Vemlidy™ 25mg film tableta

Lek Vemlidy je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B (HHB) kod odraslih i adolescenata (uzrasta 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg) (videti odeljak 5.1).

Lečenje treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju i praćenju pacijenata sa HHB. Doziranje

Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji, čija je telesna masa najmanje 35 kg): jedna tableta jednom dnevno.

Prekid lečenja

Prekid lečenja treba razmotriti u sledećim slučajevima (videti odeljak 4.4):

• Kod HBeAg-pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 6-12 meseci nakon što je HBe serokonverzija (gubitak HBeAg i gubitak HBV DNK uz detektabilan

anti-HBe) potvrđena ili do HBs serokonverzije ili do gubitka efikasnosti (videti odeljak 4.4). Preporučuju se redovne kontrole nakon prekida lečenja kako bi se otkrio virusološki relaps.

• Kod HBeAg-negativnih pacijenata bez ciroze, terapija treba da se primenjuje najmanje do

HBs serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku efikasnosti. Kod prolongiranog lečenja duže od 2 godine, preporučuju se redovne kontrole kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije i dalje prikladan za pacijenta.

Propuštena doza

Ako se doza propusti i ako je prošlo manje od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba da uzme ovaj lek što pre je moguće i da nastavi da uzima lek po uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo više od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već treba jednostavno da nastavi da uzima lek po uobičajenom rasporedu.

Ako je pacijent povraćao u roku od jednog sata od uzimanja terapije, pacijent treba da uzme drugu tabletu. Ako je pacijent povraćao nakon isteka jednog sata od uzimanja terapije, pacijent ne treba da uzme drugu tabletu.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze ovog leka kod pacijenata starosne dobi 65 godina i starijih (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze ovog leka kod odraslih i adolescenata (uzrasta 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg) sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 15 mL/min ili kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji su na hemodijalizi.

Na dan hemodijalize ovaj lek treba uzeti nakon završetka postupka hemodijalize (videti odeljak 5.2).

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji nisu na hemodijalizi (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Vemlidy kod dece mlađe od 12 godina i čija je telesna masa < 35 kg, nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba. Lek Vemlidy, film tablete treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Prenos hepatitis B virusa (HBV)

Pacijenti moraju biti upozoreni da ovaj lek ne sprečava rizik od prenosa HBV na druge osobe polnim kontaktom ili putem kontaminirane krvi. Mora se nastaviti sa primenom odgovarajućih mera opreza.

Pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre

Podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofoviralafenamida kod pacijenata inficiranih sa HBV koji imaju dekompenzovanu bolest jetre i koji imaju Child Pugh Turcotte (CPT) skor > 9 (tj. klasa C) su ograničeni. Kod ovih pacijenata može postojati povećani rizik od javljanja ozbiljnih hepatičnih ili renalnih neželjenih reakcija. Zato kod ove populacije pacijenata treba pažljivo pratiti hepatobilijarne i renalne parametre (videti odeljak 5.2).

Pogoršanje hepatitisa

Pogoršanja bolesti tokom lečenja

Spontana pogoršanja HHB su relativno česta i karakteriše ih prolazni porast vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije, vrednost ALT u serumu može da se poveća kod nekih pacijenata. Kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre, ovo povećanje ALT generalno nije praćeno povećanjem koncentracije bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Kod pacijenata sa cirozom može postojati veći rizik za nastanak dekompenzacije jetre nakon pogoršanja hepatitisa i zato ih tokom lečenja treba pažljivo pratiti.

Pogoršanja bolesti nakon prekida lečenja

Akutna pogoršanja hepatitisa prijavljena su kod pacijenata koji su prekinuli terapiju za HHB, obično udružena sa povećanjem vrednosti HBV DNK u plazmi. Većina slučajeva je samoograničavajuća, ali teška pogoršanja, što uključuje i smrtne ishode, mogu da se jave nakon prekida primene terapije za HHB. Funkciju jetre treba pratiti u ponavljanim intervalima, kako klinički, tako i laboratorijski najmanje 6 meseci nakon prekida primene terapije za HHB. Ako je primereno, može biti potrebno ponovno započinjanje terapije za HHB.

Kod pacijenata sa odmaklom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid terapije jer pogoršanje hepatitisa nakon prekida primene terapije može dovesti do dekompenzacije jetre. Pogoršanja bolesti jetre su posebno ozbiljna, a ponekad i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa klirensom kreatinina <30 mL/min

Upotreba tenofoviralafenamida jednom dnevno kod pacijenata sa CrCl ≥ 15 mL/min i < 30 mL/min zasnovana je na podacima iz 96. nedelje o efikasnosti i bezbednosti prebacivanja sa drugog antivirusnog režima na tenofoviralafenamid u otvorenom kliničkom ispitivanju kod virusološki suprimiranih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (videti odeljke 4.8 i 5.1). Postoje veoma ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofoviralafenamida kod pacijenata sa HBV infekcijom kod kojih je CrCl < 15 mL/min i koji su na hroničnoj hemodijalizi (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2).

Uzimanje ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji nisu na hemodijalizi (videti odeljak 4.2).

Nefrotoksičnost

Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju i proksimalnu bubrežnu tubulopatiju u postmarketinškom praćenju proizvoda koji sadrže tenofoviralafenamid. Ne može se isključiti potencijalni rizik od nefrotoksičnosti koja može biti rezultat hronične ekspozicije malim koncentracijama tenofovira zbog primene doza tenofoviralafenamida (videti odeljak 5.3).

Preporučuje se da se funkcija bubrega proceni kod svih pacijenata pre ili prilikom uvođenja terapije ovim lekom, kao i da se, u skladu sa kliničkim potrebama, prati tokom terapije kod svih pacijenata. Kod pacijenata kod kojih dođe do klinički značajnog smanjenja funkcije bubrega ili postoji dokaz o proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji, treba razmotriti obustavljanje primene ovog leka.

Pacijenti istovremeno inficirani sa HBV i hepatitis C ili D virusom

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti tenofoviralafenamida kod pacijenta sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) ili D (HDV). Treba pratiti smernice za istovremenu primenu terapije za HCV (videti odeljak 4.5).

Koinfekcija sa HBV i virusom humane imunodeficijencije (HIV)

Testiranje antitela na HIV treba da se ponudi svim pacijentima inficiranim sa HBV kojima nije poznat status infekcije virusom HIV-1 pre započinjanja terapije ovim lekom. Kod pacijenata koji su istovremeno inficirani sa HBV i HIV, lek Vemlidy treba istovremeno primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima kako bi se osiguralo da pacijent dobija odgovarajuću terapiju za lečenje infekcije virusom HIV (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Ovaj lek ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, tenofovirdizoproksil ili adefovirdipivoksil.

Ne preporučuje se istovremena primena ove terapije sa određenim antikonvulzivima

(npr. karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital i fenitoin), antimikobakterijskim lekovima

(npr. rifampicin, rifabutin i rifapentin) ili sa kantarionom, jer su svi oni induktori P-glikoproteina (P-gp) i mogu da smanje koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi.

Istovremena primena ove terapije sa snažnim inhibitorima P-gp (npr. itrakonazol i ketokonazol) može da poveća koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Ovaj lek ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili adefovirdipivoksil.

Lekovi koji mogu da utiču na tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se prenosi pomoću P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Očekuje se da lekovi koji su P-gp induktori (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) smanjuju koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi što može da dovede do gubitka terapijskog efekta leka Vemlidy. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova sa tenofoviralafenamidom.

Istovremena primena tenofoviralafenamida sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena jakih inhibitora P-gp sa tenofoviralafenamidom.

