihiperurikemijske lekove, kako bi se smanjio rizik od nastanka TLS.

Rizik od nastanka TLS je kontinuirano prisutan i zasnovan je na više faktora, uključujući komorbiditete, a posebno smanjenu funkciju bubrega (klirens kreatinina [CrCl] <80 mL/min) i opterećenje tumorskom masom. Splenomegalija može doprineti ukupnom riziku od nastanka TLS. Rizik se može smanjiti, sa smanjenjem opterećenja tumorskom masom tokom lečenja venetoklaksom(videti odeljak4.4).

3 od 40

Pre uvođenja venetoklaksa, kod svih pacijenata se mora izvršiti procena opterećenja tumorskom masom, uključujući i radiografsku procenu (npr. snimanje na CT skeneru). Moraju se proceniti biohemijske analize krvi (koncentracija kalijuma, mokraćne kiseline, fosfora, kalcijuma i kreatinina), a već postojeći poremećaji se moraju korigovati.

Tabela 3 u nastavku opisuje preporučenu profilaksu za TLS i praćenje tokom lečenja venetoklaksom na temelju opterećenja tumorskom masom određenog iz podataka iz kliničke studije (videti odeljak 4.4). Dodatno, za određivanje profilakse i praćenja u skladu sa rizikom, potrebno je uzeti u obzir sve komorbiditete pacijenta, bilo da su lečeni ambulantno ili u bolnici.

Tabela 3: Preporučena profilaksa za TLS zasnovana na opterećenju tumorskom masom kod pacijenata sa

HLL

Opterećenje tumorskom masom Profilaksa

Praćenje biohemijskih parametara krvic,d

Hidratacijaa

Antihiperurikemijski lekovib

Mesto i učestalost

procene

Nisko Svi LN <5 cm Oralno Alopurinol Ambulantno

i (1,5-2 L) ABL <25 x109/L

• Za prvu dozu od 20 mg i 50 mg: pre primene doze, 6 do 8 satinakon primene doze, 24 sata nakon primene doze

• Za naredna povećanja doze: pre primene doze

Srednje Svi LN 5 cm do Oralno Alopurinol Ambulantno

<10 cm ili

ABL ≥25 x109/L

(1,5-2 L)

i razmotriti dodatnu

intravensku primenu

• Za prvu dozu od20 mg i 50 mg: pre primene doze, 6 do 8 satinakon primene doze, 24 sata nakon primene doze

• Za naredna povećanja doze: pre primene doze

• Za prvu dozu od 20 mg i 50 mg: razmotriti hospitalizaciju za pacijente sa CrCl <80mL/min; videti u nastavku za praćenje u bolnici

4 od 40

Visoko Bilo koji LN Oralno (1,5-2 L) Alopurinol; U bolnici

≥10 cm

ili

ABL ≥25 x109/L

i

bilo koji LN

≥5 cm

i intravenski razmotriti primenu (150-200 mL/sat razburikaze**

u skladu sa tim kako ukolikoje početna se podnosi) koncentracija

mokraćne kiseline

povećana

• Za prvu dozu od 20 mg i 50 mg: pre primene doze, 4, 8, 12 i 24 sata nakon primene doze

Ambulantno

• Za naredna povećanja doze: pre primene doze, od 6 do 8 satinakon primene doze, 24 sata nakon primene doze

ABL = apsolutni broj limfocita; CrCl (engl. creatinine clearance) = klirens kreatinina; LN (engl. lymph node) = limfni čvor.

aPotrebno je uputiti pacijente da svakodnevno piju vodu, počevši 2 dana pre i tokom trajanja faze titracije doze, posebno pre i na dan primene doze na početku lečenja i pri svakom narednom povećanju doze. Intravenska hidratacija primenjuje se za svakog pacijenta koji ne može da podnese oralnu hidrataciju.

b Početi primenu alopurinola ili inhibitora ksantin oksidaze 2 do 3 dana pre početka lečenja venetoklaksom. cProceniti biohemijske parametre krvi (koncentracija kalijuma, mokraćnekiseline, fosfora, kalcijumai kreatinina); pregledati u stvarnom vremenu.

dPri narednimpovećanjima doze, pratiti biohemijske parametre krvi nakon 6 do 8 sati i nakon 24 sata od primene doze za pacijente koji su i dalje pod rizikom od nastanka TLS.

**Razburikaza nije registrovana za tržište Republike Srbije.

Korekcija doze zbog sindroma lizetumorskih ćelijai drugih toksičnosti

Hronična limfocitna leukemija

Možda će biti potrebni privremeni prekid primene i/ili smanjenje doze zbog toksičnosti. Videti Tabelu 4 i Tabelu 5 za preporučene korekcije doze zbogpojavetoksičnosti koja jepovezana sa venetoklaksom.

Tabela 4: Preporučene korekcije doze venetoklaksa zbogpojavetoksičnostia kod HLL

Događaj Pojavljivanje Mera

Sindrom lize tumorskih ćelija

Promene biohemijskih Bilo kojepojavljivanje parametara krvi ili

simptomi koji ukazuju na TLS

Odložiti dozu predviđenu za sledeći dan. Ukolikose stanje normalizuje u toku 24 do48 sati od poslednje doze, lečenje nastaviti sa istom dozom.

Za sve promene biohemijskih parametara krvi za čiju je normalizaciju potrebno više od 48 sati, lečenje nastaviti sa smanjenom dozom (videti Tabelu 5).

Za sve događaje kliničkog TLSb, lečenje nastaviti sa smanjenom dozom nakon normalizacije (videti Tabelu 5).

Nehematološke toksičnosti

Nehematološke toksičnosti Prvopojavljivanje 3. ili 4. stepena

Drugoi naredna

Privremeno prekinuti primenu venetoklaksa.

Kada se toksičnost svede na 1. stepen ili na početni nivo, terapija venetoklaksom se može nastavitiistom dozom. Nije potrebna korekcija doze.

Privremeno prekinuti primenu venetoklaksa.

5 od 40

pojavljivanja Prilikom nastavka terapije venetoklaksom nakon normalizacije, pratitismerniceza smanjenje doze iz Tabele 5. Po diskrecionoj odluci lekara, smanjenje doze može biti i veće.

Hematološke toksičnosti

Neutropenije3. stepena sa Prvopojavljivanje infekcijom ili povišenom

telesnom temperaturom;

ili hematološke toksičnosti 4. stepena (izuzev limfopenije)

Drugoi naredna pojavljivanja

Privremeno prekinuti primenu venetoklaksa.

Kako bi se smanjili rizici od infekcije koji su povezani sa neutropenijom, faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) se može primeniti sa venetoklaksom, ukoliko je klinički indikovano. Kada se toksičnost svede na 1. stepen ili na početni nivo, terapija venetoklaksom se može nastaviti istom dozom.

Privremeno prekinuti primenu venetoklaksa. Razmotriti primenu G-CSF-a ukoliko je klinički indikovano.

Prilikom nastavka terapije venetoklaksom nakon normalizacije, pratitismerniceza smanjenje doze iz Tabele 5. Po diskrecionoj odluci lekara,smanjenje doze može biti i veće.

Razmotriti potpuni prekid primene venetoklaksa kod pacijenata kojima jepotrebnosmanjenje doze na manje od100 mg tokom perioda dužeg od 2 nedelje.

aNeželjenje reakcije su procenjene primenom kriterijuma NCI CTCAE, verzije 4.0.

bKlinički TLSje definisan kao laboratorijski TLSsa kliničkim posledicama kao što su akutna insuficijencija bubrega, srčane aritmije ili epileptički napadi i/ili iznenadna smrt (videti odeljak 4.8).

Tabela 5: Korekcije doze zbogTLS i drugih toksičnosti kod pacijenata sa HLL

Doza u trenutku privremenog prekida (mg)

400

300 200

100 50

20

Doza kojom se ponovo nastavljalečenje (mga)

300

200 100

50 20

10

aKorigovanu dozu treba primenjivati 1 nedelju pre povećanja doze.

Za pacijente kod kojih je prekid primene leka trajao duže od 1 nedelje tokom prvih 5 nedelja faze titracije doze ili duže od 2 nedelje nakon završetka faze titracije doze, potrebno je ponovo proceniti rizik od nastanka TLS kako bi se utvrdilo da li je potrebno smanjiti dozu pri ponovnom započinjanju terapije (npr. svi ili neki nivoi titracije doze; videti Tabelu 5).

Akutna mijeloidna leukemija

Titracija dnevne doze venetoklaksa sa azacitidinom ili decitabinom traje 3 dana (videti Tabelu 2).

Potrebno jesprovoditi profilaktičke mere koje su navedene u nastavku:

6 od 40

Svi pacijenti treba da imaju broj belih krvnih zrnaca <25 ×109/L pre uvođenja venetoklaksa i možda će biti potrebna citoredukcija pre lečenja.

Svi pacijenti treba da budu hidriranina odgovarajući načini da primaju antihiperurikemijske lekove pre nego što prime prvu dozu venetoklaksa i tokom faze titracije doze.

Pre uvođenja venetoklaksa potrebno je proceniti biohemijske parametre krvi (koncentracija kalijuma, mokraćne kiseline, fosfora, kalcijuma i kreatinina) i korigovati postojeća odstupanja od normalnih vrednosti.

Potrebno je pratiti biohemijske parametre krvi za TLS pre doziranja, 6 do8 sati nakon svake nove doze tokom titracije i 24 sata nakon postizanja konačne doze.

Za pacijente sa faktorima rizika za TLS (npr. cirkulišući blasti, veliko leukemijsko opterećenje koštane srži, povećane koncentracije laktat dehidrogenaze [LDH] pre lečenja ili smanjena funkcija bubrega) treba razmotriti dodatne mere, uključujući intenzivno laboratorijsko praćenje i smanjenje početne doze venetoklaksa.

Potrebno je često praćenje krvne slike do rešavanja citopenija. Korekcije doze i privremeni prekidi zbog citopenija zavise od statusa remisije. Korekcije doze venetoklaksa zbog pojave neželjenih reakcija su prikazane u Tabeli 6.

Tabela 6: Preporučene korekcije doze zbog pojave neželjenih reakcija kod AML Neželjena reakcija Pojavljivanje Korekcija doze

Hematološke neželjene reakcije

Neutropenija 4. stepena Pojavljivanje pre postizanja (apsolutni broj neutrofila, remisijea

ABN < 500/mikrolitar) sa povišenomtelesnom

U većini slučajeva ne prekidati lečenje venetoklaksom u kombinaciji sa azacitidinom ili decitabinom zbog citopenija pre postizanja remisije.

temperaturom ili infekcijom ili bez njih; ili trombocitopenija 4. stepena (broj trombocita < 25× 103/mikrolitar)

Prvo pojavljivanje nakon postizanja remisije i traje najmanje 7 dana

Naredna pojavljivanja u ciklusima nakon postizanja

Odložiti sledeći ciklus lečenja venetoklaksom u kombinaciji sa azacitidinom ili decitabinom i pratiti krvnu sliku. Primeniti faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ukoliko je klinički indikovano za neutropeniju.

Nakon ublažavanja na 1. ili 2. stepen, terapiju venetoklaksom nastavitiistom dozom u kombinaciji sa azacitidinom ili decitabinom.

Odložiti sledeći ciklus lečenja venetoklaksom u kombinaciji sa azacitidinom ili decitabinom i

remisije i sa trajanjem7 dana ili pratiti krvnu sliku. Primeniti G-CSF, ukoliko je

duže

Nehematološke neželjene reakcije

klinički indikovano za neutropeniju.

Nakon ublažavanja na 1. ili 2. stepen, terapiju venetoklaksom nastavitiistom dozom u kombinaciji sa azacitidinom ili decitabinom i smanjiti trajanje lečenja venetoklaksom za

7 dana tokom svakog sledećeg ciklusa, tako da ciklus traje 21 dan umesto 28 dana.

Za dodatne informacije videti Sažetak karakteristika leka za azacitidin.

Pojava nehematološke Bilo koje pojavljivanje Ukolikose ne ublaži uz simptomatskolečenje, toksičnosti 3. ili4. stepena privremeno prekinuti primenu venetoklaksa.

