Ultomiris® 10mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Ultomiris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom (PNH):

• kod pacijenata sa hemolizom sa jednim ili više kliničkih simptoma koji ukazuju na visoko aktivnu bolest
• kod pacijenata koji su klinički stabilni nakon lečenja ekulizumabom najmanje poslednjih 6 meseci (videti odeljak 5.1).

Lek Ultomiris je indikovan za lečenje pacijenata telesne mase 10 kg ili više sa atipičnim hemolitičko- uremijskim sindromom (aHUS) koji prethodno nisu lečeni inhibitorom sistema komplementa ili su primali ekulizumab najmanje 3 meseca i imaju dokazan odgovor na ekulizumab (videti odeljak 5.1).

Ravulizumab treba da primenjuje zdravstveni radnik uz nadzor lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hematološkim ili bubrežnim poremećajima.

Doziranje

Odrasli pacijenti sa PNH i aHUS

Preporučeni režim doziranja sastoji se od udarne doze praćene dozama održavanja, primenjenim intravenskom infuzijom. Doze koje treba primeniti zasnivaju se na telesnoj masi pacijenta, kako je prikazano u Tabeli 1. Kod odraslih pacijenata (≥ 18 godina), doze održavanja se primenjuju jednom u 8 nedelja, sa početkom 2 nedelje nakon udarne doze.

Raspored doziranja može ponekad odstupati od dogovorenog dana infuzije za ± 7 dana (osim prve doze održavanja ravulizumaba, ali sledeća doza mora se primeniti prema prvobitnom rasporedu).

Kod pacijenata koji prelaze sa ekulizumaba na ravulizumab, udarna doza ravulizumaba treba da se primeni 2 nedelje nakon poslednje infuzije ekulizumaba, a zatim se doze održavanja primenjuju jednom u 8 nedelja, sa početkom 2 nedelje nakon primene udarne doze, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Režim doziranja ravulizumaba na osnovu telesne mase

* Doza održavanja se primenjuje 2 nedelje nakon udarne doze.

Ravulizumab nije ispitivan kod pacijenata sa PNH sa telesnom masom manjom od 40kg.

Nema iskustva sa istovremenom upotrebom PE/PI [plazmafereza ili razmena plazme (PE) ili infuzija sveže smrznute plazme (PI)] i ravulizumaba. Primena PE/PI može smanjiti nivo serumskog ravulizumaba.

PNH je hronična bolest i preporučuje se da pacijent nastavi sa lečenjem ravulizumabom doživotno, osim ako klinički nije indikovan prekid primene ravulizumaba (videti odeljak 4.4).

Da bi se rešile manifestacije trombotičke mikroangiopatije (TMA) kod aHUS, lečenje ravulizumabom treba nastaviti najmanje 6 meseci, nakon čega treba razmotriti dužinu lečenja kod svakog pojedinačnog pacijenta. Hronična terapija može biti potrebna kod pacijenata sa većim rizikom od ponovne pojave TMA, u skladu sa odlukom lekara (ili kliničkom indikacijom) (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa PNH i aHUS starijih od 65 godina. Nema dokaza da su potrebne posebne mere predostrožnosti u lečenju gerijatrijske populacije - iako je iskustvo sa ravulizumabom kod starijih pacijenata ograničeno.

Oštećenje funkcija bubrega

U ovoj populaciji nije potrebno prilagođavanje doze, videti odeljak 5.2.

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost ravulizumaba nisu proučavani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, ali farmakokinetički podaci ukazuju na to da prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS)

Pedijatrijski pacijenti sa aHUS i telesnom masom ≥ 40 kg se leče u skladu sa preporukama za doziranje kod odraslih. Doze zasnovane na telesnoj masi i intervali doziranja za pedijatrijske pacijente telesne mase ≥ 10 kg do < 40 kg prikazane su u Tabeli 2.

Tabela 2: Režim doziranja ravulizumaba na osnovu telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase manje od 40 kg

*Doza održavanja primenjuje se 2 nedelje nakon udarne doze.

Podaci koji podržavaju bezbednost i efikasnost ravulizumaba kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 10 kg su ograničeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku 4.8, međutim, ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 10 kg.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH)

Bezbednost i efikasnost ravulizumaba kod dece sa PNH starosti od 0 do <18 godina nisu utvrđeni. Nema raspoloživih podataka

Način primene

Samo za intravensku infuziju.

Ovaj lek se mora primenjivati kroz filter veličine pora od 0,2 mikrometra i ne sme se primenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus injekcija.

Budući da studije kompatibilnosti nisu rađene, lek Ultomiris 300 mg/30 mL koncentrat za rastvor za infuziju ne sme se mešati sa lekom Ultomiris 300 mg/3 mL ili 1100 mg/11 mL koncentrat za rastvor za infuziju.

Ultomiris, 300 mg/3 mL i 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Ultomiris koncentracije 100 mg/mL (bočice od 3 mL i 11 mL) mora se razblažiti do krajnje koncentracije od 50 mg/mL.

Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju u bočicama od 3 mL i 11 mL (100 mg/mL) mora se razblažiti pre primene intravenskom infuzijom pomoću pumpe sa špricem ili infuzione pumpe tokom minimalnog perioda od 0,4 do 1,3 sata (25 do 75 minuta) u zavisnosti od telesne mase (videti Tabelu 3 dole).

Tabela 3: Brzina primene doze leka Ultomiris 300 mg/3 mL i 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

a Telesna masa u vreme lečenja.

Lek Ultomiris koncentracije 10 mg/mL (bočica od 30 mL) mora se razblažiti do krajnje koncentracije od 5 mg/mL.

Lek Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju u bočici od 30 mL (10 mg/mL) mora se razblažiti pre primene intravenskom infuzijom pomoću pumpe sa špricem ili infuzione pumpe tokom minimalnog perioda od 1,3 do 3,3 sata (77 do 194 minuta) u zavisnosti od telesne mase (videti Tabelu 4 dole).

Tabela 4: Brzina primene doze leka Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

a Telesna masa u vreme lečenja.

Uputstva o razblaživanju leka pre primene navedena su u odeljku 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti sa nelečenom infekcijom uzrokovanom Neisseria meningitidis na početku lečenja (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti koji trenutno nisu zaštićeni vakcinom Neisseria meningitidis, osim ako ne primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 nedelje nakon vakcinacije (videti odeljak 4.4).

Sledljivost

Da bi se unapredila sledljivost bioloških lekova, neophodno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Ozbiljna meningokokna infekcija

Zbog mehanizma dejstva ravulizumaba, njegova upotreba povećava osetljivost pacijenta na meningokoknu infekciju/sepsu (Neisseria meningitidis). Može se razviti meningokokna bolest izazvana bilo kojom serološkom grupom. Da bi se smanjio rizik od infekcije, svi pacijenti moraju biti vakcinisani protiv meningokoknih infekcija najmanje dve nedelje pre početka lečenja ravulizumabom, osim ako odlaganje terapije ravulizumabom ne predstavlja veći rizik od rizika od razvoja meningokokne infekcije. Pacijenti koji

započnu terapiju ravulizumabom pre nego što prođu 2 nedelje otkako su primili meningokoknu vakcinu moraju primiti odgovarajuću antibiotsku profilaksu tokom 2 nedelje nakon vakcinacije. Vakcine protiv seroloških grupa A, C, Y, W135 i B se preporučuju, ako su dostupne, da bi se sprečile uobičajene patogene serološke grupe meningokoka. Pacijenti moraju biti vakcinisani ili revakcinisani u skladu sa važećim nacionalnim smernicama o vakcinaciji. Ako je pacijent prebačen sa lečenja ekulizumabom, lekari bi trebalo da provere da li je vakcinacija protiv meningokoka aktuelna u skladu sa nacionalnim smernicama o vakcinaciji.