Tenofoviralafenamid je supstrat OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Na distribuciju tenofoviralafenamida u organizmu može da utiče aktivnost OATP1B1 i/ili OATP1B3.

Uticaj tenofoviralafenamida na druge lekove

Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6

in vitro. Nije ni inhibitor ni induktor enzima CYP3A in vivo.

Tenofoviralafenamid nije inhibitor humane uridin difosfat glukuronosiltransferaze (UGT) 1A1

in vitro. Nije poznato da li je tenofoviralafenamid inhibitor drugih UGT enzima.

Informacije o interakcijama leka Vemlidy sa lekovima koji se potencijalo mogu primenjivati istovremeno, sažete su u nastavku, u Tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑“, smanjenje kao „↓“, bez promene kao „↔“; dva puta na dan kao „b.i.d.“, pojedinačna doza „s.d.“, jednom dnevno kao „q.d“). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa tenofoviralafenamidom ili su potencijalne interakcije lekova koje se mogu javiti sa lekom Vemlidy.

Tabela 1: Interakcije između leka Vemlidy i drugih lekova

• Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod zdravih dobrovoljaca.
• Sve Granice bez efekata su 70% - 143%.
• Studija sprovedena sa fiksnom kombinacijom emtricitabin/tenofoviralafenamid (tableta).
• Osetljiv supstrat enzima CYP3A4.
• Studija sprovedena sa fiksnom kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (tableta).
• Studija sprovedena sa fiksom kombinacijom emtricitabin/rilpivirin/tenofoviralafenamid (tableta).
• Glavni cirkulišući nukleozidni metabolit sofosbuvira.
• Studija sprovedena tenofoviralafenamidom 40 mg i emtricitabinom 200 mg
• Studija sprovedena sa dodatnom dozom voksilaprevirom 100 mg kako bi se postigla izloženost voksilapreviru očekivana kod pacijenata inficiranih HCV.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni tenofoviralafenamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Međutim, velika količina podataka o trudnicama (više od 1.000 izloženih trudnica) ukazuje da nema malformativne ili feto/neonatalne toksičnosti pri upotrebi tenofovirdizoproksila.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je neophodno, primena tenofoviralafenamida tokom trudnoće se može razmotriti. Dojenje

Nije poznato da li se tenofoviralafenamid izlučuje u humano mleko. Međutim, studije sa životinjama su pokazale da se tenofovir izlučuje u mleko. Nema dovoljno podataka o delovanju tenofovira na novorođenčad/odojčad.

Ne može se isključiti rizik za odojčad/novorođenčad, i zato tenofoviralafenamid ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju tenofoviralafenamida na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofoviralafenamida na plodnost.

Lek Vemlidy može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom upotrebe tenofoviralafenamida prijavljena pojava vrtoglavice.

Pregled bezbednosnog profila

Procena neželjenih reakcija bazirana je na podacima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškim podacima. U objedinjenim podacima o bezbednosti iz dve kontrolisane studije faze 3 (GS-US-320- 0108 i GS-US-320-0110, odnosno „Ispitivanje 108“ i „ Ispitivanje 110“) najčešće prijavljivane neželjene reakcije u analizi u 96. nedelji bile su glavobolja (12%), mučnina (6%) i umor (6%). Nakon

96. nedelje pacijenti su ili ostali na svojoj izvornoj zaslepljenoj (engl. blinded) terapiji do 144. nedelje ili su primali samo tenofoviralafenamid (open-label).

Bezbednosni profil tenofoviralafenamida bio je sličan kod virusološki suprimiranih pacijenata koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u Ispitivanju 108, Ispitivanju 110 i kontrolisanom ispitivanju faze 3 GS-US-320-4018 (Ispitivanje 4018). U tim ispitivanjima su zabeležene promene u laboratorijskim analizama lipida nakon prebacivanja sa tenofovirdizoproksila (videti odeljak 5.1).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene sa primenom tenofoviralafenamida kod pacijenata sa HHB (Tabela 2). Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti na bazi analize u 96. nedelji. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do

<1/10) ili povremeno (≥ 1/1000 do <1/100).

Tabela 2: Neželjene reakcije utvrđene sa tenofoviralafenamidom

1 Neželjena reakcija identifikovana kroz postmarketinško praćenje za lekove koji sadrže tenofoviralafenamid.

U otvorenom ispitivanju faze 2 (GS-US-320-4035; „Ispitivanje 4035“) za procenu efikasnosti i bezbednosti prebacivanja sa drugog antivirusnog režima na tenofoviralafenamid kod virusološki suprimiranih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom, mala povećanja medijane ukupnog holesterola, direktnog LDL, HDL i triglicerida našte od početne posete do 96. nedelje zabeležena su kod ispitanika sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (deo A, kohorta 1) i ispitanika sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (deo B), što je u skladu sa promenama zabeleženim u Ispitivanjima 108 i 110. Mala smanjenja medijane ukupnog holesterola, LDL i triglicerida zabeležena su kod ispitanika sa ESRD na hemodijalizi u delu A, kohorta 2, dok su mala povećanja medijane

zabeležena za HDL od početne posete do 96. nedelje. Promena medijane (Q1, Q3) od početne posete do 96. nedelje u odnosu ukupnog holesterola i HDL bila je 0,1 (-0,4; 0,4) u grupi sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, -0,4 (-0,8; -0,1) kod ispitanika sa ESRD na hemodijalizi i 0,1 (- 0,2; 0,4) kod ispitanika sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Metabolički parametri

Tokom terapije mogu da se povećaju telesna masa i nivoi lipida i glukoze u krvi. Ostale posebne populacije

U Ispitivanju 4035 kod virusološki suprimiranih pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR izračunata pomoću metoda po Cockcroft-Gault-u od 15 do 59 mL/min; deo A, kohorta 1, N = 78), terminalnim oboljenjem bubrega (ESRD) (eGFR < 15 mL/min) na hemodijalizi (deo A, kohorta 2, N = 15) i/ili umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa B ili C prema Child-Pugh pri skriningu ili u anamnezi; deo B, N = 31) koji su prešli sa drugog antivirusnog režima na tenofoviralafenamid nisu identifikovane dodatne neželjene reakcije na tenofoviralafenamid do 96. nedelje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za leka je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Belgrade

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8).

Lečenje u slučaju predoziranja tenofoviralafenamidom sastoji se od opštih suportivnih mera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Tenofovir se efikasno odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato da li se tenofoviralafenamid može ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF13

Mehanizam dejstva

Tenofoviralafenamid je fosfonamidatni prolek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid ulazi primarno u hepatocite pasivnom difuzijom i preko hepatičnih transportnih proteina OATP1B1 i OATP1B3. Tenofoviralafenamid se primarno hidrolizuje, da bi se formirao tenofovir pomoću karboksilesteraze 1, u primarnim hepatocitima. Intracelularni tenofovir se potom fosforiliše u farmakološki aktivni metabolit tenofovir-difosfat. Tenofovir difosfat inhibira replikaciju HBV tako što se ugrađuje u virusnu DNK pomoću HBV reverzne transkriptaze, što za rezultat ima prekid DNK lanca.

Tenofovir ima aktivnost koja je specifična za HBV i HIV (HIV-1 i HIV-2). Tenofovir difosfat je slab inhibitor DNK polimeraze sisara što podrazumeva i mitohondrijalnu DNK polimerazu γ i nema dokaza za mitohondrijalnu toksičnost in vitro na osnovu nekoliko analiza, uključujući analize mitohondrijalne DNK.

Antivirusno dejstvo

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida procenjivana je u HepG2 ćelijama i to na panel kliničkih izolata HBV koji predstavljaju genotipove A-H. Vrednosti EC50 (50% efikasna koncentracija) za tenofoviralafenamid se kretala u opsegu od 34,7 do 134,4 nM, što daje ukupnu srednju vrednost EC50 od 86,6 nM. CC50 (50% citotoksična koncentracija) u HepG2 ćelijama je bila >44.400 nM.