Nakon ublažavanja na 1. stepenili početni nivo, nastaviti terapiju venetoklaksom istom dozom.

7 od 40

Neželjena reakcija Pojavljivanje Korekcija doze aRazmotriti procenu koštane srži.

Korekcija doze pri primenisa inhibitorima CYP3A

Istovremena primena venetoklaksa sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A povećava izloženost venetoklaksu (tj.,Cmax i PIK vrednost) i može povećati rizik od nastanka TLS prilikomuvođenja leka i tokom faze titracije doze, kao i rizik odpojave drugih toksičnosti (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena venetoklaksa sa snažnim inhibitorima CYP3A je kontraindikovana pri uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti odeljke4.3, 4.4 i 4.5).

Kod svih pacijenata, ukoliko inhibitor CYP3A mora da se primeni, potrebno je slediti preporuke za zbrinjavanje usled pojave interakcija između lekova koje su sumirane u Tabeli 7. Pacijente treba pažljivije pratiti u pogledu pojave znakova toksičnosti i možda će biti potrebno dodatno prilagoditi dozu. Dozu venetoklaksa koja se koristila pre uvođenja inhibitora CYP3A treba ponovno uvesti 2 do3 dana nakon prekida primene inhibitora (videti odeljke4.3, 4.4 i 4.5).

Tabela 7: Zbrinjavanjeusled mogućih interakcija između venetoklaksa sa inhibitorima CYP3A

Inhibitor

Snažan inhibitor

Faza

Uvođenje lečenja i faza titracije doze

HLL

Kontraindikovano

AML

1. dan – 10mg 2. dan – 20mg 3. dan – 50mg

4. dan – 100mg ili manje

CYP3A

Umeren inhibitor CYP3Aa

Stabilna dnevna doza (nakon faze titracije doze)

Sve

Smanjiti dozu venetoklaksa na 100 mg ili manje (ili za najmanje 75% ukolikoje već korigovana zbog drugih razloga)

Smanjiti dozu venetoklaksa za najmanje 50%

aKod pacijenata sa HLL, izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa umerenim inhibitorima CYP3A prilikom uvođenja lečenja i tokom faze titracije doze. Razmotriti primenu drugih lekova ili smanjiti dozu venetoklaksa na način opisan u ovoj tabeli.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu venetoklaksa i nije prošlo više od 8 sati od vremena kada je uobičajeno uzima, pacijent treba da uzme propuštenu dozu što je pre moguće istoga dana. Ako pacijent propusti dozu venetoklaksa, a od vremena kada je uobičajeno uzima je prošlo više od 8 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu, već treba da nastavi sa primenom sledećeg dana prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako pacijent povraća nakon što je uzeo lek, istoga dana se ne sme uzimati dodatna doza. Narednu propisanu dozu treba uzeti sledeći dan u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti≥ 65 godina) (videti odeljak5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

8 od 40

Pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega (CrCl<80 mL/min) može biti potrebna intenzivnija profilaksa i praćenje kako bi se smanjio rizik od nastanka TLS pri uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti „Prevencija sindroma lize tumorskih ćelija” u prethodnom tekstu). Venetoklaks treba davati pacijentima sa teškimoštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥ 15mL/min i < 30 mL/min) samo ukoliko korist nadmašuje rizik i te pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu pojave znakova toksičnosti zbog povećanog rizika od nastanka TLS (videti odeljak 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥15 mL/min i < 90 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije preporučeno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivije pratiti u pogledu pojave znakova toksičnosti pri uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti odeljak 4.8).

Smanjenje doze za najmanje 50% tokom celokupnog trajanja terapije se preporučuje za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Ove pacijente treba pažljivije pratiti u pogledu pojave znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost venetoklaksa kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Venclyxto, film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Pacijente treba uputitida ove tablete progutaju cele, sa vodom i približnou isto vreme svakoga dana. Tablete treba uzimati uz obrok kako bi se izbegaorizik od nedostatka efikasnosti (videti odeljak 5.2). Tabletese ne smeju žvakati, mrviti nitilomiti pre gutanja.

Tokom faze titracije doze, venetoklaks treba uzimati ujutru, kakobise olakšalolaboratorijsko praćenje.

Tokom terapije venetoklaksom treba izbegavati proizvode od grejpfruta, seviljske (gorke) pomorandže i zvezdasto voće(karambolu) (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Kod svih pacijenata, istovremena primena preparata koji sadržekantarion (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Sindrom lize tumorskih ćelija

Kod pacijenata lečenih venetoklaksom zabeležen je sindrom lize tumorskih ćelija, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom i bubrežnom insuficijencijom koja zahteva hemodijalizu (videti odeljak 4.8).

Primena venetoklaksa može da dovede do brzog smanjenja tumora i zbog toga predstavlja rizik od TLS pri uvođenju terapije ovim lekom i tokom faze titracije doze. Promene koncentracija elektrolita koje odgovaraju stanju TLSi koje iziskuju brzoreagovanje mogu da se jave veoma rano, 6 do 8 sati nakon primene prve doze venetoklaksa, kao i sa svakim povećanjem doze. Tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet, TLS je

9 od 40

prijavljen, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, nakon jedne doze venetoklaksa od 20 mg. Potrebno je slediti informacije opisane u odeljku 4.2, uključujući procenu rizika, profilaktičke mere, šemu titracije doze i korekcije, laboratorijsko praćenje i interakcije leka, kako bi se sprečio i smanjenjio rizik od TLS.

Rizik od TLS je kontinuirano stanje koje se zasniva na brojnim faktorima, uključujući i prateće bolesti (posebno smanjenu funkciju bubrega), tumorsko opterećenjei prisustvo splenomegalije kod HLL.

Sve pacijente treba proceniti u odnosu na ovaj rizik i treba im dati odgovarajuću profilaksu za nastanakTLS, uključujući hidrataciju i antihiperurikemijske lekove. Biohemijske parametre krvi treba pratiti i brzo reagovati na bilo kakvu njihovu promenu. Intenzivnije mere (intravenska hidratacija, učestalije praćenje, hospitalizacija) treba primeniti ukoliko se ukupni rizik po pacijenta poveća. Doziranje treba privremeno prekinuti po potrebi, a pri ponovnom uvođenju venetoklaksa potrebno je pridržavati se smernica za koreciju doze (videti Tabelu 4 i Tabelu 5). Treba postupati u skladu sa uputstvima opisanim u odeljku „Prevencija sindroma lizetumorskih ćelija” (videtiodeljak 4.2).

Istovremena primena leka Venclyxto sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A, povećava izloženost venetoklaksu, pa može da poveća i rizik od TLS na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze (videti odeljke4.2 i 4.3). Isto tako i inhibitori P-gp ili BCRP mogu da povećaju izloženost venetoklaksu (videti odeljak 4.5).

Neutropenija i infekcije

Kod pacijenata sa HLL, neutropenija 3. ili 4. stepena prijavljena je kod pacijenata lečenih venetoklaksom u studijama kombinovane primene sa rituksimabom ili obinutuzumabom i u studijama monoterapije (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa AML, neutropenija 3. ili 4. stepena je česta pre početka lečenja. Broj neutrofila se može pogoršati tokom lečenja venetoklaksom u kombinaciji sa hipometilirajućim lekom. Neutropenija se može opet pojaviti u naknadnim ciklusima terapije.

Tokom celokupnog perioda lečenja treba kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Kod pacijenata sa teškom neutropenijom preporučuje se privremeni prekid primene ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Prijavljene su pojave ozbiljnih infekcija, uključujući slučajeve sepse sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave bilo kakvih znakova i simptoma infekcije. U slučaju sumnje na infekciju, pacijente treba odmah lečiti, uključujući primenu antimikrobnih lekova i privremeni prekid primene ili smanjenje doze venetoklaksa i primenu faktora rasta (npr., G-CSF) prema potrebi (videti odeljak4.2).

Imunizacija

Bezbednost i efikasnost imunizacije živim atenuisanim vakcinama tokom terapije venetoklaksom ili posle nje nisu ispitivani. Žive vakcine se ne smeju davati tokom terapije, ni posle nje, sve do potpunog oporavka B-ćelija.

Induktori CYP3A

Istovremena primena induktora CYP3A4 može da dovede do smanjene izloženosti venetoklaksu i posledičnog rizika od izostanka efikasnosti. Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa i snažnih ili umerenih induktora CYP3A4 (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efektivne metode kontracepcije dok su na terapiji venetoklaksom(videti odeljak 4.6).

10 od 40

Pomoćnesupstancesa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. može se reći da je suštinski „bez natrijuma“.

Venetoklaks se pretežno metaboliše preko CYP3A.

Lekovikoji mogu promenitikoncentracije venetoklaksa u plazmi

Inhibitori CYP3A

Istovremena primena ketokonazola u dozi od 400 mg jednom dnevno, leka koji je snažni inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP, tokom 7 dana kod 11 pacijenata povećala je Cmax vrednost venetoklaksa do 2,3 puta, a PIK vrednost do 6,4 puta. Istovremena primena ritonavira, snažnog inhibitora CYP3A i P-gp, u dozi od 50 mg jednom dnevno tokom 14 dana kod 6 zdravih ispitanika povećala je Cmax vrednost venetoklaksa do 2,4 puta, a PIK vrednost za 7,9 puta. U poređenju sa venetoklaksom u dozi od 400 mg primenjenog samostalno, istovremena primena posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A i P-gp, u dozi od 300 mg sa venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tokom 7 dana kod 12 pacijenata povećala je Cmax vrednost venetoklaksa do 1,6 puta odnosno 1,9 puta, a PIK vrednost do 1,9 puta odnosno 2,4 puta. Predviđa se da istovremena primena venetoklaksa sa drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 povećava PIK vrednost venetoklaksa u proseku za 5,8 do 7,8 puta.

Za pacijente kod kojih je potrebna istovremena primena venetoklaksa sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, ritonavir) ili umerenim inhibitorima CYP3A (npr. ciprofloksacin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) venetoklaks treba dozirati prema smernicama navedenim u Tabeli 7. Pacijente treba pažljivije pratiti u pogledu moguće pojave znakova toksičnosti i mogu biti potrebna dodatna prilagođavanja doze. Dva do tri dana po obustavi primene inhibitora, treba ponovo primenjivati dozu venetoklaksa koja je korišćena pre uvođenja inhibitora CYP3A (videti odeljak4.2).

Tokom terapije venetoklaksom treba izbegavati proizvode od grejpfruta, seviljske (gorke) pomorandže i zvezdasto voće(karambolu), budući da oni sadrže inhibitore CYP3A.

Inhibitori P-gp i BCRP

Venetoklaks je supstrat za P-gp i BCRP. Istovremena primena pojedinačne doze od 600 mg rifampina, P-gp inhibitora, kod 11 zdravih ispitanika dovela je do porasta Cmax vrednosti venetoklaksa za 106% i PIK vrednosti za 78%. Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa inhibitorima P-gp i BCRP na samom uvođenju leka i tokom faze titracije doze; ako se moraju koristiti inhibitori P-gp i BCRP, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Induktori CYP3A

Istovremena primena 600 mg rifampina jednom dnevno, leka koji je snažni induktor CYP3A, tokom 13 dana kod 10 zdravih ispitanika, smanjila je Cmax vrednost venetoklaksa za 42%, a PIK vrednost za 71%. Treba izbegavati istovremenu primenu venetoklaksa sa snažnim induktorima CYP3A (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampin) ili umerenim induktorima CYP3A (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin). Treba razmisliti o drugim mogućnostima lečenja sa manjom indukcijom CYP3A. Preparati koji sadrže kantarion su kontraindikovani tokom terapije venetoklaksom, budući da efikasnost može biti smanjena (videti odeljak 4.3).

Azitromicin

11 od 40

U ispitivanju interakcija sa drugim lekovima sprovedenom kod 12 zdravih ispitanika, istovremena primena azitromicina u dozi od 500 mg prvog dana, a zatim azitromicina u dozi od 250 mg jednom dnevno tokom 4 dana, smanjila je Cmax vrednost venetoklaksa za 25%, a PIK vrednostza 35%. Nije potrebno prilagođavanje doze tokom kratkotrajneprimene azitromicina kada se primenjuje istovremeno sa venetoklaksom.

