Vectibix® 20mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Vectibix je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom (mCRC) sa divljim tipom RAS gena:

• Kao prva linija terapije u kombinaciji sa FOLFOX ili FOLFIRI.
• Kao druga linija terapije u kombinaciji sa FOLFIRI kod pacijenata koji su kao prvu liniju terapije primili hemioterapiju zasnovanu na fluoropirimidinu (izuzev irinotekana).
• Kao monoterapija, posle neuspeha primenjenih hemioterapijskih režima koji su sadržali fluoropirimidin, oksaliplatin i irinotekan.

Lečenje lekom Vectibix treba da se vrši pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni onkološke terapije. Pre započinjanja terapije lekom Vectibix neophodno je dokazati prisustvo divljeg tipa RAS (KRAS i NRAS) gena. Mutacioni status treba odrediti u odgovarajućoj laboratoriji primenom validirane test metode za detekciju mutacija KRAS gena (eksoni 2, 3 i 4) i NRAS gena (eksoni 2, 3 i 4).

Doziranje

Preporučena doza leka Vectibix iznosi 6 mg/kg telesne mase i primenjuje se jednom u dve nedelje.

U slučaju da se jave teške dermatološke reakcije (≥ 3. stepen), može biti neophodno prilagođavanje doze leka Vectibix kao što sledi:

1 Stepen 3 veći ili jednak se definiše kao težak ili životno ugrožavajući

Posebne populacije

Bezbednost i efikasnost leka Vectibix nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i jetre. Ne postoje klinički podaci koji ukazuju na potrebu prilagođavanja doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih podataka o primeni leka Vectibix u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji lečenja kolorektalnog kancera.

Način primene

Lek Vectibix se mora primenjivati u vidu intravenske infuzije uz pomoć infuzione pumpe.

Pre infuzije, lek Vectibix treba rastvoriti u natrijum-hloridu 9 mg/mL (0,9%) rastvoru za injekcije do finalne koncentracije koja ne treba da prelazi 10 mg/mL (za instrukcije za primenu, videti odeljak 6.6).

Lek Vectibix se mora primenjivati sa linijskim filterom promera 0,2 ili 0,22 mikrometra koji slabo vezuje proteine, putem centralnog ili perifernog venskog katetera. Preporučeno vreme primene infuzije iznosi približno 60 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnese prvu infuziju, naredne infuzije se mogu primeniti u trajanju od 30 do 60 minuta. Doze veće od 1000 mg treba primenjivati tokom približno 90 minuta (za uputstva o rukovanju videti odeljak 6.6).

Infuzionu liniju treba isprati natrijum-hloridom pre i posle primene leka Vectibix da bi se izbeglo mešanje sa drugim lekovima ili intravenskim rastvorima.

U slučaju pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije, treba smanjiti brzinu primene infuzije leka Vectibix (videti odeljak 4.4).

Lek Vectibix se ne sme primenjivati u vidu intravenske bolus injekcije ili brzom intravenskom primenom. Za uputstva o razblaživanju leka pre primene viditi odeljak 6.6.

Pacijenti sa ranije poznatim teškim ili životno ugrožavajućim reakcijama preosetljivosti na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom (videti odeljak 4.4).

Kombinacija leka Vectibix sa hemioterapijom koja sadrži oksaliplatin je kontraindikovana kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom ili kod pacijenata kod kojih mCRC RAS status nije poznat (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Da bi se poboljšala sledljivost primene bioloških lekova, trebalo bi jasno evidentirati ime leka i broj serije primenjenog leka.

Dermatološke reakcije i toksičnost mekih tkiva

Dermatološke reakcije, kao farmakološki efekti koji su primećeni kod inhibitora receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR), primećene su i kod skoro svih pacijenata (oko 94%) lečenih lekom Vectibix. Teške (NCI-CTC 3. stepena) reakcije na koži primećene su kod 23%, a životno ugrožavajuće (NCI-CTC 4. stepena) reakcije na koži kod < 1% pacijenata koji su lečeni samo lekom Vectibix ili u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2224) (videti odeljak 4.8). Ukoliko pacijent razvije dermatološke reakcije 3. stepena (CTCAE v 4.0) ili višeg stepena, ili reakcije koje izazivaju netoleranciju, videti preporuke za prilagođavanje doza u odeljku 4.2.

U kliničkim studijama su nakon razvoja teških dermatoloških reakcija (uključujući stomatitis) prijavljene komplikovane infekcije kao što je sepsa i nekrotizirajući fasciitis, koje su u retkim slučajevima imale fatalan

ishod, kao i lokalni apscesi koji su zahtevali inciziju ili drenažu. Pacijente koji su imali teške dermatološke reakcije ili toksičnost mekih tkiva, ili kod kojih je došlo do pogoršanja reakcija tokom primene leka Vectibix, treba pratiti zbog moguće pojave zapaljenja ili infekcija (uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis), i ukoliko se pojave, odmah započeti sa odgovarajućom terapijom. Životno ugrožavajuće i fatalne komplikacije infekcija uključujući nekrotizirajući fasciitis i sepsu primećeni su kod pacijenata lečenih lekom Vectibix. Tokom postmarketinškog praćenja su prijavljeni retki slučajevi Stevens-Johnsonov-og sindroma i toksične epidermalne nekrolize kod pacijenata koji su primali lek Vectibix. Terapiju lekom Vectibix treba prekinuti ili obustaviti u slučaju dermatološke toksičnosti ili toksičnosti mekih tkiva udruženih sa teškim ili životno ugrožavajućim komplikacijama zapaljenja ili infekcija.

Lečenje i zbrinjavanje dermatoloških reakcija zavisi od njihove težine i može da podrazumeva primenu hidrantne kreme, kreme sa zaštitnim faktorom (SPF > 15 UVA i UVB), i topikalne steroide (ne jače od 1% hidrokortizona) koji se nanose na zahvaćenu oblast i/ili primena oralnih antibiotika (npr. doksiciklin).

Preporučuje se takođe da pacijenti koji imaju osip/dermatološke toksične efekte koriste zaštitne kreme i da nose šešire kako bi ograničili izloženost suncu, jer izloženost sunčevoj svetlosti može dovesti do egzacerbacije kožnih reakcija.

Pacijentima se savetuje da nanose hidrantnu kremu ili kremu sa zaštitnim faktorom na lice, šake, stopala, vrat, leđa i grudi svakog jutra tokom trajanja terapije i da nanose topikalne steroide na lice, šake, stopala, vrat, leđa i grudi svake večeri tokom trajanja terapije.

Komplikacije na plućima

Pacijenti sa ranijim ili postojećim intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom su isključeni iz kliničkih studija. Primećeni su kako fatalni tako i nefatalni slučajevi intersticijalne bolesti pluća (ILD) uglavnom među japanskom populacijom. U slučaju akutne pojave ili pogoršanja plućnih simptoma, lečenje lekom Vectibix treba prekinuti i odmah ispitati ove simptome. Ukoliko se dijagnostikuje ILD, treba trajno prekinuti sa primenom leka Vectibix i sprovesti odgovarajuće lečenje. Kod pacijenata sa ranije dijagnostikovanim intersticijalnim pneumonitisom ili pulmonalnom fibrozom, mora se pažljivo razmotriti odnos koristi terapije sa panitumumabom naspram rizika od komplikacija na plućima.

Poremećaj elektrolita

Kod nekih pacijenata je primećeno progresivno opadanje koncentracije magnezijuma u serumu koje može dovesti do teške hipomagnezemije (4. stepena). Pacijente treba periodično pratiti zbog moguće hipomagnezemije i udružene hipokalcemije pre započinjanja terapije lekom Vectibix, i povremeno nakon toga i do 8 nedelja nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8). Preporučuje se nadoknada magnezijuma, po potrebi.