Rezistencija

Kod pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid urađena je analiza sekvenci na uparenim polaznim i na HBV izolatima pacijenata na terapiji i to za pacijente kod kojih je došlo do virološkog proboja (2 uzastopne posete sa HBV DNK ≥69 IJ/mL nakon što je bilo <69 IJ/mL ili 1,0 log10 ili veći porast HBV DNK od najniže vrednosti), ili pacijenata kod kojih je u 48. nedelji ili 96. nedelji ili prilikom ranog prekida u 24. nedelji ili nakon njega, utvrđen HBV DNK ≥69 IJ/mL.

U analizi objedinjenih podataka o pacijentima koji su primali tenofoviralafenamid u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110 u 48. nedelji (N = 20) i 96. nedelji (N = 72) u tim izolatima nisu identifikovane supstitucije aminokiselina povezane sa rezistencijom na tenofoviralafenamid (genotipske i fenotipske analize).

Kod virusološki suprimiranih pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid nakon prebacivanja sa terapije tenofovirdizoproksilom u Ispitivanju 4018, tokom 96. nedelja lečenja tenofoviralafenamidom jedan pacijent u TAF-TAF grupi je imao virološki skok (engl. blip) (jedna poseta sa

HBV DNK ≥ 69 IJ/mL) i jedan pacijent u TDF-TAF grupi je imao virološki proboj. Tokom 96 nedelje lečenja nije detektovana nijedna supstitucija aminokiselina HBV povezana sa rezistencijom na TAF ili TDF.

Unakrsna rezistencija

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida procenjivana je na panelu izolata koji su sadržali mutacije za inhibitor nukleoz(t)idne reverzne transkriptaze u HepG2 ćelijama. HBV izolati koji su eksprimirali rtV173L, rtL180M i rtM204V/I supstitucije povezane sa rezistencijom na lamivudin, ostali su osetljivi na tenofoviralafenamid (promena u EC50 < 2 puta). HBV izolati koji su eksprimirali rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ili rtM250V supstitucije povezane sa rezistencijom na entekavir ostali su osetljivi na tenofoviralafenamid. HBV izolati koji su eksprimirali rtA181T, rtA181V ili rtN236T pojedinačne supstitucije povezane sa rezistencijom na adefovir ostali su osetljivi na tenofoviralafenamid; međutim HBV izolat sa ekspresijom rtA181V plus rtN236T ispoljio je smanjenu osetljivost na tenofoviralafenamid (promena u EC50 3,7 puta). Nije poznat klinički značaj tih supstitucija.

Klinički podaci

Efikasnost i bezbednost tenofoviralafenamida kod pacijenata sa HHB zasnivaju se na podacima za 48 i 96 nedelja prikupljenim tokom dva randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana klinička ispitivanja, Ispitivanje 108 i Ispitivanje 110. Bezbednost tenofoviralafenamida potkrepljuju i objedinjeni podaci pacijenata iz Ispitivanja 108 i 110 koji su ostali na zaslepljenoj (blinded) terapiji od

96. do 144. nedelje, kao i podaci pacijenata iz otvorene faze Ispitivanja 108 i 110 od 96. do 144. nedelje (N = 360 pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu; N = 180 pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji).

U Ispitivanju 108, pacijenti negativni na HBeAg koji prethodno nisu bili lečeni i koji su prethodno bili lečeni, sa kompenzovanom funkcijom jetre, bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju tenofoviralafenamid (25 mg; N = 285) jednom dnevno ili tenofovirdizoproksil (245 mg; N = 140) jednom dnevno. Srednja vrednost godina starosti je bila 46 godina, 61% je bilo muškog pola, 72% je bilo azijata, 25% je bilo bele rase i 2% (8 ispitanika) je bilo crne rase; ovim redosledom 24%, 38% i 31% je imalo HBV genotip B, C i D, respektivno. 21% je prethodno bilo lečeno (prethodno lečeni sa oralnim antiviroticima, uključujući entekavir (N = 41), lamivudin (N = 42), tenofovirdizoproksil

(N = 21) ili drugim (N = 18)). Na početku lečenja srednja vrednost HBV DNK u plazmi bila je 5,8 log10 IJ/mL, srednja vrednost ALT u serumu bila je 94 U/L i 9% pacijenata je imalo cirozu u anamnezi.

U Ispitivanju 110, pacijenti pozitivni na HBeAg koji prethodno nisu bili lečeni i koji su prethodno bili lečeni, sa kompenzovanom funkcijom jetre, bili su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju tenofoviralafenamid (25 mg; N = 581) jednom dnevno ili tenofovirdizoproksil (245 mg; N = 292) jednom dnevno. Srednja vrednost godina starosti bila je 38 godina, 64% je bilo muškog pola, 82% je bilo azijata, 17% je bilo bele rase i <1% (5 ispitanika) je bilo crne rase. 17%, 52% i 23% je imalo HBV genotip B, C i D, tim redosledom. 26% je prethodno bilo lečeno (prethodno lečeni sa oralnim antiviroticima, uključujući adefovir (N = 42), entekavir (N = 117), lamivudin (N = 84), telbivudin

(N = 25), tenofovirdizoproksil (N = 70) ili drugim (N = 17). Na početku srednja vrednost HBV DNK u plazmi bila je 7,6 log10 IJ/mL, srednja vrednost ALT u serumu bila je 120 U/L i 7% pacijenata je imalo cirozu u anamnezi.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije bio je procenat pacijenata sa vrednostima HBV DNK ispod 29 IJ/mL u 48. nedelji. Tenofoviralafenamid je ispunio kriterijum neinferiornosti u postizanju vrednosti HBV DNK manjoj od 29 IJ/mL, a kada se uporedi sa tenofovirdizoproksilom. Terapijski ishodi u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110 do 48. nedelje prikazani su u Tabeli 3 i Tabeli 4.

Tabela 3: HBV DNK parametri efikasnosti u 48. nedeljia

N/A = nije primenjivo

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

• Nedostaje = analiza neuspeha.
• Prilagođeno prema kategorijama početne vrednosti HBV DNK u plazmi, i statusu lečenja oralnom antivirusnom terapijom.
• Ispitanici koji prethodno nisu bili lečeni dobili su <12 nedelja oralnu antivirusnu terapiju sa bilo kojim analogom nukleozida ili nukleotida, uključujući tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.
• Obuhvata pacijente koji su prekinuli učestvovanje iz razloga koji nisu neželjeni događaj (AE), smrt, manjak ili gubitak efikasnosti, tj. povučen pristanak, gubitak tokom praćenja itd.

Tabela 4: Dodatni parametri efikasnosti u 48. nedeljia

N/A = nije primenjivo

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

• Nedostaje = analiza neuspeha.
• Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV) u odnosu na opseg centralne laboratorije na početku. INV centralne laboratorije za ALT su sledeće vrednosti: ≤ 43 U/L za muškarce starosti 18 do < 69 godina i ≤ 35 U/L za muškarce ≥ 69 godina; ≤ 34 U/L za žene 18 do

< 69 godina i ≤ 32 U/L za žene ≥ 69 godina.

• Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV), u odnosu na kriterijume Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2016. godine (> 30 U/L za muškarce i > 19 U/L za žene) na početku terapije.
• Populacija korišćena za serološke analize uključivala je samo pacijente koji su bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitelo (HBeAb) ili one kod kojih je ovaj podatak nedostajao na početku.

Iskustvo nakon 48. nedelja u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U 96. nedelji supresija virusa je održana, kao i biohemijski i serološki odgovori sa nastavkom terapije tenofoviralafenamidom (videti Tabelu 5).

