Valcyte® 450mg film tableta

Lek Valcyte je indikovan za indukcionu terapiju i terapiju održavanja retinitisa izazvanog citomegalovirusom (CMV) kod odraslih pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS).

Lek Valcyte je indikovan za prevenciju CMV bolesti kod CMV-negativnih odraslih pacijenata i dece (od rođenja do uzrasta od 18 godina) koji su primili transplantirani solidni organ od CMV-pozitivnog davaoca.

Doziranje

Pažnja – strogo pridržavanje preporuka za doziranje je neophodno da bi se izbeglo predoziranje (videti odeljke 4.4 i 4.9).

Valganciklovir se nakon oralne primene brzo i ekstenzivno metaboliše do ganciklovira. Oralno primenjen valganciklovir u dozi od 900 mg dva puta dnevno je terapijski ekvivalentan intravenski primenjenom gancikloviru 5mg/kg, dva puta dnevno.

Lečenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisa Odrasli pacijenti

Inicijalna (indukciona) terapija za CMV retinitis:

1 od 21

Za pacijente sa aktivnim CMV retinitisom, preporučena doza je 900 mg valganciklovira (dve tablete leka Valcyte od 450 mg) dva puta dnevno tokom 21 dana, i kad god je moguće uz obrok. Produžena indukciona terapija može da poveća rizik od toksičnog dejstva na koštanu srž (videti odeljak 4.4).

Terapija održavanja kod CMV retinitisa:

Nakon indukcione terapije ili kod pacijenata sa neaktivnim CMV retinitisom, preporučena doza je 900 mg valganciklovira (dve tablete leka Valcyte od 450 mg) jednom dnevno i kad god je moguće uzimati uz obrok. Kod pacijenata kod kojih dođe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti indukciona terapija. Međutim, treba uzeti u obzir mogućnost rezistencije virusa na lek.

Trajanje terapije održavanja treba odrediti na individualnoj osnovi.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Valcyte u lečenju CMV retinitisa nije ustanovljena u odgovarajućim i dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata.

Prevencija CMV bolesti kod transplantacije solidnih organa

Odrasli pacijenti

Za pacijente sa transplantiranim bubregom, preporučena doza je 900 mg (dve tablete leka Valcyte od 450 mg) jednom dnevno, terapiju treba započeti 10 dana nakon transplantacije i nastaviti do 100 dana od transplantacije. Profilaksa se može nastaviti do 200 dana nakon transplantacije (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Kod pacijenata koji su primili transplantat drugog solidnog organa, izuzev bubrega, preporučena doza je 900 mg (2 tablete leka Valcyte od 450 mg) jednom dnevno. Terapiju treba započeti 10 dana posle transplantacije i nastaviti do 100 dana nakon transplantacije.

Kada god je moguće, tablete treba uzimati uz hranu.

Pedijatrijska populacija

Kod dece (uzrasta od rođenja) i adolescenata sa transplantiranim solidnim organom, kod kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza leka Valcyte primenjena jednom dnevno određuje se na osnovu površine tela (engl. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (Clcr) dobijenog korišćenjem Schwartz-ove formule (ClcrS), a izračunava se uz pomoć sledeće jednačine:

Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x ClcrS (videti formule za BSA prema Mosteller-u i za klirens kreatinina prema Schwartz-u videti u nastavku).

Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartz-ovoj formuli veći od 150 mL/min/1,73 m2, u jednačinu treba uvrstiti najveću vrednost od 150 mL/min/1,73 m2:

Klirens kreatinina prema Schwartzu (mL/min/1,73 m2) 

k x telesna visina

koncentracija kreatinina u serumu (mg/dL)

2 od 21

gde je k = 0,45* za pacijente uzrasta < 2 godine, 0,55 za dečake uzrasta od 2 do < 13 godina i devojčice uzrasta od 2 do 16 godina i 0,7 za dečake uzrasta od 13 do 16 godina. Za pacijente starije od 16 godina videti doziranje za odrasle pacijente.

Navedene k-vrednosti izračunate su na osnovu Jaffe-ove metode merenja koncentracije kreatinina u serumu i može biti potrebna njihova korekcija prilikom primene enzimskih metoda.

*Smanjenje k-vrednosti možda će biti potrebno i u određenim subpopulacijama (npr. kod pedijatrijskih pacijenata sa malom telesnom masom na rođenju).

Kod dece i adolescenata sa transplantiranim bubregom, primenu preporučene doze (izražene u mg) koja se uzima jednom dnevno (7 x BSA x ClcrS) treba započeti u roku od 10 dana nakon transplantacije, a primena se mora nastaviti do 200. dana nakon transplantacije.

Kod dece i adolescenata sa transplantiranim drugim solidnim organom osim bubrega, preporučenu dozu (izražena u mg) koja se uzima jednom dnevno (7 x BSA x ClcrS) ) treba početi primenjivati u roku od 10 dana nakon transplantacije, a primena se mora nastaviti do 100. dana nakon transplantacije.

Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primeniti, sve izračunate doze je potrebno zaokružiti na najbližih 25 mg. Poželjno je da se lek primenjuje u obliku oralnog rastvora zato što to omogućava primenu doze izračunate prema prethodno navedenoj formuli #. Lek Valcyte, film tablete, 450 mg se može primeniti ako izračunata doza ne odstupa od doze dostupne u obliku tablete za više od 10% i ako pacijent može da proguta tabletu. Na primer, ako je izračunata doza između 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg. Ako je izračunata doza veća od 900 mg, potrebno je primeniti maksimalnu dozu od 900 mg.

Preporučuje se redovno praćenje koncentracije kreatinina u serumu i potrebno je uzeti u obzir promene telesne visine i telesne mase i po potrebi prilagoditi dozu tokom perioda profilakse.

Uputstva za posebno doziranje

Pedijatrijska populacija:

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim solidnim organom je individualno i zasniva se na funkciji bubrega i površini tela pacijenta.

Stariji pacijenti:

Bezbednost i efikasnost u ovoj populaciji pacijenata nije utvrđena. Studije nisu sprovedene kod odraslih pacijenata starijih od 65 godina. Budući da se renalni klirens smanjuje sa godinama, lek Valcyte treba primenjivati kod starijih pacijenata sa posebnom pažnjom na njihov status bubrega (videti tabelu u nastavku) (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Treba pažljivo pratiti koncentraciju kreatinina u serumu ili procenjen klirens kreatinina. Doza se prilagođava u skladu sa vrednostima klirensa kreatinina, kao što je pokazano u tabeli u nastavku (videti odeljke 4.4 i 5.2.).

Procenjeni klirens kreatinina (mL/min) može se povezati sa koncentracijom kreatinina u serumu po sledećoj formuli

Za muškarce = (140 – starost [godine]) x (telesne mase [kg])

(72) x (0,011) x (koncentracija kreatinina u serumu [mikromol/L])

Za žene = 0,85 vrednosti kod muškaraca

3 od 21

Pacijenti na hemodijalizi:

Za pacijente na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 mL/min) ne mogu se dati preporuke za doziranje. Zato se lek Valcyte film tablete ne sme koristiti kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Bezbednost i efikasnost primene leka Valcyte, film tablete, nisu ustanovljeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijon, trombocitopenijom i pancitopenijom: Videti odeljak 4.4. pre započinjanja terapije.

Ako dođe do značajnog pada broja krvnih ćelija tokom terapije lekom Valcyte, treba razmotriti terapiju hematopoetskim faktorima rasta i/ili prekid doziranja (videti odeljak 4.4).

Način primene

Lek Valcyte se primenjuje oralno i kad god je to moguće treba da se uzima sa hranom (videti odeljak 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata koji ne mogu da progutaju film tabletu leka Valcyte, može se primeniti prašak za oralni rastvor. #

Mere koje treba preduzeti pre rukovanja lekom i davanja leka

Tablete ne treba lomiti ili mrviti. Budući da se lek Valcyte smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim kod ljudi, treba biti posebno oprezan kada se rukuje slomljenim tabletama (videti odeljak 4.4). Izbegavati direktni kontakt slomljenih ili izmrvljenih tableta sa kožom ili sluzokožom. Ako do takvog kontakta dođe, dobro oprati sapunom i vodom, isprati oči temeljno sterilnom vodom ili običnom vodom ako sterilna nije na raspolaganju.

# Formulacija tablete nije prilagođena za primenu kod odojčadi i dece do 6 godina, kao i u slučajevima kada je potrebno postići manju dozu od 450 mg. Valganciklovir u obliku oralnog rastvora, koji se u tim slučajevima preporučuje, nije registrovan u Republici Srbiji.