Vakcinacija možda nije dovoljna za sprečavanje meningokokne infekcije. Treba razmotriti zvanične smernice za odgovarajuću upotrebu antibakterijskih lekova. Zabeleženi su slučajevi teške meningokokne infekcije/sepse kod pacijenata lečenih ravulizumabom. Zabeleženi su slučajevi teških ili fatalnih meningokoknih infekcija/sepse kod pacijenata lečenih drugim inhibitorima aktivacije komplementa. Kod svih pacijenata treba pratiti moguću pojavu ranih znakova meningokokne infekcije i sepse, što pre potvrditi sumnju na infekciju i lečiti odgovarajućim antibioticima. Pacijente treba upoznati sa ovim znacima i simptomima kako bi preduzeli neophodne korake i odmah zatražili medicinsku pomoć. Lekari treba da daju pacijentima vodič za pacijenta i karticu upozorenja za pacijenta.

Imunizacija

Pre započinjanja terapije ravulizumabom, preporučuje se započinjanje imunizacije kod pacijenata sa PNH i aHUS u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju.

Vakcinacija može dodatno aktivirati komplement. Shodno tome, pacijenti sa bolestima posredovanim komplementom, uključujući PNH i aHUS, mogu iskusiti pojačane znake i simptome osnovne bolesti kao što je hemoliza. Zbog toga pacijente treba pažljivo nadgledati zbog mogućih simptoma nakon preporučene vakcinacije.

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju se vakcinisati protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija i moraju se striktno pridržavati nacionalnih preporuka o vakcinaciji za svaku starosnu grupu.

Ostale sistemske infekcije

Terapiju ravulizumabom treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa aktivnim sistemskim infekcijama. Ravulizumab blokira konačno aktiviranje sistema komplementa; stoga su pacijenti možda podložniji infekcijama izazvanim bakterijama iz roda Neisseria i inkapsuliranim bakterijama. Prijavljene su ozbiljne infekcije izazvane bakterijama iz roda Neisseria (koje nisu bile Neisseria meningitidis), uključujući diseminovane gonokokne infekcije.

Da bi pacijenti znali više o mogućim ozbiljnim infekcijama i njihovim znacima i simptomima, trebalo bi da budu upoznati sa informacijama u Uputstvu o leku. Pored toga, lekari treba da posavetuju pacijente o prevenciji gonoreje.

Reakcije na infuziju

Primena ravulizumaba može da dovede do reakcija na infuzijuU kliničkim ispitivanjima sa PNH i aHUS, pacijenti su [(4 od 296 pacijenata sa PNH) i (4 od 89 pacijenata sa aHUS)] imali blage i prolazne reakcije na infuziju [npr. bolovi u donjem delu leđa, pad krvnog pritiska, porast krvnog pritiska, nelagodnost u udovima, preosetljivost na lek (alergijska reakcija) i disgeuzija (izmenjen ukus u ustima)]. U slučaju reakcije na infuziju, infuziju ravulizumaba treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće suportivne mere ako se pojave znaci kardiovaskularne nestabilnosti ili ugroženog disanja.

Prekid lečenja kod PNH

Ako se terapija ravulizumabom prekine kod pacijenata sa PNH, pacijente treba pažljivo nadgledati zbog moguće pojave znaka i simptoma teške intravaskularne hemolize, koju karakterišu povišene vrednosti LDH (laktat dehidrogenaze), zajedno sa naglim smanjenjem PNH klon ćelija ili hemoglobina ili ponovnom pojavom simptoma kao što su umor, hemoglobinurija, bolovi u stomaku, otežano disanje (dispneja), glavni neželjeni vaskularni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija. Pacijente koji prekinu sa primenom ravulizumaba treba pratiti najmanje 16 nedelja kako bi se otkrila hemoliza i druge reakcije. Ako se pojave znaci i simptomi hemolize, uključujući povišeni LDH, nakon prekida terapije, razmislite o ponovnom uvođenju terapije ravulizumabom.

Prekid lečenja kod aHUS

Nema specifičnih podataka o prekidu primene ravulizumaba. U dugoročnoj prospektivnoj opservacionoj studiji, prekid upotrebe inhibitora komplementa C5 (ekulizumab) doveo je do 13,5 puta veće stope recidiva TMA i pokazao je trend smanjenja bubrežne funkcije u poređenju sa pacijentima koji su nastavili lečenje.

Ako pacijenti treba da prekinu sa primenom ravulizumaba, treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma TMA. Međutim, takvo praćenje ne mora biti dovoljno da bi se predvidele ili sprečile ozbiljne komplikacije TMA.

TMA komplikacije nakon prekida lečenja mogu se identifikovati ako se primeti bilo šta od sledećeg:

• istovremeno su prisutna najmanje dva od navedenih laboratorijskih nalaza: smanjenje broja trombocita za 25% ili više u odnosu na početno ili maksimalno stanje trombocita tokom lečenja ravulizumabom; povećanje vrednosti serumskog kreatinina za 25% ili više u odnosu na početnu ili najmanju vrednost tokom lečenja ravulizumabom; ili povećanje nivoa LDH u serumu za 25% ili više u odnosu na početnu vrednost ili nivo tokom lečenja ravulizumabom (rezultati se moraju potvrditi drugim merenjem)
• bilo koji od sledećih simptoma TMA: promena mentalnog statusa ili epiletični napadi ili druge vanbubrežne TMA manifestacije, uključujući kardiovaskularne poremećaje, perikarditis, gastrointestinalne simptome/dijareju; ili trombozu.

Ako se pojave TMA komplikacije nakon prekida primene ravulizumaba, razmislite o ponovnom uvođenju lečenja ravulizumabom, počevši sa udarnom dozom i dozom održavanja kako je opisano u odeljku 4.2.

Sadržaj natrijuma

Ultomiris, 300 mg/3 mL i 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za injekcije, ovaj lek sadrži 0,18 g natrijuma na 720 mL u maksimalnoj dozi, što odgovara 9,1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Ultomiris, 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za injekcije, ovaj lek sadrži 2,65 g natrijuma na 720 mL u maksimalnoj dozi, što odgovara 133% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Nisu sprovedene studije interakcija.

Hronično lečenje sa intravenskim humanim imunoglobulinima (IVIg) može ometati mehanizam recikliranja monoklonskih antitela, kao što je ravulizumab, preko endozomnog neonatalnog Fc receptora (FcRn) i na taj način smanjiti koncentraciju ravulizumaba u serumu.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i do 8 meseci nakon lečenja ovim lekom.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o upotrebi ravulizumaba kod trudnica.

Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sa ravulizumabom nisu rađene (videti odeljak 5.3). Studije reproduktivne toksičnosti su sprovedene na miševima primenom mišjeg surogat molekula BB5.1, i procenjivale su efekat blokade C5 na reproduktivni sistem. U ovim studijama nije utvrđena specifična reproduktivna toksičnost povezana sa ispitivanim lekom. Poznato je da ljudski IgG prolaze kroz ljudsku

placentu i stoga ravulizumab potencijalno može da izazove inhibiciju konačne aktivacije sistema komplementa u fetalnoj cirkulaciji.

Studije na životinjama nisu dovoljne da bi se doneo konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Upotreba ravulizumaba kod trudnica može se razmotriti nakon procene rizika i koristi.

Dojenje

Nije poznato da li se ravulizumab izlučuje u majčino mleko. Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sprovedene na miševima primenom mišjeg surogat molekula BB5.1 pokazale su da unos mleka tretiranih ženki nije imao štetan uticaj na potomstvo.