Lekovi za smanjivanje želudačne kiseline

Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza, lekovi za smanjenje želudačne kiseline (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) ne utiču na biološku raspoloživost venetoklaksa.

Sekvestranti žučne kiseline

Istovremena primena sekvestranata žučne kiseline i venetoklaksa se ne preporučuje budući da može da se smanji resorpcija venetoklaksa. Ako će se uz venetoklaks primenjivatii neki sekvestrant žučne kiseline, treba postupati po Sažetku karakteristika leka za taj sekvestrant žučne kiseline da bi se smanjio rizik od interakcije, a venetoklaks treba primeniti najmanje 4-6 sati posle primene sekvestranta.

Lekovina čije koncentracije u plazmiutiče venetoklaks

Varfarin

U studiji koja je ispitivala interakcije dva leka na tri zdrava dobrovoljca, davanje jedne doze od 400 mg venetoklaksa sa 5 mg varfarina dovelo je do povećanja između 18% i 28% u vrednosti Cmax i PIK vrednosti R-varfarina i S-varfarina. Budući da venetoklaks nije doziran do stanja ravnoteže (ujednačene koncentracije), preporučuje se da se kod pacijenata koji primaju varfarin pažljivo prati internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalized ratio, INR).

Supstrati P-gp, BCRPi OATP1B1

Venetoklaks je inhibitor P-gp, BCRP i OATP1B1 in vitro. U ispitivanju interakcija sa drugim lekovima, primena pojedinačne doze venetoklaksa od 100 mg zajedno sa dozom od 0,5 mg digoksina, supstrata P-gp, povećala je Cmax vrednost digoksina za 35%, a PIK vrednostdigoksina za 9%. Treba izbegavati istovremenu primenu supstrata P-gp ili BCRP uskog terapijskog indeksa (npr. digoksin, dabigatran, everolimus, sirolimus) sa venetoklaksom.

Ako se supstrat P-gp ili BCRP uskog terapijskog indeksa mora koristiti, treba ga koristiti oprezno. Za oralno primenjivane supstrate P-gp ili BCRP koji su osetljivi na inhibiciju u gastrointestinalnom traktu (npr. dabigatran eteksilat), potrebno je odvojiti njihovu primenu od davanja venetoklaksa koliko god je moguće da bi se potencijalna interakcija svela na najmanju moguću meru.

Ako se istovremeno sa venetoklaksom koristi i neki statin (supstrat OATP), preporučuje se pažljivo praćenje kako bi se uočila eventualna pojava toksičnostipovezana sa statinom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja lekom Venclyxto i još najmanje 30 dana po završetku terapije. Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efektivne mere kontracepcije dok uzimaju venetoklaks i još najmanje 30 dana nakon završetka terapije. Za sada se ne zna da li venetoklaks može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva, pa zato žene koje koriste hormonsku kontracepciju, kao dodatnu meru zaštite treba da koriste i mehaničke metode kontracepcije.

Trudnoća

12 od 40

Na osnovu ispitivanja embrio-fetalne toksičnosti kod životinja (videti odeljak 5.3), venetoklaks može da naškodi fetusu kada se daje trudnim ženama.

Nema adekvatnih i dobro kontrolisanih ispitivanja o primeni venetoklaksa kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Venetoklaks se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu kojene koriste visoko efektivne mere kontracepcije.

Dojenje

Nije poznato da li se venetoklaks ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

Ne može se isključiti rizik po odojče.

Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Venclyxto.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu venetoklaksa na plodnost kod ljudi. Na osnovu testikularne toksičnosti kod pasa pri klinički relevantnim nivoima izloženosti, moguće je da terapija venetoklaksomugrožava plodnost muškaraca (videti odeljak 5.3). Pre započinjanja terapije kod nekih pacijenata muškog pola, može se savetovati čuvanje sperme za buduću oplodnju.

Lek Venclyxto ili nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod nekih pacijenata koji uzimaju venetoklaks prijavljena je pojava zamora i vrtoglavice, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Hronična limfocitna leukemija

Celokupni bezbednosni profil leka Venclyxto zasniva se na podacima iz kliničkih studija kod 758 pacijenata sa HLL lečenih venetoklaksom u kombinaciji sa obinutuzumabom ili rituksimabom ili primenjenim kao monoterapija. Analiza bezbednosti uključila je pacijente iz dve studije faze 3 (CLL14 i MURANO), dve studije faze 2 (M13-982 i M14-032) i jedne studije faze 1 (M12-175). Studija CLL14 bila je randomizovana, kontrolisana studija u kojoj je 212 pacijenata sa prethodno nelečenom HLL i pratećim bolestima primalo venetoklaks u kombinaciji sa obinutuzumabom. MURANO je bila randomizovana, kontrolisana studija u kojoj je 194 pacijenta sa prethodno lečenom HLL primalo venetoklaks u kombinaciji sa rituksimabom. U studijama faze 2 i faze 1, 352 pacijenta sa prethodno lečenom HLL, uključujući 212 pacijenata sa delecijom 17p i 146 pacijenata kod kojih se terapija inhibitorom signalnog puta B-ćelijskih receptora pokazala neuspešnom, primalo je monoterapiju venetoklaksom (videti odeljak 5.1).

Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bilo kog stepena kod pacijenata koji su primali venetoklaks u studiji kombinovane primene sa obinutuzumabom ili rituksimabom bile su neutropenija, dijareja i infekcija gornjih disajnih puteva. U studijama monoterapije, najčešće neželjene reakcije bile su neutropenija/smanjeni broj neutrofila, dijareja, mučnina, anemija, zamor i infekcija gornjih disajnih puteva.

Najčešće prijavljene ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) kod pacijenata koji su primali venetoklaks u kombinaciji sa obinutuzumabom ili rituksimabom bile su pneumonija, sepsa, febrilna neutropenija i TLS. U studijama monoterapije, najčešće zabeležene ozbiljne neželjene reakcije (≥2%) bile su pneumonija i febrilna neutropenija.

Akutna mijeloidna leukemija

13 od 40

Celokupni bezbednosni profil leka Venclyxto zasniva se na podacima prikupljenim kod 314 pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) lečenih u kliničkim studijama u kojima su ispitanici primenjivali venetoklaks u kombinaciji sa hipometilirajućim lekom (azacitidin ili decitabin) (randomizovana studija faze3 VIALE-A i nerandomizovana studija faze1 M14-358).

U studiji VIALE-A, najčešće prijavljene neželjene reakcije (≥ 20%) bilo kog stepena kod pacijenata koji su primali venetoklaks u kombinaciji sa azacitidinom su bile trombocitopenija, neutropenija, febrilna neutropenija, mučnina, dijareja, povraćanje, anemija, zamor, pneumonija, hipokalijemija i smanjen apetit.

Najčešće prijavljene ozbiljne neželjene reakcije (≥ 5%) kod pacijenata koji su primali venetoklaks u kombinaciji sa azacitidinom bile su febrilna neutropenija, pneumonija, sepsa i hemoragija.

U studiji M14-358, najčešće prijavljene neželjene reakcije (≥ 20%) bilo kog stepena kod pacijenata koji su primali venetoklaks u kombinaciji sa decitabinom su bile trombocitopenija, febrilna neutropenija, mučnina, hemoragija, pneumonija, dijareja, zamor, vrtoglavica/sinkopa, povraćanje, neutropenija, hipotenzija, hipokalijemija, smanjen apetit, glavobolja, bol u abdomenu i anemija. Najčešće prijavljene ozbiljne neželjene reakcije (≥ 5%) bile su febrilna neutropenija, pneumonija, bakterijemija i sepsa.

Tridesetodnevna stopa smrtnosti u studiji VIALE-A je bila 7,4% (21/283) u grupi koja je primala venetoklaks u kombinaciji sa azacitidinom i 6,3% (9/144) u grupi koja je primala placebo sa azacitidinom.

Tridesetodnevna stopa smrtnosti u studiji M14-358 je bila 6,5% (2/31) u grupi koja je primala venetoklaks u kombinaciji sa decitabinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su u nastavku prikazane po MedDRA klasi sistema organa i po učestalosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u nizu prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Hronična limfocitna leukemija

Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih za lek Venclyxto, bilo u kombinaciji sa obinutuzumabom, rituksimabom ili u monoterapiji kod pacijenata sa HLL sažeto su prikazane u Tabeli 8.

14 od 40

Tabela 8: Neželjene reakcije na lek prijavljene kod pacijenata sa HLL koji su lečeni venetoklaksom

Klasasistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Gastrointestinalni poremećaji

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Učestalost

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Često

Povremeno

Svi stepenia

Pneumonija Infekcija gornjih disajnih puteva

Sepsa

Infekcija urinarnog trakta

Neutropenija Anemija Limfopenija

Febrilna neutropenija

Hiperkalijemija Hiperfosfatemija Hipokalcijemija

Sindrom lize tumorskih ćelija Hiperurikemija

Dijareja Povraćanje Mučnina Konstipacija

Zamor

Povećane vrednosti kreatinina u krvi

Stepen≥ 3a

Sepsa Pneumonija

Infekcija urinarnog trakta Infekcija gornjih disajnih puteva

Neutropenija Anemija

Febrilna neutropenija Limfopenija

Sindrom lizetumorskih ćelija Hiperkalijemija Hiperfosfatemija Hipokalcijemija Hiperurikemija

Dijareja Povraćanje Mučnina

Konstipacija

Zamor

Povećane vrednosti kreatinina u krvi

aPrijavljena je samo najveća učestalost uočena tokom kliničkih studija (zasnovano na studijama CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 i M12-175).

Akutna mijeloidna leukemija

Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih za lek Venclyxto u kombinaciji sa hipometilirajućim lekom kod pacijenata sa AML sažeto su prikazane u Tabeli9.

15 od 40

Tabela 9: Neželjene reakcije na lek prijavljene kod pacijenata sa AML koji su lečeni venetoklaksom

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervog sistema

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost

Veoma često

Često

Veoma često

Veoma često

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Veoma često

Često

Svi stepenia

Pneumonijab Sepsab

Infekcija urinarnog trakta

Neutropenijab Febrilna neutropenija Anemijab Trombocitopenijab

Hipokalijemija Smanjen apetit

Sindrom lize tumorskih ćelija

Vrtoglavica/sinkopab Glavobolja

Hipotenzija Hemoragijab

Dispneja

Mučnina Dijareja Povraćanje Stomatitis

Bol u abdomenu

Stepen≥ 3a

Pneumonijab Sepsab

Infekcija urinarnog trakta Neutropenijab

Febrilna neutropenija Anemijab Trombocitopenijab

Hipokalijemija

Smanjen apetit

Sindrom lize tumorskih ćelija

Vrtoglavica/sinkopab

Glavobolja

Hemoragijab

Hipotenzija

Dispneja

Mučnina Dijareja Povraćanje

Povremeno Stomatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često

Veoma često

Povremeno

Veoma često

Često

Holecistitis/holelitijazab

Artralgija

Zamor Astenija

Holecistitis/holelitijazab

Artralgija

Zamor Astenija

16 od 40

Veoma često

Ispitivanja

Smanjenje telesne mase Povećane koncentracije bilirubina u krvi

Smanjenje telesne mase

Često Povećane koncentracije bilirubina u krvi

aPrijavljena je samo najveća učestalost uočena tokom kliničkih studija (zasnovano na studijama VIALE-A i M14-358).

bUključuje više termina za neželjenu reakciju.

Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija

Hronična limfocitna leukemija

Do prekida lečenja usled neželjenih reakcija došlo je kod 16% pacijenata lečenih venetoklaksom u kombinaciji sa obinutuzumabom ili rituksimabom u ispitivanju CLL14 odnosno MURANO. U studijama monoterapije venetoklaksom, došlo je do prekida lečenja usled neželjenih reakcija kod11% pacijenata.

Do smanjenja doze usled neželjenih reakcija došlo je kod 21% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i obinutuzumaba u studiji CLL14, kod 15% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba u studiji MURANO i 14% u studijama kod pacijenata lečenih venetoklaksom u monoterapiji.