Tabela 5: HBV DNK i dodatni parametri efikasnosti u 96. nedeljia

N/A = nije primenjivo

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

• Nedostaje = analiza neuspeha
• Ispitanici koji prethodno nisu bili lečeni dobili su <12 nedelja oralnu antivirusnu terapiju sa bilo kojim analogom nukleozida ili nukleotida, uključujući tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

c. Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV) u odnosu na opseg centralne laboratorije, na početku. INV centralne laboratorije za ALT su sledeće vrednosti: ≤43 U/L za muškarce starosti 18 do <69 godina i ≤35 U/L za muškarce ≥69 godina; ≤34 U/L za žene 18 do

<69 godina i ≤32 U/L za žene ≥69 godina.

• Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV), u odnosu na kriterijume AASLD-a (engl. American Association of the Study of Liver Diseases) iz 2016. godine, na početku (>30 U/L muškarci i >19 U/L žene).
• Populacija korišćena za serološku analizu obuhvatala je samo pacijente koji su na početku lečenja bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitelo (HBeAb) kao i one kod kojih je taj podatak nedostajao.

Promene u merenjima mineralne gustine kostiju u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U oba ispitivanja tenofoviralafenamid je bio povezan sa manjom srednjom vrednošću procentne vrednosti smanjenja mineralne gustine kostiju (BMD; mereno snimanjem kuka i lumbalnog dela kičmenog stuba pomoću rendgenske apsorpciometrije dualne energije [DXA]) u poređenju sa tenofovirdizoproksilom nakon 96. nedelje terapije.

Kod pacijenata koji su ostali na zaslepljenoj (blinded) terapiji posle 96. nedelje, srednja vrednost procentne vrednosti promene mineralne gustine kostiju u svakoj grupi u 144. nedelji je bila slična promeni u 96. nedelji. U otvorenoj fazi oba ispitivanja srednja vrednost procentne vrednosti promene mineralne gustine kostiju od 96. do 144. nedelje kod pacijenata koji su i dalje primali tenofoviralafenamid iznosila je +0,4% u području lumbalnog dela kičmenog stuba i -0,3% u području kuka u poređenju sa +2,0% u području lumbalnog dela kičmenog stuba i +0,9% u području kuka kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji.

Promene u merenjima bubrežne funkcije u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U oba ispitivanja tenofoviralafenamid je bio povezan sa manjim promenama parametara bezbednosti bubrega (manja medijana redukcije procenjenog CrCl po Cockcroft-Gault-u i manja medijana procentne vrednosti povećanja odnosa proteina koji vezuje retinol i kreatinina u urinu i odnosa beta-2- mikroglobulina i kreatinina u urinu) u poređenju sa tenofovirdizoproksilom nakon 96. nedelje terapije (videti takođe odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji su ostali na zaslepljenoj (blinded) terapiji nakon 96. nedelje u Ispitivanjima 108 i 110 promene u vrednostima laboratorijskih parametara za bubrežnu funkciju od početnih vrednosti u svakoj grupi u 144. nedelji je bila slična onoj u 96. nedelji. U otvorenoj fazi Ispitivanja 108 i 110 srednja vrednost promene (SD) kreatinina u serumu od 96. do 144. nedelje iznosila je +0,002 (0,0924) mg/dL kod pacijenata koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u poređenju sa -0,018 (0,0691) mg/dL kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96.

nedelji. U otvorenoj fazi medijana promene u eGFR vrednosti od 96. do 144. nedelje iznosila je - 1,2 mL/min kod pacijenata koji su i dalje primali tenofoviralafenamid u poređenju sa +4,2 mL/min kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji.

Promene u laboratorijskim analizama lipida u Ispitivanju 108 i Ispitivanju 110

U objedinjenoj analizi Ispitivanja 108 i 110, promene medijane vrednosti lipidnih parametara našte od početne posete do 96. nedelje zabeležene su u obe terapijske grupe. Za pacijente koji su prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. nedelji, promene od dvostruko slepe početne posete za pacijente inicijalno randomizovane da primaju tenofoviralafenamid i tenofovirdizoproksil u 96. nedelji i 144. nedelji u vrednostima ukupnog holesterola, holesterola lipoproteina velike gustine (HDL), holesterola lipoproteina male gustine (LDL), triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL prikazane su u Tabeli 6. U 96. nedelji, na kraju dvostruko slepe faze, u grupi koja je primala tenofoviralafenamid zabeležena su smanjenja medijane ukupnog holesterola i HDL našte i povećanja medijane direktnog LDL i triglicerida našte, dok su u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil zabeležena smanjenja medijane za sve parametre.

U otvorenoj fazi Ispitivanja 108 i 110 u kojoj su pacijenti prelazili na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. nedelji, lipidni parametri u 144. nedelji kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu bili su slični onima iz 96. nedelje, dok su povećanja medijane ukupnog holesterola, direktnog LDL, HDL i triglicerida našte zabeležena kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji. U otvorenoj fazi, promena medijane (Q1, Q3) od 96. nedelje do 144. nedelje u odnosu ukupnog holesterola i HDL bila je 0,0 (-0,2; 0,4) kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu, a 0,2 (-0,2; 0,6) kod pacijenata koji su prešli sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 96. nedelji.

Tabela 6: Promene medijane od dvostruko slepe početne posete u laboratorijskim analizama lipida u 96. i 144. nedelji za pacijente koji su prešli na otvoreno primanje tenofoviralafenamida u 96. nedelji

TAF = tenofoviralafenamid TDF = tenofovirdizoproksil

• P-vrednost je izračunata za promenu od dvostruko slepe početne posete u 96. nedelji, iz Vilkoksonovog testa označenih rangova i bila je statistički značajna (p < 0,001).
• P-vrednost je izračunata za promenu od dvostruko slepe početne posete u 144. nedelji, iz Vilkoksonovog testa označenih rangova i bila je statistički značajna (p < 0,001).

Virusološki suprimirani odrasli pacijenti u Ispitivanju 4018

Efikasnost i bezbednost tenofoviralafenamida kod virusološki suprimiranih odraslih osoba sa hroničnim hepatitisom B zasnivaju se na podacima za 48 nedelja iz randomizovanog, dvostruko slepog ispitivanja sa aktivnom kontrolom, Ispitivanja 4018 (N=243 na tenofoviralafenamidu; N=245 na tenofovirdizoproksilu), uključujući podatke od pacijenata koji su učestvovali u otvorenoj fazi Ispitivanja 4018 od 48. nedelje do 96. nedelje (N=235 koji su ostali na tenofoviralafenamidu [TAF- TAF]; N=237 koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji [TDF- TAF]).