Ne može se isključiti rizik za odojče.

Budući da se mnogi lekovi i imunoglobulini izlučuju u majčino mleko i zbog mogućeg razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje treba prekinuti tokom lečenja ravulizumabom i do 8 meseci nakon toga.

Plodnost

Nisu sprovedene posebne nekliničke studije o uticaju ravulizumaba na plodnost.

Nekliničke studije o reproduktivnoj toksičnosti sprovedene na miševima primenom surogat molekula miša (BB5.1) nisu pokazale negativan uticaj na plodnost kod lečenih ženki ili mužjaka.

Lek Ultomiris nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešći neželjene reakcije (veoma česte) su dijareja, mučnina, povraćanje, nazofaringitis i glavobolja. Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima su meningokokna infekcija i meningokokna sepsa (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 5 prikazuje neželjene reakcije uočene u kliničkim ispitivanjima PNH i aHUS.

Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasama sistema organa i učestalosti na osnovu sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko

(≥ 1/10000 do < 1/1 000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po redosledu opadanja ozbiljnosti.

Tabela 5: Neželjene reakcije

* Meningokokna infekcija uključuje preporučene izraze „meningokokna infekcija“ i „meningokokna sepsa“.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Meningokokna infekcija / sepsa

Vakcinacija smanjuje, ali ne eliminiše rizik od meningokokne infekcije. U kliničkim ispitivanjima, 3 od 261 pacijenta sa PNH razvilo je tešku meningokoknu infekciju/sepsu dok je primalo terapiju ravulizumabom; sva 3 pacijenta su bila vakcinisana. Sva 3 pacijenta su se oporavila tokom kontinuiranog lečenja ravulizumabom. Kod 89 pacijenata koji su primali ravulizumab u aHUS studijama nije bilo meningokoknih infekcija. Za informacije o prevenciji i lečenju meningokokne infekcije, videti odeljak 4.4. Meningokokne infekcije kod pacijenata lečenih ravulizumabom predstavljene su kao meningokokna sepsa. Pacijenti treba da budu upoznati sa znacima i simptomima meningokokne septikemije i treba im objasniti da odmah potraže medicinsku pomoć.

Imunogenost

Lečenje bilo kojim terapijskim proteinom može izazvati imunski odgovor. U studijama kod odraslih pacijenata sa PNH (N = 261) i aHUS (N = 89), zabeležena su samo 2 slučaja (0,57%) razvoja antitela na lekove tokom lečenja ravulizumabom. Ova antitela su bila prolazne prirode i bila su prisutna u niskim titrima i nisu bila povezana sa kliničkim odgovorom ili neželjenim događajima.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa dokazanim aHUS-om (uzrasta od 10 meseci do manje od 18 godina) koji su uključeni u studiju ALXN1210-aHUS-312, delovalo je da je bezbednosni profil ravulizumaba sličan onome koji je primećen kod odraslih pacijenata sa dokazanim aHUS. Izgleda da su bezbednosni profili različitih starosnih podgrupa pedijatrijskih pacijenata slični. Podaci o bezbednosti kod pacijenata mlađih od 2 godine ograničeni su na četiri pacijenta. Najčešća neželjena reakcija prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata bila je pireksija (32,3%).

Bezbednost ravulizumaba kod dece sa PNH uzrasta od 0 do <18 godina nije utvrđena. Nema raspoloživih podataka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Do sada nije zabeležen nijedan slučaj predoziranja.

U slučaju predoziranja, primenu infuzije treba odmah prekinuti, a pacijenta pažljivo pratiti.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA43 Mehanizam dejstva

Ravulizumab je monoklonsko antitelo IgG2/4K koje se specifično vezuje za protein C5 u sistemu komplementa, čime onemogućava njegovo cepanje na C5a (proinflamatorni anafilatoksin) i C5b (podjedinica sa kojom započinje formiranje konačnog komplementa za aktivaciju komplementa [C5b-9]) i sprečava stvaranje C5b-9. Ravulizumab ne inhibira rane komponente aktivacije komplementa neophodne za opsonizaciju mikroorganizama i uklanjanje imunokompleksa.

Farmakodinamsko dejstvo

U studijama faze III, nakon terapije ravulizumabom kod pacijenata sa PNH koji prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa i kod onih koji su primali ekulizumab, primećena je trenutna, i potpuna inhibicija slobodnog C5 u serumu (koncentracija < 0,5 mikrogram/mL) do kraja prve infuzije i kod svih pacijenata se održala tokom čitavog 26-nedeljnog perioda lečenja. Trenutna i potpuna inhibicija slobodnog C5 u serumu primećena je i kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata sa aHUS do kraja prve infuzije i tokom 26-nedeljnog perioda lečenja.

Obim i trajanje farmakodinamskog odgovora kod pacijenata sa PNH i aHUS zavisili su od izloženosti ravulizumabu. Koncentracije slobodnog C5 ispod 0,5 mikrogram/mL bile su povezane su sa maksimalnom kontrolom intravaskularne hemolize i potpunom inhibicijom završne aktivacije sistema komplementa.

Klinička efikasnost i bezbednost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Bezbednost i efikasnost ravulizumaba kod pacijenata sa PNH procenjeni su u dva otvorena, randomizovana ispitivanja faze III sa aktivnom kontrolom:

• u studiji o upotrebi kod odraslih pacijenata sa PNH koji prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa
• u studiji na pacijentima koji su prethodno primali ekulizumab, sprovedenoj kod pacijenata sa PNH koji su bili klinički stabilni nakon lečenja ekulizumabom najmanje tokom proteklih 6 meseci.

Ravulizumab je doziran u skladu sa preporučenom dozom opisanom u odeljku 4.2 (4 infuzije ravulizumaba tokom 26 nedelja), dok je ekulizumab primenjivan u skladu sa režimom doziranja odobrenim za ekulizumab od 600 mg svake nedelje tokom prve 4 nedelje i 900 mg svake 2 nedelje (15 infuzija tokom 26 nedelja).

Pacijenti su vakcinisani protiv meningokokne infekcije pre ili na početku lečenja ravulizumabom ili ekulizumabom ili su primali odgovarajuću antibiotsku profilaksu do 2 nedelje nakon vakcinacije.

U oba ispitivanja faze III nije bilo značajnih razlika u demografskim ili osnovnim karakteristikama između grupe koja je lečena ravulizumabom i grupe koja je lečena ekulizumabom. Primena transfuzije u prethodnih 12 meseci u grupama lečenim ravulizumabom i ekulizumabom bila je slična u oba ispitivanja faze III.

Studija kod pacijenata sa PNH koji prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa

Studija kod pacijenata koji ranije nisu primili inhibitor sistema komplementa bila je 26-nedeljna, multicentrična, otvorena, randomizovana studija III faze sa aktivnom kontrolom, sprovedena na 246 pacijenata koji nisu primili terapiju inhibitorom sistema komplementa pre uključivanja u studiju. Pacijenti koji ispunjavaju uslove za uključivanje u ovu studiju morali su da imaju dokazanu visoku aktivnost bolesti, definisanu kao nivo LDH ≥ 1,5 × gornja granica normale (GGN) na skriningu, i da imaju 1 ili više sledećih znakova ili simptoma povezanih sa PNH u roku od 3 meseca pre skrininga: umor, hemoglobinurija, bolovi u stomaku, otežano disanje (dispneja), anemija (hemoglobin <10 g/dL), istorija glavnih neželjenih vaskularnih događaja (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija; ili upotreba transfuzije koncentrovanih eritrocita zbog PNH.