Do privremenog prekida primene usled pojave neželjenih reakcija došlo je kod 74% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i obinutuzumaba u studiji CLL14 i kod 71% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba u MURANO studiji. Najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do privremenog prekida primene venetoklaksa bila je neutropenija (41% u CLL14 studiji, odnosno 43% u studiji MURANO). U studijama sa venetoklaksom u monoterapiji, do privremenog prekida doziranja usled pojave neželjenih reakcija je došlo kod 40% pacijenata; najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do privremenog prekida doziranja bila je neutropenija (5%).

Akutna mijeloidna leukemija

U studiji VIALE-A, do trajnog prekida primene venetoklaksa zbog neželjenih reakcija došlo je kod 24% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i azacitidina. Kod 2% pacijenata došlo je do smanjivanja doze venetoklaksa zbog neželjenih reakcija. Kod 72% pacijenata došlo je do privremenog prekida u doziranju venetoklaksa zbog neželjenih reakcija. Među pacijentima koji su postigli stanje u kojem leukemija više nije bila prisutna u koštanoj srži, kod 53% došlo je do privremenog prekida u doziranju zbog ABN < 500/mikrolitar. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do privremenog prekida u doziranju (> 10%) venetoklaksa bile su febrilna neutropenija, neutropenija, pneumonija i trombocitopenija.

U studiji M14-358, do trajnog prekida primene zbog neželjenih reakcija došlo je kod 26% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i decitabina. Kod 6% pacijenata došlo je do smanjivanja doze venetoklaksa zbog neželjenih reakcija. Kod 65% pacijenata došlo je do privremenog prekida u doziranju zbog neželjenih reakcija; najčešće neželjene reakcije koje su dovele do privremenog prekida u doziranju (≥ 5%) venetoklaksa su bile febrilna neutropenija, neutropenija/smanjen broj neutrofila, pneumonija, smanjen broj trombocita i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom lize tumorskih ćelija

Sindrom lize tumorskih ćelija je važan identifikovanirizik kada se u terapiju uvodi venetoklaks.

17 od 40

Hronična limfocitna leukemija

U inicijalnim studijama faze 1 za utvrđivanje doze, u kojima je faza titracije bila kraća (2 do 3 nedelje), a početna doza veća, incidenca TLS bila je 13% (10/77; 5 laboratorijski utvrđenih TLS; 5 klinički manifestnih TLS), uključujući 2 smrtna događaja i 3 događaja akutnog oštećenja funkcije bubrega, pri čemu je kod jednogbila potrebna hemodijaliza.

Rizik od TLS smanjen je posle revizije režima doziranja i izmene profilakse i mera praćenja pacijenata. U kliničkim ispitivanjima venetoklaksa, pacijenti koji su imali bilo koji merljivi limfni čvor veličine ≥ 10 cm ili oni koji su imali i ABL ≥ 25 x 109/L i bilo koji merljivi limfni čvor veličine ≥ 5 cm bili su hospitalizovani kako bi se omogućila intenzivnija hidratacija i praćenje za prvi dan doziranja kada se daje doza od 20 mg i od 50 mg tokom faze titracije (videti odeljak 4.2).

Kod 168 pacijenata sa HLL koji su počeli sa dnevnom dozom od 20 mg i povećavali je tokom 5 nedelja, kako bi dostigli dnevnu dozu od 400 mg u studijama M13-982 i M14-032, stopa TLS bila je 2%. Svi ovi događaji bili su laboratorijski utvrđeni TLS (laboratorijski poremećaji koji su ispunjavali ≥ 2 od sledećih kriterijuma unutar istih 24 sata: koncentracije kalijuma > 6 mmol/L, mokraćne kiseline> 476 mikromola/L, kalcijuma <1,75 mmol/L ili fosfora >1,5mmol/L; ili su prijavljeni kao događaji TLS) i pojavili su se kod pacijenata koji su imali limfni(e) čvor(ove) veličine ≥ 5 cm ili ABL ≥ 25 x 109/L. Kod ovih pacijenata nije zabeležen nijedan slučaj TLS sa kliničkim posledicama kao što su akutna insuficijencija bubrega, srčane aritmije ili iznenadna smrt i/ili konvulzije. Svi pacijenti su imali CrCl≥50 mL/min.

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (MURANO), incidenca TLS bila je 3% (6/194) kod pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba. Nakon što je 77/389 pacijenata bilo uključeno u studiju, protokol je izmenjen kako bi uključio trenutno važeće mere za profilaksu i mere praćenja TLS opisane u odeljku „Doziranje“ (videti odeljak 4.2). Svidogađaji TLS su se desilitokom faze titracije doze venetoklaksa i razrešeni su u roku od dva dana. Svih šest pacijenata je završilo titraciju doze i dostiglo preporučenu dnevnu dozu od 400 mg venetoklaksa. Nije uočena pojava klinički manifestnog TLS kod pacijenata koji su se pridržavali trenutno važeće petonedeljne šeme titracije doze, mera za profilaksu i mera praćenja TLS (videti odeljak 4.2). Stope laboratorijskih odstupanja stepena ≥ 3 relevantnih za TLS bile su hiperkalemija 1%, hiperfosfatemija 1% i hiperurikemija 1%.

U otvorenoj, randomizovanoj studiji faze 3 (CLL14) incidenca TLS iznosila je 1,4% (3/212) kod pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i obinutuzumaba. Sva tri slučaja TLS povukla su se i nisu dovela do povlačenja iz ispitivanja. U dva slučaja primena obinutuzumaba je bila odložena zbog TLS.

Tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet, TLS je prijavljen, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, nakon jedne doze venetoklaksa od 20 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Akutna mijeloidna leukemija

U randomizovanoj studiji faze3 (VIALE-A) primene venetoklaksa u kombinaciji sa azacitidinom, incidenca TLS je iznosila 1,1% (3/283, 1 klinički manifestan slučaj TLS). Studija je zahtevala smanjenje broja belih krvnih zrnaca na < 25x 109/L pre uvođenja lečenja venetoklaksom i šemu titracije doze uz standardne mere profilakse i praćenja (videti odeljak 4.2). Svi događaji TLS su se pojavili tokom faze titracije doze.

U studiji M14-358 nije prijavljen nijedan događaj laboratorijski utvrđenog ili klinički manifestnog TLS kod lečenja venetoklaksom u kombinaciji sa decitabinom.

Neutropenijai infekcije

Neutropenija predstavlja identifikovani rizik lečenja lekom Venclyxto.

18 od 40

Hronična limfocitna leukemija

U studiji CLL14, neutropenija (bilo kog stepena) prijavljena je kod 58% pacijenata u grupi lečenoj kombinacijom venetoklaksa i obinutuzumaba. Primena je privremeno prekinuta kod 41% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i obinutuzumaba, dok je lečenje venetoklaksom zbog neutropenije trajno prekinulo 2% pacijenata. Neutropenija 3. stepena prijavljena je kod 25% pacijenata, a neutropenija 4. stepena kod 28% pacijenata. Medijana trajanja neutropenije 3. ili 4. stepena iznosila je 22 dana (raspon: 2 do 363 dana). Febrilna neutropenija prijavljena je kod 6% pacijenata, infekcije ≥ 3. stepena kod 19% pacijenata, a ozbiljne infekcije kod 19% pacijenata. Smrtni slučajevi zbog infekcije zabeleženi su kod 1,9% pacijenata za vreme lečenja i 1,9% pacijenata nakon obustavelečenja.

U studiji MURANO, neutropenija (svi stepeni) je prijavljena kod 61% pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba. Kod 43% pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba došlo je do privremenog prekida primene i kod 3% pacijenata trajno je obustavljena primena venetoklaksa zbog pojave neutropenije. Neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 32% pacijenata, a neutropenija stepena 4 prijavljena je kod 26% pacijenata. Medijana trajanja neutropenije stepena 3 ili 4 iznosila je 8 dana (opseg: 1 do 712 dana). Pri lečenju kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba, febrilna neutropenija je prijavljena kod 4% pacijenata, infekcije stepena ≥ 3 kod 18% pacijenata, a ozbiljne infekcije kod 21% pacijenata.

Akutna mijeloidna leukemija

U studiji VIALE-A, neutropenija ≥ 3. stepena je prijavljena kod 45% pacijenata. Sledeće je takođe prijavljeno u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa iazacitidina u odnosu na grupu koja je primala placebo iazacitidin: febrilna neutropenija 42% u odnosu na 19%, infekcije ≥ 3. stepena 64% u odnosu na 51% i ozbiljne infekcije 57% u odnosu na 44%.

U studiji M14-358, neutropenija je prijavljena kod 35% (svi stepeni) i 35% (3. ili4. stepen) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa idecitabina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifičnog antidota za venetoklaks. Pacijente koji se predoziraju treba pažljivo pratiti i obezbediti primerenu suportivnu terapiju. Tokom faze titracije doze, terapiju treba obustaviti, a pacijenta pažljivo pratiti da se uoče eventualni znakovi i simptomi TLS (povišena telesna temperatura, jeza, mučnina, povraćanje, konfuzija, otežano disanje, konvulzije, nepravilan puls, taman ili zamućeni urin, neuobičajeni zamor, bol u mišićima ili zglobovima, bol i napetost u abdomenu) uz ostale simptome i znake toksičnosti (videti odeljak 4.2). Zbog velikog volumena distribucije venetoklaksa i njegovog ekstenzivnog vezivanja za proteine, malo je verovatno da dijaliza može u značajnijoj meri uklonitivenetoklaks.

19 od 40

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XX52

Mehanizam dejstva

Venetoklaks je snažan, selektivni inhibitor B-ćelijskog limfoma (BCL)-2, koji je anti-apoptotički protein. U ćelijama HLL i AML primećena je prekomerna ekspresija BCL-2 čime se posreduje preživljavanje tumorskih ćelija, što se dovodi u vezu i sa rezistencijom na hemioterapiju. Venetoklaks se vezuje direktno za BH3-vezujući usek na BCL-2, izmeštajući pro-apoptotičke proteine poput BIM koji sadrži BH3 motiv, da bi tako inicirao permeabilizaciju (propustljivost) spoljašnje mitohondrijalne membrane (engl. mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), aktivaciju kaspaze i programiranu ćelijsku smrt. U pretkliničkim ispitivanjima venetoklaks je pokazao citotoksičnu aktivnost u tumorskim ćelijama koje prekomerno eksprimiraju BCL-2.

Farmakodinamska dejstva

Elektrofiziologija srca

Dejstvo ponavljanih doza venetoklaksa do 1200 mg jednom dnevno na QTc interval procenjivano je u otvorenom ispitivanju sa samo jednom studijskom grupom od 176 pacijenata. Venetoklaks nije delovao na QTc interval i nije bilo uzročno-posledične veze između izlaganja venetoklaksu i promena u QTc intervalu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hronična limfocitna leukemija

Primena venetoklaksa u kombinaciji sa obinutuzumabom za terapiju pacijenata sa prethodno nelečenom HLL– studija BO25323 (CLL14)

U randomizovanoj (1:1), multicentričnoj, otvorenoj studiji faze3 procenjivane su efikasnost i bezbednost primene kombinacije venetoklaksa iobinutuzumaba u odnosu na primenu kombinacije obinutuzumaba ihlorambucila kod pacijenata sa prethodno nelečenom HLL i komorbiditetima (ukupan rezultat na skali za kumulativnu procenu bolesti [engl. Cumulative Illness Rating Scale, CIRS] >6 ili klirens kreatinina [CrCl] < 70 mL/min). Pacijentima u studiji procenjen je rizik od TLS i u skladu sa njim su primili profilaksu pre primene obinutuzumaba. Svi pacijenti su primili obinutuzumab u dozi od 100 mg 1. dana 1. ciklusa, a zatim dozu od 900 mg, koja se mogla primeniti 1. dana ili 2. dana. Nakon toga su primili dozu od 1000 mg 8. i15. dana 1. ciklusa i 1. dana svakog sledećeg ciklusa, do ukupno 6 ciklusa. Na 22. dan 1. ciklusa pacijenti u grupi lečenoj kombinacijom venetoklaksa i obinutuzumaba započeli su šemu petonedeljnetitracije doze venetoklaksa, koja je trajala do 28. dana 2. ciklusa. Nakon završetka titracije doze prema šemi pacijenti su nastavili da primaju venetoklaks u dozi od 400 mg jednom dnevno, počevši od 1. dana 3. ciklusa do poslednjeg dana 12. ciklusa. Svaki ciklus je trajao 28 dana. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala kombinaciju obinutuzumaba i hlorambucila su oralno uzimali 0,5 mg/kg hlorambucila 1. i15. dana od 1. do12. ciklusa. Po završetku terapije, nastavilo se sa praćenjem pacijenata u pogledu progresijebolesti i ukupnogpreživljavanja.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su slične između ispitivanih grupa. Medijana starosne dobi iznosila je 72 godine (raspon:41 do89 godina); 89% bili su pripadnici bele rase, 67% muškarci, 36% je imalo bolest stepena B, a 43% bolest stepena C prema Binet klasifikaciji. Medijana CIRS rezultata iznosila je 8,0 (raspon: 0 do28), a 58% pacijenata imalo je CrCl < 70 mL/min. Delecija 17p pronađena je kod 8% pacijenata, TP53 mutacije kod 10% pacijenata, delecija 11q kod 19% pacijenata, a

20 od 40

nemutiran gen IgVH kod 57% pacijenata. Medijana trajanja praćenja u vreme primarne analize iznosila je 28 meseci (raspon: 0 do36 meseci).

