Ultibro®Breezhaler® 85mcg+43mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Lek Ultibro Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja bronhodilatatorima za olakšanje simptoma kod odraslih pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno korišćenjem Ultibro Breezhaler inhalatora.

Preporučuje se da se lek Ultibro Breezhaler primenjuje u isto vreme svakoga dana. Ako se doza preskoči, treba je uzeti što pre istoga dana. Pacijente posavetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod starijih pacijenata (starosti od 75 i više godina).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu sme se koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primeni leka Ultibro Breezhaler kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa je potreban oprez kod tih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena leka Ultibro Breezhaler nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina) u indikaciji HOBP-a. Bezbednost i efikasnost leka Ultibro Breezhaler kod dece nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smeju gutati.

Kapsule se moraju primenjivati isključivo korišćenjem inhalatora Ultibro Breezhaler (videti odeljak 6.6). Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.

Pacijente treba savetovati kako pravilno da primenjuju lek. Pacijente koji ne osete poboljšanje u disanju treba upitati da li su gutali lek umesto da ga inhaliraju.

Za uputstvo o upotrebi ovog leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Ultibro Breezhaler ne treba primenjivati istovremeno sa lekovima koji sadrže druge dugodelujuće beta- adrenergičke agoniste ili dugodelujuće muskarinske antagoniste, farmakoterapijske grupe lekova kojima pripadaju aktivne supstance leka Ultibro Breezhaler (videti odeljak 4.5).

Astma

Lek Ultibro Breezhaler ne treba koristiti za lečenje astme, jer ne postoje podaci o primeni u ovoj indikacji.

Dugodelujući beta-2 adrenergički agonisti mogu da povećaju rizik od ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa astmom, uključujući smrtne slučajeve povezane sa astmom, kada se koriste u terapiji astme.

Nije za akutnu primenu

Lek Ultibro Breezhaler nije indikovan za lečenje akutnih epizoda bronhospazama.

Preosetljivost

Rane reakcije preosetljivosti su bile prijavljene nakon primene indakaterola ili glikopironijuma, aktivnih supstanci leka Ultibro Breezhaler. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica), urtikarija ili osip na koži, lečenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Paradoksalni bronhospazam

Primena leka Ultibro Breezhaler može da dovede do paradoksalnog bronhospazma koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, lečenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Antiholinergička dejstva povezana sa glikopironijumom

Glaukom uskog ugla

Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, zbog čega se lek Ultibro Breezhaler mora koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata.

Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i uputiti ih da prestanu sa korišćenjem leka Ultibro Breezhaler ako se pojavi bilo koji od tih znakova i simptoma.

Retencija urina

Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa retencijom urina, zbog čega se lek Ultibro Breezhaler mora koristiti uz oprez kod tih pacijenata.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Umereno srednje povećanje vrednosti ukupne sistemske izloženosti (engl. AUClast) glikopironijuma do

1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega, i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolešću bubrega u terminalnoj fazi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena glomerularna filtracija manja od 30 mL/min/1,73 m2), uključujući i one sa bolešću bubrega u terminalnoj fazi koja zahteva dijalizu, lek Ultibro Breezhaler treba koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (videti odeljak 5.2). Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog potencijalnih neželjenih reakcija.

Kardiovaskularna dejstva

Lek Ultibro Breezhaler treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija).

Beta-2 adrenergički agonisti mogu proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata kao što su ubrzanje pulsa, porast krvnog pritiska i/ili druge simptome. Ukoliko se javi neki od ovih efektata pri primeni leka Ultibro Breezhaler, treba razmotriti obustavu terapije. Takođe je prijavljeno da su beta-adrenergički agonisti uzrokovali promene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su zaravnjenje T talasa, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Zbog toga dugodelujuće beta-2 adrenergičke agoniste treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod onih koji su na terapijilekovima koji utiču na QT interval.

Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, insuficijencijom leve komore, anamnezom infarkta miokarda, aritmijom (isključujući hroničnu stabilnu atrijalnu fibrilaciju), sindromom produženog QT intervala u anamnezi ili pacijenti čiji je QTc (Fridericijina metoda) bio produžen (>450 milisekundi) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja, pa nema iskustava sa tim grupama pacijenata. Lek Ultibro Breezhaler treba koristiti uz oprez kod tih grupa pacijenata.

Hipokalemija

Beta-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalemiju kod nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahteva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom HOBP, hipokalemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primenjenim lekovima, što može povećati osetljivost za srčane aritmije (videti odeljak 4.5).

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Ultibro Breezhaler nisu bili uočeni klinički značajna dejstva hipokalemije pri preporučenoj terapijskoj dozi (videti odeljak 5.1).

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta-2 adrenergičkih agonista može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon početka lečenja lekom Ultibro Breezhaler, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u plazmi.

Tokom kliničkih ispitivanja, više pacijenata koji su koristili lek Ultibro Breezhaler imalo je klinički značajne promene koncentracije glukoze u krvi (4,9%) pri preporučenoj dozi nego kod primene placeba (2,7%). Lek

Ultibro Breezhaler nije bio ispitivan kod pacijenata sa loše kontrolisanim dijabetes melitusom, pa se kod ovih pacijenata savetuje oprez i odgovarajuće praćenje.

Opšti poremećaji

Lek Ultibro Breezhaler potrebno je koristiti uz oprez kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom i kod pacijenata koji imaju neuobičajen odgovor na beta-2 adrenergičke agoniste.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Istovremena primena oralno inhaliranog indakaterola i glikopironijuma, u uslovima stanja ravnoteže za obe aktivne supstance, nije uticala na farmakokinetiku bilo koje od aktivnih supstanci.

Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa lekom Ultibro Breezhaler. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na interakcijama svake aktivne supstance zasebno.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu umanjiti ili delovati antagonistički na dejstvo beta-2 adrenergičkih agonista. Zbog toga lek Ultibro Breezhaler ne treba primenjivati istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to ne postoje uverljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba oprezno primenjivati.