Više od 80% pacijenata u obe grupe lečenja primilo je transfuziju u periodu od 12 meseci pre uključivanja u studiju. Većina populacije studije u kojoj pacijenti prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa imali su ozbiljnu hemolizu na početku; 86,2% uključenih pacijenata imalo je povišene nivoi LDH ≥ 3 × GGN, što je direktna mera intravaskularne hemolize u okolnostima PNH.

Tabela 6 prikazuje početne karakteristike pacijenata sa PNH koji su uključeni u studiju u kojoj pacijenti prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa. Nije bilo klinički značajnih razlika između lečenih grupa.

Tabela 6: Karakteristike pacijenata na početku studije u kojoj pacijenti prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa

a Na osnovu istorije bolesti.

b "Ostalo" prema izveštaju o slučaju uključuje trombocitopeniju, hroničnu bolest bubrega i pancitopeniju, kao i nekoliko drugih stanja.

Mere koprimarnog parametra praćenja ishoda su bile izbegavanje transfuzije i hemolize na osnovu direktnog merenja normalizacije nivoa LDH (nivoi LDH ≤ 1 × GGN, sa GGN za LDH 246 U/L). Ključne mere

sekundarnog parametra praćenja ishoda uključivale su procenat promene nivoa LDH u odnosu na početne vrednosti, promene u kvalitetu života (FACIT-umor), procenat pacijenata sa probojnom hemolizom i procenat pacijenata sa stabilizovanim hemoglobinom.

Ravulizumab je bio neinferioran u odnosu na ekulizumab u obe mere koprimarnog parametra praćenja ishoda, izbegavanju transfuzije koncentrata eritrocita u skladu sa smernicama utvrđenih planom i normalizaciji LDH od 29. do 183. dana, i u sve 4 ključne sekundarne mere ishoda (Slika 1).

Slika 1: Analiza koprimarnih i sekundarnih parametara praćenja ishoda - kompletan set podataka za analizu (studija u kojoj pacijenti prethodno nisu primili inhibitor sistema komplementa)

Napomena: Crni trougao pokazuje granice neinferiornosti, a sive tačke predstavljaju procene.

Napomena: LDH = laktat dehidrogenaza; CI = interval pouzdanosti; FACIT = funkcionalna procena terapije hronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy).

Studija kod pacijenata sa PNH prethodno lečenih ekulizumabom

Studija kod pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab bila je 26-nedeljna, multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze III sa aktivnom kontrolom i obuhvatila je 195 pacijenata sa PNH koji su bili klinički stabilni (LDH ≤ 1,5 × GGN) nakon lečenja ekulizumabom najmanje proteklih 6 meseci.

Grupe ravulizumaba i ekulizumaba imale su sličnu istoriju PNH. Primena transfuzije u prethodnih 12 meseci bila je slična u grupi koja je primala ravulizumab i u grupi koja je primala ekulizumab, a više od 87% pacijenata u obe lečene grupe nije primilo transfuziju u roku od 12 meseci pre uključivanja u studiju. Prosečan ukupan broj PNH klon eritrocita iznosio je 60,05%, ukupan broj PNH klon granulocita 83,30%, a ukupan broj PNH klon monocita 85,86%.

Tabela 7 prikazuje početne karakteristike pacijenata sa PNH uključenih u studiju kod pacijenata koji su prethodno primali ekulizumab. Nije bilo klinički značajnih razlika između grupa lečenja.

Tabela 7: Karakteristike pacijenata na početku studije u kojoj su pacijenti prethodno primali ekulizumab

a Na osnovu istorije bolesti.

b "Ostalo" uključuje neutropeniju, bubrežnu disfunkciju i trombocitopeniju, kao i niz drugih stanja.

Mera primarnog ishoda bila je hemoliza merena kao procentualna promena vrednosti LDH od početne vrednosti. Sekundarne mere ishoda obuhvatale su procenat pacijenata sa probojnom hemolizom, kvalitet života (FACIT-umor), izbegavanje transfuzije i procenat pacijenata sa stabilizovanim hemoglobinom.

Ravulizumab nije bio inferioran u odnosu na ekulizumab u primarnoj meri ishoda, procentualnoj promeni vrednosti LDH od početne do 183. dana i u sve 4 ključne sekundarne mere ishoda (Slika 2).

Slika 2: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja ishoda - kompletan set podataka za analizu (studija u kojoj su pacijenti prethodno ekulizumab)

Napomena: Crni trougao pokazuje granice neinferiornosti, a siva tačka procenu. Napomena: LDH = laktat dehidrogenaza; CI = interval pouzdanosti.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS) Studija kod odraslih pacijenata sa aHUS

Studija sa odraslim pacijentima bila je multicentrična studija III faze sa jednom grupom pacijenata sa

dokumentovanim aHUS koji nisu bili lečeni inhibitorom komplementa pre uključivanja u studiju i sa dokazanom trombotičkom mikroangiopatijom (TMA). Studija se sastojala od početnog perioda procene od 26 nedelja, nakon kojeg je pacijentima bilo dozvoljeno da se uključe u produženi period do 4,5 godine.

Uključeno je ukupno 58 pacijenata sa dokumentovanim aHUS. Prema kriterijumima za uključivanje, pacijenti sa kliničkom slikom TMA zbog trombotičke trombocitopenijske purpure (TTP) ili hemolitičko- uremijskog sindroma povezanog sa Shiga toksinom Escherichia coli (hemolitičko-uremijski sindrom, isključujući STEC HUS). Dva pacijenta su izuzeta iz kompletnog skupa podataka za analizu zbog potvrđene dijagnoze STEC HUS. Devedeset i tri posto pacijenata imalo je ekstrarenalne znake (kardiovaskularni, plućni, centralni nervni sistem, gastrointestinalni, kožni i mišićno-skeletni znaci) ili simptome aHUS na početku studije.

Tabela 8 prikazuje demografske i početne karakteristike 56 odraslih pacijenata uključenih u ispitivanje ALXN1210-aHUS-311 koji su činili kompletan skup podataka za analizu.

Tabela 8: Početne karakteristike u studiji sa odraslim pacijentima

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata.

Skraćenice: aHUS = atipični hemolitičko-uremijski sindrom; eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je potpuni TMA odgovor tokom 26-nedeljnog perioda početne procene, pokazan na osnovu normalizacije hematoloških parametara (broj trombocita ≥ 150 x 109/L i LDH ≤ 246 U/L) i ≥ 25% poboljšanja vrednosti serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrednost. Pacijenti su morali da ispune sve kriterijume za potpuni TMA odgovor na 2 odvojene procene u razmaku od najmanje 4 nedelje (28 dana) i na svim merenjima tokom tog perioda.

Tokom 26-nedeljnog perioda početne procene, zabeležen je potpun TMA odgovor kod 30 od 56 pacijenata (53,6%), kao je prikazano u Tabeli 9.

Tabela 9: Kompletan TMA odgovor i analiza komponenata kompletnog TMA odgovora tokom 26- nedeljnog perioda početne procene (ALXN1210-aHUS-311)

a 95% CI za proporciju zasnivale su se na metodi asimptotske Gaussove aproksimacije sa korekcijom kontinuiteta. Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Još četiri pacijenta imala su potpun TMA odgovor koji je potvrđen nakon 26-nedeljnog perioda početne procene (sa potpunim TMA odgovorom koji se javio na dane 169, 302, 401 i 407), što je rezultiralo ukupnim TMA odgovorom kod 34 od 56 pacijenata (60,7%; 95% CI: 47,0%, 74,4%). Odgovor pojedinih komponenti

povećao se na 48 (85,7%; 95% CI: 75,7%, 95,8%) pacijenata kod normalizacije broja trombocita, 47 (83,9%;

95% CI: 73,4%, 94,4%) pacijenata kod normalizacije LDH i 35 (62,5%; 95% CI: 48,9%, 76,1%) pacijenata kod poboljšanja bubrežne funkcije.