U Ispitivanje 4018 uključene su virusološki suprimirane odrasle osobe sa hroničnim hepatitisom B (N=488) koje su prethodno bile na terapiji održavanja sa 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno tokom najmanje 12 meseci, sa HBV DNK < donje granice kvantifikacije (DGK, engl. lower limit of quantification (LLOQ)) prema proceni lokalne laboratorije najmanje 12 nedelja pre skrininga i HBV DNK < 20 IJ/mL prilikom skrininga. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HBeAg statusa (HBeAg- pozitivan ili HBeAg-negativan) i godina starosti (≥ 50 ili < 50 godina) i randomizovani u odnosu 1:1 za prelazak na 25 mg tenofoviralafenamida (N=243) ili ostanak na 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno (N=245). Srednja vrednost godina starosti je bila 51 godina (22% je bilo ≥ 60 godina), 71% su bili muškarci, 82% su bili azijati, 14% su bili bele rase, a 68% je bilo HBeAg-negativno. Na početku, medijana trajanja prethodnog lečenja tenofovirdizoproksilom iznosila je 220 nedelja u grupi koja prima tenofoviralafenamid, odnosno 224 nedelje u grupi koja prima tenofovirdizoproksil. Ranije lečenje antivirusnim lekovima takođe je obuhvatalo interferon (N=63), lamivudin (N=191), adefovir dipivoksil (N=185), entekavir (N=99), telbivudin (N=48), ili druge (N=23). Na početku, srednja vrednost ALT u serumu bila je 27 J/L, medijana eGFR izračunate pomoću formule po Cockcroft- Gault-u bila je 90,5 mL/min; 16% pacijenata imalo je cirozu u anamnezi.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa nivoima HBV DNK u plazmi

≥ 20 IJ/mL u 48. nedelji (utvrđen modifikovanim Snapshot algoritmom Američke uprave za hranu i lekove (FDA)). Dodatni parametri praćenja efikasnosti obuhvatali su udeo pacijenata sa nivoima HBV DNK < 20 IJ/mL, normalnim ALT i normalizacijom ALT, gubitkom i serokonverzijom HBsAg i gubitkom i serokonverzijom HBeAg. Tenofoviralafenamid bio je neinferioran u udelu ispitanika sa HBV DNK ≥ 20 IJ/mL u 48. nedelji u poređenju sa tenofovirdizoproksilom na osnovu procene modifikovanog Snapshot algoritma američke FDA. Ishodi lečenja (HBV DNK < 20 IJ/mL prema nedostajanju = neuspeh) u 48. nedelji između terapijskih grupa bili su slični između podgrupa prema starosti, polu, rasnoj pripadnosti, HBeAg statusu na početku i ALT.

Ishodi lečenja Ispitivanja 4018 u 48. nedelji i 96. nedelji prikazani su u Tabeli 7 i Tabeli 8.

Tabela 7: HBV DNK parametri efikasnosti u 48. nedelji a,b i 96. nedeljib,c

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

• Period 48. nedelje bio je između 295. i 378. dana (uključno).
• Kako je utvrđeno modifikovanim snapshot algoritmom definisanim od strane američke FDA.
• Otvorena faza, period od 96. nedelja između 589. i 840. dana (uključno)
• Nijedan pacijent nije prekinuo lečenje zbog nedostatka efikasnosti.
• Prilagođeno po starosnim grupama na početku (< 50, ≥ 50 godina) i stratusima HBeAg statusa na početku.
• Obuhvata pacijente koji su prekinuli lečenje iz razloga koji nisu neželjeni događaj, smrtni ishod ili nedostatak efikasnosti, npr. povukli su pristanak, izgubljeni za praćenje, itd.

Tabela 8. Dodatni parametri efikasnosti u 48. nedelji i 96. nedeljia

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

• Nedostaje = analiza neuspeha
• Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV) u odnosu na opseg centralne laboratorije na početku (> 43 J/L za muškarce starosti 18 do < 69 godina i > 35 J/L za muškarce ≥ 69 godina; > 34 J/L za žene 18 do < 69 godina i > 32 J/L za žene ≥ 69 godina).
• Udeo pacijenata u 48. nedelji: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
• Udeo pacijenata u 96. nedelji: TAF, 18/32; TDF; 15/19.
• Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente kojima je ALT bio iznad normalnih vrednosti (INV), u odnosu na kriterijume Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018. godine (35 J/L za muškarce i 25 J/L za žene) na početku terapije.
• Udeo pacijenata u 48. nedelji: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
• Udeo pacijenata u 96. nedelji: TAF, 29/52; TDF; 39/53.
• Populacija korišćena za serološke analize uključivala je samo pacijente koji su bili pozitivni na antigen (HBeAg) i negativni na antitelo (HBeAb) ili one kod kojih je ovaj podatak nedostajao na početku.

Promene u mineralnoj gustini kostiju u Ispitivanju 4018

Srednja procentualna promena mineralne gustine kostiju (BMD) od početne posete do 48. nedelje procenjena pomoću DXA bila je +1,7% sa tenofoviralafenamidom u poređenju sa -0,1% sa

tenofovirdizoproksilom u lumbalnom delu kičmenog stuba i +0,7% naspram -0,5% u celokupnom području kuka. U 48. nedelji, smanjenje BMD veće od 3% u lumbalnom delu kičmenog stuba imalo je 4% pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid i 17% pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil. U 48. nedelji, smanjenje BMD veće od 3% u celokupnom području kuka imalo je 2% pacijenata koji su primali tenofoviralafenamid i 12% pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil.

U otvorenoj fazi, srednja procentualna promena BMD od početne posete do 96. nedelje kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu bila je +2,3% u lumbalnom delu kičmenog stuba i +1,2% u celokupnom području kuka, u poređenju sa +1,7% u lumbalnom delu kičmenog stuba i +0,2% u celokupnom području kuka kod onih koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji.

Promene u laboratorijskim analizama funkcije bubrega u Ispitivanju 4018

Promena medijane od početne posete do 48. nedelje u eGFR izračunate metodom po Cockcroft-Gault- u bila je +2,2 mL po minuti u grupi koja je primala tenofoviralafenamid i -1,7 mL po minuti kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil. U 48. nedelji postojalo je povećanje medijane od početne posete u vrednostima kreatinina u serumu među pacijentima koji su bili randomizovani da nastave terapiju tenofovirdizoproksilom (0,01 mg/dL) u poređenju sa smanjenjem medijane od početne posete kod pacijenata koji su prešli na tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dL).

U otvorenoj fazi, promena medijane u eGFR od početne posete do 96. nedelje bila je 1,6 mL/min kod pacijenata koji su ostali na tenofoviralafenamidu, u poređenju sa +0,5 mL/min kod pacijenata koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji. Promena medijane u vrednostima kreatinina u serumu od početne posete do 96. nedelje bila je -0,02 mg/dL kod onih koji su ostali na tenofoviralafenamidu, u poređenju sa -0,01 mg/dL kod onih koji su se prebacili sa tenofovirdizoproksila na tenofoviralafenamid u 48. nedelji.

Promene u laboratorijskim analizama lipida u Ispitivanju 4018

Promene u vrednostima ukupnog holesterola, HDL holesterola, LDL holesterola, triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL od dvostruko slepe početne posete do 48. nedelje i 96. nedelje prikazane su u Tabeli 9.

Tabela 9. Promene medijane u laboratorijskim analizama lipida u 48. nedelji i 96. nedelji

TDF = tenofovirdizoproksil TAF = tenofoviralafenamid

• P-vrednost je izračunata za razliku između grupa TAF i TDF u 48. nedelji, iz Vilkoksonovog testa rangova (engl. Wilcoxon Rank Sum test) i bila je statistički značajna (p < 0,001) za promene medijane (Q1, Q3) od početne posete za ukupni holesterol, HDL holesterol, LDL holesterol, trigliceride i odnos ukupnog holesterola i HDL.
• Broj pacijenata za trigliceride (našte) za TAF grupu bio je N=235 na početnoj poseti, N=225 u 48. nedelji i N=218 za TAF-TAF grupu u 96. nedelji.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre, Ispitivanje 4035

Ispitivanje 4035 je bilo otvoreno kliničko ispitivanje za procenu efikasnosti i bezbednosti prebacivanja sa drugog antivirusnog režima na tenofoviralafenamid kod virusološki suprimiranih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom. Deo A ispitivanja obuhvatao je pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR izračunata pomoću metoda po Cockcroft-Gault-u od 15 do

59 mL/min; kohorta 1, N = 78) ili ESRD (eGFR izračunata pomoću metoda po Cockcroft-Gault-

u <15 mL/min) na hemodijalizi (kohorta 2, N = 15). Deo B ispitivanja obuhvatao je pacijente (N = 31) sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (klasa B ili C prema Child-Pugh-u pri skriningu ili CPT skor ≥ 7 u anamnezi sa bilo kojim CPT skorom ≤ 12 pri skriningu).