Medijana broja limfocita na početku studije u obe grupe je iznosila 55 x109 ćelija/L. Na 15. dan 1. ciklusa, medijana broja smanjila se na 1,03 x 109 ćelija/L (raspon: 0,2 do43,4 x 109 ćelija/L) u grupi koja je primala kombinaciju obinutuzumaba ihlorambucila i 1,27 x 109 ćelija/L (raspon: 0,2 do83,7 x109 ćelija/L) u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa iobinutuzumaba.

Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) procenjivali su istraživači na osnovu smernica radne grupe koju je sponzorisao Nacionalni institut za rak (engl. National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG), koje je ažurirala Međunarodna radionica za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) (2008.).

Tokom primarne analize (datum preseka podataka: 17. avgust 2018. godine), 14% (30/216) pacijenata u grupi lečenoj kombinacijom venetoklaksa iobinutuzumaba imalo je događaj PFS progresije bolesti ili smrtnog ishoda u poređenju sa 36% (77/216) u grupi lečenoj kombinacijom obinutuzumaba ihlorambucila, prema proceni ispitivača (odnos rizika [engl. hazard ratio, HR]: 0,35 [95% interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifikovan log-rank test). Medijana PFS nije bila postignuta niu jednog grupi.

Preživljavanje bez progresije bolesti procenjivao je i jedan nezavisni odbor za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC)i bilo je u skladu sa PFS prema proceniispitivača.

Stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) prema proceni ispitivača bila je 85% (95% CI: 79,2; 89,2) i 71% (95% CI: 64,8; 77,2) u grupi lečenoj kombinacijom venetoklaksa iobinutuzumaba, odnosno kombinacijom obinutuzumaba ihlorambucila (p = 0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel-ovtest). Prema proceni ispitivača, stopa potpune remisije ipotpune remisije uz nepotpun oporavak koštane srži (engl. complete remission + complete remission with incomplete marrow recovery, CR + CRi) iznosila je 50% u grupi lečenoj kombinacijom venetoklaksa iobinutuzumaba, odnosno 23% u grupi lečenoj kombinacijom obinutuzumaba ihlorambucila (p <0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel-ov test).

Minimalna rezidualna bolest (engl. minimal residual disease, MRD) na kraju lečenja procenjivala se testom lančane reakcije polimeraze uz primenu oligonukleotida specifičnih za alel (engl. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASO-PCR). Negativan nalaz na MRD definisao se kao manje od jedne ćelije HLL na 104 leukocita. Stopa negativnog nalaza na MRD u perifernoj krvi iznosila je 76% (95% CI: 69,2; 81,1) u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa iobinutuzumaba u poređenju sa 35% (95% CI: 28,8; 42,0) u grupi koja je primala kombinaciju obinutuzumaba ihlorambucila (p < 0,0001). Prema planu ispitivanja, MRD u koštanoj srži procenjivala se samo kod pacijenata sa odgovorom (CR/CRi i delimična remisija [PR]). Stope negativnog nalaza na MRD u koštanoj srži iznosile su 57% (95% CI: 50,1; 63,6) u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa iobinutuzumaba i 17% (95% CI: 12,4; 22,8) u grupi koja je primala kombinaciju obinutuzumaba ihlorambucila (p< 0,0001).

Šezdesetpetomesečno praćenje

Efikasnost je procenjena nakon medijane praćenja od 65 meseci (datum preseka podataka: 8. novembar 2021. godine). Rezultati efikasnosti za 65 meseci praćenja u ispitivanju CLL14 prikazani su u Tabeli10. Kaplan-Meier-ova kriva PFSprema proceni ispitivača prikazana je na Slici1.

21 od 40

Tabela 10: Rezultati efikasnosti prema proceni ispitivača u ispitivanju CLL14 (praćenje tokom 65 meseci)

Parametar praćenjaishoda

Preživljavanje bez progresije bolesti

Broj događaja (%)

Venetoklaks u kombinaciji sa obinutuzumabom N = 216

80 (37)

Obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom N = 216

150 (69)

Medijana, meseci (95% CI)

Odnos rizika, stratifikovan (95% CI) Ukupno preživljavanje

Broj događaja (%)

Odnos rizika, stratifikovan (95% CI)

NP (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) 0,35 (0,26; 0,46)

40 (19) 57 (26) 0,72 (0,48; 1,09)

CI = interval pouzdanosti; NE (engl. not evaluable) = ne može se proceniti; NP = nije postignut

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (populacija uključena u ispitivanje) prema proceni ispitivača u ispitivanju CLL14 sa šezdesetpetomesečnim praćenjem

Obinutuzumab + hlorambucil (N=216) Venetoklaks + obinutuzumab (N=216) Cenzurisano

Broj pacijenata pod rizikom Obinutuzumab + hlorambucil Venetoklaks + obinutuzumab

Vreme (mesec)

Koristan učinak na PFS primenom kombinacije venetoklaksa i obinutuzumaba u odnosu na primenu kombinacije obinutuzumaba i hlorambucila zapažen je u svim procenjenim podgrupama pacijenata, uključujući visokorizične pacijente sa delecijom 17p i/ili mutacijom gena TP53 i/ili nemutiranim genom IgVH.

Primena venetoklaksa u kombinaciji sa rituksimabom za lečenje pacijenata sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju -studija GO28667 (MURANO)

U randomizovanoj (1:1), multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 procenjivane su efikasnost i bezbednost primene kombinacije venetoklaksa i rituksimaba u odnosu na primenu kombinacije bendamustina i rituksimaba kod pacijenata sa prethodno lečenom HLL. Pacijenti u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba su završili petonedeljnu šemu titracije doze leka Venclyxto i potom primali dozu od 400 mg jednom dnevno tokom 24 meseca, počevši od 1. dana 1. ciklusa primene rituksimaba, ukoliko nije došlo do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Nakon završene petonedeljne šeme titracije doze, rituksimab je uveden u terapiju u dozi od 375 mg/m2 u 1. ciklusu i u dozi od 500 mg/m2 od 2. do 6. ciklusa. Svaki ciklus je trajao 28 dana. Pacijenti randomizovani u grupu koja je primala kombinaciju bendamustina i

22 od 40

rituksimaba primali su bendamustin u dozi od 70 mg/m2 1. i 2. dana tokom 6 ciklusa i rituksimab na prethodno opisan način.

Medijana starosne dobi je iznosila 65 godina (opseg: 22 do 85); 74% bili su muškarci, a 97% je bilo bele rase. Medijana vremena od postavljanja dijagnoze je iznosila 6,7 godina (opseg: 0,3 do 29,5). Medijana broja prethodno primenjenih linija terapije iznosila je 1 (opseg: 1 do 5) i uključivala je alkilirajuće agense (94%), anti-CD20 antitela (77%), inhibitore signalnih puteva B-ćelijskih receptora (2%) i analoge purina (81%, uključujući 55% pacijenata koji su primali hemioterapijski protokol: fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab (FCR)). Na početku studije, 47% pacijenata imalo je jedan ili više čvorova ≥ 5 cm i 68% je imalo apsolutni broj limfocita (ABL) ≥ 25 x 109/L. Delecija 17p je detektovana kod 27% pacijenata, TP53 mutacije kod 26%, 11q delecija kod 37%, a nemutirani IgVH gen kod 68% pacijenata. Medijana vremena praćenja za primarnu analizu iznosila je 23,8 meseci (opseg: 0,0 do 37,4 meseca).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjivano je od strane istraživača primenom smernica radne grupe koju je sponzorisao Nacionalni institut za rak (NCI-WG) koje su ažurirane od strane Međunarodne radioniceza hroničnu limfocitnu leukemiju (IWCLL) (2008).

U vreme primarne analize (datum preseka podataka: 8 maj 2017. godine), kod 16% (32/194) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba su zabeleženi događaji PFS u poređenju sa 58% (114/195) u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina irituksimaba (odnos rizika: 0,17 [95% CI: 0,11; 0,25]; P < 0,0001, stratifikovan log-rank test). Događaji PFS su uključivali 21 događaj progresije bolesti i 11 smrtnih ishoda u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba i 98 događaja progresije bolesti i 16 smrtnih ishoda u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba. Medijana PFS nije postignuta u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa irituksimaba, dok je u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina irituksimaba iznosila 17,0 meseci (95% CI: 15,5; 21,6).

U grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba dvanaestomesečna i dvadesetčetvoromesečna procena PFS je iznosila 93% (95% CI: 89,1; 96,4) odnosno 85% (95% CI: 79,1; 90,6), dok je u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba iznosila 73% (95% CI: 65,9; 79,1), odnosno 36% (95% CI: 28,5; 44,0).

Rezultati efikasnosti za primarnu analizu su takođe procenjivani od strane nezavisnog odbora za procenu (IRC) i pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 81% kod pacijenata lečenih kombinacijom venetoklaksa irituksimaba (odnos rizika: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28]; p<0,0001).

Prema proceni istraživača kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba ORR je iznosila 93% (95% CI: 88,8; 96,4) sa stopom CR + CRiod 27%, stopom nodularne delimične remisije (engl. nodular partial remission, nPR) od 3% i stopom PR od 63%. Kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom bendamustina i rituksimaba ORR je iznosila 68% (95% CI: 60,6; 74,2) sa stopom CR + CRi od 8%, stopom nPR od 6% i stopom PR od 53%. Medijana trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) nije postignuta sa medijanom praćenja od približno 23,8 meseci. Prema proceni IRC kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba ORR je iznosila 92% (95% CI: 87,6; 95,6), sa stopom CR + CRi od 8%, stopom nPR od 2% i stopom PR od 82%. Prema proceni IRC kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom bendamustina i rituksimaba je iznosila 72% (95% CI: 65,5; 78,5), sa stopom CR + CRi od 4%, stopom nPR od 1% i stopom PR od 68%. Nepodudaranje između stope potpune remisije prema proceni IRC i stope potpune remisije prema proceni istraživača je posledica interpretacije rezidualne adenopatije na snimcima kompijuterizovane tomografije (CT). Osamnaest pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba i tri pacijenta u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba su imali negativan nalaz u koštanoj srži i limfne čvorove veličine < 2 cm.