Kompletni TMA odgovor postignut je nakon medijane vremena od 86 dana (7 do 169 dana). Ubrzo nakon početka primene ravulizumaba, primećen je porast srednjeg broja trombocita, koji se povećao sa 118,52 × 109 /L na početku na 240,34 × 109/L 8. dana i ostao iznad 227 × 109/L pri svim narednim pregledima tokom perioda početne procene (26 nedelja). Slično tome, srednja vrednost LDH je smanjena u odnosu na početnu vrednost tokom prva 2 meseca lečenja i kao takva zadržana je tokom početnog perioda procene (26 nedelja).

Od pacijenata sa kliničkom slikom hronične bolesti bubrega (CKD) u stadijumu 5, 67,6% (23/34) je imalo poboljšanje za 1 ili više stadijuma CKD. Kod mnogih pacijenata (19/30), hronična bolest bubrega nastavila je da se poboljšava nakon postizanja kompletnog TMA odgovora tokom 26-nedeljnog perioda početne procene. Od 29 pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza u trenutku uključenja u studiju, 17 je moglo da

prekine sa dijalizom do kraja dostupnog perioda praćenja, dok je od 27 pacijenata koji u početku nisu bili na dijalizi, 6 bilo na dijalizi tokom poslednjeg dostupnog perioda praćenja. Tabela 10 daje pregled sekundarnih ishoda efikasnosti u ispitivanju ALXN1210-aHUS-311.

Tabela 10: Sekundarni ishodi efikasnosti studije ALXN1210-aHUS-311

Napomena: n: broj pacijenata sa dostupnim podacima za određenu procenu na 183. dan pregleda. m: broj pacijenata koji su ispunili određeni kriterijum. Stadijum hronične bolesti bubrega (CKD) klasifikuje se na osnovu stadijuma hronične bolesti bubrega Nacionalne fondacije za hroničnu bolest bubrega. Faza 5 se smatra najgorom, dok se faza 1 smatra najboljom kategorijom. Početna vrednost je dobijena na osnovu poslednje dostupne vrednosti eGFR pre početka lečenja.

Poboljšanje / pogoršanje: u poređenju sa stadijumom CKD na početku studije. * Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) zasnovan je na tačnim granicama pouzdanosti utvrđenim Clopper-Pearson metodom. aPoboljšanje isključuje one sa stadijumom 1 CKD na početku studije, jer se ne mogu uočiti dalja poboljšanja. bPogoršanje isključuje pacijente sa stadijumom 5 na početku studije, jer se ne može uočiti dalje pogoršanje

Skraćenice: eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Lek Ultomiris nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata sa PNH.

Evropska agencija za lekove odrekla se obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Ultomiris u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS)

Upotreba leka Ultomiris kod pedijatrijskih pacijenata za lečenje aHUS potkrepljena je dokazima iz jednog pedijatrijskog kliničkog ispitivanja (obuhvaćen je ukupno 31 pacijent sa dokumentovanim aHUS). Kompletni skup podataka za analizu obuhvatio je 28 pacijenata uzrasta od 10 meseci do 17 godina).

Studija sa pedijatrijskim pacijentima sa aHUS

Aktuelna pedijatrijska studija je multicentrična studija faze III sa jednom grupom pedijatrijskih pacijenata tokom 26 nedelja.

Od ukupno 21 pacijenta sa dokumentovanom dijagnozom aHUS i dokazanom TMA koji prethodno nisu primali ekulizumab, 18 je bilo uključeno u kompletan skup podataka za analizu. Prema kriterijumima za uključivanje, isključeni su pacijenti sa kliničkom slikom TMA zbog TTP i STEC-HUS. Dva pacijenta su primila jednu dozu, a jedan pacijent 2 doze, ali su zatim prestali da uzimaju lek i izuzeti su iz kompletnog skupa podataka za analizu jer aHUS nije potvrđen. Ukupna srednja telesna masa na početku bila je 22,2 kg; većina pacijenata bila je u kategoriji telesne mase ≥ 10 do <20 kg na početku. Većina pacijenata (72,2%) imala je ekstrarenalne znake (kardiovaskularni, plućni, centralni nervni sistem, gastrointestinalni, kožni i mišićno-skeletni sistem) ili simptome aHUS na početku studije. Na početku studije, 33,3% (n = 6) pacijenata imalo je 5. stepen CKD.

Uključeno je ukupno 10 pacijenata, koji su prešli sa ekulizumaba na ravulizumab, koji su imali dokumentovanu dijagnozu aHUS i dokazanu TMA. Pacijenti su morali da imaju klinički odgovor na ekulizumab pre uključivanja (tj. LDH < 1,5 x GGN i broj trombocita ≥ 150 000/mikrolitar i eGFR > 30 mL/min/1,73 m2). Shodno tome, nema podataka o upotrebi ravulizumaba kod pacijenata otpornih na ekulizumab.

Tabela 11 prikazuje početne karakteristike pedijatrijskih pacijenata obuhvaćenih ispitivanjem ALXN1210- aHUS-312.

Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u studiji ALXN1210-aHUS-312

Napomena: Procenti se odnose na ukupan broj pacijenata.

a Pacijenti su mogli da biraju više rasnih pripadnosti.

Skraćenice: aHUS = atipični hemolitičko-uremijski sindrom; eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je potpuni TMA odgovor tokom 26-nedeljnog perioda početne procene, pokazan na osnovu normalizacije hematoloških parametara (broj trombocita ≥ 150 x 109/L i LDH ≤ 246 U/L) i ≥ 25% poboljšanja serumskog kreatinina u odnosu na početnu vrednost. Pacijenti su morali da ispune sve kriterijume za potpuni TMA odgovor na 2 odvojene procene u razmaku od najmanje 4 nedelje (28 dana) i na svim merenjima tokom tog perioda.

Tokom 26-nedeljnog perioda početne procene, zabeležen je potpun TMA odgovor kod 14 od 18 prethodno nelečenih pacijenata (77,8%), kao što je prikazano u Tabeli 12.

Tabela 12: Kompletni TMA odgovor i analiza komponenata kompletnog TMA odgovora tokom 26- nedeljnog perioda početne procene (ALXN1210-aHUS-312)

Napomena: 1 pacijent se povukao iz studije nakon što je primio 2 doze ravulizumaba.

a95% CI za proporciju zasnivale su se na metodi asimptotske Gaussove aproksimacije sa korekcijom kontinuiteta. Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Kompletni TMA odgovor tokom početnog perioda procene postignut je nakon mediane vremena od 30 dana (15 do 97 dana). Ovaj odgovor se zadržao kod svih pacijenata sa potpunim TMA odgovorom tokom početnog perioda procene uz konstantno poboljšanje bubrežne funkcije. Ubrzo nakon početka primene ravulizumaba, primećen je porast srednjeg broja trombocita, koji se povećao sa 60,50 × 109/L u početku na 296,67 × 109/L 8. dana i ostao na vrednosti iznad 296 × 109/L na svim narednim pregledima tokom početnog perioda procene (26 nedelja).