Preosetljivost na valganciklovir, ganciklovir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Valcyte se ne sme koristiti tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

4 od 21

Unakrsna preosetljivost

Zbog sličnosti u hemijskoj strukturi ganciklovira sa aciklovirom i penciklovirom, moguća je reakcija unakrsne preosetljivosti između ovih lekova. Zato treba obratiti pažnju prilikom propisivanja leka Valcyte pacijentima koji su preosetljivi na aciklovir ili penciklovir (ili na njihove odgovarajuće prolekove, valaciklovir ili famciklovir).

Mutagenost, teratogenost, karcinogenost, plodnost i kontracepcija

Pre započinjanja terapije valganciklovirom, pacijente treba upozoriti na potencijalne opasnosti po fetus. U ispitivanjima na životinjama, je pokazano da je ganciklovir mutagen, teratogen i karcinogen, kao i da je umanjio plodnost. Zato, lek Valcyte treba smatrati potencijalno teratogenim i karcinogenim kod ljudi, sa potencijalom da izazove urođene mane i karcinome (videti odeljak 5.3). Takođe, na osnovu kliničkih i pretkliničkih ispitivanja, smatra se verovatnim da lek Valcyte izaziva privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze. Ženama u reproduktivnom periodu mora se savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom i najmanje 30 dana nakon terapije. Muškarcima se mora savetovati da koriste kondome kao kontraceptivnu metodu tokom i još najmanje 90 dana nakon terapije, osim ako je potpuno sigurno da partnerka nije izložena riziku od trudnoće (videti odeljke 4.6, 4.8 i 5.3).

Valganciklovir ima potencijal za dugotrajnu karcinogenost i reproduktivnu toksičnost.

Mijelosupresija

Teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, oštećenje funkcije koštane srži i aplastična anemija zabeleženi su kod pacijenata koji su lečeni lekom Valcyte (i ganciklovirom). Terapija se ne sme započinjati ako je ukupan broj neutrofila manji od 500 ćelija/mikrolitru, ili broj trombocita manji od 25000/mikrolitru, ili koncentracija hemoglobina manja od 8g/dL (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Ukoliko se produžena profilaksa sprovodi više od 100 dana, treba uzeti u obzir mogući rizik od razvoja leukopenije i neutropenije (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Lek Valcyte treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa već postojećom hematološkom citopenijom ili istorijom hematološke citopenije izazvane lekovima, kao i kod pacijenata koji primaju radioterapiju.

Preporučuje se da se tokom terapije redovno kontrolišu kompletna krvna slika i broj trombocita. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i pedijatrijskih pacijenata, potrebne su češće hematološke kontrole, najmanje svaki put kada pacijent dođe na kontrolu u kliniku za transplantaciju. Kod pacijenata koji razviju tešku leukopeniju, neutropeniju, anemiju i/ili trombocitopeniju, preporučuje se da se razmotri primena hematopoetskog faktora rasta i/ili prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Razlika u bioraspoloživosti sa oralnim ganciklovirom

Biološka raspoloživost ganciklovira posle pojedinačne doze od 900 mg valganciklovira iznosi približno 60%, u poređenju sa približno 6% posle primene 1000 mg oralnog ganciklovira (u obliku kapsula). Prekomerno izlaganje gancikloviru može da bude povezano sa neželjenim reakcijama opasnim po život. Prema tome, preporučuje se pažljivo pridržavanje preporučenih doza kada se uvodi terapija, kada se prelazi sa indukcione na terapiju održavanja. Nije moguće preći sa terapije oralnim ganciklovirom na valganciklovir, u obliku film tableta leka Valcyte u odnosu jedan prema jedan. Pacijente koji prelaze sa kapsula ganciklovira treba upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više od propisanog broja tableta leka Valcyte (videti odeljke 4.2 i 4.9).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi dozu na osnovu vrednosti klirensa kreatinina (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Valcyte film tablete se ne sme koristiti kod pacijenata na hemodijalizi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

5 od 21

Upotreba sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji uzimaju imipenem/cilastatin i ganciklovir zabeležene su konvulzije. Lek Valcyte se ne sme koristiti istovremeno sa imipenem/cilastatinom osim u slučaju da je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika (videti odeljak 4.5).

Pacijente koji dobijaju lek Valcyte i (a) didanozin, (b) lekove za koje se zna da su mijelosupresivni (npr. zidovudin), ili (c) supstance za koje se zna da utiču na funkciju bubrega, treba pažljivo kontrolisati da se utvrde znaci dodatne toksičnosti (videti odeljak 4.5).

Kontrolisane kliničke studije u kojima je primenjen valganciklovir za profilaktičku terapiju CMV bolesti nakon transplantacije, kao što je detaljno opisano u odeljku 5.1, nisu obuhvatale pacijente kojima su transplantirana pluća i creva. Prema tome, iskustvo sa ovim transplantiranim pacijentima je ograničeno.

Interakcije lekova sa valganciklovirom

Ispitivanja inteakcija lekova sa lekom Valcyte nisu sprovedena in vivo. Pošto se valganciklovir brzo i ekstenzivno metaboliše do ganciklovira, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije sa lekovima kao i kod ganciklovira.

Interakcije lekova sa ganciklovirom Farmakodinamske interakcije Imipenem-cilastatin

Kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ganciklovir i imipenem/cilastatin zabeležena je pojava konvulzija, i farmakodinamska interakcija između ova dva leka se ne može isključiti. Ove lekove ne treba koristiti istovremeno, osim u slučaju da je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika (videti odeljak 4.4).

Druge potencijalne interakcije sa lekovima

Toksičnost se može povećati kada se ganciklovir/valganciklovir uzima zajedno sa drugim lekovima za koje se zna da su mijelosupresivni ili mogu dovesti do oštećenja funkcije bubrega. Ovo uključuje nukleozide (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i analoge nukleotida (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil), antineoplastike (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiurea) i antiinfektivne lekove (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamidin). Zbog toga, ove lekove treba uzeti u obzir samo za istovremenu upotrebu sa valganciklovirom ako potencijalna korist prevazilazi potencijalne rizike (videti odeljak 4.4).

Zidovudin

Kako zidovudin, tako i ganciklovir imaju potencijal da izazovu neutropeniju i anemiju. Tokom istovremene primene ovih lekova može doći do farmakodinamske interakcije. Neki pacijenti ne mogu podneti istovremenu primenu oba leka u punoj dozi (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije Didanozin

Utvrđeno je da je plazma koncentracija didanozina konstantno povećana pri davanju sa i.v. ganciklovirom. U intravenskim dozama od 5 i 10 mg/kg/dan, primećeno je povećanje vrednosti PIK didanozina u rasponu od 38 do 67%, što potvrđuje farmakokinetičku interakciju tokom istovremene primene ovih lekova. Nije bilo značajnog uticaja na koncentraciju ganciklovira. Pacijente treba pažljivo kontrolisati zbog toksičnosti didanozina, npr. pankreatitisa (videti odeljak 4.4).

Probenecid

Probenecid primenjen sa oralnim ganciklovirom izazvao je statistički značajno smanjenje renalnog klirensa ganciklovira (20%) što je dovelo do statistički značajno povećane izloženosti (40%). Ove promene su bile u skladu sa mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za renalnu tubularnu sekreciju. Prema tome

6 od 21

pacijente koji uzimaju probenecid i valganciklovir treba pažljivo kontrolisati kako bi se uočili znaci toksičnosti ganciklovira.

Ostali antiretrovirusni lekovi

Izoenzimi citohrom P450 nemaju ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Kao posledica, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa inhibitorima proteaza i ne-nukleozidnim inhibitorima reverznih transkriptaza.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Kao rezultat potencijalne reproduktivne toksičnost i teratogenosti, ženama u reproduktivnom periodu se mora savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom i najmanje 30 dana nakon terapije. Pacijenti muškog pola se moraju savetovati da koriste kondome kao kontraceptivu metodu tokom i najmanje 90 dana nakon terapije valganciklovirom, osim ako je potpuno sigurno da ženski partner nije izložen riziku od trudnoće (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Trudnoća

Bezbednost upotrebe leka Valcyte kod trudnica nije utvrđena. Njegov aktivni metabolit, ganciklovir, prolazi kroz humanu placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva i zapažene reproduktivne toksičnosti ganciklovira u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3), postoji teorijski rizik od teratogenog dejstva kod ljudi.