Primećeni su i drugi poremećaji elektrolita, uključujući hipokalemiju. Praćenje kao i nadoknada ovih elektrolita se preporučuje po potrebi.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U kliničkim studijama (n = 2224) koje su proučavale monoterapiju i kombinovanu terapiju mCRC, reakcije povezane sa primenom infuzije (koje se javljaju 24 sata nakon primene infuzije) su prijavljene kod pacijenata koji su primali lek Vectibix, uključujući teške reakcije povezane sa infuzijom (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4).

U postmarketinškom periodu prijavljene su teške reakcije povezane sa primenom infuzije, uključujući i retke postmarketinške izveštaje slučajeva sa fatalnim ishodom. Ukoliko dođe do pojave teških ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija tokom ili u bilo kom trenutku posle infuzije, [npr. kao što je bronhospazam,

angioedem, hipotenzija, potreba za parenteralnom terapijom ili anafilaksa], mora se odmah trajno prekinuti sa primenom leka Vectibix terapije (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se jave blage ili umerene (CTCAE v 4.0 stepena 1 i 2) reakcije povezane sa primenom infuzije, savetuje se smanjenje brzine tokom primene infuzije. Preporučuje se da se i kod narednih primena održava ova smanjena brzina infuzije.

Prijavljene su reakcije preosetljivosti koje se javljaju i nakon 24 sata od primene infuzije, uključujući i jedan slučaj angioedema sa fatalnim ishodom koji se javio više od 24 sata nakon primene infuzije. Treba upozoriti pacijente da postoji mogućnost kasnijeg razvoja reakcija i uputiti ih da se u slučaju pojave simptoma reakcija preosetljivosti odmah jave lekaru.

Akutna insuficijencija bubrega

Kod pacijenata kod kojih se razvila teška dijareja i dehidratacija primećena je akutna insuficijencija bubrega. Pacijentima kod kojih se javi teška dijareja savetuje se da se hitno konsultuju sa lekarom.

Lek Vectibix u kombinaciji sa irinotekanom, bolus 5-fluorouracilom i leukovorinom (IFL) režimom hemioterapije

Pacijenti koji primaju lek Vectibix u kombinaciji sa IFL režimom [bolus 5-fluorouracil (500 mg/m2), leukovorin (20 mg/m2) i irinotekan (125 mg/m2)] su imali povećanu incidencu teške dijareje (videti odeljak 4.8). Stoga primenu leka Vectibix u kombinaciji sa IFL režimom treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Lek Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijskim režimima

Primećen je kraći period preživljavanja bez progresije bolesti i povećan broj smrtnih slučajeva kod pacijenata koji su primali lek Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom. Tokom primene ove kombinacije lekova primećena je i veća učestalost plućne embolije, infekcija (uglavnom dermatoloških), dijareje, poremećaja elektrolita, mučnine, povraćanja i dehidratacije takođe je primećena u grupi pacijenata koji su primali lek Vectibix u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom. Stoga lek Vectibix ne treba primenjivati u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži bevacizumab (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Lek Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanom na oksaliplatinu kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom ili kod kojih RAS status tumora nije poznat

Kombinacija leka Vectibix sa hemioterapijom koja sadrži oksaliplatin je kontraindikovana kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom i kod pacijenata kod kojih RAS status mCRC nije poznat (videti odeljke 4.3 i 5.1).

Uočeno je kraće preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i kraće ukupno preživljavanje (OS) kod pacijenata sa mutiranim KRAS (ekson 2) tumorima i dodatnim RAS mutacijama (KRAS [eksoni 3 i 4] ili NRAS [eksoni 2, 3, 4] koji su primali panitumumab u kombinaciji sa infuzijom 5-fluorouracil, leukoverin i oksaliplatin i (FOLFOX) u odnosu na pacijente koji su dobijali samo FOLFOX (videti odeljak 5.1).

Mutacioni RAS status treba odrediti pomoću validirane test metode u odgovarajućoj laboratoriji (videti odeljak 4.2). Ukoliko se lek Vectibix koristi u kombinaciji sa FOLFOX preporuka je da se mutacioni status odredi u laboratoriji koja je učesnik RAS External Quality Assurance programme ili da se status divljeg tipa tumora potvrdi duplim testom.

Okularna toksičnost

Retko su prijavljeni teški slučajevi keratitisa i ulceroznog keratitisa u postmarketinškom periodu. Pacijenti kod kojih se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na keratitis, kao što su akutno ili pogoršano stanje: zapaljenja očiju, lakrimacija, blaga osetljivost na svetlo, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo očiju, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulcerativnog keratitisa, treba prekinuti ili potpuno obustaviti lečenje lekom Vectibix. Ukoliko se potvrdi dijagnoza keratitisa, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike lečenja.

Vectibix treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa anamnezom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili teške suvoće očiju. Korišćenje kontaktnih sočiva takođe predstavlja faktor rizika za nastanak keratitisa i ulceracija.

Pacijenti sa ECOG 2 Performance statusom (opštim stanjem pacijenta merenim ECOG skalom) lečeni lekom Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom

Kod pacijenata sa ECOG 2 Performance statusom, preporučuje se procena koristi i rizika pre započinjanja primene leka Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom za lečenje mCRC. Kod pacijenata sa ECOG 2 Performance statusom, nije zabeležen pozitivan odnos koristi i rizika.

Stariji pacijenti

Nije primećena ukupna razlika u bezbednosti i efikasnosti kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) lečenih lekom Vectibix u obliku monoterapije. Međutim, prijavljen je veći broj teških neželjenih reakcija kod starijih pacijenata lečenih lekom Vectibix u kombinaciji sa FOLFIRI ili FOLFOX hemioterapijom u poređenju sa primenom same hemioterapije (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži 0,150 mmoL natrijuma (što je ekvivalentno 3,45 mg natrijuma) po 1 mL koncentrata. Ovu informaciju treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Podaci iz studije interakcije leka Vectibix i irinotekana kod pacijenata sa mCRC ukazuju na to da se farmakokinetika irinotekana i njegovog aktivnog metabolita, SN-38, ne menja pri istovremenoj primeni ova dva leka. Rezultati poređenja u cross-studiji ukazuju na to da terapijski režimi koji sadrže irinotekan (IFL ili FOLFIRI) nemaju uticaj na farmakokinetiku panitumumaba.

Lek Vectibix ne treba primenjivati u kombinaciji sa IFL hemioterapijom ili hemioterapijom koja sadrži bevacizumab. Kod primene panitumumaba u kombinaciji sa IFL hemioterapijom primećena je povećana incidenca teške dijareje (videti odeljak 4.4), a povećana toksičnost i broj smrtnih slučajeva primećeni su kad je panitumumab bio kombinovan sa bevacizumabom i hemioterapijom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Vectibix ne treba primenjivati u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži oksaliplatin kod pacijenata sa mCRC sa mutiranim RAS genom ili kod pacijenata kod kojih mCRC status RAS gena nije poznat. Kraće preživljavanje bez progresije bolesti i kraće ukupno preživljavanje uočeni su u kliničkoj studiji kod pacijenata sa mutiranim RAS tumorima koji su primali panitumumab i FOLFOX (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primeni leka Vectibix kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. EGFR je uključen u kontrolu prenatalnog razvoja i može biti od presudnog značaja za normalnu organogenezu, proliferaciju i diferencijaciju embriona koji se razvija. Iz navedenih razloga, postoji mogućnost da lek Vectibix izazove oštećenje ploda kada ga koriste trudnice.

Poznato je da humani IgG prolazi kroz placentu, tako da panitumumab može da se prenese sa majke na plod. Ženama u reproduktivnom periodu se savetuje da tokom primene leka Vectibix kao i 2 meseca nakon primene poslednje doze koriste adekvatna sredstva kontracepcije. Ukoliko se lek Vectibix primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja tokom terapije ostane u drugom stanju, treba joj objasniti koji su potencijalni rizici od gubitka trudnoće kao i potencijalni štetni uticaji na plod.