Tri dodatna pacijenta imala su potpun TMA odgovor koji je potvrđen nakon 26-nedeljnog perioda početne procene (sa potpunim TMA odgovorom koji se javio na dane 291, 297 i 353); tako je 17 od 18 (94,4%) pedijatrijskih pacijenata (95% CI: 72,7%, 99,9%) imalo potpun TMA odgovor. Odgovor pojedinih komponenti povećao se na 17 od 18 (94,4%; 95% CI: 72,7%, 99,9%) pacijenata za normalizaciju broja

trombocita, 17 od 18 (94,4%; 95% CI: 72,7%, 99.9%) pacijenata za normalizaciju LDH i 17 od 18 (94,4%;

95% CI: 72,7%, 99,9%) pacijenata za poboljšanje funkcije bubrega.

Svih 6 pacijenata kojima je bila potrebna dijaliza u vreme uključivanja u studiju mogli su da prekinu dijalizu; Njih 5 je to učinilo 43. dana. Nijedan pacijent nije započeo dijalizu tokom studije. Kod većine pacijenata (15/17) CKD se poboljšao za jedan ili više stadijuma 1 do 183. dana; 14 pacijenata je imalo poboljšanje za 2 ili više stadijuma. Tabela 13 daje pregled sekundarnih ishoda efikasnosti studije ALXN1210-aHUS-312.

Tabela 13: Sekundarni ishodi efikasnosti u studiji ALXN1210-aHUS-312

Napomena: n: broj pacijenata sa dostupnim podacima za određenu procenu na 183. dan pregleda. m: broj pacijenata koji su ispunili određeni kriterijum. Stadijum hronične bolesti bubrega (CKD) klasifikuje se na osnovu stadijuma hronične bolesti bubrega Nacionalne fondacije za hroničnu bolest bubrega. Faza 5 se smatra najgorom, dok se faza 1 smatra najboljom kategorijom. Početna vrednost je dobijena na osnovu poslednje dostupne vrednosti eGFR pre početka lečenja.

Poboljšanje/pogoršanje: u poređenju sa stadijumom CKD na početku studije.

*Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) zasnovan je na tačnim granicama pouzdanosti utvrđenim Clopper-Pearson metodom.

aPoboljšanje isključuje pacijente sa stadijumom 1 CKD na početku studije, jer se ne mogu uočiti dalja poboljšanja.

bPogoršanje isključuje pacijente sa stadijumom 5 na početku studije, jer se ne može uočiti dalje pogoršanje. Skraćenice: eGFR = procenjena brzina glomerularne filtracije; LDH = laktat dehidrogenaza; TMA = trombotička mikroangiopatija.

Kod pacijenata koji su prethodno lečeni ekulizumabom, prelazak na ravulizumab održavao je bolest pod kontrolom, što dokazuju stabilni hematološki i bubrežni parametri, bez očiglednog uticaja na bezbednost.

Čini se da je efikasnost ravulizumaba u lečenju aHUS slična kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

Resorpcija

Budući da je način primene ravulizumaba intravenska infuzija, a farmaceutski oblik je rastvor, 100% primenjene doze smatra se bioraspoloživom. Vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) se očekuje na kraju infuzije ili ubrzo nakon toga. Terapijske koncentracije leka u ravnotežnom stanju postižu se nakon prve doze.

Distribucija

Srednja vrednost (standardna devijacija [SD]) volumena distribucije u stanju ravnoteže kod pacijenata sa PNH i aHUS čija je doza određena na osnovu telesne mase iznosila je 5,35 (0,92) L i 5,22 (1,85) L.

Biotransformacija i eliminacija

Kao monoklonsko antitelo imunoglobulina gama (IgG), očekuje se da se ravulizumab metaboliše na isti način kao i bilo koji drugi endogeni IgG (razgrađuje se na male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima) i da podleže sličnoj eliminaciji. Ravulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznate aktivne metabolite. Srednje (SD) terminalno poluvreme eliminacije i klirens ravulizumaba kod pacijenata sa

PNH i aHUS bili su 49,7 (8,9) dana, odnosno 0,08 (0,022) L/dan, i 51,8 (16,2) dana ili 0,08 (0,04) L/dan, respektivno.

Linearnost/nelinearnost

U opsegu ispitivanih doza i režima doziranja, ravulizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi i vremenu.

Posebne populacije

Telesna masa

Telesna masa je značajna kovarijanta kod pacijenata sa PNH i aHUS, pa je stoga izloženost niža kod pacijenata sa većom telesnom masom. Doze zasnovane na telesnoj masi su predložene u odeljku 4.2, Tabela 1.

Nije sprovedene formalne studije uticaja pola, rase, starosti (gerijatrija), oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku ravulizumaba. Međutim, na osnovu procene populacione farmakokinetike kod zdravih ispitanika i pacijenata sa PNH i aHUS, nije primećen uticaj pola, starosti, rase i funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku ravulizumaba, pa se stoga prilagođavanje doze ne smatra neophodnim.

Farmakokinetika ravulizumaba je proučavana kod pacijenata sa aHUS i različitim stepenima oštećenja bubrežne funkcije, uključujući pacijente na dijalizi. Nisu primećene razlike u farmakokinetičkim parametrima u ovim podgrupama pacijenata, uključujući pacijente sa proteinurijom.

Studije reproduktivne toksičnosti kod životinja nisu rađene sa ravulizumabom, ali su izvedene na miševima sa BB5.1, mišjim surogat antitelom koje inhibira komplement. U studijama reproduktivne toksičnosti mišjeg surogata na miševima nisu primećeni očigledni uticaji povezani sa lečenjem ili štetni uticaji. Kada je majka izlagana antitelima tokom faze organogeneze, primećena su dva slučaja displazije retine i jedan slučaj pupčane kile među 230 mladunaca ženki izloženih većim dozama antitela (približno 4 puta većim od maksimalne preporučene doze ravulizumaba kod ljudi, utvrđenim na osnovu poređenja telesne mase); međutim, izloženost nije povećala gubitak ploda ili smrtnost novorođenčadi.

Nisu sprovedene studije na životinjama kojima se procenjuje genotoksični i kancerogeni potencijal ravulizumaba.

Neklinički podaci ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu nekliničkih studija na mišjem surogat molekulu BB5.1.

Ultomiris 300 mg/3 mL, 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat

natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat polisorbat 80

arginin saharoza

voda za injekcije

Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat

natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat natrijum-hlorid

polisorbat 80 voda za injekcije

Budući da studije kompatibilnosti nisu rađene, ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima.

Za razblaživanje se kao rastvarač može koristiti samo 0,9% (9 mg/mL) rastvor natrijum-hlorida za injekciju.

Ultomiris 300 mg/3 mL, 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju 18 meseci

Lek treba primeniti odmah nakon razblaživanja. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka u trajanju do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 4 sata na sobnoj temperaturi.

Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju 30 meseci

Lek treba primeniti odmah nakon razblaživanja. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost razblaženog leka u trajanju do 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 6 sati na sobnoj temperaturi.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Držite bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Ultomiris 300 mg/3 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom i poklopcem koja sadrži 3 mL sterilnog koncentrata. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Ultomiris 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom i poklopcem koja sadrži 11 mL sterilnog koncentrata. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom i poklopcem koja sadrži 30 mL sterilnog koncentrata. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu.

Lek Ultomiris 300 mg/3 mL, 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju Ovaj lek se mora razblažiti do krajnje koncentracije od 50 mg/mL.

Mora se primeniti aseptična tehnika.