Lek Valcyte se ne sme koristiti u trudnoći, osim ako terapijska korist za majku prevazilazi potencijalni rizik teratogenog oštećenja fetusa.

Dojenje

Nije poznato da li se ganciklovir izlučuje u majčino mleko, ali se ne može isključiti mogućnost da se ganciklovir izlučuje u majčinom mleku i da može da izazove ozbiljne neželjene reakcije kod odojčeta. Podaci na životinjama pokazuju da se ganciklovir izlučuje u mleko pacova za vreme laktacije. Prema tome, dojenje se mora prekinuti tokom lečenja valganciklovirom (videti odeljke 4.3 i 5.3).

Plodnost

Mala klinička studija, koja je uključivala pacijente sa transplantatom bubrega i koji su u periodu do 200 dana primali lek Valcyte za profilaksu CMV infekcije, ukazala je na uticaj valganciklovira na spermatogenezu, te na smanjenu gustinu i pokretljivost sperme, što je mereno nakon završetka terapije. Čini se da je ovaj efekat reverzibilan i približno šest meseci nakon prekida terapije lekom Valcyte srednja vrednost gustine i pokretljivosti sperme se vraćaju na vrednosti uporedive sa onima koji su zabeleženi u netretiranoj kontrolnoj grupi.

U eksperimentalnim studijama na životinjama, ganciklovir je umanjivao plodnost kod muških i ženskih miševa i pokazano je da inhibira spermatogenezu, kao i da indukuje atrofiju testisa kod miševa, pacova i pasa, u dozama koje se smatraju klinički značajnim.

Na osnovu kliničkih i pretkliničkih studija, smatra se da ganciklovir (i valganciklovir) mogu izazvati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze kod ljudi (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Nisu rađene studije ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Zabeleženo je da primena leka Valcyte i/ili ganciklovira može da izazove neželjene reakcije poput konvulzije, nesvestice i konfuzije. Ako do toga dođe, ova dejstva mogu da utiču na poslove koji zahtevaju visok stepen budnosti, uključujući i sposobnosti pacijenata za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

7 od 21

a) Sažetak bezbednosnog profila

Valganciklovir je prolek ganciklovira, koji se posle oralne primene brzo i ekstenzivno metaboliše do ganciklovira. Neželjena dejstva za koja se zna da se javljaju kod primene ganciklovira mogu se očekivati i kod primene valganciklovira. Sve neželjene reakcije koja su zabeležena u kliničkim studijama sa valganciklovirom prethodno su zabeležene i sa ganciklovirom. Prema tome, neželjene reakcije leka prijavljene sa i.v. ili oralnim ganciklovirom (formulacija koja više nije dostupna) ili sa valganciklovirom su uključene u tabeli neželjenih reakcija lekova, navedenoj u nastavku.

Kod pacijenata lečenih valganciklovirom/ganciklovirom najteže i najčešće neželjene reakcije su hemataloške reakcije i uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju - videti odeljak 4.4.

Učestalosti prikazane u tabeli neželjenih reakcija izvedene su iz objedinjene populacije pacijenata (n = 1704) koji primaju terapiju održavanja sa ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak je napravljen za anafilaktičku reakciju, agranulocitozu i granulocitopeniju, čije su učestalosti izvedene iz iskustava iz postmarketinške upotrebe. Neželjene reakcije su navedene prema klasi organa MedDRA sistema. Kategorije učestalosti se definišu koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000).

Ukupni bezbednosni profil ganciklovira/valganciklovira je sličan kod populacije sa HIV-om i populacije sa transplantatima, izuzev ablacije retine koja je prijavljena samo kod pacijenata sa CMV retinitisom. Međutim, postoje određene razlike u učestalosti određenih reakcija. Valganciklovir je povezan sa većim rizikom od dijareje u odnosu na intravenski ganciklovir. Pireksija, infekcija kandidom, depresija, teška neutropenija (engl. absolute neutrophil count, ANC <500/mikrolitru) i reakcije kože se javljaju češće kod pacijenata sa HIV-om. Poremećaj funkcije bubrega i jetre se javljaju češće kod primaoca transplantata organa.

b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

8 od 21

9 od 21

*Učestalost ovih neželjenih reakcija je dobijena iz post-marketinškog praćenja **Ablacija retine je prijavljen samo kod pacijenata sa HIV-om lečenih od CMV retinitisa.

Opis odabranih neželjenih reakcija Neutropenija

Rizik od pojave neutropenije se ne može predvideti na osnovu broja neutrofila pre lečenja. Neutropenija se obično javlja tokom prve ili druge nedelje indukcione terapije. Broj ćelija se obično normalizuje u roku od 2 do 5 dana nakon prekida uzimanja leka ili smanjenja doze (videti odeljak 4.4).

Trombocitopenija

Pacijenti sa veoma malim brojem trombocita na početku terapije (<100000/mikrolitru) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Pacijenti sa jatrogenom imunosupresijom zbog lečenja imunosupresivima su u većem riziku od trombocitopenije nego pacijenti sa AIDS-om (videti odeljak 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana sa potencijalno životno ugrožavajućim krvarenjem.

Uticaj trajanja terapije ili indikacije na neželjene reakcije

Teška neutropenija (ANC <500/mikrolitar) se češće javlja kod pacijenata sa CMV retinitisom (14%) koji su podvrgnuti terapiji valganciklovirom, intravenskim ili oralnim ganciklovirom, u odnosu na pacijenata sa transplantacijom solidnog organa koji primaju valganciklovir ili oralni ganciklovir. Kod pacijenata koji su primali valganciklovir ili oralni ganciklovir do 100. dana posle transplantacije, učestalost teške neutropenije bila je 5% odnosno 3%, dok je kod pacijenata koji su primali valganciklovir do 200. dana posle transplantacije učestalost teške neutropenije bila je 10%.

Veće povećanje koncentracije kreatinina u serumu se javilo kod pacijenata sa transplantiranim solidnim organom koji su bili na terapiji sa valganciklovirom i oralnim ganciklovirom do 100. dana ili 200. dana posle

10 od 21

transplantacije u poređenju sa pacijentima sa CMV retinitisom. Međutim, oštećenje funkcije bubrega je česta pojava kod pacijenata sa transplantiranim solidnim organom.

Ukupni bezbednosni profil leka Valcyte se nije promenio sa produženjem profilakse do 200. dana kod visoko rizičnih pacijenata sa transplantiranim bubregom. Leukopenija je prijavljena sa nešto većom učestalošću u grupi od 200 dana, dok je incidenca neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obe grupe.

c) Pedijatrijska populacija

Lek Valcyte je ispitivan kod 179 pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim solidnim organom koji su imali rizik od razvoja CMV bolesti (uzrasta od 3 nedelje do 16 godina) i kod 133 novorođenčeta sa simptomima kongenitalne CMV bolesti (uzrasta od 2 do 31 dan), pri čemu je trajanje izloženosti gancikloviru bilo u rasponu od 2 do 200 dana.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su dijareja, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.

Među pacijentima sa transplantiranim solidnim organom, ukupan bezbednosni profil bio je sličan kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata. Incidenca prijavljenih slučajeva neutropenije je bila nešto veća u dve studije sprovedene sa pedijatrijskim pacijentima sa transplantiranim solidnim organom u odnosu na odrasle pacijente, ali nije postojala korelacija između neutropenije i infektivnih neželjenih događaja u pedijatrijskoj populaciji. Povećan rizik od citopenije kod novorođenčadi i odojčadi zahteva pažljivo praćenje krvne slike u ovim uzrasnim grupama (videti odeljak 4.4).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom, produženje izloženosti valgancikloviru na 200 dana nije bilo povezano sa ukupnim povećanjem incidence neželjenih reakcija. Incidenca teške neutropenije (ANC< 500/mikrolitru) bila je veća kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su lečeni do 200. dana nego kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom koji su lečeni do 100. dana i odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom lečenih do 100. ili 200. dana (videti odeljak 4.4).

Dostupni su samo ograničeni podaci o lečenju lekom Valcyte novorođenčadi i odojčadi sa simptomatskom urođenom CMV infekcijom, ali se čini da je bezbednost u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustva sa predoziranjem valganciklovirom i intravenski primenjenim ganciklovirom

Očekuje se da bi predoziranje valganciklovira moglo da dovede i do pojačane toksičnosti bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

11 od 21

Izveštaji o predoziranju intravenskim ganciklovirom, pojedini sa smrtnim ishodom, dobijeni su iz kliničkih studija i tokom post-marketinškog praćenja. U nekim od ovih slučajeva nisu prijavljeni neželjeni događaji. Većina pacijenata imala je jedan ili više od sledećih neželjenih događaja:

- Hematološka toksičnost: mijelosupresija uključujući pancitopeniju, insuficijenciju koštane srži, leukopeniju, neutropeniju, granulocitopeniju.

- Hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaji funkcije jetre.

- Bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije kod pacijenta sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega, akutna insuficijencija bubrega, povećana koncentracija kreatinina.

- Gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, dijareja, povraćanje. - Neurotoksičnost: generalizovani tremor, konvulzije.

Hemodijaliza i hidratacija mogu biti od koristi u smanjenju koncentracije leka u krvnoj plazmi kod pacijenata koji su primili preveliku dozu valganciklovira (videti odeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AB14

Mehanizam dejstva:

Valganciklovir je L-valil estar (prolek) ganciklovira. Posle oralne primene, valganciklovir se brzo i intenzivno metaboliše u ganciklovir intestinalnim i hepatičkim esterazama. Ganciklovir je sintetički analog 2’-deoksiguanozina i inhibira replikaciju herpes virusa in vitro i in vivo. U osetljive humane viruse spadaju humani citomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 i -2 (HSV-1 i HSV-2), humani herpes virus -6, -7 i -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epštajn-Bar virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i hepatitis B virus (HBV).

U ćelijama inficiranim CMV-om, ganciklovir se inicijalno fosforiliše u ganciklovir monofosfat dejstvom virusne protein kinaze, pUL97. Dalja fosforilacija se odvija pomoću ćelijskih kinaza da se dobije ganciklovir trifosfat, koji se potom polako metaboliše intraćelijski. Pokazano je da se metabolizam trifosfata odvija u ćelijama inficiranim HSV- i HCMV-om sa poluvremenom eliminacije od 18 sati, odnosno između 6 i 24 sata, po uklanjanju ekstraćelijskog ganciklovira. Pošto fosforilacija najvećim delom zavisi od virusne kinaze, fosforilacija ganciklovira se prvenstveno odvija u ćelijama inficiranim virusom.

Virustatička aktivnost ganciklovira bazira se na inhibiciji sinteze virusne DNK pomoću: (a) kompetitivne inhibicije inkorporacije deoksiguanozin-trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze, i (b) inkorporacijom ganciklovir trifosfata u virusnu DNK, što dovodi do terminacije ili veoma ograničene dalje elongacije virusne DNK.

Antivirusna aktivnost

In vitro anti-virusna aktivnost, merena kao IC50 ganciklovira protiv CMV, nalazi se u rasponu od 0,08 mikroM (0,02 mikrogram/mL) do 14 mikroM (3,5 mikrogram/mL).

Kliničko antivirusno dejstvo leka Valcyte pokazano je u lečenju obolelih od AIDS-a sa novo-dijagnostikovanim CMV retinitisom. Koncentracija CMV u urinu je smanjena sa 46% (32/69) pacijenata na početku studije, na 7% (4/55) pacijenata koji su četiri nedelje bili na terapiji lekom Valcyte.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasli pacijenti

12 od 21

Terapija CMV retinitisa:

Pacijenti sa novodijagnostikovanim CMV retinitisom bili su randomizovani u jednoj studiji za indukcionu terapiju, bilo lekom Valcyte 900 mg dva puta na dan ili intravenskim ganciklovirom 5 mg/kg dva puta na dan. Proporcija pacijenata sa fotografskom progresijom CMV retinitisa četvrte nedelje bila je slična u obe grupe, 7/70 je imalo progresiju u grupi koja je primala intravenski ganciklovir i 7/71 pacijenata u grupi koja je primala valganciklovir.

Posle doziranja indukcione terapije, svi pacijenti u ovoj studiji primili su terapiju održavanja tabletama leka Valcyte u dozi od 900 mg jednom dnevno. Medijana vremena od randomizacije do progresije CMV retinitisa u grupi koja je lek Valcyte primala za indukciju i održavanje iznosila je 226 (160) dana, a u grupi koja je primala intravenski ganciklovir za indukcionu terapiju i lek Valcyte za terapiju održavanja iznosila je 219 (125) dana.

Prevencija bolesti CMV kod transplantacije:

Jedna dvostruko slepa, placebo-kontrolisana klinička studija sa aktivnim kontrolnim lekom, sprovedena je kod pacijenata kojima su transplantirani srce, jetra ili bubreg (u ovu studiju nisu uključeni pacijenti kojima su transplantirani pluća i gastrointestinalni organi). Ovi pacijenti, koji su bili izloženi velikom riziku od CMV bolesti (D+/R-) primali su ili lek Valcyte (900 mg dnevno) ili oralni ganciklovir (1000 mg tri puta dnevno) počevši u roku od 10 dana od transplantacije, sve do 100 dana posle transplantacije.

Incidenca bolesti CMV (CMV sindrom + invazivna bolest tkiva) tokom prvih 6 meseci po transplantaciji bila je 12,1% u grupi koja je primala lek Valcyte (n=239) u poređenju sa 15,2% u grupi koja je primala oralni ganciklovir (n= 125). Najveći broj slučajeva zabeležen je po prestanku profilakse (posle 100 dana) gde se ovo u proseku dešavalo kasnije u grupi koja je primala valganciklovir, nego u grupi koja je primala oralni ganciklovir.

Incidenca akutnog odbacivanja u prvih 6 meseci iznosila je 29,7% kod pacijenata koji su randomizirani da primaju valganciklovir, u poređenju sa 36,0% u grupi koja je primala oralni ganciklovir, dok je incidenca gubitka grafta bila ista, po 0,8% pacijenata u obe grupe.

Duplo slepa, placebo kontrolisana studija sprovedena je na 326 pacijenta sa transplantiranim bubregom i velikim rizikom od CMV bolesti (D+/R-), da bi se procenila efikasnost i bezbednost proširenja profilakse CMV lekom Valcyte sa 100 na 200 dan od transplantacije. Pacijenti su randomizovani (1:1) da primaju tablete leka Valcyte (900 mg) počevši u roku od 10 dana posle transplantacije, zatim, ili do 200 dana od transplantacije ili do 100 dana posle transplantacije, praćeno sa 100 dana placeba.

Procenat pacijenata koji su razvili CMV bolest u toku 12 meseci od transplantacije prikazan je u tabeli u nastavku:

Procenat pacijenata sa transplantiranim bubregom sa CMV bolešću1, 12 meseci ITT populacijaA

1CMV bolest je definisana ili kao CMV sindrom ili tkivno invazivna CMV. 2Potvrđena CMV je klinički potvrđen slučaj CMV bolesti. Pacijenti za koje se pretpostavlja da imaju CMV bolest su oni za koje nije bilo 52 nedeljne procene ili potvrđivanja bolesti pre ovog vremenskog perioda.

A Nađeni rezultati za 24 meseca su u skladu sa rezultatima za 12 meseci: Potvrđivanje ili pretpostavka CMV bolesti bila je 48,5% u grupi koja je lečena 100 dana prema 34,2% u grupi koja je lečena 200 dana; razlika između lečenih grupa bila je 14,3% [3,2 %; 25,3 %]

13 od 21

Značajno manje visoko rizičnih pacijenata sa transplantiranim bubregom razvilo je CMV bolest posle profilakse lekom Valcyte tokom 200 dana od transplantacije, u poređenju sa pacijentima koji su primali CMV profilaksu lekom Valcyte tokom 100 dana posle transplantacije.

Stopa preživljavanja grafta kao i incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je slična u obe grupe. Stopa preživljavanja grafta 12 meseci posle transplantacije bila je 98,2% (160/163) za 100-dnevni dozni režim i 98,1% (152/155) za 200-dnevni dozni režim. U periodu do 24 meseca nakon transplantacije, prijavljena su četiri dodatna slučaja gubitka grafta, svi u grupi sa doznim režimom od 100 dana. Incidenca akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 meseci posle transplantacije bila je 17,2% (28/163) za dozni režim od 100 dana i 11% (17/155) za dozni režim od 200 dana. U periodu do 24 meseca od transplantacije, prijavljen je jedan dodatni slučaj u grupi sa doznim režimom od 200 dana.