Dojenje

Nije poznato da li se panitumumab izlučuje u mleko. Budući da se humani IgG izlučuje u mleko, moguće je da je slučaj isti i sa panitumumabom. Nije poznato kolika je mogućnost apsorpcije i štetnog uticaja na novorođenče nakon ingestije. Preporučuje sa da se dojenje obustavi tokom terapije lekom Vectibix i 2 meseca nakon primene poslednje doze.

Fertilitet

Studije na životinjama su pokazale reverzibilan efekat na menstrualni ciklus i smanjenu plodnost kod ženki majmuna (videti odeljak 5.3). Panitumumab može imati uticaj na sposobnost žena da zatrudne.

Lek Vectibix može minimalno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko pacijent oseti simptome nastale pod uticajem terapije koji utiču na vid i/ili sposobnost koncentracije i pravovremenog reagovanja, savetuje se da ne vozi i ne rukuje mašinama dok ovi simptomi ne prođu.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu analize svih mCRC kliničkih ispitivanja pacijenata koji su primali lek Vectibix u obliku monoterapije i u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2224), najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile reakcije na koži koje su se javljale kod oko 94% pacijenata. Ove reakcije su povezane sa farmakološkim efektima leka Vectibix i uglavnom su blage ili umerene dok je 23% teških (3. stepena NCI-CTC) i < 1% životno ugrožavajućih (4. stepena NCI-CTC). Detalje o kliničkom lečenju reakcija na koži, uključujući i preporuke o menjanju doze, videti u odeljku 4.4.

Veoma često prijavljivane neželjene reakcije koje se javljaju kod ≥ 20% pacijenata bile su gastrointestinalni poremećaji [dijareja (46%), mučnina (39%), povraćanje (26%), konstipacija (23%) i bol u abdomenu (23%)]; opšti poremećaji [umor (35%), pireksija (21%)]; poremećaji metabolizma i ishrane [smanjen apetit (30%)]; infekcije i infestacije [paronihija (20%)]; i poremećaji kože i potkožnog tkiva [osip (47%), akneiformni dermatitis (39%), pruritus (36%), eritem (33%) i suvoća kože (21%)].

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci u tabeli ispod opisuju neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa mCRC koji su primali panitumumab u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2224), kao i tokom spontanog prijavljivanja. U okviru svake grupe neželjene reakcije su predstavljene od najtežih ka najblažim.

1 Videti odeljak ”Opis odabranih neželjenih reakcija“ dole

2 Videti odeljak 4.4 Reakcije povezane sa primenom infuzije

3 Videti odeljak 4.4 Komplikacije na plućima

4 Ulcerozni keratitis, nekroza kože, Stevens-Johnson -ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza su neželjene reakcije na panitumumab koje su bile prijavljene u postmarketinškim postavkama. Za ove neželjene reakcije je bila procenjena maksimalna kategorija frekvencije sa gornjom granicom od 95%, interval poverenja za tačku procene je procenjen na osnovu regulatornih smernica za procenu učestalosti neželjenih reakcija iz spontanog izveštavanja. Maksimalna frekvencija procenjena je sa gornjom granicom od 95%, interval poverenja za tačku procene, tj. 3/2224 (ili 0,13%).

Bezbednosni profil leka Vectibix u kombinaciji sa hemioterapijom se sastoji od prijavljenih neželjenih reakcija na lek Vectibix (u vidu monoterapije) i toksičnosti osnovnog hemioterapijskog režima. Nisu prijavljeni novi toksični efekti niti pogoršanja postojećih toksičnih efekata u većoj meri od očekivanih efekata. Reakcije na koži su bile najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom. Druge vrste toksičnosti koje su primećene sa povećanom učestalošću, a koje se odnose na monoterapiju su uključivale hipomagnezemiju, dijareju i stomatitis. Ovi efekti toksičnosti retko dovode do prekida terapije lekom Vectibix ili hemioterapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

Kada je prijavljena, dijareja je uglavnom bila blaga ili umerena. Prijavljena je teška dijareja (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4) kod 2% pacijenata lečenih lekom Vectibix u monoterapiji a kod 16% pacijenata lečenih kombinacijom lekom Vectibix i hemioterapije.

Bilo je izveštaja o akutnoj insuficijenciji bubrega kod pacijenata kod kojih je prijavljena dijareja i dehidratacija (videti odeljak 4.4).

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Reakcije povezane sa primenom infuzije (koje se javljaju 24 sata nakon infuzije), koje mogu imati simptome/znake kao što su drhtavica, povišena telesna temperatura ili dispneja, su prijavljene u mCRC kliničkim studijama (n = 2224) tokom monoterapije i u kombinaciji kod oko 5% pacijenata koji su primali lek Vectibix, od kojih je 1% bilo teško (NCI-CTC stepen 3 i stepen 4).

U jednoj kliničkoj studiji došlo je do pojave fatalnog angioedema kod jednog pacijenta sa rekurentnim i metastatskim kancerom skvamoznih ćelija glave i vrata koji je lečen lekom Vectibix. Ovaj događaj sa smrtnim ishodom se desio nakon ponovnog izlaganja leku nakon prethodne epizode angioedema; obe epizode su se dogodile nakon više od 24 sata nakon primene infuzije (videti odeljke 4.3 i 4.4). U postmarketinškim studijama su prijavljene reakcije preosetljivosti koje se javljaju više od 24 sata nakon primene infuzije.

Više o kliničkom lečenju reakcija nastalih usled primene infuzije, videti odeljak 4.4.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip na koži se najčešće javljao na licu, grudima i leđima ali se može proširiti i na ekstremitete. Nakon razvoja teških reakcija na koži i potkožnom tkivu, prijavljene su i infekcijske komplikacije uključujući i sepsu, koja je u retkim slučajevima dovela do fatalnog ishoda, celulitis i stvaranje lokalnih apscesa koji su zahtevali hiruršku intervenciju-inciziju ili drenažu. Medijana vremena do pojave prvih simptoma dermatološke reakcije bila je 10 dana, a medijana vremena do povlačenja simptoma nakon poslednje doze leka Vectibix je bila 31 dan.

Paronihijalno zapaljenje se dovodi u vezu sa oticanjem lateralnih ivica nokta na rukama i nogama.

Dermatološke reakcije (uključujući reakcije na noktima), koje su primećene kod pacijenata koji su primali Vectibix ili druge EGFR inhibitore, su povezane sa farmakološkim efektima terapije.

U svim kliničkim studijama, reakcije na koži su se javile kod oko 94% pacijenata koji su primali lek Vectibix u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom (n = 2224). Ovi slučajevi su uglavnom podrazumevali osip i akneiformni dermatitis i najčešće su bili blagog ili umerenog karaktera. Teške (NCI-CTC stepen 3) reakcije na koži su prijavljene kod 23% a životno ugrožavajuće (NCI-CTC stepen 4) reakcije na koži kod < 1% pacijenata. Životno ugrožavajuće infekcije sa smrtnim ishodom uključujući nekrotizirajući fascitis i sepsu primećeni su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Vectibix (videti odeljak 4.4).

Kliničko lečenje dermatoloških reakcija, uključujući i preporuke o menjaju doze, videti odeljak 4.4.

U postmarketinškim studijama su prijavljeni retki slučajevi nekroze kože, Stevens-Johnsonov-og sindroma i toksične epidermalne nekrolize (videti odeljak 4.4).

Okularna toksičnost

Primećeni su slučajevi keratitisa koji nisu teški kod 0,3% pacijenata u kliničkim ispitivanjima. U postmarketinškim studijama su retko prijavljeni slučajevi teškog keratitisa i ulceroznog keratitisa (videti odeljak 4.4).