Primarni parametar praćenja bio je udeo ispitanika sa HBV DNK < 20 IJ/mL u 24. nedelji. Sekundarni parametar praćenja efikasnosti u 24. i 96. nedelji uključivali su udeo ispitanika sa HBV DNK

< 20 IJ/mL i detektovanim/nedetektovanim ciljem (tj. < LLOD), udeo ispitanika sa biohemijskim odgovorom (normalni ALT i normalizovani ALT), udeo ispitanika sa serološkim odgovorom (gubitak HBsAg i serokonvezija na anti-HBs i gubitak HBeAg i serokonvezija na anti-HBe kod HBeAg- pozitivnih ispitanika) i promenu rezultata CPT i Modela za terminalnu bolest jetre (engl. Model for End Stage Liver Disease, MELD) od početne posete za ispitanike sa oštećenom funkcijom jetre u delu B.

Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega u Ispitivanju 4035, deo A

Na početnoj poseti, 98% (91/93) pacijenata u delu A imalo je HBV DNK < 20 IJ/mL, a 66% (61/93) imalo je nedektabilan nivo HBV DNK. Medijana godina starosti bila je 65 godina, 74% bili su muškarci, 77% azijati, 16% je bilo bele rase, a 83% je bilo HBeAg-negativno. Najčešće korišćeni oralni antivirotici za HBV uključivali su TDF (N = 58), lamivudin (N = 46), adefovirdipivoksil (N = 46) i entekavir (N = 43). Na početnoj poseti 97% pacijenata imalo je ALT ≤ INV na osnovu kriterijuma centralne laboratorije, a 95% na osnovu AASLD kriterijuma iz 2018. godine; medijana eGFR po Cockcroft-Gault-u bila je 43,7 mL/min (45,7 mL/min u kohorti 1 i 7,32 mL/min u kohorti 2), a 34% pacijenata je u anamnezi imalo cirozu.

Ishodi lečenja dela A Ispitivanja 4035 u 24. i 96. nedelji prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10. Parametri efikasnosti za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega u 24. i 96. nedelji

• Kohorta 1 dela A uključuje pacijente sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
• Kohorta 2 dela A uključuje pacijente sa ESRD na hemodijalizi
• Nedostaje = analiza neuspeha
• Imenilac uključuje 12 ispitanika (11 za kohortu 1 i 1 za kohortu 2) koji su prevremeno prekinuli primenu studijskog leka
• Kriterijumi Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018. godine

Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre u Ispitivanju 4035, deo B

Na početnoj poseti, 100% (31/31) pacijenata u delu B imalo je početnu HBV DNK < 20 IJ/mL, a 65% (20/31) imalo je nedektabilan nivo HBV DNK. Medijana godina starosti bila je 57 godina

(19% ≥ 65 godina), 68% bili su muškarci, 81% azijati, 13% je bilo bele rase, a 90% je bilo HBeAg- negativno. Najčešće korišćeni oralni antivirotici za HBV uključivali su TDF (N = 21), lamivudin (N = 14), entekavir (N = 14) i adefovirdipivoksil (N = 10). Na početnoj poseti 87% pacijenata imalo je ALT ≤ INV na osnovu kriterijuma centralne laboratorije, a 68% na osnovu AASLD kriterijuma iz 2018. godine; medijana eGFR po Cockcroft-Gault-u bila je 98,5 mL/min, 97% pacijenata je u anamnezi imalo cirozu, medijana (opseg) CPT skora bila je 6 (5–10), a medijana (opseg) MELD skora bila je 10 (6−17).

Ishodi lečenja dela B Ispitivanja 4035 u 24. i 96. nedelji prikazani su u Tabeli 11.

Tabela 11. Parametri efikasnosti za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre u 24. i 96. nedelji

CPT = Child-Pugh Turcotte;

MELD = Model za terminalnu bolest jetre

• Nedostaje = analiza neuspeha
• Imenilac uključuje 6 ispitanika koji su prevremeno prekinuli primenu studijskog leka
• Kriterijumi Američke asocijacije za proučavanje bolesti jetre (engl. American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) iz 2018. godine

Promene u laboratorijskim analizama lipida u Ispitivanju 4035

Od početne posete do 24. nedelje i 96. nedelje mala povećanja medijane vrednosti ukupnog holesterola, HDL holesterola, LDL holesterola, triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL među pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre dosledna su kada se uporede sa rezultatima zabeleženim u drugim ispitivanjima koja su uključivala prebacivanje na TAF (vidite odeljak 5.1 za Ispitivanja 0108, 0110 i 4018), dok su smanjenja vrednosti ukupnog holesterola, LDL holesterola,

triglicerida i odnosa ukupnog holesterola i HDL od početne posete zabeležena kod pacijenata sa ESRD na hemodijalizi u 24. nedelji i 96. nedelji.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Vemlidy u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa B (videti odeljke 4.2 i 5.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon peroralne primene tenofoviralafenamida našte kod odraslih osoba sa hroničnim hepatitisom B, maksimalna koncentracija tenofoviralafenamida u plazmi registrovana je 0,48 sati nakon uzimanja doze. Na osnovu faze 3 populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B, srednja vrednost PIK0-24 za tenofoviralafenamid (N = 698) i tenofovir (N = 856) u ravnotežnom stanju bila je 0,22 mikrograma•h/mL i 0,32 mikrograma•h/mL, tim redosledom. Vrednost Cmax u ravnotežnom stanju za tenofoviralafenamid i tenofovir iznosila je 0,18 i 0,02 mikrograma/mL, tim redosledom. U odnosu na uzimanje leka našte, primena jedne doze tenofoviralafenamida sa obrokom koji je bogat mastima imalo je za rezultat povećanje izloženosti tenofoviralafenamidu za 65%.

Distribucija

Vezivanje tenofoviralafenamida za proteine humane plazme, u uzorcima prikupljenim tokom kliničkih studija, bilo je oko 80%. Vezivanje tenofovira za proteine humane plazme je manje od 0,7% i ne zavisi od koncentracije leka izvan opsega 0,01–25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put eliminacije za tenofoviralafenamid kod ljudi, a ovim putem se eliminiše

>80% doze unete oralno. In vitro ispitivanja su pokazala da se tenofoviralafenamid metaboliše u tenofovir (glavni metabolit) pomoću karboksilesteraze-1 u hepatocitima i pomoću katepsina A u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (engl. PBMCs) i makrofagima. In vivo, tenofoviralafenamid se hidrolizuje unutar ćelije i formira se tenofovir (glavni metabolit) koji se fosforiliše u aktivni metabolit tenofovir difosfat.

In vitro, tenofoviralafenamid se ne metaboliše pomoću CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno metaboliše sa CYP3A4.

Eliminacija

Izlučivanje bubrezima intaktnog tenofoviralafenamida je minorno, sa < 1% doze eliminisane u urinu. Tenofoviralafenamid se uglavnom eliminiše nakon metabolisanja u tenofovir. Medijana poluvremena eliminacije iz plazme za tenofoviralafenamid iznosi 0,51 sati, a za tenofovir 32,37 sata. Tenofovir se putem bubrega eliminiše glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost tenofoviralafenamidu je proporcionalna dozi u doznom rasponu od 8 do 125 mg. Farmakokinetika u posebnim populacijama

Starosna dob, pol i rasa

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici u odnosu na starosnu dob ili rasu. Razlike u farmakokinetici u odnosu na pol nisu smatrane klinički relevantnim.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ukupne koncentracije tenofoviralafenamida i tenofovira su manje nego one zabeležene kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kada se stanje koriguje u smislu vezivanje proteina, koncentracije nevezanog (slobodnog) tenofoviralafenamida u plazmi kod teškog oštećenja funkcije jetre i kod normalne funkcije jetre su slične.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu bile zabeležene klinički važne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena CrCl > 15, ali < 30 mL/min) u studijama sa tenofoviralafenamidom (Tabela 12).