Lek Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju se priprema na sledeći način:

• Broj bočica potrebnih za razblaživanje određuje se na osnovu telesne mase pojedinačnog pacijenta i propisane doze, videti odeljak 4.2.
• Rastvor bočice treba pregledati vizuelno pre razblaživanja; u rastvoru ne sme biti čestica ili taloga. Ne koristiti ako su vidljive čestice ili talog.
• Izračunata zapremina leka se izvlači iz odgovarajućeg broja bočica i razblaži u infuzionoj kesi pomoću 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za injekcije kao rastvarača. Pogledajte referentne tabele ispod. Lek se mora pažljivo mešati. Ne sme se mućkati.
• Nakon razblaživanja, konačna koncentracija infuzionog rastvora je 50 mg/mL.
• Pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme, ukoliko nije čuvan na temperaturi od 2°C do 8°C. Ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C, ostavite da razblaženi rastvor dostigne sobnu temperaturu pre upotrebe. Nemojte davati kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju. Za minimalno trajanje infuzije pogledajte Tabelu 3. Infuzija se mora primenjivati kroz filter pore veličine 0,2 mikrometra.
• Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vreme čuvanja ne bi trebalo da prelazi 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 4 sata na sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

Tabela 14: Reference za primenu udarne doze za lek Ultomiris 300 mg/3 mL i 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

a Telesna masa u vreme lečenja.

b Lek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum- hlorida 9 mg/ml (0,9%)

Tabela 15: Reference za primenu doze održavanja za lek Ultomiris 300 mg/3 mL i 1100 mg/11 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

a Telesna masa u vreme lečenja.

b Lek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum- hlorida 9 mg/ml (0,9%)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Ovaj lek se mora razblažiti do krajnje koncentracije od 5 mg/mL.

Mora se primeniti aseptična tehnika.

Lek Ultomiris koncentrat za rastvor za infuziju se priprema na sledeći način:

• Broj bočica potrebnih za razblaživanje određuje se na osnovu telesne mase pojedinačnog pacijenta i propisane doze, videti odeljak 4.2.
• Rastvor bočice treba pregledati vizuelno pre razblaživanja; u rastvoru ne sme biti čestica ili taloga. Ne koristiti ako su vidljive čestice ili talog.
• Izračunata zapremina leka se izvlači iz odgovarajućeg broja bočica i razblaži u infuzionoj kesi pomoću 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum-hlorida za injekcije kao rastvarača. Pogledajte referentne tabele ispod. Lek se mora pažljivo mešati. Ne sme se mućkati.
• Nakon razblaživanja, konačna koncentracija infuzionog rastvora je 5 mg/mL.
• Pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah nakon pripreme, ukoliko nije čuvan na temperaturi od 2°C do 8°C. Ako se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C, ostavite da razblaženi rastvor dostigne sobnu temperaturu pre upotrebe. Nemojte davati kao brzu intravensku injekciju ili bolus injekciju. Za minimalno trajanje infuzije pogledajte tabelu 4. Infuzija se mora primenjivati kroz filter pore veličine 0,2 mikrometara.
• Ako se ne iskoristi odmah nakon razblaživanja, vreme čuvanja ne bi trebalo da prelazi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C ili 6 sati na sobnoj temperaturi, uzimajući u obzir očekivano trajanje infuzije.

Tabela 16: Reference za primenu udarne doze za Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

a Telesna masa u vreme lečenja.

b Lek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum- hlorida 9 mg/mL (0,9%)

Tabela 17: Reference za primenu doze održavanja za lek Ultomiris 300 mg/30 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

a Telesna masa u vreme lečenja.

b Lek Ultomiris treba razblaživati isključivo rastvorom za injekciju natrijum- hlorida 9 mg/mL (0,9%) Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal sa uništava u skladu sa lokalnim propisima.

Lek Ultomiris sadrži aktivnu supstancu ravulizumab koja pripada grupi lekova koji se nazivaju monoklonska antitela, koja se vezuju za određeno ciljno mesto u organizmu. Ravulizumab je namenjen vezivanju za protein komplementa C5, koji je sastavni deo odbrambenog sistema organizma koji se naziva „sistem komplementa“.

Čemu je namenjen lek Ultomiris

Lek Ultomiris se koristi za lečenje odraslih pacijenata koji imaju bolest koja se naziva paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH), uključujući pacijente koji nisu lečeni inhibitorima komplementa i pacijente koji su primali lek ekulizumab u poslednjih 6 meseci. Kod pacijenata sa PNH, sistem komplementa je prekomerno aktivan i napada crvene krvne ćelije, što može dovesti do smanjenog broja ovih ćelija (anemija), umora, otežanog funkcionisanja, bolova, bolova u stomaku, tamnog urina, otežanog disanja, poteškoća pri gutanju, erektilne disfunkcije i krvnih ugrušaka. Vezujući se za protein C5 i blokirajući ga, ovaj lek može da spreči da proteini sistema komplementa napadaju crvene krvne ćelije i tako stave simptome bolesti pod kontrolu.

Lek Ultomiris se takođe koristi za lečenje pacijenata telesne mase 10 kg i više, koji imaju bolest koja pogađa krv i bubrege, a naziva se atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS), uključujući pacijente koji nisu lečeni inhibitorima komplementa i pacijente koji su primali lek ekulizumab u poslednja 3 meseca. Kod pacijenata sa aHUS, može doći do upale bubrega i krvnih sudova, uključujući i trombocite, što može dovesti do smanjenog broja krvnih ćelija (trombocitopenija i anemija), smanjene ili izgubljene funkcije bubrega, krvnih ugrušaka, umora i otežanog funkcionisanja. Lek Ultomiris može da blokira upalni odgovor i sposobnost organizma da napada i uništava sopstvene osetljive krvne sudove, kontrolišući tako simptome bolesti, uključujući oštećenje bubrega.

• ako ste alergični na ravulizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako niste vakcinisani protiv meningokokne infekcije
• ako imate meningokoknu infekciju.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Ultomiris.

Simptomi meningokokne i drugih infekcija izazvanih bakterijama iz roda Neisseria

Budući da ovaj lek blokira sistem komplementa koji je deo odbrambenog sistema organizma od infekcija, upotreba leka Ultomiris povećava rizik od meningokokne infekcije izazvane bakterijom Neisseria meningitidis. To su teške infekcije koje pogađaju moždane ovojnice i mogu se proširiti na krv i celo telo (sepsa).

Pre nego što počnete da uzimate lek Ultomiris, porazgovarajte sa svojim lekarom da biste bili sigurni da ste vakcinisani protiv bakterije Neisseria meningitidis najmanje 2 nedelje pre početka lečenja. Ako ne možete da se vakcinišete 2 nedelje pre terapije, lekar će vam propisati antibiotike koji smanjuju rizik od infekcije, koje treba da uzimate 2 nedelje nakon vakcinacije. Proverite da li vam još uvek traje zaštita protiv meningokoka. Takođe morate znati da vakcinacija možda neće uvek sprečiti ovu vrstu infekcije. U skladu sa nacionalnim preporukama, lekar će možda smatrati da treba da preduzmete dodatne mere za sprečavanje infekcije.

Simptomi meningokokne infekcije

Budući da je važno da se pacijentima koji primaju lek Ultomiris brzo dijagnostikuje i leči meningokokna infekcija, dobićete „Karticu sa upozorenjima za pacijenta“ koju uvek morate nositi sa sobom, a u kojoj su navedeni svi važni znakovi i simptomi meningokokne infekcije/sepse.

Ako osetite bilo koji od sledećih simptoma, odmah obavestite lekara:

• glavobolja praćena mučninom ili povraćanjem
• glavobolja i povišena telesna temperatura
• glavobolja praćena ukočenim vratom ili ukočenim leđima
• povišena telesna temperatura
• povišena telesna temperatura i osip
• konfuzija
• bolovi u mišićima sa simptomima sličnim gripu
• osetljivost očiju na svetlost.