Antiholinergici

Istovremena primena leka Ultibro Breezhaler sa drugim lekovima koji sadrže antiholinergike nije bila ispitivana pa se stoga ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Istovremena primena drugih simpatomimetika (pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji) može potencirati neželjene događaje indakaterola (videti odeljak 4.4).

Potreban je oprez kod istovremene primene

Hipokalemijska terapija

Istovremena hipokalemijska terapija derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može potencirati mogući hipokalemijsko dejstvo beta-2 adrenergičkih agonista, pa ih zato treba uz oprez primenjivati (videti odeljak 4.4).

Uzeti u obzir kod istovremene primene

Metaboličke interakcije i interakcije koje uključuju transportere

Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), povećava sistemsku izloženost indakaterolu do dva puta. Opseg povećanja izloženosti zbog interakcija ne zahteva bezbednosna upozorenja s obzirom na iskustvo o bezbednoj primeni terapije indakaterolom u kliničkim ispitivanjima u trajanju do jedne godine pri dozama koje su do dva puta veće od najviše preporučene doze indakaterola.

Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona

U kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih katjona za koga se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK) glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu veličine ovih promena, ne očekuje se klinički značajna interakcija kada se glikopironijum primenjuje istovremeno sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih katjona.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni leka Ultibro Breezhaler kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti (videti odeljak 5.3).

Indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke mišiće materice. Stoga lek Ultibro Breezhaler ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana korist za pacijenta opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci ukazuju na izlučivanje indakaterola, glikopironijuma i njihovih metabolita u mleko pacova u periodu laktacije. Primenu leka Ultibro Breezhaler kod dojilja treba uzeti u obzir samo ako je očekivana korist za pacijentkinju veća od bilo kog mogućeg rizika za odojče (videti odeljak 5.3).

Plodnost

Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pojava vrtoglavice može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Prikaz bezbednosnog profila je zasnovan na iskustvu sa lekom Ultibro Breezhaler i pojedinačnim aktivnim supstancama.

Sažetak bezbednosnog profila

Iskustvo sa bezbednošću leka Ultibro Breezhaler obuhvata izloženost u trajanju do 15 meseci pri preporučenoj terapijskoj dozi.

Lek Ultibro Breezhaler imao je slične neželjene reakcije kao i pojedinačne aktivne supstance. S obzirom da sadrži indakaterol i glikopironijum, vrsta i težina neželjenih reakcija povezanih sa svakom od ovih aktivnih supstanci može se očekivati i u kombinaciji.

Bezbednosni profil se karakteriše tipičnim antiholinergičkim i beta-adrenergičkim simptomima povezanim sa pojedinačnim aktivnim supstancama kombinacije. Druge najčešće neželjene reakcije povezane sa lekom (kod najmanje 3% pacijenta sa lekom Ultibro Breezhaler i to češće nego kod placeba) bili su kašalj, nazofaringitis i glavobolja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet navedene su prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela 1). U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana na osnovu sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije

Neželjene reakcije Kategorija učestalosti Infekcije i infestacije

Infekcija gornjih disajnih puteva Veoma često

Nazofaringitis Često

Infekcija urinarnog trakta Često

Sinuzitis Često

Rinitis Često

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost Često

Angioedem2 Povremeno

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperglikemija i dijabetes melitus Često

Psihijatrijski poremećaji

Insomnija Povremeno

Poremećaji nervnog sistema

Vrtoglavica Često

Glavobolja Često

Parestezija Retko

Poremećaji oka

Glaukom1 Povremeno

Kardiološki poremećaji

Ishemijska bolest srca Povremeno

Atrijalna fibrilacija Povremeno

Tahikardija Povremeno

Palpitacije Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj Često

Orofaringealni bol uključujući iritaciju grla Često

Paradoksalni bronhospazam Povremeno

Disfonija2 Povremeno

Epistaksa Povremeno

Gastrointestinalni poremećaji

Dispepsija Često

Zubni karijes Često

Gastroenteritis Povremeno

Suvoća usta Povremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrab/osip Povremeno

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mišićno-koštani bol Povremeno

Spazam mišića Povremeno

Mijalgija Povremeno

Bol u ekstremitetima Povremeno

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opstrukcija mokraćne bešike i urinarna retencija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često

Pireksija1 Često

Bol u grudima Često

Periferni edem Povremeno

Umor Povremeno

1 Neželjene reakcije uočene sa lekom Ultibro Breezhaler, ali ne i sa njegovim pojedinačnim aktivnim supstancama.

2 Slučajevi prijavljeni nakon stavljanja leka u promet, ali učestalosti preračunate na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kašalj je bio čest, ali obično blagog intenziteta. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema informacija o klinički relevantnom predoziranju sa lekom Ultibro Breezhaler.

Predoziranje može dovesti do preteranih efekata karakterističnih za beta-2 adrenergičke stimulante, tj. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalemije i hiperglikemije ili može da izazove antiholinergičke efekte kao što su povišeni intraokularni pritisak (koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju), opstipacija ili otežano pražnjenje. Indikovana je primena suportivne i simptomatske terapije. U teškim slučajevima pacijente treba hospitalizovati. Treba razmotriti primenu kardioselektivnih beta blokatora za lečenje beta-2 adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor lekara i uz krajnji oprez, jer primena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima

ATC šifra: R03AL04 Mehanizam dejstva

Lek Ultibro Breezhaler

Kada se indakaterol i glikopironijum primenjuju zajedno u leku Ultibro Breezhaler, pružaju aditivnu efikasnost zbog svog različitog mehanizma dejstva koji je usmeren na različite receptore i puteve kojima se postiže opuštanje glatkih mišića. Zbog različite gustine beta-2 adrenergičkih receptora i M3 receptora u centralnim u odnosu na periferne disajne puteve, beta-2 agonisti treba da budu delotvorniji u opuštanju perifernih disajnih puteva, dok bi antiholinergička komponenta mogla biti delotvornija u centralnim disajnim putevima. Zbog toga bi za bronhodilataciju u perifernim i centralnim disajnim putevima pluća kod ljudi mogla biti korisna kombinacija beta-2 adrenergičkog agoniste i muskarinskog antagoniste.