Druge posebne populacije

Nije primećena ukupna razlika u bezbednosti i efikasnosti kod starijih pacijenata (starosti ≥ 65 godina) lečenih lekom Vectibix u obliku monoterapije. Međutim, prijavljen je veći broj teških neželjenih događaja kod starijih pacijenata lečenih lekom Vectibix u kombinaciji sa FOLFIRI (45% u odnosu na 32%) ili FOLFOX (52% u odnosu na 37%) hemioterapijom u poređenju sa primenom same hemioterapije (videti odeljak 4.4). Najveće povećanje ozbilnih neželjenih događaja uključujući dijareju zabeleženo je kod pacijenata lečenih lekom Vectibix u kombinaciji sa FOLFOX ili FOLFIRI, i dehidratacija i plućna embolija kod pacijenata lečenih kombinacijom leka Vectibix i FOLFIRI režimom.

Bezbednost leka Vectibix nije proučavana kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U kliničkim studijama su testirane doze do 9 mg/kg. Postoje izveštaji o predoziranju dozama oko 2 puta većim od preporučenih terapijskih doza (12 mg/kg). Neželjeni događaji koji su primećeni obuhvataju toksičnost kože, dijareju, dehidrataciju i umor i u skladu su sa bezbednosnim profilom pri primeni preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela

ATC kod: L01XC08

Mehanizam dejstva

Panitumumab je rekombinantno, humano IgG2 monoklonsko antitelo koje se sa velikim afinitetom specifično vezuje za humani EGFR. EGFR je transmembranski glikoprotein koji pripada podvrsti receptora tipa I tirozin

kinaze u koju spadaju EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 i HER4. EGFR podstiče rast ćelija u normalnim epitelijalnim tkivima, uključujući kožu i folikul dlake, a može se ispoljiti-eksprimirati i na mnogim ćelijama tumora.

Panitumumab se vezuje za mesto na EGFR receptoru za koji se vezuje normalan ligand i inhibiše autofosforilaciju receptora indukovanu svim poznatim EGFR ligandima. Vezivanje panitumumaba za EGFR dovodi do internalizacije receptora, inhibicije rasta ćelija, indukovanja apoptoze i smanjenog stvaranja interleukina 8 i vaskularnog endotelijalnog faktora rasta.

KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) i NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) su visoko povezani članovi familije RAS onkogena. KRAS i NRAS geni kodiraju male

GTP-vezujuće proteine koji su uključeni u transdukciju signala. Brojni stimulusi, uključujući i one nastale usled EGFR, aktiviraju KRAS i NRAS što zatim stimuliše druge intracelularne proteine koji dalje dovode do proliferacije ćelija, preživljavanja ćelija i angiogeneze.

Aktivirajuće mutacije u RAS genima se često javljaju u mnogim tumorima kod ljudi i uključene su u onkogenezu i progresiju tumora.

Farmakodinamski efekti

Analize in vitro i studije in vivo na životinjama su pokazale da panitumumab inhibira rast i preživljavanje ćelija tumora sa ekspresijom receptora EGFR. Nisu primećeni anti-tumor efekti panitumumaba kod humanih tumor ksenografta kod kojih ne postoji ekspresija receptora EGFR. Uključivanje terapije panitumumaba uz radioterapiju, hemioterapiju ili nekim drugim ciljanim terapijskim lekovima u studijama na životinjama dovelo je do porasta anti-tumorskog efekta u poređenju sa radioterapijom, hemioterapijom ili drugim ciljanim terapijskim lekovima primenjenim u obliku monoterapije.

Dermatološke reakcije (uključujući reakcije na noktima) primećene kod pacijenata lečenih lekom Vectibix ili drugim EGFR inhibitorima su povezane sa farmakološkim efektima terapije (videti poređenje u odeljcima 4.2 i 4.8).

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, i kod ovog leka postoji imunogeni potencijal. Podaci o razvoju anti-panitumumab antitela su procenjivani uz pomoć dva različita skrining imunoeseja za otkrivanje

anti-panitumumab vezujućih antitela (ELISA koja procenjuje antitela sa visokim afinitetom i Biosensor imunoesej koji ocenjuje antitela sa niskim i sa visokim afinitetom). Kod pacijenata kod kojih su serološki testovi bili pozitivni u bilo kom skrining imunoeseju, sprovedeno je in vitro biološko testiranje kako bi se detektovala neutrališuća antitela.

U obliku monoterapije:

• Incidenca antitela koja se vezuju (isključujući pacijente koji su imali pozitivan odgovor pre primene doze i one koji su imali prolazan pozitivan odgovor) bila je < 1% što je određeno disocijacijom kiselina ELISA i 3,8% što je određeno Biacore testom;
• Incidenca neutrališućih antitela (isključujući pacijente koji su imali pozitivan odgovor pre primene doze i one koji su imali prolazan pozitivan odgovor) bila je < 1%;
• U poređenju sa pacijentima kod kojih nije došlo do razvoja antitela, nije primećena povezanost između prisustva anti-panitumumab antitela i farmakokinetike, efikasnosti i bezbednosti.

U kombinovanoj hemioterapiji irinotekanom ili oksaliplatinom:

• Incidenca antitela koja se vezuju (isključujući pacijente koji su imali pozitivan odgovor pre primene doze) bila je 1% što je određeno disocijacijom kiselina ELISA i < 1% što je određeno Biacore testom;
• Incidenca neutrališućih antitela (isključujući pacijente koji su imali pozitivan odgovor pre primene prve doze) bila je < 1%;
• Nema dokaza o izmenjenom bezbednosnom profilu kod pacijenata koji su na testovima imali pozitivne rezultate na antitela na lek Vectibix.

Detekcija stvaranja antitela zavisi od osetljivosti i specifičnosti eseja. Na incidencu pozitivnog prisustva antitela primećenih u eseju može da utiče nekoliko faktora kao što je metodologija testa, rukovanje uzorcima, vreme uzimanja uzoraka, istovremena primena drugih lekova, kao i osnovna bolest, zbog čega, poređenje incidence antitela sa drugim proizvodima može da bude nepouzdano.

Klinička efikasnost monoterapije

Efikasnost leka Vectibix u vidu monoterapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom (mCRC) kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom ili posle prethodno primljene hemioterapije ispitivana je u jednom otvorenom ispitivanju sa jednom grupom pacijenata (585 pacijenta) i u dva randomizovana kontrolisana ispitivanja: u jednom je lek Vectibix kompariran sa najboljom suportivnom negom (463 pacijenta) a u drugom sa cetuksimabom (1010 pacijenata).

Multinacionalno, randomizovano kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na 463 pacijenta sa metastatskim kancerom kolona ili rektuma koji eksprimira EGFR pošto je potvrđeno da je došlo do neuspeha sa terapijskim režimima koji sadrže oksaliplatin i irinotekan. Pacijenti su randomizovani 1:1 da primaju Vectibix u dozi od 6 mg/kg, jednom u dve nedelje, uz BSC (koja ne podrazumeva hemioterapiju) ili da budu samo na BSC.

Pacijenti su lečeni sve do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Nakon progresije bolesti pacijenti koji su primali samo BSC prebačeni su, u nastavku studije, na lek Vectibix u dozi od 6 mg/kg jednom u dve nedelje.

Primarni cilj studije bio je PFS (engl. progression free survival). Studija je retrospektivno analizirana u odnosu na divlji tip KRAS gena (ekson 2) i mutirani KRAS (ekson 2) gen. Uzorci tumora koji dobijeni pri primarnoj resekciji kolorektalnog kancera, analizirani na potencijalno prisustvo sedam najčešćih aktivirajućih mutacija u kodonima 12 i 13 KRAS gena. Od 427 (92%) pacijenata kod kojih je ispitan KRAS status, 184 pacijenta imalo je mutacije. Rezultati analize efikasnosti prilagođene zbog mogućih grešaka usled neplaniranih procena, dati su u tabeli ispod. Nije bilo razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između grupa.