Virusna rezistencija

Rezistencija virusa na ganciklovir može se javiti nakon hronične primene valganciklovira putem niza mutacija gena virusne kinaze (UL97) koji je odgovoran za monofosforilaciju ganciklovira i/ili genu virusne polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, su prijavljene kao najčešće supstitucije otporne na ganciklovir. Virusi koji sadrže mutacije na genu UL97 rezistentni su na sam ganciklovir, dok su virusi koji imaju mutacije na genu UL54 rezistentni na ganciklovir, ali mogu da pokažu i unakrsnu rezistenciju sa drugim antivirusnim lekovima čije je ciljno mesto dejstva virusna polimeraza.

Lečenje CMV retinitisa:

Genotipska analiza CMV u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) dobijenih od 148 pacijenata sa CMV retinitisom uključenim u jednu kliničku studiju pokazala je da 2,2%, 6,5%, 12,8%, i 15,3% sadrže UL97 mutacije posle 3, 6, 12 i 18 meseci na terapiji valganciklovirom.

Prevencija bolesti CMV kod transplantacije: Studija sa aktivnim komparatorom

Rezistencija je ispitivana genotipskom analizom CMV u uzorcima PMNL koji su uzeti (i) stotog dana (na kraju profilakse ispitivanim lekom) i (ii) u slučajevima sumnje na CMV bolest do 6 meseci nakon transplantacije. Od 245 pacijenata randomizovanih da primaju valganciklovir, za testiranje je bilo dostupno 198 uzoraka uzetih stotog dana i nisu zabeležene nikakve mutacije kao uzrok rezistencije na ganciklovir. Ovo je bilo uporedivo sa nalazom 2 mutacije odgovorne za rezistenciju na ganciklovir koje su otkrivene na 103 ispitivana uzorka (1,9%) kod pacijenata komparativne grupe koji su primali oralni ganciklovir.

Od 245 pacijenata koji su randomizovani da primaju valganciklovir, ispitivani su uzorci od 50 pacijenata kod kojih se sumnjalo na CMV bolest i nisu otkrivene nikakve mutacije odgovorne za rezistenciju. Od 127 pacijenata randomizovanih da primaju ganciklovir testirano je 29 pacijenata kod kojih se sumnjalo na bolest CMV, otkrivene su dve mutacije odgovorne za rezistenciju, što daje incidencu rezistencije od 6,9%.

Proširenje studija profilakse od 100 do 200 dana posle transplantacije

Genotipska analiza izvedena je na genima UL54 i UL97 dobijenim iz virusa izdvojenih od 72 pacijenta koji su zadovoljili kriterijume za analizu rezistencije: pacijenti koji su imali pozitivno virusno opterećenje (>600 kopija/mL) na kraju profilakse i/ili pacijenti koji su imali potvđenu CMV bolest do 12 meseci (52 nedelje) nakon transplantacije. Troje pacijenata u svakoj terapijskoj grupi imalo je mutaciju koja dovodi do rezistencije na ganciklovir.

Pedijatrijska populacija

Lečenje CMV retinitisa:

14 od 21

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Valcyte u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju infekcije uzrokovane CMV-om kod imunokompromitovanih pacijenata (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Prevencija bolesti CMV kod transplantacije:

Studija faze II, koja je ispitivala farmakokinetiku i bezbednost primene kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 meseca do 16 godina, n=63) sa transplantacijom solidnog organa, koji su primali valganciklovir jednom dnevno tokom 100 dana prema pedijatrijskom algoritmu doziranja (videti odeljak 4.2), pokazala je da je izloženost leku slična kao kod odraslih (videti odeljak 5.2). Praćenje nakon terapije trajalo je 12 nedelja. CMV serološki status davalaca (D)/primalaca (P) pri uključivanju u studiju bio je D+/P- kod 40%, D+/P+ kod 38%, D-/P+ kod 19% i D-/P- kod 3% slučajeva. Prisustvo CMV virusa prijavljeno je kod 7 pacijenata. Zabeležene neželjene reakcije bile su slične prirode kao i kod odraslih (videti odeljak 4.8).

U studiji podnošljivosti faze IV kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim bubregom (uzrasta od 1 do 16 godina, n=57) koji su primali valganciklovir jednom dnevno tokom najviše 200 dana prema algoritmu doziranja (videti odeljak 4.2) utvrđena je mala incidenca CMV-a. Period praćenja nakon lečenja trajao je 24 nedelje.

Početni serološki status davaoca (D) i primaoca (P) u pogledu CMV-a bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P-u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva i ND/P+ u 2% slučajeva. CMV viremija prijavljena je kod 3 pacijenta, dok se kod jednog pacijenta sumnjalo na CMV sindrom, ali on nije potvrđen testom lančane reakcije polimerizacije (PCR) na CMV od strane centralne laboratorije. Zabeležene neželjene reakcije na lek bile su slične prirode kao one kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Ovi podaci podržavaju ekstrapolaciju podataka o efikasnosti kod odraslih pacijenata na decu i omogućavaju davanje preporuka za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata.

U ispitivanju faze I, u kojem su se ispitivale farmakokinetika i bezbednost leka, kod pacijenata sa transplantiranim srcem (uzrasta od 3 nedelje do 125 dana, n=14) koji su primili pojedinačnu dnevnu dozu valganciklovira u skladu sa algoritmom doziranja za pedijatrijske pacijente (videti odeljak 4.2) dva uzastopna dana, postignuta izloženost leku bila je slična onoj kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2). Period praćenja nakon lečenja trajao je 7 dana. Bezbednosni profil bio je u skladu sa ostalim ispitivanjima sprovedenim kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata, iako su broj pacijenata i izloženost valgancikloviru bili ograničeni u ovoj studiji.

Kongenitalni CMV

Efikasnost i bezbednost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u okviru dve studije kod novorođenčadi i odojčadi sa kongenitalnom simptomatskom infekcijom CMV-om.

U prvoj studiji, farmakokinetika i bezbednost pojedinačne doze valganciklovira (raspon doza 14-16-20 mg/kg/dozi) ispitivana je kod 24 novorođenčeta (uzrasta 8-34 dana) sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću (videti odeljak 5.2). Novorođenčad su 6 nedelja dobijala antivirusnu terapiju, pri čemu je 19 od 24 pacijenta bilo do 4 nedelje na terapiji oralnim valganciklovirom, a preostale 2 nedelje dobijali su i.v. ganciklovir. Preostalih 5 pacijenata dobijalo je i.v. ganciklovir tokom najvećeg dela trajanja studije. U drugoj studiji ispitivane su efikasnost i bezbednost lečenja valganciklovirom u trajanju od šest nedelja u odnosu na lečenje valganciklovirom u trajanju od 6 meseci kod 109 novorođenčadi uzrasta od 2 do 30 dana sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću. Sva novorođenčad su primala oralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dva puta na dan tokom 6 nedelja. Nakon 6 nedelja lečenja, novorođenčad su randomizovana u odnosu 1:1 za nastavak lečenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primenu placeba do ukupno 6 meseci lečenja.

Trenutno se ne preporučuje primena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn studija i dobijeni rezultati nisu dovoljni da bi se mogli doneti odgovarajući zaključci o efikasnosti i bezbednosti primene valganciklovira.

15 od 21

Farmakokinetički podaci za valganciklovir procenjivani su kod pacijenata koji su bili seropozitivni na HIV i CMV, pacijenata obolelih od AIDS-a i CMV retinitisa, kao i kod pacijenata sa transplantiranim solidnim organom.

Proporcionalnost doze u odnosu na PIK ganciklovira nakon primene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625 mg je pokazana samo kada se lek primenjuje sa hranom.

Resorpcija

Valganciklovir je prolek ganciklovira. On se dobro resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i brzo i ekstenzivno metaboliše u intestinalnom zidu i jetri u ganciklovir. Sistemska izloženost valgancikloviru je prolazna i mala. Biološka raspoloživost ganciklovira iz oralno primenjenog valganciklovira iznosi otprilike 60% u svim ispitivanim populacijama pacijenata i rezultujuće izlaganje gancikloviru je slično kao i posle intravenske primene (videti u nastavku).

Poređenja radi, biološka raspoloživost ganciklovira posle primene 1000 mg oralnog ganciklovira (u kapsulama) iznosi 6 - 8%.

Valganciklovir kod HIV pozitivnih, CMV pozitivnih pacijenata:

Sistemsko izlaganje HIV pozitivnih, CMV pozitivnih pacijenata posle primene ganciklovira i valganciklovira dva puta na dan, tokom jedne nedelje iznosi:

Pokazano je da efikasnost ganciklovira za produženje perioda do progresije CMV retinitisa korelira sa sistemskim izlaganjem (PIK).