Indakaterol

Indakaterol je dugodelujući beta-2 adrenergički agonista koji se primenjuje jednom dnevno. Farmakološka dejstva beta-2 adrenoceptorskih agonista, kojima pripada i indakaterol, mogu se barem delimično pripisati stimulaciji intraćelijske adenil ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u

ciklični-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povišene vrednosti cikličnog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko delovanje na beta-2 receptore u poređenju sa beta-1 i beta-3 receptorima.

Kada se udahne, indakaterol deluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2 adrenergičkog receptora, koji deluje pri nanomolarnoj koncentraciji.

Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih receptora. Njihovo prisustvo u srcu povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta-2 adrenergički agonisti mogu imati dejstva na srce.

Glikopironijum

Glikopironijum je inhalacioni dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) koji se koristi kao bronhodilatatorna terapija održavanja kod HOBP-a, jednom dnevno. Parasimpatički nervi su glavni bronhokonstriktivni nervni put u disajnim putevima, a holinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog protoka vazduha u HOBP-u. Glikopironijum deluje tako što blokira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve.

Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta. U ispitivanjima vezivanja radioaktivnog liganda, pokazana je više od četiri puta veća selektivnost za humane M3 receptore od one za humani M2 receptor.

Farmakodinamsko dejstvo

Kombinacija indakaterola i glikopironijuma u leku Ultibro Breezhaler pokazala je brzo nastupanje dejstva u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Dejstvo je ostalo konstantno tokom celog 24-satnog intervala doziranja.

Srednja vrednost bronhodilatatornog dejstva dobijena iz serijskih merenja vrednosti FEV1 tokom 24 sata bila je 320 mL nakon 26 nedelja terapije. Dejstvo je bilo značajno veće za lek Ultibro Breezhaler, u poređenju sa pojedinačnom primenom indakaterola, glikopironijuma ili tiotropijuma (razlika 110 mL, za svako poređenje).

Nije uočena tahifilaksa povezana sa delovanjem leka Ultibro Breezhaler tokom vremena u poređenju sa placebom ili monoterapijama njegovim komponentama.

Dejstva na srčanu frekvencu

Dejstva na srčanu frekvencu kod zdravih dobrovoljaca ispitivana su nakon pojedinačne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze leka Ultibro Breezhaler primenjene u četiri dozna koraka sa razmakom od jednog sata između svakog i upoređivana sa dejstvima placeba, indakaterola, glikopironijuma i salmeterola.

Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvence u poređenju sa placebom bilo je +5,69 otkucaja u minuti (90% CI [2,71; 8,66]), najveće smanjenje je bilo -2,51 otkucaja u minuti (90% CI [5,48, 0,47]).

Sveukupno, dejstvo na srčanu frekvencu tokom vremena nije pokazalo konzistentno farmakodinamsko dejstvo leka Ultibro Breezhaler.

Ispitivana je srčana frekvenca kod pacijenata sa HOBP-om sa supraterapijskim vrednostima doze. Nije bilo značajnih dejstava leka Ultibro Breezhaler na srednju vrednost srčane frekvence tokom 24 sata i na srčanu frekvencu određenu nakon 30 minuta, 4 sata i 24 sata.

QT interval

Za aktivne supstance leka Ultibro Breezhaler nije poznato da imaju potencijal za produženje QT intervala pri kliničkim vrednostima doza. Temeljno ispitivanje QT-a (TQT ispitivanje) kod zdravih dobrovoljaca, sa visokim dozama inhaliranog indakaterola (do dva puta većim od preporučene terapijske doze), nije pokazalo klinički značajno dejstvo na QT interval. Slično tome, za glikopironijum nije bilo uočeno produženje QT intervala u TQT ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od preporučene terapijske doze.

Dejstva leka Ultibro Breezhaler na QTc interval ispitivana su kod zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler pri dozi koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze, primenjene u četiri dozna koraka sa razmakom od jednog sata između svakog. Najveća vremenski usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 milisekundi (90% CI 0,40; 8,85 milisekundi), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo je -2,71 milisekundi (90% CI -6,97; 1,54 milisekundi), što upućuje na to da lek Ultibro Breezhaler nije imao relevantan uticaj na QT interval, kao što se očekivalo na osnovu karakteristika njegovih aktivnih supstanci.

Kod pacijenata sa HOBP-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86 mikrograma i 464 mikrograma/86 mikrograma leka Ultibro Breezhaler pokazale su veći udeo pacijenata sa povećanjima vrednosti QTcF u odnosu na početnu vrednost između 30 milisekundi i 60 milisekundi (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u odnosu na 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja vrednosti QTcF >60 milisekundi od početne vrednosti. Najviša vrednost doze od 464 mikrograma/86 mikrograma leka Ultibro Breezhaler takođe je pokazala veći udeo apsolutnih vrednosti QTcF >450 milisekundi (12,2% u odnosu na 5,7% za placebo).

Kalijum u serumu i glukoza u krvi

Kod zdravih dobrovoljaca, nakon primene doze leka Ultibro Breezhaler koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, dejstvo na koncentraciju kalijuma u serumu bilo je vrlo malo (najveća razlika – 0,14 mmol/L u poređenju sa placebom). Najveće dejstvo na koncentraciju glukoze u krvi bilo je 0,67 mmol/L.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički razvojni program faze III za lek Ultibro Breezhaler uključivao je šest studija u koje je bilo uključeno više od 8000 pacijenata: 1) 26-nedeljno placebo- i aktivno-kontrolisano (indakaterol jednom dnevno, glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani tiotropijum jednom dnevno) ispitivanje; 2) 26-nedeljno aktivno- kontrolisano (flutikazon/salmeterol dva puta dnevno) ispitivanje; 3) 64-nedeljno aktivno-kontrolisano (glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani tiotropijum jednom dnevno) ispitivanje; 4) 52-nedeljno placebo-kontrolisano ispitivanje; 5) 3-nedeljno placebo- i aktivno-kontrolisano (tiotropijum jednom dnevno) ispitivanje tolerancije fizičkog napora i 6) 52-nedeljno aktivno kontrolisano (flutikazon/salmeterol dva puta dnevno) ispitivanje.