CI = interval pouzdanosti

a Kod pacijenata koji su posle progresije bolesti prebačeni sa BSC na panitumumab (95% CI)

U jednoj eksplorativnoj analizi sačuvanih uzoraka tumora iz ove studije, kod 11 od 72 pacijenta (15%) sa divljim tipom RAS tumora koji su primili panitumumab dobijen je objektivan odgovor u poređenju sa samo 1 od 95 pacijenata (1%) sa mutiranim statusom RAS tumorima. Pored toga, lečenje panitumumabom bilo je povezano sa poboljšanjem u PFS u poređenju sa BSC kod pacijenata sa divljim tipom RAS tumora (HR = 0,38 [95% CI: 0,27; 0,56]), ali ne i kod pacijenata sa tumorima kod kojih su postojale RAS mutacije (HR = 0,98 [95% CI: 0,73; 1,31]).

Efikasnost leka Vectibix je takođe ispitivana u jednom otvorenom ispitivanju kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom KRAS gena (ekson 2). Ukupno 1010 pacijenata koji nisu odgovorili na hemioterapiju su randomizovani 1:1 za primaje leka Vectibix ili cetuksimaba da bi se utvrdilo da li je Vectibix neinferioran u odnosu na cetuksimab. Primarni parametar efikasnosti je bio OS. Sekundarni parametri efikasnosti su uključivali PFS i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Rezultati efikasnosti ove studije su prikazani u tabeli.

Ukupno, bebednosni profil panitumumaba je bio sličan cetuksimabu, posebno po pitanju tokičnosti na koži. Međutim, reakcije na mestu primene infuzije su bile češće kod cetuksimaba (13% u odnosu na 3%) dok se poremećaj elektrolita češće javljao kod panitumumaba, posebno hipomagnezemija (29% u odnosu na 19%).

Klinička efikasnost u kombinaciji sa hemioterapijom

Među pacijentima sa mCRC sa divljim tipom RAS gena, PFS, OS i ORR bili su poboljšani kod ispitanika koji su primali panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom (FOLFOX ili FOLFIRI) u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju. Kod pacijenata koji su pored KRAS ekson 2 imali dodatne RAS mutacije, nije bilo verovatno da će imati koristi od primanja panitumumaba u kombinaciji sa FOLFIRI, dok je uočen štetan efekat kod ovih pacijenata pri primeni panitumumaba u kombinaciji sa FOLFOX. Utvrđeno je da postojanje BRAF mutacija na eksonu 15 pokazatelj lošijeg ishoda terapije. BRAF mutacije ne predstavljaju prognostički faktor za ishod terapije panitumumabom u kombinaciji sa FOLFOX ili FOLFIRI.

Prva linija terapije – kombinovana terapija sa FOLFOX

Efikasnost leka Vectibix u kombinaciji sa oksaliplatinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (FOLFOX) je ispitivana u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji na 1183 pacijenta sa mCRC, pri čemu je primarni parametar praćenja bio PFS. Drugi ključni parametri efikasnosti bili su OS, ORR, vreme do postizanja odgovora, vreme do progresije (TTP, engl. time to progression) i trajanje odgovora. Studija je prospektivno analizirana u odnosu na KRAS (ekson 2) status tumora koji je bio ispitan kod 93% pacijenata.

Sprovedena je unapred definisana retrospektivna analiza podgrupe od 641 od ukupno 656 pacijenata sa divljm tipom KRAS (ekson 2) mCRC. Uzorci tumora pacijenata sa divljim tipom KRAS ekson 2 (kodoni 12/13) gena su ispitani na dodatne RAS mutacije na KRAS eksonu 3 (kodon 61) i eksonu 4 (kodoni 117/146) i NRAS eksonu 2 (kodoni 12/13), eksonu 3 (kodon 61) i eksonu 4 (kodoni 117/146) i BRAF eksonu 15 (kodon 600). Incidenca ovih dodatnih RAS mutacija u populaciji pacijenata sa divljim tipom KRAS na eksonu 2 iznosila je oko 16%.

Rezultati kod pacijenata sa divljim tipom RAS mCRC i mutiranim RAS mCRC dati su u tabeli ispod.

Naknadno su otkrivene i dodatne mutacije na KRAS i NRAS eksonu 3 (kodon 59) (n = 7). Eksplorativnom analizom dobijeni su rezultati slični ovima prikazanim u gornjoj tabeli.

Kombinacija sa FOLFIRI-jem

Efikasnost leka Vectibix, kao druge linije, ispitivana je u kombinaciji sa irinotekanom, 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (FOLFIRI) u randomizovanoj, kontrolisanoj studiji na 1186 pacijenata sa mCRC, pri čemu su primarni parametri efikasnosti bili OS i PFS. Drugi ključni parametri efikasnosti bili su ORR, vreme do postizanja odgovora, kao i TTP i trajanje odgovora. Studija je prospektivno analizirana u odnosu na KRAS (ekson 2) status tumora, koji je bio ispitan kod 91% pacijenata.

Sprovedena je unapred definisana retrospektivna analiza podgrupe od 586 od ukupno 597 pacijenata sa mCRC divljim tipom KRAS (ekson 2). Uzorci tumora ovih pacijenata ispitani su na dodatne RAS i BRAF mutacije, kako je prethodno opisano. RAS/BRAF status je utvđen kod 85% (1014 od 1186 randomizovanih pacijenata).

Incidenca pojave ovih dodatnih RAS mutacija (KRAS eksoni 3, 4 i NRAS eksoni 2, 3, 4) kod populacije sa divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 19%. Incidenca pojave BRAF mutacije na eksonu 15 kod populacije sa divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 8%. Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom RAS i mCRC mutiranim RAS prikazani su u donjoj tabeli.

Efikasnost leka Vectibix kao prve linije lečenja u kombinaciji s FOLFIRI-jem ocenjena je u ispitivanju sa jednom grupom od 154 pacijenta u kojoj je primarni cilj ispitivanja bila stopa objektivnog odgovora (ORR). Drugi ključni parametri ispitivanja uključivali su PFS, vreme do odgovora, TTP i trajanje odgovora.

Sprovedena je unapred definisana retrospektivna analiza podgrupe od 143 od ukupno 154 pacijenta sa mCRC sa divljim tipom KRAS (ekson 2) čiji su uzorci tumora ispitani na dodatne RAS mutacije. Incidenca tih dodatnih RAS mutacija (KRAS eksoni 3, 4 i NRAS eksoni 2, 3, 4) u populaciji s divljim tipom KRAS (ekson 2) bila je približno 10%.

Rezultati primarne analize kod pacijenata sa mCRC sa divljim tipom RAS i mCRC mutiranim tipom RAS

prikazani su u tabeli ispod.

Prva linija terapije – kombinacija sa bevacizumabom i hemioterapijom zasnovanom na oksaliplatinu ili irinotekanu

U jednoj randomizovanoj, otvorenoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji hemioterapija (oksaliplatin ili irinotekan) i bevacizumab su primenjivani sa ili bez panitumumaba kao prva linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom (n = 1053 [n = 823 grupa sa oksaliplatinom, n = 230 grupa sa irinotekanom]). Lečenje panitumumabom je prekinuto zbog statistički značajnog smanjenja preživljavanja zbog progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primala panitumumab, što je uočeno u periodičnoj analizi studije.

Glavni cilj studije bilo je poređenje preživljavanja bez progresije bolesti u grupi koja je primala oksaliplatin. U konačnoj analizi, stepen hazarda za preživljavanje bez progresije bolesti iznosio je 1,27 (95% CI: 1,06; 1,52). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 10,0 (95% CI: 8,9; 11,0) meseci u grupi koja je primala panitumumab i 11,4 (95% CI: 10,5; 11,9) meseca u grupi koja nije primala panitumumab. U grupi koja je primala panitumumab došlo je do porasta mortaliteta. Stepen hazarda za ukupno preživljavanje iznosio je 1,43 (95% CI: 1,11; 1,83). Medijana ukupnog preživljavanja u grupi sa panitumumabom iznosila je 19,4 (95% CI:

18,4; 20,8) i 24,5 (95% CI: 20,4; 24,5) u grupi koja nije primala panitumumab.