MRD na kraju kombinovane terapije bila je procenjena korišćenjem ASO-PCR i/ili protočne (engl. flow) citometrije. Negativan nalaz na MRD definisan je kao manje od jedne ćelije HLL na 104 leukocita. Stopa negativnog nalaza na MRD u perifernoj krvi je iznosila 62% (95% CI: 55,2; 69,2) u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba, dok je u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba iznosila 13% (95% CI: 8,9; 18,9). Među pacijentima za koje su bili dostupni nalazi testiranja na MRD u perifernoj krvi, 72% (121/167) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i

23 od 40

rituksimaba i 20% (26/128) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba je bilo negativno na MRD. Stopa negativnog nalaza na MRD u koštanoj srži je iznosila 16% (95% CI: 10,7; 21,3) u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba, a u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba iznosila je 1% (95% CI: 0,1; 3,7). Među pacijentima za koje su bili dostupni nalazi testiranja na MRD u koštanoj srži, 77% (30/39) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba i 7% (2/30) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba je bilo negativno na MRD.

Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj grupi koja je lečena. Do smrti je došlo kod 8% (15/194) pacijenata koji su lečeni kombinacijom venetoklaksa i rituksimaba i 14% (27/195) pacijenata koji su lečeni kombinacijom bendamustina i rituksimaba (odnos rizika: 0,48 [95% CI: 0,25; 0,90]).

Do datuma preseka podataka, 12% (23/194) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba i 43% (83/195) pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba započelo je primenu nove terapije za leukemiju ili je preminulo (stratifikovani odnos rizika: 0,19; [95% CI: 0,12; 0,31]). Medijana vremena do početka nove terapije za leukemiju ili smrti nije postignuta u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba, a u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba je iznosila 26,4 meseca.

Pedesetdevetomesečno praćenje

Efikasnost je procenjena nakon medijane praćenja od 59 meseci (datum preseka podataka: 8. maj 2020. godine). Rezultati efikasnosti za 59 meseci praćenja u studiji MURANO prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti prema proceni istraživača u studiji MURANO (praćenje tokom 59 meseci)

Parametar praćenjaishoda

Preživljavanje bez progresije bolesti Broj događaja (%)a

Venetoklaks u kombinaciji sa rituksimabom N = 194

101 (52)

Bendamustin u kombinaciji sa rituksimabom N = 195

167 (86)

Medijana, meseci (95% CI)

Odnos rizika, stratifikovan (95% CI) Ukupno preživljavanje

Broj događaja (%) Odnos rizika (95% CI)

Šezdesetomesečna procena, % (95% CI) Vreme do sledeće terapije za leukemiju

Broj događaja (%)b Medijana, meseci (95% CI)

Odnos rizika, stratifikovan (95% CI)

Negativan nalaz na MRDc

Periferna krv na kraju lečenja, n (%)d

Trogodišnja procena PFS od završetka lečenja, % (95% CI)e Trogodišnja procena OS od završetka lečenja, % (95% CI)e

54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7) 0,19 (0,15; 0,26)

32 (16) 64 (33) 0,40 (0,26; 0,62)

82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6)

89 (46) 149 (76)

58 (55,1; NE) 24 (20,7; 29,5) 0,26 (0,20; 0,35)

83 (64) NPf 61 (47,3; 75,2) NPf

95 (90,0; 100,0) NPf

CI = interval pouzdanosti; MRD = minimalna rezidualna bolest; NE (engl. not evaluable) = ne može se proceniti; OS = ukupno

preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; NP = nije primjenjivo.

aUsled progresije bolesti bilo je 87 događaja u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba i 148 događaja u grupi koja je primala kombinaciju bendamustina i rituksimaba, a usled smrti bilo je 14 događaja u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksairituksimabai 19 događaja u grupi koja je primalakobinacijubendamustinai rituksimaba.

bUsled započinjanja nove terapije za leukemiju bilo je 68 događaja u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba i 123 događaja u grupi koja je primala kombinaciju bendamustinai rituksimaba, a usled smrti bilo je 21 događaj u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksai rituksimabai 26 događaja u grupi koja je primalakombinacijubendamustinai rituksimaba.

cMinimalna rezidualna bolest bila je procenjena korišćenjem lančane reakcije polimerazom uz primenu alel specifičnih oligonukleotida (ASO-PCR) i/ili protočne citometrije. Granična vrednost za negativan status je bila jedna ćelija HLL na 104 leukocita. dKod pacijenata koji su završili lečenje venetoklaksom bez progresije bolesti (130 pacijenata).

24 od 40

eKod pacijenata koji su završili lečenje venetoklaksom bez progresije bolesti i koji su imali negativan nalaz na MRD (83 pacijenta). fNema ekvivalenta za posetu na kraju lečenja u grupi koja je primala kombinaciju bendamustinai rituksimaba.

Ukupno 130 pacijenata u grupi koja je primala kombinaciju venetoklaksa i rituksimaba je završilo 2 godine lečenja venetoklaksom bez progresije bolesti. Za ove pacijente trogodišnja procena PFS nakon lečenja je iznosila 51% (95% CI: 40,2;61,9).

Kaplan-Meier-ova kriva za PFS procenjeno od strane istraživača je prikazana na Slici2.

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (populacija uključena u ispitivanje) procenjenog od strane istraživača u MURANO studiji (datum preseka podataka: 8. maj 2020. godine) sa pedesetdevetomesečnim praćenjem

Bendamustin+rituksimab (N= 195) Venclyxto+rituksimab (N= 194) Cenzurisano

Broj pacijenata pod rizikom Bendamustin+rituksimab Venclyxto+rituksimab

Vreme (mesec)

25 od 40

Rezultati analiza podgrupa pacijenata

Uočena korist za PFS uz primenu kombinacije venetoklaksa i rituksimaba u poređenju sa primenom kombinacije bendamustina i rituksimaba je konzistentno bila primetna u svim podgrupama procenjenih pacijenata, uključujući pacijente pod povećanim rizikom koji imaju deleciju 17p/TP53 mutaciju i/ili nemutirani IgVH gen (Slika 3).

Slika 3: Forest plot dijagram za preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) procenjeno od strane istraživača u podgrupama u MURANO studiji (datum preseka podataka: 8. maj 2020. godine) sa

pedesetdevetomesečnim praćenjem.

Bendamustin + rituksimab (N=195)

Venetoklaks + rituksimab (N=194)

Podgrupe

Ukupno Medijana n (meseci)

Medijana Odnos (meseci) rizika

Wald-ov 95% CI

Bolji venetoklaks + rituksimab

Bolji bendamustin + rituksimab

Svi pacijenti

Delecija 17p (centralnalaboratorija)

Normalan nalaz

Izmenjennalaz

p53 mutacija i/ili delecija 17p(centralna laboratorija)

Bez mutacija

Mutacija

Starosna grupa 65 (godine)

<65

≥65

Starosna grupa 75 (godine)

<75

≥75

Broj prethodnih režima

Resorpcija

Po ponavljanim oralnim dozama, maksimalne koncentracije venetoklaksa u plazmi dostižu se 5-8 sati po uzimanju doze. PIK vrednost venetoklaksa u stanju ravnoteže proporcionalno raste u doznom rasponu od 150-800 mg. U uslovima konzumiranja obroka sa niskim sadržajem masti, srednja vrednost (± standardna devijacija) Cmax vrednost venetoklaksa u stanju ravnoteže iznosila je 2,1 ± 1,1mikrograma/mL, a PIK24 vrednost je bila 32,8 ±16,9 mikrograma•h/mL sa dozom od 400 mg jednom dnevno.

35 od 40

Dejstvo hrane

Uzimanje leka u kombinaciji sa obrokom sa niskim sadržajem masti povećava izlaganje venetoklaksu za približno 3,4 puta, a uzimanje leka uz obrok sa visokim sadržajem masti povećava izlaganje venetoklaksu za približno 5,1 do 5,3 puta u poređenju sa uzimanjem natašte (na prazan stomak). Preporučuje se da se venetoklaks uzima uz obrok (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Venetoklaks se u visokoj meri vezuje za proteine humane plazme, gde je nevezana frakcija u plazmi<0,01 za raspone koncentracije od 1-30 µM (0,87-26 mikrograma/mL). Srednji odnos koncentracija u krvi i plazmi iznosio je 0,57. Populaciona procena za prividni volumen distribucije (Vdss/F) venetoklaksa iznosi 256-321 L kod pacijenata.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da se venetoklaks uglavnom metaboliše preko citohroma P450 CYP3A4. M27 je identifikovan kao glavni metabolit u plazmi sa inhibitornom aktivnošću protiv BCL-2 koja je najmanje58 puta manja od venetoklaksa in vitro.

Ispitivanja interakcija in vitro

Istovremena primena sa supstratima CYP i UGT

In vitro ispitivanja su pokazala da venetoklaks nije ni inhibitor, ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 pri klinički relevantnim koncentracijama. Venetoklaks je slab inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, ali se ne predviđa da može da izazove klinički relevantnu inhibiciju. Venetoklaks nije inhibitor UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, ni UGT2B7.

Istovremena primena sasupstratima/inhibitorimatransportera

Venetoklaks je supstrat P-gp i BCRP, kao i inhibitor P-gp i BCRP i slab inhibitor OATP1B1 in vitro (videti odeljak 4.5). Ne očekuje se da venetoklaks inhibira OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K u klinički relevantnim koncentracijama.

Eliminacija

Populaciona procena za terminalno poluvreme eliminacije venetoklaksa iznosi približno 26 sati. Venetoklaks pokazuje minimalnu akumulaciju sa akumulacionim odnosom od 1,30-1,44. Posle oralne primene jedne doze od 200 mg radioaktivno obeleženog [14C]-venetoklaksa kod zdravih ispitanika, >99,9% te doze izlučeno je u fecesu, a <0,1% doze izlučeno je urinom u roku od 9 dana. Na neizmenjeni oblik venetoklaksa otpadalo je 20,8% primenjene radioaktivne doze izlučene u fecesu. Farmakokinetika venetoklaksa se sa vremenom ne menja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kojom je obuhvaćeno 321 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥60 i <90mL/min), 219 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥30 i <60 mL/min), 5 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl≥ 15i< 30mL/min) i 224 ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl≥90 mL/min), izloženost venetoklaksu ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je slična kao kod onih sa normalnom funkcijombubrega. Farmakokinetika venetoklaksa nije ispitivana kod ispitanika sa CrCl<15mL/min ili kod pacijenata na hemodijalizi (videti odeljak 4.2).

36 od 40

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kojom je obuhvaćeno 74 ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 7 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 442 ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, izloženost venetoklaksu ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je slična kao kod onih sa normalnom funkcijom jetre. Blago oštećenje funkcije jetre definisano je kao normalni ukupni bilirubin i vrednost aspartat transaminaze (AST) > gornje granice normale (GGN) ili ukupni bilirubin >1,0do1,5 puta GGN, umereno oštećenje funkcije jetre kao ukupni bilirubin>1,5 do3,0 puta GGN, a teško

oštećenje funkcije jetre kao ukupni bilirubin > 3,0 GGN.

U namenskoj studiji oštećenja funkcije jetre, vrednosti Cmax i PIK venetoklaksa kod ispitanika sa blagim (Child Pugh A; n=6) ili umerenim (Child Pugh B; n=6) oštećenjem funkcije jetre bile su slične onim kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, nakon primanja pojedinačne doze venetoklaksa od 50 mg. Kod ispitanika sa teškim (Child Pugh C; n=5) oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost Cmax venetoklaksa bila je slična onoj kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, ali je vrednost PIKinf bila u proseku 2,7 puta veća (raspon: bez promene do 5 puta veća) od PIKinf venetoklaksa kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Uticajstarosti, pola, telesne mase i rase

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, starost, pol i telesna masa nemaju uticaj na vrednost klirensa venetoklaksa. Izloženost je 67% veća kod ispitanika azijskog porekla u odnosu na ispitanike drugog porekla. Ova razlika se ne smatra klinički značajnom.

Toksičnost zabeležena u ispitivanjima venetoklaksa na životinjama uključuje dozno-zavisno smanjenje broja limfocita i mase eritrocita u krvi. Oba dejstva bila su reverzibilna po prestanku primene venetoklaksa, gde se broj limfocita vratio na početne vrednosti u roku od 18 nedelja. Zabeležen je uticaj i na B- i na T-ćelije, ali je značajniji pad zabeležen kod B-ćelija.

Venetoklaks je takođe izazvao i nekrozu pojedinačnih ćelija u različitim tkivima, uključujući žučnu kesu i egzokrini pankreas, bez dokaza o poremećaju integriteta tkiva ili disfunkcije organa; prema ozbiljnosti, ti nalazi su bili minimalni do blagi.