Izlaganja tenofoviru kod ispitanika sa ESRD (procenjeni klirens kreatinina < 15 mL/min) na hroničnoj hemodijalizi koji su primali tenofoviralafenamid (N = 5) bila su znatno veća nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega (Tabela 12). Nisu zabeležene klinički relevantne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida kod pacijenata sa ESRD na hroničnoj hemodijalizi u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Tabela 12. Farmakokinetika tenofoviralafenamida i njegovog metabolita tenofovira kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega

CV = koeficijent varijacije

• Pomoću metoda po Cockcroft-Gault-u.
• FK procenjena na pojedinačnoj dozi TAF od 25 mg kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i kod ispitanika sa teškim oštećenjm funkcije bubrega u isipitivanju GS-US-120-0108.
• FK procenjena pre hemodijalize nakon primene više doza TAF od 25 mg kod 5 ispitanika inficiranih HBV u ispitivanju GS-US-320-4035. Ovi ispitanici su imali medijanu eGFR izračunatu prema Cockcroft-Gault-u na početnoj poseti od 7,2 mL/min (opseg, 4,8 do 12,0).
• PIKinf.
• PIKlast.
• PIKtau.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetike tenofoviralafenamida i tenofovira bile su procenjivane kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili lečeni, a koji su dobijali tenofoviralafenamid (10 mg) dat sa elvitegravirom, kobicistatom i emtricitabinom, i to kao tableta koja sadrži ovu fiksnu kombinaciju (E/C/F/TAF; Genvoya). Nisu bile zabeležene klinički važne razlike u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili tenofovira između adolescenata i odraslih ispitanika inficiranih virusom HIV- 1.

Pretklinička ispitivanja na pacovima i psima su pokazala da su kosti i bubrezi primarni ciljni organi toksičnosti. Toksičnost za kosti je registrovana kao smanjenje gustine kostiju kod pacova i pasa kada je ekspozicija najmanje četiri puta veća nego ona koja se očekuje nakon primene tenofoviralafenamida. Minimalna infiltracija histiocita bila je prisutna u oku pasa prilikom ekspozicije tenofoviralafenamidu i tenofoviru koja je bila oko 4 i 17 puta veća, tim redosledom, nego one koja se očekuje nakon primene tenofoviralafenamida.

Tenofoviralafenamid nije ispoljio mutagenost ili klastogenost u konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti.

Pošto je ekspozicija tenofoviru manja kod pacova i miševa nakon davanja tenofoviralafenamida u poređenju sa tenofovirdizoproksilom, ispitivanja karcinogenosti i peri-postnatalna ispitivanja pacova su sprovedena samo sa tenofovirdizoproksilom. Konvencionalna ispitivanja karcinogenog potencijala sa tenofovirdizoproksilom (u obliku fumarata) ne ukazuju na poseban rizik za ljude, kao ni ispitivanja toksičnosti po reprodukciju i razvoj sa tenofovirdizoproksilom (u obliku fumarata) ili tenofoviralafenamidom. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića pokazala su da nema efekata na parenje, fertilitet, trudnoću ili fetalne parametre. Međutim, tenofovirdizoproksil smanjuje indeks vijabilnosti i telesnu masu mladunaca u ispitivanjima peri-postnatalne toksičnosti pri toksičnim dozama za majku. Dugotrajna studija karcinogenosti nakon oralne primene kod miševa pokazala je nisku incidencu duodenalnih tumora, što se smatra da je povezano sa visokim lokalnim koncentracijama u gastrointestinalnom traktu pri velikim dozama od 600 mg/kg/dan. Mehanizam nastanka tumora kod miševa i potencijalni značaj za ljude nije jasan.

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna (E460(i)); kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b).

Film obloga

polivinil alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol (E1521);

talk (E553b);

gvožđe-oksid, žuti (E172).

Nije primenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena velike gustine (engl. high density polyethylene, HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim navojnim čepom za decu i zaštitnom aluminijumskom folijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silikagela i poliestarsku vaticu. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vemlidy sadrži aktivnu supstancu tenofoviralafenamid. To je antivirusni lek, poznat kao nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI).

Lek Vemlidy se koristi za lečenje hroničnog (dugoročnog) hepatitisa B kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg. Hepatitis B je infekcija koja pogađa jetru, a izaziva je hepatitis B virus. Kod pacijenta sa hepatitis B infekcijom, ovaj lek kontroliše infekciju tako što zaustavlja razmnožavanje virusa.

• Ako ste alergični na tenofoviralafenamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, ne smete da uzimate lek Vemlidy i odmah recite to svom lekaru. Upozorenja i mere opreza

• Vodite računa da ne prenesete hepatitis B virus nekoj drugoj osobi. I dalje možete da zarazite druge osobe i kada uzimate ovaj lek. Ovaj lek ne sprečava rizik za prenos hepatitisa B na druge osobe putem polnog kontakta ili putem krvi. I dalje morate da primenjujete mere opreza da biste izbegli prenošenje virusa. Razgovarajte sa svojim lekarom o merama opreza kako biste izbegli prenošenje virusa drugim osobama.
• Obavestite Vašeg lekara ako imate oboljenje jetre u anamnezi. Pacijenti koji imaju oboljenje jetre, a koji se leče antivirusnim lekovima od hepatitisa B, imaju veći rizik za nastanak teških i potencijalno smrtonosnih komplikacija jetre. Vaš lekar će zahtevati sprovođenje analiza krvi kako bi pratio funkciju jetre.
• Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako imate oboljenje bubrega ili ako su testovi ukazali na probleme sa bubrezima, pre ili tokom lečenja. Pre započinjanja lečenja i tokom lečenja lekom Vemlidy Vaš lekar može zahtevati sprovođenje analiza krvi ili mokraće kako bi pratio rad bubrega.
• Obavestite Vašeg lekara ako takođe imate hepatitis C ili D. Ovaj lek nije ispitivan kod pacijenata koji imaju hepatitis C i D zajedno sa hepatitisom B.
• Obavestite Vašeg lekara ako imate HIV. Ako niste sigurni da li imate HIV infekciju, Vaš lekar treba da Vam ponudi da se testirate na HIV pre nego što počnete da uzimate ovaj lek za lečenje hepatitisa B.

 Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, kažite to svom lekaru pre uzimanja leka Vemlidy.

Postoji mogućnost da Vam se jave problemi sa bubrezima nakon uzimanja leka Vemlidy tokom dužeg vremenskog perioda (vidite odeljak Upozorenja i mere opreza).

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od 12 godina i čija je telesna masa manja od 35 kg. Lek nije ispitivan kod dece mlađe od 12 godina i čija je telesna masa manja od 35 kg.

Drugi lekovi i lek Vemlidy

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek. Lek Vemlidy može da stupi u interakciju sa drugim lekovima. Kao rezultat toga može da se promeni koncentracija leka Vemlidy ili drugog leka u krvi. To može da onemogući dejstvo drugih lekova koje uzimate, ili da pogorša neka neželjena dejstva.