Dodatnom analizom efikasnosti u odnosu na status KRAS (ekson 2) gena, nije identifikovana podgrupa pacijenata koji bi mogli imati koristi od primene terapije panitumumabom u kombinaciji sa bevacizumabom i hemioterapijom zasnovanom na oksaliplatinu ili irinotekanu. U podgrupi pacijenata sa divljim tipom KRAS gena koja je primala oksaliplatin, stepen hazarda za preživljavanje bez progresije bolesti iznosio je 1,36 sa 95% CI: 1,04-1,77. U podgrupi pacijenata sa mutiranim KRAS genom, stepen hazarda za preživljavanje bez progresije bolesti iznosio je 1,25 sa 95% CI: 0,91-1,71. Trend ukupnog preživljavanja u korist kontrolne grupe uočen je u kontrolnoj grupi kod pacijenata sa divljim tipom KRAS gena u okviru oksaliplatin grupe stepena hazarda 1,89; 95% CI: 1,30; 2,75. Takođe, trend lošijeg preživljavanja uočen je pri primeni terapije panitumumaba sa irinotekanom bez obzira na mutacioni status KRAS gena. Sve ukupno gledajući, panitumumab u kombinaciji sa hemioterapijom i bevacizumabom karakteriše se nepovoljnim odnosom koristi i rizika bez obzira na tumorski KRAS mutacioni status.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Vectibix u svim grupama pedijatrijskih pacijenata sa kolorektalnim kancerom (videti odeljak 4.2 informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Kada se primenjuje u vidu monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom,lek Vectibix ispoljava nelinearnu farmakokinetiku.

Nakon primene pojedinačne doze panitumumaba u vidu jednočasovne infuzije, površina ispod krive koncentracija-vreme (PIK) se povećala više u odnosu na dozno zavisan način primene, a klirens (CL) panitumumaba se smanjio sa 30,6 na 4,6 mL/dan/kg, kako se doza povećavala sa 0,75 na 9 mg/kg. Međutim, pri dozama većim od 2 mg/kg, vrednost PIK panitumumaba se povećava uglavnom na dozno zavistan način.

Nakon preporučene primene doznog režima (6 mg/kg na dve nedelje, u vidu jednosatne intravenske infuzije), koncentracije panitumumaba su dostigle nivoe ravnotežnog stanja nakon treće infuzije sa prosečnom

(± Standardnom Devijacijom (SD) i najvišim koncentracijama od 213 ± 59 i najnižim od 39 ± 14 mikrograma

/mL. Srednja vrednost (± SD) PIK 0-tau je iznosila 1306 ± 374 mikrograma/dan/mL a srednja vrednost klirensa 4,9 ± 1,4 mL/kg/dan. Poluvreme eliminacije je iznosilo približno 7,5 dana (od 3,6 do 10,9 dana).

Populaciona farmakokinetička analiza je sprovedena da bi se ispitao potencijalni efekat odabranih kovarijansi na farmakokinetiku panitumumaba. Rezultati ukazuju na to da uzrast (21-88), pol, rasa, funkcija jetre i bubrega, hemioterapijski lek kao i intezitet bojenja membrane EGFR (1+, 2+, 3+) u ćelijama tumora nisu imali očigledan uticaj na farmakokinetiku panitumumaba.

Nisu sprovedene kliničke studije kojima bi se ispitala farmakokinetika panitumumaba kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre.

Neželjene reakcije primećene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima, koji mogu biti od važnosti za kliničku primenu su sledeće:

Osip na koži i dijareja su bile najznačajnije reakcije primećene u studijama toksičnosti ponovljene doze u trajanju do 26 nedelja kod javanskih makaka majmuna. Ovi rezultati su primećeni pri dozama ekvivalentnim preporučenim dozama za primenu kod ljudi i bile su reverzibilne po povlačenju leka panitumumab. Smatra se da su osip na koži i dijareja primećeni kod majmuna povezani sa farmakološkim dejstvom panitumumaba i da su slični reakcijama u studijama toksičnosti drugih anti-EGFR inhibitora.

Nisu sprovođene studije koje proučavaju mutageni i karcinogeni potencijal panitumumaba.

Studije na životinjama nisu dovoljne za procenu embrio-fetalnog razvoja budući da fetalna izloženost panitumumaba nije ispitivana. Pokazano je da panitumumab izaziva abortuse i/ili smrt ploda kod javanskih makaki majmuna ukoliko se primenjuje tokom perioda organogeneze u dozama sličnim preporučenim dozama za primenu kod ljudi.

Nisu sprovedene formalne studije reproduktivnosti kod muškaraca; međutim, mikroskopska procena reproduktivnih organa kod mužjaka javanskih makaki majmuna sprovedena u okviru studija toksičnosti nakon ponovljene doze, pri primeni doza do 5 puta većim od doza za primenu kod ljudi izražene u mg/kg, nije pokazala razlike u odnosu na kontrolnu grupu mužjaka majmuna. Studije plodnosti sprovedene kod ženki javanskih makaka majmuna su pokazale da panitumumab može da izazove produžen menstrualni ciklus i/ili amenoreju i smanjenu stopu trudnoća koja se javila kod svih procenjivanih doza.

Nisu sprovođene studije pre- i post-natalnog razvoja kod životinja pri primeni leka panitumumab. Pre započinjanja terapije lekom Vectibix treba informisati sve pacijente o potencijalnom riziku primene panitumumaba na pre- i post-natalni razvoj.

Natrijum-hlorid Natrijum- acetat trihidrat

Sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH-vrednosti) Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugima lekovima osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 (tri) godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja/rastvaranja: upotrebiti odmah. Pripremljeni rastvor

Lek Vectibix ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Proizvod treba upotrebiti odmah po razblaživanju. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Rastvoreni proizvod se ne sme zamrzavati.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rastvaranja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa elastomernim čepom, aluminijumskim prstenom i plastičnom

„flip-offˮ kapicom.

Jedna bočica sadrži: 100 mg panitumumaba u 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Lek Vectibix je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Zdravstveni radnik treba da razblaži lek Vectibix natrijum-hloridom, 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za injekcije, u aseptičnim uslovima. Bočicu ne treba mućkati niti je naglo pomerati. Pre primene, leka Vectibix se mora vizualno pregledati. Rastvor mora da bude bezbojan i može da sadržii vidljive prozirne do bele, amorfne čestice, i čestice izgleda koji odgovara proteinskim česticama (koje će biti uklonjene in-line filtracijom).

Nemojte primenjivati lek Vectibix ukoliko ne izgleda kako je gore opisano. Koristeći samo iglu od 21G ili hipodermalnu iglu manjeg prečnika, izvucite potrebnu količinu leka Vectibix za dozu od 6 mg/kg. Nemojte koristiti sredstva za izvlačenje leka bez igle (npr. adapteri za bočicu) kako biste izvukli sadržaj bočice.

Razblažite u ukupnom volumenu od 100 mL. Finalna koncentracija rastvora ne sme biti veća od 10 mg/mL. Doze veće od 1000 mg moraju se razblažiti u 150 mL natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju (videti odeljak 4.2). Razblaženi rastvor treba promešati laganim okretanjem, nikako mućkanjem.

Nisu primećene inkompatibilnosti između leka Vectibix i natrijum–hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju u kesama od polivinil-hlorida ili poliolefin vrećama.

Bacite bočicu i svu preostalu tečnost u bočici nakon jednokratne primene.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vectibix se koristi za lečenje metastatskog kolorektalnog kancera (kancer debelog creva) kod odraslih pacijenata sa određenim tipovima tumora poznatim kao „tumori sa divljim tipom RAS gena“. Vectibix se primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima koji se primenjuju u lečenju kancera.