U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni pacijenti koji su imali kliničku dijagnozu umerene do teške HOBP. U 64-nedeljno ispitivanje bili su uključeni pacijenti koji su imali tešku do vrlo tešku HOBP sa anamnestičkim podatkom ≥ 1 umerene ili teške egzacerbacije HOBP-a u prethodnoj godini. U 52- nedeljnoj aktivno-kontrolisanoj studiji bili su uključeni pacijenti koji su imali umerenu do vrlo tešku HOBP sa anamnestičkim podatkom ≥ 1 umerene ili teške egzacerbacije HOBP-a u prethodnoj godini.

Dejstva na funkciju pluća

Lek Ultibro Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje funkcije pluća (mereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi, FEV1) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III, bronhodilatatorna dejstva bila su zapažena u roku od 5 minuta nakon prve doze i održala su se tokom 24- satnog intervala doziranja nakon prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog dejstva tokom vremena.

Veličina dejstva je zavisila od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha na početku (testirano primenom bronhodilatatora koji je kratkodelujući muskarinski antagonista i bronhodilatatora koji je kratkodelujući beta-2 agonista). Pacijenti sa najnižim stepenom reverzibilnosti na početku (<5%) generalno su imali niži bronhodilatatorni odgovor nego pacijenti sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26. nedelji (primarni parametar praćenja), lek Ultibro Breezhaler povećao je najnižu vrednost FEV1 za 80

mL kod pacijenata (lek Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) sa najnižim stepenom reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) i za 220 mL kod onih pacijenata (lek Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) sa višim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%) u poređenju sa placebom (p<0,001).

Najniža i najviša vrednost FEV1:

Lek Ultibro Breezhaler je povećao najnižu vrednost FEV1 nakon primene doze za 200 mL u poređenju sa placebom u primarnom parametru praćenja u 26. nedelji (p<0,001) i pokazao statistički značajna povećanja u poređenju sa svakom terapijskom grupom koja je primala monoterapiju jednom od aktivnih supstanci (indakaterolom i glikopironijumom), kao i sa terapijskom grupom koja je primala tiotropijum, kako je prikazano u tabeli u nastavku.

Najniža vrednost FEV1 nakon primene doze (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata) 1. dana i u 26. nedelji (primarni parametar praćenja)

Srednja vrednost FEV1 pre primene doze (prosek vrednosti izmerenih -45 i -15 minuta pre jutarnje doze ispitivanog leka) bila je statistički značajna u korist leka Ultibro Breezhaler u 26. nedelji u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 100 mL, p<0,001), u 52. nedelji u poređenju sa placebom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 189 mL, p<0,001) i pri svim posetama do 64. nedelje u poređenju sa glikopironijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 70-80 mL, p<0,001) i tiotropijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 60-80 mL, p <0,001). U 52-nedeljnoj aktivno-kontrolisanom ispitivanju, srednja vrednost FEV1 pre primene doze bio je statistički značajan u korist leka Ultibro Breezhaler u svim posetama do 52. nedelje u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 62-86 mL, p<0,001). U 26. nedelji, lek Ultibro Breezhaler proizveo je statistički značajno poboljšanje najviše vrednosti FEV1 u poređenju sa placebom u prva 4 sata nakon primene doze (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 330 mL) (p<0,001).

FEV1PIK:

Lek Ultibro Breezhaler povećao je vrednost FEV1PIK0-12 nakon doze (primarni parametar praćenja) za 140 mL u 26 nedelja (p<0,001) u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom.

Simptomatski ishodi

Nedostatak vazduha:

Lek Ultibro Breezhaler statistički je značajno smanjio nedostatak vazduha kako je procenjeno prema tranzitornom indeksu dispneje (engl. Transitional Dyspnoea Index, TDI); pokazao je statistički značajno poboljšanje u TDI fokalnom rezultatu u 26. nedelji u poređenju sa placebom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 1,09; p<0,001), tiotropijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 0,51; p=0,007) i flutikazonom/salmeterolom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 0,76, p=0,003). Poboljšanja naspram indakaterola i glikopironijuma iznosila su 0,26 odnosno 0,21.

Statistički značajno veći procenat pacijenata koji su primali lek Ultibro Breezhaler odgovorio je poboljšanjem od 1 boda ili više u TDI fokalnom rezultatu u 26. nedelji u poređenju sa placebom (68,1% u odnosu na 57,5%, p=0,004). Veći udeo pacijenata pokazao je klinički značajan odgovor u 26. nedelji uz lek Ultibro Breezhaler u poređenju sa tiotropijumom (68,1% lek Ultibro Breezhaler odnosno 59,2% tiotropijum, p=0,016) i flutikazonom/salmeterolom (65,1% lek Ultibro Breezhaler, odnosno, 55,5% flutikazon/salmeterol, p=0,088).

Kvalitet života povezan sa zdravljem:

Lek Ultibro Breezhaler pokazao je takođe statistički značajan efekat na kvalitet života povezan sa zdravljem, meren pomoću Respiratornog upitnika bolnice Sv. Đorđe (engl. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), na šta upućuje smanjenje u ukupnom rezultatu na SGRQ-u u 26. nedelji u poređenju sa placebom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -3,01; p=0,002) i tiotropijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -2,13; p=0,009) i smanjenje u poređenju sa indakaterolom i glikopironijumom bili su -1,09 odnosno -1,18. U 64. nedelji, smanjenje u poređenju sa tiotropijumom je bilo statistički značajno (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -2,69; p<0,001). U 52. nedelji, smanjenje u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom je bilo statistički značajno (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -1,3; p=0,003).