Valganciklovir kod pacijenata sa transplantacijom solidnih organa:

Sistemsko izlaganje gancikloviru u stanju ravnoteže kod pacijenata sa transplantiranim solidnim organom, posle oralne primene ganciklovira i valganciklovira iznosi:

Nakon oralne primene valganciklovira, prema algoritmu za doziranje funkcije bubrega, sistemska izloženost gencikloviru kod pacijenata sa transplantacijom srca, bubrega i jetre bila je slična.

16 od 21

Dejstvo hrane:

Kada je valganciklovir uziman sa hranom u preporučenoj dozi od 900 mg, zabeležene su veće vrednosti srednje PIK ganciklovira (približno 30%) i srednje vrednosti Cmax ganciklovira (približno 14%), nego kada se uzima na prazan stomak. Isto tako, inter-individualne varijacije u izloženosti gancikloviru smanjuju se kada se lek Valcyte uzima sa hranom. Lek Valcyte je u kliničkim studijama primenjivan samo sa hranom. Prema tome, preporučuje se da se lek Valcyte primenjuje uz obrok (videti odeljak 4.2).

Distribucija:

Zbog brze konverzije valganciklovira u ganciklovir, vezivanje valganciklovira za proteine plazme nije određivano. Volumen distribucije (Vd) ganciklovira u stanju ravnoteže posle intravenske primene iznosio je 0,680 ± 0,161 L/kg (n=114). Za i.v. primenjen ganciklovir, volumen distribucije je u korelaciji sa telesnom masom, sa vrednostima za volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 0,54-0,87 L/kg. Ganciklovir prelazi u cerebrospinalnu tečnost. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1% - 2% pri koncentracijama ganciklovira od 0,5 i 51 mikrogram/mL.

Biotransformacija

Valganciklovir se brzo i ekstenzivno metaboliše do ganciklovira; nisu otkriveni nikakvi drugi metaboliti. Sam ganciklovir se ne metaboliše u značajnoj meri.

Eliminacija

Nakon oralne primene valganciklovira, lek se brzo hidrolizuje do ganciklovira. Ganciklovir se eliminiše iz

sistemske cirkulacije putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega više od 90% i.v. primenjenog ganciklovira u toku 24 sata je nađeno nemetabolisano u urinu. Nakon primene valganciklovira kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, koncentracije ganciklovira u plazmi se nakon postizanja Cmax smanjuju sa poluvremenom (eliminacije) u rasponu od 0,4 h do 2,0 sata.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Pedijatrijska populacija

U kliničkoj studiji faze II u kojoj je ispitivana farmakokinetika i bezbednost primene kod pedijatriskih pacijenata kojima je transplantiran solidni organ (uzrasta 4 meseca do 16 godina, n = 63) valganciklovir je davan jednom dnevno u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su slični za sve transplantirane organe i uzraste dece, i uporedivi sa onim kod odraslih pacijenata. Populacioni farmakokinetički model ukazuje da je biološka raspoloživost bila približno 60%. Na klirens pozitivno utiču i površina tela i funkcija bubrega.

U studiji faze I, u kojoj su ispitivani farmakokinetika i bezbednost primene kod pedijatrijskih pacijenata sa transplantiranim srcem (uzrasta od 3 nedelje do 125 dana, n=14) valganciklovir je davan jednom dnevno tokom dva dana ispitivanja. Populacionom farmakokinetikom procenjeno je da je srednja bioraspoloživost iznosila 64%.

Poređenje rezultata iz ove dve studije i rezultata farmakokinetike u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrednosti PIK0-24h bio veoma sličan u svim starosnim grupama, uključujući odrasle pacijente. Srednje vrednosti PIK0-24h i Cmax takođe su bile slične u svim pedijatrijskim uzrasnim grupama <12 godina, iako je primećen trend smanjenja srednjih vrednosti PIK0-24h i Cmax u svim pedijatrijskim uzrasnim grupama, koji je kako se čini u vezi sa povećanjem broja godina. Ovaj trend je bio izraženiji kod srednjih vrednosti klirensa i poluvremena eliminacije (t1/2); međutim, ova pojava je očekivana s obzirom na to da na klirens utiču promene telesne mase, telesne visine i funkcije bubrega povezane sa rastom pacijenta, na šta ukazuju populacioni farmakokinetički modeli.

17 od 21

Sledeća tabela sažeto pokazuje raspon vrednosti PIK0-24h za ganciklovir iz ove dve studije, procenjen na osnovu modela, kao i srednje i standardne vrednosti devijacije za PIK0-24h, Cmax, CL i t½ za relevantne pedijatrijske uzrasne grupe, u poređenju sa podacima za odrasle:

* Izvučeno iz izveštaja za studiju PV 16000.

Doza leka Valcyte koja se primenjivala jednom dnevno u obe prethodno opisane studije, zasnovana je na površini tela (BSA) i klirensu kreatinina (Clcr) dobijenim iz modifikovane formule Schwartz-a i izračunata je korišćenjem algoritma doziranja predstavljenog u odeljku 4.2.

Farmakokinetika ganciklovira nakon primene valganciklovira procenjivana je u dve studije kod novorođenčadi i odojčadi sa simptomatskom kongenitalnom CMV bolešću. U prvoj studiji 24 novorođenčeta uzrasta 8 do 34 dana su dobijala intravenski 6 mg/kg ganciklovira dva puta dnevno. Pacijenti su zatim lečeni oralnim valganciklovirom, pri čemu je doza valganciklovir praška za oralni rastvor iznosila od 14 mg/kg do 20 mg/kg dva puta dnevno; lečenje je trajalo ukupno 6 nedelja. Doza od 16 mg/kg dva puta dnevno valganciklovir praška za oralni rastvor obezbedila je uporedivu izloženost gancikloviru, kao 6 mg/kg intravenskog ganciklovira dva puta dnevno kod novorođenčadi, i takođe postigla izloženost gancikloviru sličnu kao pri primeni efektivne intravenske doze za odrasle od 5 mg/kg.

U drugoj studiji 109 novorođenčadi uzrasta od 2 do 30 dana primalo je valganciklovir u obliku praška za oralni rastvor u dozi od 16 mg/kg dva puta na dan tokom 6 nedelja, a kasnije je 96 od 109 uključenih pacijenata bilo randomizovano za nastavak lečenja valganciklovirom ili za primanje placeba tokom 6 meseci. Međutim, srednja vrednost PIK0-12h bila je manja u poređenju sa srednjim vrednostima PIK0-12h iz prve studije. Sledeća tabela prikazuje srednje vrednosti PIK-a, Cmax, i t½, uključujući standardne devijacije u poređenju sa podacima za odrasle pacijente:

18 od 21

t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = ganciklovir, i.v.

VAL = valganciklovir, oralno

Ovi podaci su nedovoljni da bi se izveo zaključak o efikasnosti ili preporukama za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa kongenitalnom CMV infekcijom.

Stariji pacijenti

Nije sprovedeno nikakvo farmakokinetičko ispitivanje valganciklovira ili ganciklovira kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika ganciklovira nakon primene pojedinačne oralne doze od 900 mg valganciklovira procenjena je kod 24 inače zdrave osobe sa oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetički parametri ganciklovira nakon primene pojedinačne oralne doze tableta leka Valcyte od 900 mg kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega:

Smanjenje funkcije bubrega rezultiralo je smanjenjem klirensa ganciklovira od valganciklovira sa odgovarajućim povećanjem poluvremena eliminacije. Zbog toga je potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, nije moguće dati preporuku za doziranje filmom obloženih tableta leka Valcyte 450 mg zato što je pojedinačna doza leka Valcyte potrebna takvim pacijentima manja od tablete jačine 450 mg. Zato takvim pacijentima ne treba preporučivati lek Valcyte, film tablete (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Stabilni pacijenti sa transplantiranom jetrom

Farmakokinetika ganciklovira od valganciklovira kod stabilnih pacijenata sa transplantiranom jetrom ispitana je u jednoj otvorenoj četvorodelnoj unakrsnoj studiji (N = 28). Bioraspoloživost ganciklovira od valganciklovira, nakon primene pojedinačne doze od 900 mg valganciklovira primenjene sa hranom, iznosila je približno 60%. Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom PIK0-24h ganciklovira bio je uporediv sa onim koji se postiže nakon intravenske primene ganciklovira u dozi od 5 mg/kg.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost film tableta leka Valcyte nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije jetre ne utiče značajno na farmakokinetiku ganciklovira, s obzirom na to da se lek izlučuje putem bubrega i zato ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa cističnom fibrozom

U farmakokinetičkoj studiji, faze I kod pacijenata sa transplantiranim plućima sa ili bez cistične fibroze (CF), 31 pacijent (16 CF/15 ne-CF) je primio profilaksu nakon transplantacije od 900 mg/dan leka Valcyte. Studija je pokazala da cistična fibroza nije imala statistički značajan uticaj na ukupnu prosečnu sistemsku izloženost

19 od 21

gancikloviru kod pacijenata sa transplantiranim plućima. Izloženost gancikloviru kod pacijenata sa transplantiranim plućima bila je uporediva sa onom koja se pokazala efikektivnom u prevenciji CMV bolesti kod drugih pacijenata sa transplantiranim solidnim organom.