Lek Vectibix sadrži aktivnu supstancu panitumumab, koja pripada grupi lekova pod imenom monoklonska antitela. Monoklonska antitela su proteini, koji specifično prepoznaju i vezuju se za druge specifične proteine u organizmu.

Panitumumab prepoznaje i specifično se vezuje za protein koji se zove receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji se nalazi na površini određenih tumorskih ćelija. Kada se faktori rasta (drugi proteini u organizmu) vežu za EGFR, dolazi do stimulacije tumorskih ćelija koje počinju da rastu i da se dele.

Panitumumab se vezuje za EGFR i sprečava da tumorske ćelije prime poruku koja im je potrebna za rast i deobu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na panitumumab ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.);
• ukoliko ste ranije imali ili imate intersticijalni pneumonitis (vrsta zapaljenja pluća koje karakteriše kašalj i otežano disanje) ili plućnu fibrozu (stvaranje ožiljnog tkiva i zadebljanja u plućima uz otežano disanje);
• u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži oksaliplatin, ukoliko RAS test pokaže da imate tumor sa mutiranim RAS genom, ili ukoliko RAS status tumora nije poznat. Konsultujte se sa Vašim lekarom ukoliko ne znate koji je RAS status Vašeg tumora.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Vectibix

Može doći do pojave reakcija na koži ili teškog otoka i oštećenja tkiva. Ukoliko se ove reakcije pogoršaju ili postanu nepodnošljive, odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri. Ukoliko se jave teške reakcije na koži, vaš lekar može predložiti dodatno prilagođavanje doze leka Vectibix. Ukoliko se razvije teška infekcija ili dobijete povišenu telesnu temperaturu kao rezultat reakcija na koži, vaš lekar može prekinuti terapiju lekom Vectibix.

Preporučuje se da ograničite izlaganje suncu tokom primene leka Vectibix i ukoliko imate reakcije na koži jer se one mogu pogoršati usled izlaganja suncu. Koristite kreme sa zaštitnim faktorom i nosite šešir ukoliko izlazite na sunce. Lekar vam može preporučiti da koristite hidrantne kreme, kreme sa zaštitnim faktorom (SPF > 15), topikalne steroide i/ili oralne antibiotike koji Vam mogu pomoći kod toksičnih efekata na koži koji se mogu javiti usled primene leka Vectibix.

Pre početka lečenja lekom Vectibix, Vaš lekar će izvršiti laboratorijske analize kako bi utvrdio kakve su vrednosti magnezijuma, kalcijuma i kalijum u Vašem organizmu.. Vaš lekar će takođe periodično proveravati vrednosti magnezijuma i kalcijuma u krvi tokom lečenja i do 8 nedelja nakon završetka terapije. Ukoliko su ove vrednosti veoma niske, lekar Vam može propisati odgovarajuće suplemente.

Ukoliko dobijete težak proliv (dijareju) obratite se lekaru ili medicinskoj sestri, s obzirom na to da se može desiti da tada izgubite dosta tečnosti (da dehidrirate), što Vam može oštetiti bubrege.

Recite Vašem lekaru ukoliko koristite kontakna sočiva i/ili ste ranije imali problema sa očima, kao što su teška suvoća očiju, zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjača) ili ulkuse na prednjem delu oka.

Ukoliko dođe do pojave akutnog ili pogoršanog crvenila i bola u oku, pojačanog lučenja suza, zamućenog vida i/ili osetljivosti na svetlost, odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri, jer vam može biti potrebno hitno lečenje (videti „Moguća neželjena dejstva“ ispod).

Na osnovu vaših godina (ukoliko ste stariji od 65 godina) ili opšteg zdravstvenog stanja, Vaš lekar će razmotriti da li možete da podnesete primenu leka Vectibix uz već propisanu hemioterapiju.

Drugi lekovi i Vectibix

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primate donedavno ste primali ili ćete možda primati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, kao i biljne lekove.

Lek Vectibix ne treba primenjivati u kombinaciji sa bevacizumabom (drugo monoklonsko antitelo koje se koristi u terapiji kancera debelog creva) ili u kombinaciji sa hemioterapiju poznatom kao „IFL“.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek. Lek Vectibix nije testiran kod trudnica. Lek Vectibix može da utiče na vašu nerođenu bebu ili sposobnost da ostanete trudni.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti efikasne metode kontracepcije tokom lečenja lekom Vectibix kao i dva meseca nakon primljene zadnje doze.

Dojenje se ne savetuje tokom primene leka Vectibix kao i dva meseca nakon poslednje primenjene doze. Važno je da kažete lekaru ukoliko planirate da dojite.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Posavetujte se sa lekarom pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, zato što neke neželjene reakcije mogu da utiču na sposobnost prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Vectibix sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0,150 mmoL natrijuma (što je ekvivalentno 3,45 mg natrijuma) po 1 mL koncentrata. Ovu činjenicu treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Vectibix se primenjuje u zdravstvenoj ustanovi pod nadzorom lekara iskusnog u primeni terapije protiv kancera.

Lek Vectibix se primenjuje intravenski (u venu) uz pomoć infuzione pumpe (aparat za primenu spore injekcije).

Preporučena doza leka Vectibix je 6 mg/kg (miligrama po kilogramu telesne mase) koja se primenjuje jednom u dve nedelje. Terapija se najčešće primenjuje tokom perioda od oko 60 minuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se manifestuju kod svih pacijenata koji uzimaju lek.

U daljem tekstu navedena su najteža i najvažnija neželjena dejstva leka Vectibix:

Reakcije na infuziju

U toku ili nakon terapije mogu vam se javiti reakcije na infuziju. One mogu biti blage do umerene (postoji mogućnost da se pojave kod otprilike 5 na 100 pacijenata koji primaju lek Vectibix) ili teške (javljaju se kod 1 na 100 pacijenata koji primaju lek Vectibix). Simptomi mogu biti glavobolja, osip, svrab ili koprivnjača, naleti vrućine, otok (lica, usana, usta, predela oko očiju i grla), ubrzani ili nepravilni otkucaji srca, ubrzani puls, znojenje, mučnina, povraćanje, vrtoglavica, otežano disanje ili gutanju, ili čak snižavanje krvnog pritiska koje može biti teško ili životno ugrožavajuće i veoma retko, može čak dovesti do smrti. Ukoliko osetite bilo koji od pomenutih simptoma, odmah kontaktirajte lekara. Vaš lekar može odlučiti da smanji protok infuzije ili da prekine terapiju lekom Vectibix.

Alergijske reakcije

Veoma retko, teške alergijske (reakcije preosetljivosti) slične reakcijama na infuziju (videti „Reakcije na infuziju“) pojavljuju se i nakon više od 24 sata od terapije i rezultiraju smrtnim ishodom. Odmah zatražite lekarsku pomoć ukoliko se kod Vas razvije bilo koji simptom alergijske reakcije na lek Vectibix, uključujući, između ostalog otežano disanje, stezanje u grudima, osećaj gušenja, vrtoglavica ili nesvestica.

Reakcije na koži

Reakcije na koži se mogu javiti kod otprilike 94 od 100 pacijenata koji su na terapiji lekom Vectibix i obično su blage do umerene. Osip je uglavnom nalik na akne i često je prisutan na licu, gornjim delovima grudi i leđa, ali se može javiti i na bilo kom drugom delu tela. Neki tipovi osipa su udruženi sa crvenilom, svrabom i perutanjem kože a koji mogu postati teški. U nekim slučajevima to može uzrokovati pojavu inficiranih rana koje zahtevaju medicinsku i/ili hirušku intervenciju, ili uzrokovati teške infekcije kože koje u retkim slučajevima mogu biti smrtonosne. U retkim slučajevima kod pacijenata mogu da se jave plikovi na koži, ustima, očima i genitalijama, što može da ukazuje na tešku kožnu reakciju pod imenom „Stevens-Johnson-ov sindrom“ ili primetite stvaranje plikova na koži koji mogu da ukazuju na tešku kožnu reakciju pod nazivom

„toksična epidermalna nekroliza“. Ukoliko primetite plikove na koži, odmah se obratite lekaru. Dugo izlaganje suncu može pogoršati nastali osip. Takođe, primećena je pojava suve kože, fisura (pukotine na koži) na prstima ruku ili nogu, infekcije i zapaljenja korena noktiju na prstima ruku ili nogu (paronihija). Kada se terapija prekine ili potpuno ukine, reakcije na koži se povlače. Vaš lekar može odlučiti da leči osip, prilagodi dozu ili prekine terapiju lekom Vectibix.