Veći procenat pacijenata koji su primali lek Ultibro Breezhaler odgovorio je klinički značajnim poboljšanjem rezultata SGRQ-a (definisanim kao smanjenje od najmanje 4 jedinice u odnosu na početnu vrednost) u 26. nedelji u poređenju sa placebom (63,7% odnosno 56,6%, p=0,088) i tiotropijumom (63,7% lek Ultibro Breezhaler u odnosu na 56,4% tiotropijum, p=0,047), u 64. nedelji u poređenju sa glikopironijumom i tiotropijumom (57,3% lek Ultibro Breezhaler u odnosu na 51,8% glikopironijum, p=0,055; odnosno 50,8% tiotropijum, p=0,051), i u 52. nedelji u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (49,2% lek Ultibro Breezhaler u poređenju sa 43,7% flutikazon/salmeterol, odnos verovatnoće: 1,30; p<0,001).

Svakodnevne aktivnosti

Lek Ultibro Breezhaler pokazao je statistički značajno poboljšanje u odnosu na tiotropijum u procentu „dana kada pacijent može obavljati uobičajene svakodnevne aktivnosti“ tokom 26 nedelja (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 8,45%; p<0,001). U 64. nedelji, lek Ultibro Breezhaler je pokazao numeričko poboljšanje u odnosu na glikopironijum (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 1,95%; p=0,175) i statističko poboljšanje u odnosu na tiotropijum (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 4,96%; p=0,001).

Egzacerbacije HOBP-a

U 64-nedeljnom ispitivanju u kome su upoređivani lek Ultibro Breezhaler (n=729), glikopironijum (n=739) i tiotropijum (n=737), lek Ultibro Breezhaler smanjio je godišnju stopu umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a za 12% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,038) i za 10% u poređenju sa tiotropijumom (p=0,096). Broj umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 0,94 za lek Ultibro Breezhaler (812 događaja), 1,07 za glikopironijum (900 događaja) i 1,06 za tiotropijum (898 događaja). Lek Ultibro Breezhaler takođe je statistički značajno smanjio godišnju stopu svih egzacerbacija HOBP-a (blagih, umerenih ili teških) za 15% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,001) i za 14% u poređenju sa tiotropijumom (p=0,002). Broj svih egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 3,34 za lek Ultibro Breezhaler (2893 događaja), 3,92 za glikopironijum (3294 događaja) i 3,89 za tiotropijum (3301 događaja).

U 52-nedeljnoj studiji koja je upoređivala lek Ultibro Breezhaler (n=1675) sa flutikazonom/salmeterolom (n=1679), lek Ultibro Breezhaler ispunio je primarni cilj studije, neinferiornost u stopi svih egzacerbacija HOBP-a (blagih, umerenih ili teških), u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom. Broj svih egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 3,59 za lek Ultibro Breezhaler (4531 događaj) i 4,03 za flutikazon/salmeterol (4969 događaja). Lek Ultibro Breezhaler dalje je pokazao superiornost u smanjenju godišnje stope svih egzacerbacija za 11% u odnosu na flutikazon/salmeterol (p=0,003).

U poređenju sa flutikazonom/salmeterolom, lek Ultibro Breezhaler smanjio je godišnju stopu umerenih ili teških egzacerbacija za 17% (p<0,001), a teških egzacerbacija (koje zahtevaju hospitalizaciju) za 13% (nije statistički značajno, p=0,231). Broj umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 0,98 za lek Ultibro Breezhaler (1265 događaja) i 1,19 za flutikazon/salmeterol (1452 događaja). Lek Ultibro Breezhaler produžio je vreme do prve umerene ili teške egzacerbacije sa smanjenjem rizika od egzacerbacije za 22% (p<0,001) i produžio je vreme do prve teške egzacerbacije sa smanjenjem rizika od egzacerbacije za 19% (p=0,046).

Incidenca pneumonije bila je 3,2% u grupi koja je primenjivala lek Ultibro Breezhaler u poređenju sa 4,8% u grupi koja je primenjivala flutikazon/salmeterol (p=0,017). Vreme do pojave prve pneumonije bilo je produženo sa lekom Ultibro Breezhaler u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (p=0,013).

U drugom ispitivanju u kome je upoređivan lek Ultibro Breezhaler (n=258) sa flutikazonom/salmeterolom (n=264) tokom 26 nedelja, broj umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 0,15 odnosno 0,18 (18 događaja u odnosu na 22 događaja), (p=0,512), a broj svih egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini (blagih, umerenih ili teških) bio je 0,72 odnosno 0,94 (86 događaja u odnosu na 113 događaja), (p=0,098).

Primena leka za brzo ublažavanje simptoma

Tokom 26 nedelja, lek Ultibro Breezhaler statistički značajno je smanjio primenu leka za brzo ublažavanje simptoma (salbutamola) za 0,96 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa placebom, 0,54 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa tiotropijumom i 0,39 udisaja dnevno (p=0,019) u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom. Tokom 64 nedelje, to je smanjenje bilo 0,76 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa tiotropijumom. Tokom 52 nedelje, lek Ultibro Breezhaler smanjio je primenu leka za brzo ublažavanje simptoma za 0,25 udisaja dnevno u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (p<0,001).

Tolerancija napora

Lek Ultibro Breezhaler, primenjen ujutru, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i produžio vreme tokom koga se može tolerisati napor od prve doze nadalje. Prvoga dana lečenja, inspiratorni kapacitet pod naporom bio je značajno poboljšan (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 250 mL, p<0,001) u poređenju sa placebom. Nakon tri nedelje lečenja, poboljšanje inspiratornog kapaciteta sa lekom Ultibro Breezhaler bilo je veće (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 320 mL, p<0,001) i vreme podnošenja napora se povećalo (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 59,5 sekundi, p=0,006) u poređenju sa placebom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Ultibro Breezhaler u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Lek Ultibro Breezhaler

Nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije indakaterola odnosno glikopironijuma u plazmi bila je približno 15 minuta, odnosno, 5 minuta.

Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza indakaterola isporučena u pluća biti slična za lek Ultibro Breezhaler i za monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u stanju ravnoteže nakon inhalacije leka Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.

Nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler, procenjena apsolutna bioraspoloživost indakaterola je u rasponu od 61 do 85% isporučene doze, a za glikopironijum oko 47% isporučene doze.

Izloženost glikopironijumu u stanju ravnoteže nakon inhalacije leka Ultibro Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije glikopironijumom.

Indakaterol

Koncentracije indakaterola u stanju ravnoteže bile su postignute unutar 12 do 15 dana nakon primene jednom dnevno. Srednja vrednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana ili 15. dana u poređenju sa 1. danom bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između

60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno.

Glikopironijum

Kod pacijenata sa HOBP-om, farmakokinetičko stanje ravnoteže glikopironijuma bilo je postignuto unutar nedelju dana od početka lečenja. Srednje vrednosti najviše i najniže koncentracije glikopironijuma u plazmi u stanju ravnoteže uz preporučeni režim doziranja jednom dnevno bile su 166 pikograma/mL, odnosno,

8 pikograma/mL. Izloženost glikopironijumu u stanju ravnoteže (vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja) bila je oko 1,4 do 1,7 puta veća nego nakon prve doze.

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tokom terminalne faze eliminacije bio je

2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezivanje za humane proteine seruma i plazme bilo je oko 95%.

Glikopironijum

Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže bio je 83 litara, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je skoro 20 puta veći, što odražava znatno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezivanje glikopironijuma za humane proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do

10 nanograma/mL.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.

In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.

Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.

Glikopironijum

In vitro studije metabolizma su pokazale doslednost između metaboličkih puteva glikopironijum-bromida kod životinja i ljudi. Uočene su hidroksilacija kojom su nastali razni mono- i bishidroksilirani metaboliti i direktna hidroliza koja je dovela do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz progutanog dela doze inhaliranog glikopironijum-bromida. Glukuronidni i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su pronađeni u urinu ljudi nakon ponovljene inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.

Više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Mala je verovatnoća da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironijuma rezultirati relevantnom promenom u sistemskoj izloženosti aktivne supstance.

In vitro studije inhibicije pokazale su da glikopironijum-bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih

transportera MDR1, MRP2 ili MXR i transportera za preuzimanje OCT1 ili OCT2. In vitro studije indukcije enzima nisu ukazale na klinički relevantnu indukciju sa glikopironijum-bromidom za bilo koji citohrom P450 izoenzim koji je testiran, niti za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Eliminacija

Indakaterol

U kliničkim studijama, količina indakaterola izlučena urinom u neizmenjenom obliku, bila je generalno manja od 2,5% isporučene doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u proseku između 0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 do 5% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog indakaterola.

U studiji ADME kod ljudi, indakaterol koji je primenjen oralno izlučen je fecesom prvenstveno u neizmenjenom obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze).

Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivno poluvreme eliminacije, izračunato iz kumulacije indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od približno 12-15 dana.

Glikopironijum

Nakon intravenske primene glikopironijum-bromida označenog sa [3H], srednja vrednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina tokom 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.

Bubrežna eliminacija neizmenjenog leka iznosi oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironijuma, dok nerenalni klirens predstavlja oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nerenalnom klirensu, ali se smatra da je većina nerenalnog klirensa uzrokovana metabolizmom.

Srednja vrednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije bila je u rasponu od 17,4 do 24,4 litara/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironijuma. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u urinu u neizmenjenom obliku aktivne supstance.

Koncentracije glikopironijuma u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je znatno duže nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sati) i oralne (2,8 sati) primene. Način eliminacije ukazuje na održivu resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za 24 sata od inhalacije i nakon toga.

Linearnost/nelinearnost

Indakaterol

Sistemska izloženost indakaterolu povećala se sa povećanjem (isporučene) doze (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.

Glikopironijum

Kod pacijenata sa HOBP-om i sistemska izloženost i ukupno izlučivanje glikopironijuma urinom u farmakokinetičkom stanju ravnoteže, povećali su se približno proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu od 44 do 176 mikrograma.

Posebne populacije

Lek Ultibro Breezhaler

Populaciona farmakokinetička analiza podataka pacijenata sa HOBP-om nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler, ukazala je da starost, pol i (bezmasna) telesna masa [engl. (lean) body weight] nemaju značajan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu. Bezmasna telesna masa (koja je funkcija telesne mase i visine) je uzeta kao kovarijansa. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti i bezmasne telesne mase (ili telesne mase); međutim, ne preporučuje se prilagođavanje doze zbog veličine promene ili prediktivne preciznosti bezmasne telesne mase.

Pušački status i početna vrednost FEV1 nisu imali očigledan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler.

Indakaterol

Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da starost (odrasli do 88 godina), pol, telesna masa

(32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku indakaterola. Nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.

Glikopironijum

Analizom podataka o farmakokinetici u populaciji pacijenata sa HOBP-om utvrđeno je da su telesna masa i starost faktori koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti između pacijenata. Glikopironijum u preporučenoj dozi može se bezbedno primenjivati u svim starosnim grupama i grupama prema telesnoj masi.

Pol, pušački status i početna vrednost FEV1 nisu imali očigledan efekat na sistemsku izloženost.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Ultibro Breezhaler:

Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih aktivnih supstanci u monoterapiji, lek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Indakaterol:

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promena u vrednostima Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Ispitivanja kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu sprovedena.

Glikopironijum:

Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se pretežno odvija putem bubrežnog izlučivanja. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironijuma ne rezultuje klinički značajnim povećanjem sistemske izloženosti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek Ultibro Breezhaler:

Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih aktivnih supstanci u monoterapiji, lek Ultibro Breezhaler se može koristi u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, lek Ultibro Breezhaler sme se koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

Indakaterol:

Zbog veoma malog udela u ukupnoj eliminaciji indakaterol-maleata iz tela putem urina, ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedeno.