Posle približno 3 meseca svakodnevne primene leka kod pasa, venetoklaks je izazvao progresivnu belu prebojenost dlake, zbog gubitka pigmenta melanina iz dlake.

Karcinogenost/genotoksičnost

Venetoklaks i njegov glavni metabolit kod ljudi M27 nisu bili karcinogeni u šestomesečnom ispitivanju karcinogenosti na transgenim (Tg.rasH2) miševima kada se venetoklaks primenjivao oralno u dozama do 400 mg/kg na dan, a M27 u jednoj dozi od 250 mg/kg na dan. Granične vrednosti izloženosti (PIK) u odnosu na klinički PIK pri dozi od 400 mg na dan bile su približno dvostruko veće za venetoklaks i 5,8 puta veće za M27.

Venetoklaks se nije pokazao genotoksičnim u testovima bakterijske mutagenosti, in vitro testovima hromozomskih aberacija, niti kod miša u in vivo mikronukleusnom testu. M27 metabolit je bio negativan na genotoksičnost u testovima bakterijske mutagenosti i hromozomskih aberacija.

Reproduktivna toksičnost

Nisu zabeležena dejstva na plodnost i rani razvoj embriona u ispitivanjima sprovedenim na miševima oba pola. U ispitivanjima opšte toksičnosti na psima, pri izloženosti od 0,5 do 18 puta većim od izloženosti koja odgovara PIK vrednosti kod ljudi pri primeni doze od 400mg, zabeležena je testikularna toksičnost (gubitak germinativnihćelija). Nije pokazana reverzibilnost ovog nalaza.

37 od 40

U ispitivanjima embrio-fetalnog razvoja kod miševa, venetoklaks je doveden u vezu sa povećanim postimplantacijskim gubitkom ploda i smanjenom telesnom masom fetusa pri izloženostima koje su bile 1,1 puta veće od PIK vrednosti kod ljudi pri primeni doze od 400 mg. M27, glavni metabolit kod ljudi, doveden je u vezu sa postimplantacijskim gubitkom i resorpcijom ploda pri izloženostima približno 9 puta većim od izloženosti metabolitu M27 prema PIK vrednosti kod ljudi nakon primene venetoklaksa u dozi od 400 mg. Kod kunića, venetoklaks je uzrokovao toksičnost kod majki, ali nije bilo fetalne toksičnosti pri izloženostikojesu bile0,1 puta manje od PIK vrednostikod ljudi pri preporučenoj dozi.

Venclyxto, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete kopovidon K28

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijum-stearilfumarat

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni(E341 (ii))

Film obloga -Opadry II® Yellow 85F32450 gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Venclyxto, 50 mg, film tablete

Jezgro tablete kopovidon K28

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijum-stearilfumarat

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni(E341 (ii))

Film obloga -Opadry II® Beige 85F97497 gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, crni (E172) polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Venclyxto, 100 mg, film tablete

Jezgro tablete kopovidon K28

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijum-stearilfumarat

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

38 od 40

Film obloga -Opadry II® Yellow 85F32450 gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) polivinilalkohol (E1203)

titan-dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Nije primenljivo.

Venclyxto, 10 mg, film tablete 2 godine.

Venclyxto, 50 mg, film tablete 2 godine.

Venclyxto, 100 mg, film tablete 3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Venclyxto, 10 mg, film tablete(7 x 2)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 2 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 2 film tablete (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, 50 mg, film tablete(7 x 1)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, 100 mg, film tablete (7 x 1)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, 100 mg, film tablete (4 x 28)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 4 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja, gde svaka od njih sadrži 7 blistera sa po 4 film tablete (ukupno 4 x 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

39 od 40

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Venclyxto

Lek Venclyxto je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu venetoklaks. On pripada grupi lekova koji se zovu „inhibitori BCL-2”.

Za šta se lek Venclyxto koristi

Lek Venclyxto se koristi za lečenje odraslih pacijenata obolelih od:

hronične limfocitne leukemije (HLL). Lek Venclyxto se može koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima ili samostalno.

akutne mijeloidne leukemije (AML). Lek Venclyxto će se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima.

HLL je vrsta kancera (raka) koji pogađa bela krvna zrnca, koja se zovu limfociti, i limfne čvorove. U HLL, limfociti se prebrzo umnožavaju i žive predugo, tako da ih u krvi ima previše.

AML je vrsta raka koji pogađa bela krvna zrnca, koja se zovu mijeloidne ćelije. U AML, mijeloidne krvne ćelije se umnožavaju i rastu veoma brzo u koštanoj srži i krvi, tako da ih u krvi ima previše, a sa druge strane nema dovoljno crvenih krvnih zrnaca.

Kako lek Venclyxto deluje

Lek Venclyxto deluje tako što blokira jedan protein u organizmu koji se zove „BCL-2”. Ovaj protein je prisutan u velikim količinama u nekim ćelijama raka i pomaže ćelijama raka da prežive. Blokiranje ovog proteina pomaže da se izazovesmrt ćelije raka i da se smanji njihov broj. Primena ovog leka takođeusporava pogoršanje bolesti.

LekVenclyxto ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu, venetoklaks, ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6).

- ukoliko bolujete od HLL i uzimate bilo koji od lekova navedenih u nastavku kada započinjete terapiju, kao i tokom perioda postepenog povećavanja doze (obično tokom prvih 5 nedelja od započinjanja terapije). Ovo je važno zbog toga što ozbiljna i životno ugrožavajuća neželjena dejstva mogu da se jave kada se lek Venclyxto uzima sa sledećim lekovima:

itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol, za lečenje gljivičnihinfekcija klaritromicin, za lečenje bakterijskihinfekcija

ritonavir, za lečenje HIV infekcije

Kada se Vaša doza leka Venclyxto poveća do pune standardne doze, proverite sa Vašim lekarom da li smete ponovo da počnete da uzimateove prethodno pomenutelekove.

- ukolikouzimatebiljni lek koji sadrži kantarion, koji se koristi za lečenje depresije. Ukolikoniste sigurni u vezi sa ovim, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Venclyxto.

Važno je da kažete Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za sve lekove koje uzimate, uključujući i one koji se izdaju na lekarski recept, kao i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta, vitamine i biljne suplemente. Vaš lekar će možda morati da obustavi neke lekove kada počnete da uzimate lek Venclyxto i tokom prvih dana ilinedelja, dok Vam se doza povećava do pune standardne doze.

2 od 10

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Venclyxto:

ako imate bilo kakvih problema sa bubrezima, jer se može povećati rizik od neželjenog dejstva koje se zovesindrom lize tumorskih ćelija.

ako imate problema sa jetrom, jer to može da poveća rizik od neželjenih dejstava. Vaš lekar će možda morati da Vam smanji dozu leka Venclyxto.

ako mislite da imate neku infekciju ili steu skorije vreme imali dugotrajnu ili ponavljanu infekciju. ako treba da primite vakcinu.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, ili ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete ovaj lek.

Sindrom lize tumorskih ćelija

Kod nekih ljudi može da dođe do poremećaja koncentracije nekih telesnih soli u krvi (kao što su koncentracija kalijuma i mokraćne kiseline), što je posledica brze razgradnje ćelija raka tokom terapije. Ovo može da dovede do promena u funkciji bubrega, poremećaja pulsa ili epileptičnih napada. Ovo se naziva sindrom lize tumorskih ćelija (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Rizik od TLS postoji u toku prvih dana ili nedelja lečenja lekom Venclyxtotokom povećanja doze.

Ukoliko imate HLL

Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra će obavljati laboratorijske analize krvi kako bi kontrolisali eventualni razvoj simptoma TLS.

Vaš lekar takođe, može i da Vam da lekove za sprečavanje nagomilavanja mokraćne kiseline u Vašem organizmu pre započinjanja lečenja lekom Venclyxto.

Unošenje veće količine vode, najmanje 1,5 do 2 litra na dan, pomaže da se iz Vašeg organizma izbace proizvodi razgradnje ćelija raka urinom, i da se tako smanjirizik od razvoja TLS(videti odeljak 3).

Odmah recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko se kod Vas javi bilo koji od simptoma TLS navedenihu odeljku 4.

Ukoliko kod Vas postoji rizik od nastanka TLS, možda ćete biti hospitalizovani kako bi se po potrebi omogućila primena infuzije za dodatnu nadoknadu tečnosti, češće sprovođenje laboratorijskih analiza krvi i praćenje pojave neželjenih dejstava. Sve ove aktivnosti rade se u cilju provere da li smete bezbedno da nastavite da uzimate ovaj lek.

Ukoliko imate AML

Možda ćete se lečiti u bolnici, a Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da unosite dovoljnu količinu vode/tečnosti, daće Vam lekove koji sprečavanju nakupljanje mokraćne kiseline u organizmu i uradiće analize krvi pre nego što počnete da uzimate lek Venclyxto, tokom povećavanja doze i kada počnete da primate punu dozu.

Deca i adolescenti

Lek Venclyxto se ne sme koristiti kod dece i adolescenata. Naime, ovaj lek nije ispitivan u ovim uzrasnim grupama.

Drugi lekovi i Venclyxto

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova, jer oni mogu da povećaju ili smanje količinu venetoklaksa u Vašoj krvi:

- lekovi za lečenje gljivičnih infekcija – flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazolili vorikonazol; - antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija – ciprofloksacin, klaritromicin, eritromicin, nafcilin ili

rifampicin;

3 od 10

- lekovi za sprečavanje konvulzija ili za lečenje epilepsije – karbamazepin, fenitoin; - lekovi za terapiju HIV infekcije – efavirenz, etravirin, ritonavir;

- lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska ili angine pektoris – diltiazem, verapamil;

- lekovi za smanjenje koncentracije holesterola u krvi – holestiramin, holestipol, kolesevelam; - lek za terapiju bolesti pluća koja se zove plućna arterijska hipertenzija – bosentan;

- lek za terapiju poremećaja spavanja (narkolepsije) poznat pod imenom modafinil; - biljni lek koji se zove kantarion.

Vaš lekar će možda promeniti dozu leka Venclyxto.

Obavestite Vašeglekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, jer lek Venclyxto može da utiče na to kako oni deluju:

lekovi za sprečavanje zgrušavanja krvi- varfarin, dabigatran; lek za lečenje srčanih problema poznat kao digoksin;

lek za lečenje raka poznat pod imenom everolimus;

lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacijepoznat kao sirolimus; lekovi za smanjenje koncentracije holesterola u krvi poznati kao statini.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se izdaju bez recepta, biljnepreparatei dodatke ishrani. Naime, lek Venclyxto može da utiče na to kako neki od tih lekova deluju. Isto tako, moguće je i da drugi lekovi utiču na to kako deluje lek Venclyxto.

Uzimanje leka Venclyxto sa hranomipićima

Nemojte jesti grejpfrut i proizvode od grejpfruta, seviljske (gorke pomorandže, često korišćene u marmeladama), ili zvezdasto voće (karambolu) dok uzimate lek Venclyxto – ovo podrazumeva da ne jedete to voće, da ne pijete sok od njega, niti da uzimate dodatke ishrani koji ih sadrže. Naime, navedeno voće može da poveća sadržaj venetoklaksa u Vašoj krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

- Nemojte da zatrudnite dok uzimate ovaj lek. Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašemlekaru, farmaceutu ili medicinskojsestriza savet pre nego što uzmete ovaj lek.

- Lek Venclyxto se ne preporučuje tokom trudnoće. Nema podataka o bezbednosti venetoklaksa kod trudnica.

Kontracepcija

- Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efektivne metode kontracepcije tokom terapije i još najmanje 30 dana nakon lečenja lekom Venclyxto da bi izbegle trudnoću. Ako koristite hormonske kontraceptivne pilule ili sredstva, morate da koristite i mehaničku metodu kontracepcije (kao što su kondomi), jer lek Venclyxto može da utiče na dejstvo hormonskih kontraceptivnih pilula ili sredstava.