Valganciklovir je prolek ganciklovira pa se zato dejstva zabeležena za ganciklovir jednako odnose i na valganciklovir. Toksičnost valganciklovira u pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti bila je jednaka onoj zabeleženoj za ganciklovir, a javljala se pri nivoima izloženosti gancikloviru uporedivim ili manjim od onih koje se postižu kod ljudi nakon primene doze za uvodnu terapiju.

Zabeležene su gonadotoksičnost (gubitak ćelija testisa) i nefrotoksičnost (uremija, degeneracija ćelija), koje su bile ireverzibilne; mijelotoksičnost (anemija, neutropenija, limfocitopenija) i gastrointestinalna toksičnost (nekroza mukozalnih ćelija), koje su bile reverzibilne.

Ganciklovir je bio mutagen u ćelijama limfoma miševa i klastogen u ćelijama sisara. Takvi rezultati su u skladu sa pozitivnom studijom karcinogenosti ganciklovira kod miševa. Ganciklovir je potencijalni karcinogen.

Dalja ispitivanja su pokazala da je ganciklovir teratogen i embriotoksičan, da inhibira spermatogenezu (tj. štetno utiče na plodnost mužjaka) kao i da suprimira plodnost ženki.

Podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se ganciklovir izlučuje u mleko pacova za vreme laktacije.

Jezgro film tablete: Povidon K30; Krospovidon;

Celuloza, mikrokristalna; Stearinska kiselina.

Film (obloga) tablete:

„Opadry pink 15B24005“ koji sadrži: Hipromelozu;

Titanijum-dioksid (E171); Makrogol 400;

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); Polisorbat 80.

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), sa sigurnosnim plastičnim (PP) zatvaračem, koja sadrži 60 film tableta.

20 od 21

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna HDPE bočica (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Valcyte pripada grupi lekova koji direkno sprečavaju rast virusa. Aktivna supstanca tablete, valganciklovir, u telu se pretvara u ganciklovir. Ganciklovir sprečava razmnožavanje virusa koji se zove citomegalovirus (CMV) i njegovo prodiranje u zdrave ćelije. Kod pacijenta sa oslabljenim imunskim sistemom, CMV može uzrokovati infekciju organa. Ovo može životno da ugrozi pacijenta.

Lek Valcyte se koristi za:

 za lečenje CMV infekcije mrežnjače oka kod odraslih pacijenta sa sindromom stečene imunodeficijencije (engl. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS). CMV infekcija mrežnjače oka može uzrokovati probleme sa vidom i slepilo.

 Sprečavanje CMV infekcije kod odraslih i dece koji nisu inficirani CMV-om i kojima je transplantiran (presađen) organ od osobe koja je inficirana CMV-om.

Lek Valcyte ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na valganciklovir, ganciklovir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Valcyte:

• ako ste alergični na aciklovir, penciklovir, valaciklovir ili famciklovir. Ovo su drugi lekovi koji se koriste za lečenje virusnih infekcija.

Kada uzimate lek Valcyte posebno vodite računa:

 ako imate mali broj belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca ili krvnih pločica (trombocita‒malih ćelija uključenih u zgrušavanje krvi) u krvi. Vaš lekar će uraditi laboratorijske analize krvi pre nego što počnete da uzimate lek Valcyte, kao i dodatne analize dok ste na terapiji ovim lekom;

 ako ste na radioterapiji ili ste na hemodijalizi;

 ako imate problema sa bubrezima. Vaš lekar će možda morati da Vam propiše smanjenu dozu leka i možda će morati da Vam često kontroliše krvnu sliku tokom lečenja;

 ako trenutno uzimate kapsule ganciklovira i lekar hoće da vas prebaci na tablete leka Valcyte. Važno je da ne uzimate više tableta nego što Vam je propisao lekar jer može doći do predoziranja.

Drugi lekovi i lek Valcyte

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one lekove koje ste nabavili bez recepta.

Ako uzimate druge lekove u isto vreme uz lek Valcyte, kombinacija lekova može uticati na količinu leka koja dospeva u Vaš krvotok ili može prouzrokovati štetna dejstva. Obavestite svog lekara ako uzimate neke od sledećih lekova:

 imipenem-cilastatin (antibiotik). Uzimanje ovog leka uz lek Valcyte može uzrokovati konvulzije (grčeve);

 zidovudin, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir, abakavir, emtricitabin ili drugi slični lekovi koji se koriste za lečenje AIDS-a;

 adefovir ili drugi lekovi koji se koriste za lečenje hepatitisa B;

 probenecid (lek koji se koristi za lečenje gihta). Uzimanje ovog leka zajedno sa lekom Valcyte može povećati koncentraciju ganciklovira u krvi;

 mikofenolat mofetil, ciklosporin ili takrolimus (koristi se nakon transplantacije);

 vinkristin, vinblastin, doksorubicin, hidroksiurea ili slični lekovi koji se koriste u terapiju raka;

2 od 8

 trimetoprim, kombinacije trimetoprima i sulfonamida i dapson (antibiotik);

 pentamidin (lek koji se koristi za lečenje infekcija parazitima ili infekcija pluća);  flucitozin ili amfotericin B (lekovi koji se koriste za lečenje gljivica).

Uzimanje leka Valcyte sa hranom i pićima

Lek Valcyte treba uzimati sa hranom. Ako iz bilo kog razloga niste u mogućnosti da jedete, ipak treba da uzimate svoju dozu leka Valcyte kao i obično.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne treba da uzimate lek Valcyte ako ste trudni, osim ukoliko Vam lekar ne preporuči. Uzimanje leka Valcyte tokom trudnoće može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi.

Ako dojite ne smete da uzimate lek Valcyte. Ako Vaš lekar želi da započne lečenje lekom Valcyte, morate prestati sa dojenjem pre nego što počnete da uzimate lek.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Valcyte i najmanje 30 dana nakon završetka lečenja.

Muškarci čije partnerke mogu da ostanu trudne treba da koriste kondom dok uzimaju lek Valcyte i treba da nastave korišćenje kondoma još 90 dana po okončanju lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti niti upravljati mašinama ako osećate pospanost, umor, drhtavicu ili konfuziju (zbunjenost) kada uzimate ovaj lek.

Pre uzimanja bilo kog leka posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Morate biti oprezni pri rukovanju tabletama. Ne smete lomiti ili mrviti tablete. Tablete treba progutati cele i kad god je to moguće sa hranom. Ako slučajno dodirnete oštećenu tabletu, temeljno operite ruke sapunom i vodom. Ako Vam prah iz tablete dopre u oči, dobro ih isperite sterilnom vodom, ili običnom vodom ako nemate sterilnu.

Morate se pridržavati broja tableta koje Vam je propisao lekar da izbegnete predoziranje. Tablete leka Valcyte treba, kad god je to moguće, uzimati sa hranom – vidite odeljak 2.

Odrasli:

Prevencija CMV bolesti kod pacijenata nakon transplantacije

Ovaj lek treba da počnete da uzimate u roku od 10 dana od dana transplantacije. Uobičajena doza je dve tablete JEDNOM dnevno. Treba da nastavite sa ovom dozom do 100 dana nakon transplantacije. Ako Vam je transplantiran bubreg, Vaš lekar Vam može savetovati da uzimate tablete tokom 200 dana.

3 od 8

Lečenje aktivnog CMV retinitisa kod pacijenata sa AIDS-om (uvodna terapija)

Uobičajena doza leka Valcyte je dve tablete DVA PUTA dnevno tokom 21 dana (tri nedelje). Nemojte uzimati ovu dozu duže od 21 dan osim ukoliko Vam to ne savetuje lekar, jer time možete da povećate rizik od pojave mogućih neželjenih dejstava.