Glikopironijum:

Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum-bromidu. Umereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (vrednost PIK do poslednje merljive koncentracije, engl. AUClast) do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod pacijenata sa HOBP-om i sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2), glikopironijum-bromid se može primeniti u preporučenoj dozi.

Etničko poreklo

Lek Ultibro Breezhaler:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za oba jedinjenja između ispitanika japanskog porekla i bele rase. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.

Indakaterol:

Nije uočena razlika između etničkih podgrupa. Za populaciju crne rase dostupni su ograničeni podaci o terapijskom iskustvu.

Glikopironijum:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između Japanaca i belaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.

Lek Ultibro Breezhaler

Pretklinička ispitivanja uključivala su in vitro i in vivo procene bezbednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti ponovljenih inhalacionih doza kod pacova i pasa i ispitivanje embrio-fetalnog razvoja uz inhalaciju kod pacova.

Povišene srčane frekvence bile su uočljive kod pasa pri svim dozama leka Ultibro Breezhaler i uz monoterapiju svakom od aktivnih supstanci. Efekti leka Ultibro Breezhaler na srčanu frekvencu bili su veći i dugotrajniji u poređenju sa promenama uočenim za svaku aktivnu supstancu posebno, što je u skladu sa aditivinim odgovorom. Došlo je takođe i do skraćenja elektrokardiografskih intervala i sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol primenjen kod pasa samostalno ili u leku Ultibro Breezhaler bio je povezan sa sličnom incidencom i težinom lezija miokarda. Sistemske izloženosti (PIK) za svaku od aktivnih supstanci, pri nivou na kom nije uočeno nikakvo neželjeno dejstvo (engl. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) za lezije miokarda bile su 64, odnosno, 59 puta veće od one kod ljudi.

Nisu uočeni efekti na embrion ili fetus pri bilo kojim dozama leka Ultibro Breezhaler tokom ispitivanja embrio-fetalnog razvoja kod pacova. Sistemske izloženostii (PIK) indakaterola i glikopironijuma pri nivou na kom nije uočeno nikakvo štetno dejstvo (NOAEL) bile su 79, odnosno, 126 puta veće od one kod ljudi za indakaterol odnosno za glikopironijum.

Indakaterol

Kod pasa, efekti na kardiovaskularni sistem, koji se mogu pripisati beta-2 agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju, aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se očekuju kod ljudi.

Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja skotnih F1 potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji indakaterolom. Indakaterol i njegovi metaboliti brzo prelaze u mleko ženki pacova u laktaciji. Indakaterol nije bio embriotoksičan niti teratogen kod pacova ili kunića.

Studije genotoksičnosti nisu pokazale mutageni niti klastogeni potencijal. Kancerogenost je bila procenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova i šestomesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane incidence benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika kod pacova bile su u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge beta-2 adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost kod miševa. Sistemske izloženosti (PIK) pri nivoima na kojima nije uočeno nikakvo neželjeno dejstvo u ovim ispitivanjima kod pacova i miševa bile su najmanje 7, odnosno, 49 puta veće od one kod ljudi na terapiji indakaterolom jednom dnevno pri najvećoj preporučenoj terapijskoj dozi.

Glikopironijum

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti koji se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih receptora kod glikopironijum-bromida, uključivali su blaga do umerena povećanja srčane frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne promene povezane sa smanjenim lučenjem žlezda kod pacova i pasa. Blaga nadraženost ili

adaptivne promene u respiratornom traktu bile su uočene kod pacova. Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se očekuju kod ljudi.

Glikopironijum nije bio teratogen kod pacova ili kunića nakon inhalacione primene. Kod pacova nije uticao na plodnost i pre- i postnatalni razvoj. Glikopironijum-bromid i njegovi metaboliti nisu značajno prolazili placentarnu barijeru skotnih miševa, kunića i pasa. Glikopironijum-bromid (uključujući njegove metabolite) izlučivao se u mleko ženki pacova u laktaciji i dosegao do 10 puta veće koncentracije u mleku nego u krvi same životinje.

Studije genotoksičnosti nisu otkrile nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijum-bromida. Studije karcinogenosti kod transgenih miševa pri oralnoj primeni i kod pacova pri inhalacionoj primeni nisu otkrile nikakve dokaze o karcinogenosti pri sistemskim izloženostima (PIK) koje su bile približno 53 puta veće kod miševa i 75 puta veće kod pacova od maksimalne preporučene doze jednom dnevno za ljude.

Sadržaj kapsule laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

2 godine

Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Kapsule se moraju čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Telo i poklopac inhalatora su od akrilonitril-butadien stirena, tasteri za pritiskanje su od metil- metakrilatakrilonitril-butadien stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister, koji sadrži 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za rukovanje i primenu

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Ultibro Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna

Ovaj lek sadrži dve aktivne supstance koje se zovu indakaterol i glikopironijum. One pripadaju grupi lekova koji se nazivaju bronhodilatatori.

Čemu je namenjen lek Ultibro Breezhaler

Ovaj lek se primenjuje da bi se olakšalo disanje kod odraslih pacijenata koji imaju teškoće sa disanjem zbog bolesti pluća koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP). Kod HOBP-a mišići oko disajnih puteva se stežu. To otežava disanje. Ovaj lek blokira stezanje tih mišića u plućima, zbog čega vazduh lakše ulazi i izlazi iz pluća.

Ako koristite ovaj lek jednom dnevno, pomoći će Vam da se smanje uticaji HOBP-a na Vaš svakodnevni život.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na indakaterol ili glikopironijum ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Ultibro Breezhaler, ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

• ako imate astmu - ovaj lek ne treba koristiti za lečenje astme.
• ako imate problema sa srcem.
• ako imate epileptične napade ili konvulzije.
• ako imate problema sa štitastom žlezdom (tireotoksikoza).
• ako imate šećernu bolest.
• ako uzimate bilo koji lek u lečenju oboljenja Vaših pluća koji sadrži aktivne supstance koje su slične (iz iste grupe) kao one u leku Ultibro Breezhaler (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Ultibro Breezhaler“).
• ako imate probleme sa bubrezima.
• ako imate teške probleme sa jetrom.
• ako imate problem sa očima koji se naziva glaukom uskog ugla.
• ako imate teškoća sa mokrenjem.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete ovaj lek.