Ostale neželjene reakcije:

Veoma česte mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija); smanjene vrednosti kalijuma u krvi (hipokalemija); smanjene vrednosti magnezijuma u krvi (hipomagnezemija);
• zapaljenje oka (konjunktivitis);
• lokalizovan ili generalizovani osip koji može biti iznad površine kože (sa ili bez tačkica), može biti praćen svrabom, crvenilom ili perutanjem;
• gubitak kose (alopecija); ulkusi u ustima i vodeni plikovi (stomatitis); zapaljenje usne duplje (zapaljenje sluzokože);
• proliv (dijareja); mučnina; povraćanje; bol u trbuhu, otežano pražnjenje creva; smanjen apetit; gubitak telesne mase;
• izuzetna iscrpljenost, zamor; groznica ili visoka telesna temperatura (pireksija); nedostatak ili gubitak snage (astenija); nagomilavanje tečnosti u ekstremitetima (periferni edem);
• bol u leđima;
• nesanica (insomnia);
• kašalj; dispneja (otežano disanje).

Česte mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

• smanjen broj belih krvnih ćelija (leukopenija); smanjene vrednosti kalcijuma u krvi (hipokalcemija); smanjene vrednosti fosfata u krvi (hipofosfatemija); povećane vrednosti glukoze u krvi (hiperglikemija);
• rast trepavica; pojačano lučenje suza (pojačana lakrimacija); crvenilo očiju (okularna hiperemija); suvoća očiju; svrab oka (očni pruritus); iritacija oka; zapaljenje očnih kapaka (blefaritis);
• ulkusi na koži; kraste; prekomeran rast dlaka (hipertrihoza); crvenilo i oticanje dlanova ili tabana (sindrom dlana-tabana); pojačano znojenje (hiperhidroza); reakcija na koži (dermatitis);
• širenje infekcije ispod površine kože (celulitis); zapaljenje folikula dlake (folikulitis); lokalizovane infekcije; osip na koži sa plikovima ispunjenim gnojem (pustularni osip); infekcija mokraćnih puteva;
• poremećaj noktiju; lomljenje noktiju (onihoklasis);
• dehidratacija;
• suva usta; problemi sa varenjem (dispepsija); krvarenje iz debelog creva (rektalna hemoragija); zapaljenje usana (cheilitis); gorušica (gastroezofagealni refluks);
• bol u grudima; bol; drhtavica; bol u ekstremitetima; imunske reakcije (preosetljivost); ubrzan srčani ritam (tahikardija);
• krvni ugrušci u plućima (plućna embolija) sa simptomima kao što je iznenadna pojava nedostatka vazduha ili bola u grudima; krvarenje iz nosa (epistaksa); krvni ugrušak u dubokim venama (duboka venska tromboza); povišen krvni pritisak (hipertenzija); naleti crvenila;
• glavobolja; vrtoglavica; anksioznost.

Povremene mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek

• modro-plava obojenost kože i sluzokože (cijanoza);
• ulcerozni keratitis (ozbilnjo stanje sa stvaranjem ožiljnog tkiva u prednjem delu oka (rožnjače) koje zahteva hitno lečenje);
• keratitis (zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjače));
• izumiranje ćelija kože (nekroza kože);
• teška reakcija na koži praćena plikovima na koži; ustima; očima i genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom);
• teška reakcija na koži praćena stvaranjem plikova na koži (toksična epidermalna nekroliza);
• iritacija očnih kapaka; ispucale usne i/ili suve usne; infekcija oka; infekcija očnih kapaka; suva sluzokoža nosa; spontano odvajanje nokta od podloge (oniholiza); urastanje noktiju; prekomerni rast kose (hirzutizam);
• zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmauceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni o bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: než[email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Lek Vectibix se čuva u zdravstvenoj ustanovi u kojoj se primenjuje.

Ne smete primenjivati lek Vectibix posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do/EXP:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti. Pripremljeni rastvor

Lek Vectibix ne sadrži konzervanse niti bakteriostatska sredstva. Proizvod treba upotrebiti odmah po razblaživanju. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Rastvoreni proizvod se ne sme zamrzavati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: panitumumab

1 mL koncentrata sadrži 20 mg panitumumaba. Jedna bočica sadrži 100 mg panitumumaba u 5 mL.

Pomoćne supstance: natrijum-hlorid, natrijum acetat- trihidrat, sirćetna kiselina (glacijalna) i voda za injekcije.

Vidite odeljak 2 „Vectibix sadrži natrijum“.

Kako izgleda lek Vectibix i sadržaj pakovanja

Bezbojna tečnost, može sadržati vidljive prozirne do bele amorfne čestice i čestice izgleda koji odgovara proteinskim česticama panitumumaba, pH rastvora 5,6 do 6,0.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa elastomernim čepom, aluminijumskim prstenom i plastičnom „flip-offˮ kapicom.

Jedna bočica sadrži: 100 mg panitumumaba u 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

AMGEN EUROPE B.V.

Minervum 7061, Breda, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum poslednje obnove dozvole za stavljanje u promet leka Vectibix, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 × (100 mg/5 mL), (20 mg/mL):

515-01-00395-20-001 od 02.12.2020.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Lek Vectibix je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Zdravstveni radnik treba da razblaži Vectibix sa natrijum-hloridom 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za injekcije, u aseptičnim uslovima. Bočicu ne treba mućkati niti je naglo pomerati. Pre primene, lek Vectibix se mora vizualno pregledati. Rastvor mora da bude bezbojan i može da sadrži vidljive prozirne do bele, amorfne čestice i čestice izgleda koji odgovara proteinskim česticama (koje će biti uklonjene in-line filtracijom).

Nemojte primjenjivati lek Vectibix ukoliko ne izgleda kako je gore opisano. Koristeći samo iglu od 21G ili hipodermalnu iglu manjeg prečnika, izvucite potrebnu količinu leka Vectibix za dozu od 6 mg/kg. Nemojte koristiti sredstva za izvlačenje leka bez igle (npr. adapteri za bočicu) kako biste izvukli sadržaj bočice.

Razblažite u ukupnom volumenu od 100 mL. Finalna koncentracija rastvora ne sme biti veća od 10 mg/mL. Doze veće od 1000 mg moraju se razblažiti u 150 mL natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju. Razblaženi rastvor treba promešati laganim okretanjem, nikako mućkanjem.

Bacite bočicu i svu preostalu tečnost u bočici nakon jednokratne primene.

Infuzionu liniju treba isprati rastvorom natrijum-hloridom pre i posle primene leka Vectibix da bi se izbeglo mešanje sa drugim lekovima ili intravenskim rastvorima.

Lek Vectibix se mora primeniti intravenskom infuzijom pomoću infuzione pumpe, putem centralnog ili perifernog venskog katetera upotrebljavajući 0,2 ili 0,22 mikrometarski in-line filter s niskim afinitetom vezivanja proteina. Preporučeno vreme primene infuzije iznosi približno 60 minuta. Doze veće od 1000 mg treba primenjivati tokom približno 90 minuta.

Nisu primećene inkompatibilnosti između leka Vectibix i natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju u kesama od polivinil-hlorida ili poliolefin vrećama.