Dugotrajno lečenje radi sprečavanja povratka aktivnog zapaljenja kod pacijenata sa AIDS-om i CMV retinitisom (tzv. terapija održavanja)

Uobičajena doza je dve tablete JEDNOM dnevno. Treba da pokušate da uzimate tablete svakog dana u isto vreme. Vaš lekar će Vam savetovati koliko dugo treba da nastavite da uzimate lek Valcyte. Ako Vam se retinitis pogorša dok ste na terapiji ovom dozom, lekar Vam može savetovati da ponovite uvodnu terapiju (kao što je navedeno u prethodnom tekstu), ili može odlučiti da Vam da drugi lek za terapiju CMV infekcije.

Stariji pacijenti

Lek Valcyte nije ispitivan kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Ako Vaši bubrezi ne funkcionišu kako treba, lekar Vam može savetovati da uzimate manju dozu tableta dnevno, ili da uzimate svoje tablete samo određenim danima u nedelji. Veoma je važno da uzimate samo onoliko tableta koliko Vam je propisao Vaš lekar.

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Lek Valcyte nije ispitivan kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

Primena kod dece i adolescenata:

Prevencija CMV bolesti kod pacijenata nakon transplantacije

Deca bi trebalo da započnu uzimanje ovog leka u roku od 10 dana nakon transplantacije. Data doza će se razlikovati u zavisnosti od konstitucije deteta, a treba je uzimati JEDNOM dnevno. Lekar će odrediti najprikladniju dozu na osnovu telesne visine, telesne mase i funkcije bubrega Vašeg deteta. Dete treba da nastavi sa uzimanjem ove doze tokom najviše 100 dana. Ako Vaše dete ima transplantiran bubreg, lekar će Vas možda savetovati da primenjujete lek u trajanju od 200 dana.

Kod dece koja ne mogu da progutaju film tabletu leka Valcyte, može se primeniti Valcyte prašak za oralni rastvor.#

# Formulacija tablete nije prilagođena za primenu kod odojčadi i dece do 6 godina, kao i u slučajevima kada je potrebno postići manju dozu od 450 mg. Valganciklovir u obliku oralnog rastvora, koji se u tim slučajevima preporučuje, nije registrovan u Republici Srbiji.

Ako ste uzeli više leka Valcyte nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili se javite u bolnicu ako ste uzeli, ili mislite da ste možda uzeli, više tableta nego što treba. Uzimanje doze veće od preporučene može da dovede do pojave teških neželjenih dejstava, posebno onih koje zahvataju Vašu krv i bubrege. Možda će Vam biti potrebno bolničko lečenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Valcyte

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Valcyte, uzmite propuštenu dozu čim se setite i narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Valcyte

Ne smete da prestanete da uzimate ovaj lek, osim ukoliko Vam lekar nije tako rekao.

4 od 8

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekara ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Kod najviše 1 od 1000 osoba može se razviti iznenadna i ozbiljna alergijska reakcija na valganciklovir (anafilaktički šok). PRESTANITE da uzimate lek Valcyte i obratite se hitnoj medicinskoj službi u najbližoj bolnici ukoliko iskusite nešto od sledećih simptoma:

• svrab kože, osip (koprivnjača);

• iznenadno oticanje grla, lica, usana ili usta koji mogu dovesti do otežanog gutanja ili disanja; • iznenadno oticanje ruku, stopala ili zglobova.

Teška neželjena dejstva

Obavestite svog lekara odmah ako primetite bilo koji od sledećih teških neželjenih dejstava, Vaš lekar vam može reći da prestanete sa uzimanjem leka Valcyte i možda Vam treba hitna medicinska terapija:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenta koji uzimaju lek):

• smanjenje broja belih krvnih zrnaca - sa znacima infekcije kao što je bol u grlu, čir u ustima ili groznica (povišena telesna temperatura);

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca - znaci uključuju nedostatak vazduha ili umor, palpitacije (osećaj lupanja srca) ili bleda koža.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija krvi (sepsa) - znaci uključuju groznicu, drhtavicu, palpitacije, konfuziju i nerazgovetan govor;

• smanjen broj trombocita - znaci uključuju krvarenje ili dobijanje modrica lakše nego uobičajeno, krv u urinu ili stolici ili krvarenje iz desni, krvarenje može biti teško;

• jako smanjen broj krvnih zrnaca;

• pankreatitis - znaci su jak bol u stomaku koji se širi u leđa; • epileptični napadi/konvulzije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): • nesposobnost koštane srži da proizvodi ćelije krvi;

• halucinacije - kada čujete ili vidite stvari koje nisu stvarne;

• neuobičajene misli ili osećanja, gubitak kontakta sa stvarnošću; • slabost (insuficijencija) bubrega.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): • aplastična anemija (malokrvnost zbog oboljenja koštane srži).

Neželjena dejstva koja se mogu pojaviti tokom lečenja valganciklovirom ili ganciklovirom su navedena u nastavku.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako primetite neke od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenta koji uzimaju lek):  gljivična infekcija kandidom ili gljivična infekcija usne duplje kandidom;

 infekcija gornjih disajnih puteva (npr. sinuzitis, tonzilitis);  smanjen apetit;

 glavobolja;  kašalj;

5 od 8

 nedostatak vazduha;  proliv;

 mučnina ili povraćanje;  bol u stomaku;

 ekcem;

 osećaj umora;

 povišena telesna temperatura.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): • grip;

• infekcija mokraćnih puteva - znaci uključuju groznicu, češće mokrenje, bol pri mokrenju; • infekcija kože i potkožnog tkiva;

• blaga alergijska reakcija - znaci uključuju crvenu kožu, svrab; • gubitak telesne mase;

• depresija, uznemirenost ili zbunjenost; • poteškoće sa spavanjem;

• slabost ili utrnulost u rukama ili stopalima, što može uticati na ravnotežu; • promene u osećaju dodira, peckanja, golicanja, bridenja, gorenja;

• poremećaj čula ukusa, • drhtavica;

• zapaljenje očiju (konjunktivitis), bol u očima ili problemi sa vidom; • bol u ušima;

• nizak krvni pritisak, zbog čega osećate ošamućenost ili nesvesticu; • otežano gutanje;

• otežano pražnjenje creva, gasovi, loše varenje, bol u stomaku, nadutost stomaka; • čir u ustima;

• odstupanja vrednosti laboratorijskih testova funkcija jetre i bubrega; • noćno znojenje;

• svrab, osip; • gubitak kose

• bol u leđima, mišićima ili zglobovima, grčevi mišića; • ošamućenost, slabost ili opšte loše osećanje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): • uznemirenost;

• nevoljno drhtanje, drhtavica; • gluvoća;

• neujednačeni otkucaji srca; • koprivnjača, suva koža;

• krv u mokraći;

• neplodnost kod muškaraca - vidite odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“; • bol u grudima.

Odvajanje unutrašnje opne oka (odvajanje mrežnjače) dogodilo se samo kod pacijenta sa AIDS-om koji su primali lek Valcyte za lečenje CMV infekcije.

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Neželjena dejstva prijavljena kod dece i adolescenata slična su neželjenim dejstvima prijavljenim kod odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

6 od 8

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Valcyte posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju („Važi do:’’). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Valcyte

Aktivna supstanca je valganciklovir (u obliku valganciklovir-hidrohlorida).

Jedna film ableta sadrži 496,3 mg valganciklovir-hidrohlorida što odgovara 450 mg valganciklovira (kao slobodne baze).

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: povidon K30, krospovidon, celuloza, mikrokristalna i stearinska kiselina.

Film (obloga) tablete: „Opadry pink 15B24005“ boja, koja sadrži hipromelozu, titanijum-dioksid (E171), makrogol 400, gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) i polisorbat 80.

Kako izgleda lek Valcyte i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Ružičaste, konveksne, duguljaste film tablete sa utisnutom oznakom „VGC” na jednoj i „450” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), sa sigurnosnim plastičnim (PP) zatvaračem. Jedna bočica sadrži 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna HDPE bočica (ukupno 60 film tableta) i Upustvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

CLINRES FARMACIJA D.O.O. BEOGRAD Beogradskog bataljona 4, Beograd-Čukarica

Proizvođač:

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH Ziegelhof 23-24, Greifswald, Nemačka

7 od 8

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000456342 2023 od 17.04.2024.

8 od 8