Lekovi koji se koriste za lečenje infekcije hepatitis B virusom:

Ne treba da uzimate ovaj lek sa drugim lekovima koji sadrže:

• tenofoviralafenamid
• tenofovirdizoproksil
• adefovirdipivoksil

Druge vrste lekova

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate:

• antibiotike u terapiji bakterijskih infekcija, uključujući tuberkulozu, koji sadrže:
• rifabutin, rifampicin ili rifapentin
• antivirusne lekove koji se koriste za lečenje infekcije virusom HIV, kao što su:
• darunavir, lopinavir ili atazanavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom
• antikonvulzive u terapiji epilepsije, kao što su:
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital ili fenitoin
• biljne lekove koji se koriste u terapiji depresije i anksioznosti, a koji sadrže:
• kantarion (Hypericum perforatum)
• antifungalne lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija, a koji sadrže:
• ketokonazol ili itrakonazol

 Kažite svom lekaru ako uzimate ove ili bilo koje druge lekove. Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Odmah obavestite svog lekara ukoliko zatrudnite.
• Nemojte da dojite tokom lečenja lekom Vemlidy. Preporučuje se da ne dojite kako biste izbegli prenošenje tenofoviralafenamida ili tenofovira na bebu preko majčinog mleka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vemlidy može da izazove vrtoglavicu. Ako osetite vrtoglavicu kada uzimate lek Vemlidy, nemojte da vozite ili da koristite bilo kakve alate ili mašine.

Lek Vemlidy sadrži laktozu

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Vemlidy sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno uz obrok. Najbolje je da se lek Vemlidy uzima sa hranom kako bi se postigli odgovarajući nivoi aktivne supstance u organizmu. Lečenje treba da traje onoliko dugo koliko Vam propiše Vaš lekar. Obično traje od 6 do 12 meseci, a može trajati i više godina.

Ako ste uzeli više leka Vemlidy nego što treba

Ako ste slučajno uzeli veću dozu leka Vemlidy od preporučene, postoji povećan rizik od razvoja mogućih neželjenih dejstava leka (videti odeljak 4, Moguća neželjena dejstva).

Javite se odmah svom lekaru ili najbližoj hitnoj službi radi saveta. Ponesite bočicu sa tabletama kako biste mogli lakše da objasnite koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vemlidy

Važno je da ne propustite da uzmete dozu leka. Ako propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad je trebalo da uzmete lek.

• Ako je prošlo manje od 18 sati od vremena kada inače uzimate lek Vemlidy, uzmite ga što pre je moguće i potom uzmite svoju sledeću dozu po uobičajenom rasporedu.
• Ako je prošlo više od 18 sati od vremena kada inače uzimate lek Vemlidy, onda nemojte uzimati propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako ste povraćali u periodu kraćem od 1 sata nakon uzimanja leka Vemlidy, uzmite još jednu tabletu. Ako ste povraćali u periodu dužem od 1 sata nakon uzimanja leka Vemlidy, nije potrebno da uzimate još jednu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Vemlidy

Ne smete prestati da uzimate lek Vemlidy bez saveta lekara. Prekidanje lečenja lekom Vemlidy može izazvati pogoršanje hepatitisa B. Kod nekih pacijenata koji imaju uznapredovalu bolest jetre ili cirozu to može biti opasno po život. Ako prestanete da uzimate ovaj lek, biće neophodno da idete na zdravstvene preglede i analize krvi tokom nekoliko meseci kako bi se proveravalo stanje infekcije hepatitis B virusom.

• Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prekinite uzimanje ovog leka iz bilo kog razloga, posebno ako imate neželjena dejstva ili neku drugu bolest.
• Odmah obavestite svog lekara o novim ili neuobičajenim simptomima nakon što prekinete lečenje, posebno o simptomima koje povezujete sa hepatitis B infekcijom.
• Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što ponovno počnete da uzimate lek Vemlidy.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Proliv
• Povraćanje
• Mučnina
• Vrtoglavica
• Bol u želucu
• Bol u zglobovima (artralgija)
• Osip
• Svrab
• Osećaj nadutosti
• Gasovi (flatulencija)
• Osećaj zamora

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Oticanje lica, usana, jezika ili grla (angioedem)
• Koprivnjača (urtikarija)

Analize mogu da pokažu i:

• Povećanje vrednosti enzima jetre (ALT) u krvi

Obavestite svog lekara ako neko od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno.

Tokom uzimanja terapije za lečenje infekcije hepatitis B virusom može doći do povećanja telesne mase, povećanja nivoa masnoća i/ili šećera našte u krvi. Vaš lekar će uraditi analize za ove promene.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Vemlidy posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je tenofoviralafenamid. Jedna film tableta sadrži tenofoviralafenamid-fumarat što odgovara 25 mg tenofoviralafenamida.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna (E460(i)); kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b).

Film obloga:

Polivinil alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol (E1521); talk (E553b); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Vemlidy i sadržaj pakovanja

Okrugle žute film tablete prečnika 8 mm, sa utisnutom oznakom „GSI“ sa jedne strane i oznakom „25“ sa druge strane tablete.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena velike gustine (engl. high density polyethylene, HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim navojnim čepom za decu i zaštitnom aluminijumskom folijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silikagela (koje se mora čuvati u boci kako bi se film tablete zaštitile) i poliestarsku vaticu. Silikagel se nalazi u zasebnoj kesici ili posudi i ne sme se gutati. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD, Partizanske Avijacije 4, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

GILEAD SCIENCES IRELAND UC, IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Ovaj uputstvo je poslednje odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-04865-22-001 od 30.11.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Vemlidy je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B (HHB) kod odraslih i adolescenata (uzrasta 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg) (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Lečenje treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju i praćenju pacijenata sa HHB. Doziranje

Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji, čija je telesna masa najmanje 35 kg): jedna tableta jednom dnevno.

Prekid lečenja

Prekid lečenja treba razmotriti u sledećim slučajevima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka):

• Kod HBeAg-pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 6-12 meseci nakon što je HBe serokonverzija (gubitak HBeAg i gubitak HBV DNK uz detektabilan anti-HBe) potvrđena ili do HBs serokonverzije ili do gubitka efikasnosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka). Preporučuju se redovne kontrole nakon prekida lečenja kako bi se otkrio virusološki relaps.
• Kod HBeAg-negativnih pacijenata bez ciroze, terapija treba da se primenjuje najmanje do

HBs serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku efikasnosti. Kod prolongiranog lečenja duže od 2 godine, preporučuju se redovne kontrole kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije i dalje prikladan za pacijenta.

Propuštena doza

Ako se doza propusti i ako je prošlo manje od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba da uzme ovaj lek što pre je moguće i da nastavi da uzima lek po uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo više od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već treba jednostavno da nastavi da uzima lek po uobičajenom rasporedu.

Ako je pacijent povraćao u roku od jednog sata od uzimanja terapije, pacijent treba da uzme drugu tabletu. Ako je pacijent povraćao nakon isteka jednog sata od uzimanja terapije, pacijent ne treba da uzme drugu tabletu.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze ovog leka kod pacijenata starosne dobi 65 godina i starijih (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze ovog leka kod odraslih i adolescenata (uzrasta 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg) sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 15 mL/min ili kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji su na hemodijalizi.

Na dan hemodijalize ovaj lek treba uzeti nakon završetka postupka hemodijalize (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji nisu na hemodijalizi (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Vemlidy kod dece mlađe od 12 godina i čija je telesna masa < 35 kg, nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba. Lek Vemlidy, film tablete treba uzimati sa hranom (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna (E460(i)); kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum stearat (E470b).

Film obloga

polivinil alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol (E1521);

talk (E553b);

gvožđe-oksid, žuti (E172).

Inkompatibilnosti

Nije primenjivo.

Rok upotrebe

4 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena velike gustine (engl. high density polyethylene, HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim navojnim čepom za decu i zaštitnom aluminijumskom folijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silikagela i poliestarsku vaticu. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.