Lečenje meningokokne infekcije tokom putovanja

Ako putujete u područja u kojima nećete moći da kontaktirate lekara ili je medicinska pomoć privremeno nedostupna, lekar može da vam propiše antibiotik protiv bakterije Neisseria meningitidis koji treba poneti sa sobom. Ako se javi bilo koji od gore navedenih simptoma, morate da primenite ciklus antibiotika kao što je propisano. Zapamtite da i dalje morate posetite lekara čim to bude moguće, čak i ako se osećate bolje nakon uzimanja antibiotika.

Infekcije

Obavestite svog lekara pre nego što počnete da uzimate lek Ultomiris ako imate bilo kakvu infekciju.

Reakcije na infuziju

Tokom primene leka Ultomiris možete doživeti reakcije na infuziju poput glavobolje, bolova u donjem delu leđa i bolova povezanih sa infuzijom.

Deca i adolescenti

Pacijenti mlađi od 18 godina moraju se vakcinisati protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija.

Drugi lekovi i Ultomiris

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Žene u reproduktivnom periodu

Nisu poznati uticaji leka na nerođeno dete. Zbog toga žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja i do 8 meseci nakon toga.

Trudnoća / dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Ultomiris se ne preporučuje tokom trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Lek Ultomiris sadrži natrijum

Kada se razblaži sa 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum-hlorida za injekcije, ovaj lek sadrži 2,65 g natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 720 mL u najvećoj dozi. To odgovara 133% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.

Najmanje 2 nedelje pre nego što počnete da primate lek Ultomiris, lekar će Vas vakcinisati protiv meningokoknih infekcija ako prethodno niste bili vakcinisani ili ako je prošlo previše vremena od vakcinacije. Ako ne možete da se vakcinišete najmanje 2 nedelje pre nego što počnete da primate lek

Ultomiris, lekar će Vam propisati antibiotike koje ćete uzimati 2 nedelje nakon vakcinacije da biste smanjili rizik od infekcije.

Ako je Vaše dete mlađe od 18 godina, lekar će ga vakcinisati (ako već nije) protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija u skladu sa nacionalnim preporukama za vakcinaciju za svaku starosnu grupu.

Uputstva za pravilnu primenu

Dozu leka Ultomiris će odrediti Vaš lekar na osnovu Vaše telesne mase, kao što je prikazano u Tabeli 1. Prva doza koju ćete dobiti naziva se udarna doza. Dve nedelje nakon primanja udarne doze, počećete da primate doze održavanja leka Ultomiris, koje će se ponavljati jednom na svakih 8 nedelja kod pacijenata telesne mase veće od 20 kg ili svake 4 nedelje kod pacijenata telesne mase manje od 20 kg.

Ako ste prethodno primali drugi lek za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju i atipični hemolitičko- uremijski sindrom pod imenom ekulizumab, trebalo bi da primite udarnu dozu dve nedelje nakon poslednje infuzije ekulizumaba.

Tabela 1: Režim doziranja leka Ultomiris na osnovu telesne mase

Lek Ultomiris se primenjuje putem infuzije (kap) u venu. Infuzija će trajati otprilike 2 sata.

Ako ste primili više leka Ultomiris nego što treba

Ako sumnjate da ste slučajno dobili veću dozu leka Ultomiris od propisane, obratite se lekaru za savet.

Ako ste zaboravili da primite lek Ultomiris

Ako zaboravite da odete kod lekara u zakazano vreme, odmah se obratite lekaru za savet i pogledajte sledeći odeljak pod naslovom „Ako prestanete da uzimate lek Ultomiris“.

Ako prestanete da uzimate lek Ultomiris za lečenje PNH

Privremeni prekid ili prekid terapije lekom Ultomiris mogu dovesti do toga da se simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije vrate u još težem obliku. Lekar će vam objasniti moguće neželjene reakcije i rizike. Vaš lekar će vas pažljivo pratiti najmanje 16 nedelja.

Rizici prekida terapije lekom Ultomiris uključuju povećano uništavanje crvenih krvnih ćelija što može prouzrokovati:

• porast nivoa laktat dehidrogenaze (LDH), laboratorijski marker za uništavanje crvenih krvnih ćelija
• značajno smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija)
• tamno prebojen urin
• zamor
• bol u abdomenu
• kratak dah
• otežano gutanje
• erektilna disfunkcija (impotencija)
• zbunjenost ili promena budnosti
• bol u grudima ili angina pektoris
• povećanje vrednosti serumskog kreatinina (problemi sa bubrezima) ili
• tromboza (zgrušavanje krvi).

Ako imate bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom lekaru.

Ako prestanete da uzimate lek Ultomiris za lečenje aHUS

Privremeni prekid ili prekid terapije lekom Ultomiris mogu prouzrokovati ponavljanje simptoma atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma. Lekar će Vam objasniti moguće neželjene reakcije i rizike. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti.

Rizici prestanka terapije lekom Ultomiris uključuju povećano oštećenje malih krvnih sudova, što može prouzrokovati:

• značajno smanjenje broja trombocita (trombocitopenija)
• značajno povećano uništavanje crvenih krvnih ćelija
• porast nivoa laktat dehidrogenaze (LDH), laboratorijski marker za uništavanje crvenih krvnih ćelija
• smanjeno mokrenje (problemi sa bubrezima)
• povećanje vrednosti kreatinina u serumu (problemi sa bubrezima)
• zbunjenost ili promena budnosti
• promene vida
• bol u grudima ili angina pektoris
• nedostatak vazduha
• bol u abdomenu, dijareja ili
• tromboza (zgrušavanje krvi).

Ako imate bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lekar će vam reći o mogućim neželjenim reakcijama i objasniti rizike i koristi terapije lekom Ultomiris pre lečenja.

Najozbiljnija neželjena reakcija bila je meningokokna infekcija/sepsa.

Ako se pojave bilo kakvi simptomi meningokokne infekcije (videti odeljak 2, „Simptomi meningokokne infekcije“), odmah morate obavestiti svog lekara.

Ako niste sigurni koje su neželjene reakcije navedene ispod, zamolite svog lekara da vam ih objasni.

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• glavobolja
• mučnina, dijareja
• infekcija gornjih disajnih puteva
• prehlada (nazofaringitis)
• groznica (povišena telesna temperatura), osećaj zamora (zamor)

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• vrtoglavica
• bolovi u stomaku, povraćanje, nelagodnost u stomaku nakon obroka (dispepsija)
• osip, svrab na koži (pruritus)
• bolovi u leđima, bolovi u zglobovima (artralgija), bolovi u mišićima (mijalgija) i grčevi u mišićima
• bolest slična gripu, osećaj zamora (astenija)

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• meningokokna infekcija
• jeza

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ultomiris nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Nakon razblaživanja sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za injekcije, proizvod treba primeniti odmah ili u roku od 24 sata ukoliko se čuva u frižideru, ili u roku od 6 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: ravulizumab. Jedna bočica rastvora sadrži 300 mg ravulizumaba.

Pomoćne supstance: natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; natrijum- hlorid; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Ovaj lek sadrži natrijum (videti odeljak 2 „Lek Ultomiris sadrži natrijum“).

Kako izgleda lek Ultomiris i sadržaj pakovanja

Lek Ultomiris je bistar do proziran, beličast rastvor, praktično bez čestica.

Unutrašnje pakovanje je bočica (staklo tip I) sa čepom i poklopcem koja sadrži 30 mL sterilnog koncentrata. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.,

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

ALEXION PHARMA INTERNATIONAL OPERATIONS UNLIMITED COMPANY

College Business and Technology Park, Blanchardstown, Dublin, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04654-20-002 od 26.04.2022.

< >

Uputstvo za korišćenje za zdravstvene radnike koji primenjuju lek Ultomiris