- Odmah recite Vašem lekaru ukolikozatrudnite dok uzimate ovaj lek.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek. Nije poznato da li aktivna supstanca iz leka Venclyxto prelazi u majčino mleko.

Plodnost

Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama, lek Venclyxto može da dovede do neplodnosti kod muškaraca (sniženi broj ili odsustvo spermatozoida). Ovo može da utiče na Vašu sposobnost da imate decu. Pitajte Vašeg lekara za savet o mogućnosti da sačuvate uzorak sperme pre nego što započnete terapiju lekom Venclyxto.

4 od 10

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Možda ćete osetiti umor ili vrtoglavicu nakon uzimanja leka Venclyxto, što može da utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima, odnosno rukovanje alatima ili mašinama. Ako se ovo dogodi, nemojte upravljati vozilima, ili rukovati alatima ili mašinama.

Lek Venclyxto sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. može se reći da je suštinski bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnioVaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Koliko leka da uzmete

Ukoliko imate HLL

Terapiju lekom Venclyxto započećete primenom male doze prvih nedelju dana. Vaš lekar će postepeno povećavati dozu tokom naredne 4 nedelje do pune standardne doze. U prve 4 nedelje dobijaćete novo pakovanjesvake nedelje.

početna doza je 20 mg (dve tableteod10 mg) jednom dnevnotokom 7 dana.

doza će se povećati na 50 mg (jedna tableta od 50 mg) jednom dnevno tokom 7 dana.

doza će se povećati na 100 mg (jedna tableta od 100 mg) jednom dnevno tokom 7 dana. doza će se povećati na 200 mg (dve tablete od 100 mg) jednom dnevno tokom 7 dana.

doza će se povećati na 400 mg (četiri tablete od 100 mg) jednom dnevnotokom 7 dana.

Kada primate samo lek Venclyxto, nastavićete da primate dnevnu dozu od 400 mg, što je standardna doza, koliko god bude potrebno.

Kada primate lek Venclyxto u kombinaciji sa rituksimabom, primaćete dnevnu dozu od 400 mg tokom 24 meseca.

Kada primate lek Venclyxto u kombinaciji sa obinutuzumabom, primaćete dnevnu dozu od 400 mg tokom približno 10 meseci.

Vaša doza se može menjati zbog pojave neželjenih dejstava. Lekar će pratiti vaše stanje i prema tome propisivati jačinu doze.

Ukoliko imate AML

Terapiju lekom Venclyxto započećete primenom male doze. Vaš lekar će postepeno povećavatidozu svakog dana tokom prva 3 dana. Nakon 3 dana uzećete punu standardnu dozu. Doza (tablete) se uzima jednom dnevno.

Doze su navedene u Tabeli u nastavku

Dan 1. 2.

3. i nadalje

Dnevna doza leka Venclyxto 100 mg (jedna tableta od 100 mg) 200 mg (dve tablete od 100 mg) 400 mg (četiri tablete od 100 mg)

Lekar će Vam davati lek Venclyxto u kombinaciji sa drugim lekom (azacitidin ili decitabin).

Nastavićete da uzimatelek Venclyxto u punoj dozi sve dok Vam se ne pogorša AML ili dok ne budete mogli da uzimatelek Venclyxto jer uzrokuje ozbiljna neželjena dejstva.

5 od 10

Kako da uzimate lek Venclyxto

Uzimajte tablete uz obrok približnou isto vreme svakoga dana Progutajte cele tablete sa čašom vode

Tablete nemojte žvakati, mrviti, niti lomiti

Tokom prvih dana ili nedelja terapije, tokom povećavanja doze tablete treba da uzimate ujutru, kako bi se olakšalo praćenje laboratorijskihanaliza krvi, ako bude potrebno.

U slučaju da povraćate nakon što se uzeli lek Venclyxto, nemojte uzimati dodatnu dozu ovog leka u toku istog dana. Narednu dozu uzmite sutradan u uobičajeno vreme. Ako budete imali problema sa uzimanjem ovog leka, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Potrebno je da unosite puno vode

Ukoliko imate HLL

Veoma je važno da pijete puno vode kada uzimate lek Venclyxto tokom prvih 5 nedelja terapije. Ovo će pomoći da se lakše uklone razgradni proizvodi ćelija raka iz krvi putem urina.

Neophodno je da povećate unos vode najmanje na 1,5 do 2 litra svakoga dana, 2 dana pre nego što počnete da uzimate lek Venclyxto. U ovu količinu tečnosti možete da uključite bezalkoholna pića i pića bez sadržaja kofeina, ali isključite sokove od grejpfruta, seviljskih (gorkih) pomorandži ili zvezdastog voća (karambole). Treba da nastavite da pijete najmanje 1,5 do 2 litra vode dnevno kada počnete da uzimate lek Venclyxto. Popijte istu količinu vode (najmanje 1,5 do 2 litra vode dnevno) dva dana pre i na dan kada Vam se povećava doza.

Ukoliko Vaš lekar smatra da kod Vas postoji rizik od nastanka TLS, možda ćete biti hospitalizovani kako bi se po potrebi omogućila primena infuzije za dodatnu nadoknadu tečnosti, češće sprovođenje laboratorijskih analiza krvi i praćenje pojave neželjenih dejstava. Sve ove aktivnosti rade se u cilju provere da li smete bezbedno da nastavite da uzimate ovaj lek.

Ukoliko imate AML

Vrlo je važno da pijete puno vode kada uzimate lek Venclyxto, posebno na početku lečenja i tokom perioda povećavanja doze. Unos veće količine vode će pomoći će da se uklone razgradni proizvodi ćelija raka iz krvi putem urina. Ako se nalazite u bolnici, Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati tečnost intravenski ukoliko je potrebno.

Ako ste uzeliviše leka Venclyxto nego što treba

Ako ste uzeli više leka Venclyxto nego što treba, recite to odmah Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ili odmah idite u najbližu bolnicu. Sa sobom obavezno ponesite kutiju i tablete leka koji pijete i ovo Uputstvoza lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lekVenclyxto

Ako je prošlo manje od 8 sati od vremena kada uobičajeno uzimate lek, uzmite svoju dozu što pre.

Ako je prošlo više od 8 sati od vremena kada uobičajeno uzimate lek, ne treba da uzmete propuštenu dozu tog dana. Vratite se uobičajenom režimu uzimanja leka sutradan.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadilipropuštenu dozu.

Ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Venclyxto

Nemojte da prestajete da uzimate ovaj lek, osim ako Vam to ne kažeVaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Sledeća ozbiljna neželjena dejstva mogu da se jave sa ovim lekom:

6 od 10

Sindrom lize tumorskih ćelija (TLS) (često neželjeno dejstvo – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Prestanite da uzimate lek Venclyxto i odmah potražite pomoć lekara ako primetite bilo koji od simptoma TLS:

visoka telesna temperatura ili jeza mučnina ili povraćanje

konfuzija

otežano disanje („kratak dah”)

nepravilno lupanje srca –nepravilan puls taman ili zamućeni urin

neuobičajeni zamor

bol u mišićima ili neprijatnost u zglobovima konvulzije (epileptični napadi)

bol i napetost u stomaku

Mali broj belih krvnih zrnaca (neutropenija) i infekcije (veoma često neželjeno dejstvo– može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Vaš lekar će Vam kontrolisati krvnu sliku tokom lečenja lekom Venclyxto. Mali broj belih krvnih zrnaca može da poveća rizik od infekcije. Znaci mogu da uključuju visoku telesnu temperaturu, jezu, osećaj slabosti ili konfuznost, kašalj, bol ili osećaj peckanja kada mokrite. Neke infekcije, kao što su upala pluća ili infekcija krvi (sepsa), mogu da budu ozbiljne i mogu da dovedu do smrti. Odmah recite Vašem lekaru ako Vam se pojaveznaci infekcije dok uzimate ovaj lek.

Recite svom lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Ako imate HLL

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenjepluća (pneumonija)

infekcija gornjih disajnih puteva – praćena curenjem nosa, gušoboljom ili kašljem proliv

mučnina ili povraćanje zatvor

osećaj zamora

Analize krvi mogu da pokažu i:

smanjenbroj crvenih krvnih zrnaca

smanjen broj belih krvnih zrnaca koja se zovu limfociti povećane koncentracije kalijuma

povećane koncentracijejedne telesne soli (elektrolit) koja se zove fosfat smanjene koncentracije kalcijuma

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): teška infekcija u krvi (sepsa)

infekcija mokraćnih puteva

smanjenbroj belih krvnih zrnaca praćenvisokom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija)

Analize krvi mogu da pokažu i:

povećane koncentracije kreatinina povećane koncentracijeuree

Ako imate AML

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mučnina ili povraćanje

proliv

7 od 10

rane u ustima

osećaj zamora ili slabosti infekcija pluća ili krvi

smanjen apetit

bol u zglobovima

vrtoglavica ili nesvestica glavobolja

kratak dah krvarenje

nizak krvni pritisak

infekcija mokraćnih puteva gubitak telesne mase

bol u stomaku (abdominalni bol)

Analize krvi mogu da pokažu i:

smanjen broj trombocita (trombocitopenija)

smanjen broj belih krvnih zrnaca praćenvisokom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija) smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

povećane koncentracijeukupnog bilirubina smanjene koncentracije kalijuma u krvi

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): kamen u žuči ili infekcija žučne kese

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Venclyxto posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

8 od 10

Šta sadrži lek Venclyxto

Aktivna supstanca je venetoklaks.

Venclyxto, 10 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 10 mg venetoklaksa. Venclyxto, 50 mg, film tablete: jedna film tableta sadrži 50 mg venetoklaksa.

Venclyxto, 100 mg, film tablete:jedna film tableta sadrži 100 mg venetoklaksa.

Pomoćne supstanceu jezgru tablete:

kopovidon K28; polisorbat 80 (E433); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni(E341 (ii)); natrijum-stearilfumarat.

Pomoćne supstance u filmu (oblozi):

Venclyxto, 10 mg, film tablete - Opadry II® Yellow 85F32450: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521);talk (E553b).

Venclyxto, 50 mg, film tablete - Opadry II® Beige 85F97497: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521);talk (E553b).

Venclyxto, 100 mg, film tablete - Opadry II® Yellow 85F32450: gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); polivinilalkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521);talk (E553b).

Kako izgleda lek Venclyxto i sadržaj pakovanja

Venclyxto, 10 mg, film tableta

Bledožuta, bikonveksna tableta okruglog oblika, prečnika 6 mm na kojoj je sa jedne strane utisnuto„Vˮ, a sa druge„10ˮ.

Venclyxto, 50 mg, film tableta

Bež, bikonveksna tableta ovalnog oblika, dužine 14 mm, širine 8 mm na kojoj je sa jedne strane utisnuto „Vˮ, a sa druge „50ˮ.

Venclyxto, 100 mg, film tableta

Bledožuta, bikonveksna tableta ovalnog oblika, dužine 17,2 mm, širine 9,5 mm, na kojoj je sa jedne strane utisnuto„Vˮ, a sa druge „100ˮ.

Venclyxto, 10 mg, film tablete (7 x 2)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 2 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 2 film tablete (ukupno 14 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, 50 mg, film tablete(7 x 1)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

Venclyxto, 100 mg, film tablete(7 x 1)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalazi 1 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 1 film tabletom (ukupno 7 film tableta) i Uputstvo za lek.

9 od 10

Venclyxto, 100 mg, film tablete(28 x 4)

Unutrašnje pakovanje leka je blister PVC/PE/PCTFE sa aluminijumskom folijom u kome se nalaze 4 film tablete.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja, gde svaka od njih sadrži 7 blistera sa po 4 film tablete (ukupno 4 x 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ABBVIE D.O.O. BEOGRAD

Bulevar Mihaila Pupina 115E, sprat 6, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Venclyxto, 10 mg, film tablete (7 x 2):000122048 2024 od 15.01.2025. Venclyxto, 50 mg, film tablete (7 x 1): 000122384 2024 od 15.01.2025. Venclyxto, 100 mg, film tablete (7 x 1):000122571 2024 od 15.01.2025. Venclyxto, 100 mg, film tablete (28 x 4):000122713 2024 od 15.01.2025.

10 od 10