Tokom lečenja lekom Ultibro Breezhaler

• Prestanite sa uzimanjem ovog leka i odmah potražite medicinsku pomoć ako osetite bilo šta od sledećeg:
• bol ili neprijatnost u oku, privremeno zamućenje vida, vidne aure ili obojene slike povezane sa crvenilom očiju – ovo bi mogli da budu znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla.
• otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, osip po koži, svrab i koprivnjaču (znaci alergijske reakcije).
• stezanje u grudnom košu, kašljanje, šištanje ili nedostatak vazduha odmah nakon primene ovog leka – ovo bi mogli da budu znaci stanja koje se naziva paradoksalni bronhospazam.
• Odmah se obratite Vašem lekaru ako Vam se simptomi HOBP-a kao što su nedostatak vazduha, šištanje ili kašalj nisu poboljšali ili ako su se pogoršali.

Lek Ultibro Breezhaler se koristi kao kontinuirana terapija za Vašu HOBP. Ne koristite ovaj lek za lečenje iznenadnog napada nedostatka vazduha ili otežanog disanja.

Deca i adolescenti

Ne treba primenjivati ovaj lek kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina. Lek nije ispitivan u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Ultibro Breezhaler

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito Vas molimo da obavestite svog lekara ili farmaceuta u slučaju da uzimate:

• bilo koji lek koji može biti sličan leku Ultibro Breezhaler (sadrži slične aktivne supstance).
• lekove koji se zovu beta blokatori, koji se mogu koristiti za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih srčanih problema (kao što je propranolol), ili za problem sa očima koji se zove glaukom (kao što je timolol).
• lekove koji snižavaju količinu kalijuma u Vašoj krvi. To uključuje:
• steroide (kao što je prednizolon),
• diuretike (tablete za izmokravanje) koji se koriste u lečenju visokog krvnog pritiska (kao što je hidrohlortiazid),
• lekove za probleme sa disanjem (kao što je teofilin).

Trudnoća i dojenje

Nema podataka o primeni ovog leka kod trudnica i nije poznato da li se aktivne supstance ovog leka izlučuju u majčino mleko. Indakaterol, jedna od aktivnih supstanci leka Ultibro Breezhaler, može sprečiti porođaj zbog svog dejstva na matericu.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Nemojte koristiti lek Ultibro Breezhaler osim ako Vam to nije rekao Vaš lekar.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će ovaj lek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ovaj lek može da uzrokuje vrtoglavicu (videti odeljak 4). Ako osećate vrtoglavicu dok uzimate ovaj lek, nemojte da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Ultibro Breezhaler sadrži laktozu, monohidrat

Ovaj lek sadrži laktozu (u obliku monohidrat). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre uzimanja bilo kog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Ultibro Breezhaler primenjivati

Uobičajena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule svaki dan.

Potrebno je da inhalirate lek samo jednom dnevno zato što dejstvo ovog leka traje 24 sata. Ne primenjujte više nego što Vam je Vaš lekar rekao.

Starije osobe (75 godina i stariji)

Možete koristiti ovaj lek ako imate 75 godina ili više, pri istoj dozi kao i druge odrasle osobe.

Kada da inhalirate lek Ultibro Breezhaler

Primenjujte ovaj lek u isto vreme svaki dan. To će Vam pomoći i da se setite da ga uzmete. Možete inhalirati lek Ultibro Breezhaler u bilo kom trenutku pre ili nakon uzimanja hrane ili pića.

Kako da inhalirate lek Ultibro Breezhaler

• Lek Ultibro Breezhaler je namenjen za inhalacionu upotrebu.
• U ovom pakovanju ćete naći inhalator i kapsule (u blisterima) koje sadrže lek u obliku praška za inhalaciju. Koristite kapsule samo uz inhalator priložen u ovom pakovanju (Ultibro Breezhaler inhalator). Kapsule treba da ostanu u blisteru dok ne dođe vreme za primenu.
• Odlepite foliju sa blistera da biste ga otvorili - ne gurajte kapsulu kroz foliju.
• Kada otvorite novo pakovanje, upotrebite novi Ultibro Breezhaler inhalator koji je priložen u pakovanju.
• Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.
• Ne gutajte kapsule.
• Molimo Vas da pročitate uputstvo za primenu na kraju ovog uputstva za više informacija o načinu primene Ultibro Breezhaler inhalatora.

Ako ste primenili više leka Ultibro Breezhaler nego što treba

Ako ste inhalirali previše ovog leka ili ako neko slučajno uzme Vaše kapsule, morate odmah da obavestite Vašeg lekara ili idite u najbližu ambulantu. Pokažite pakovanje leka Ultibro Breezhaler. Možda će biti potrebna lekarska pomoć. Možda ćete primetiti da su Vam otkucaji srca brži nego inače, ili možete da imate glavobolju, osećate se pospano, osećate mučninu ili nagon za povraćanjem, ili možete da primetite smetnje u vidu, da imate zatvor ili otežano mokrenje.

Ako ste zaboravili da primenite lek Ultibro Breezhaler

Ako zaboravite da inhalirate dozu u uobičajeno vreme, inhalirajte je čim budete u mogućnosti toga dana. Zatim, inhalirajte sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu sledeći dan. Nemojte inhalirati više od jedne doze istog dana.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Koliko dugo primenjivati lek Ultibro Breezhaler

• Nastavite da koristite lek Ultibro Breezhaler, onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar rekao.
• HOBP je dugotrajna bolest i treba da koristite lek Ultibro Breezhaler svaki dan, a ne samo kada imate teškoće sa disanjem ili druge simptome HOBP-a.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo treba da koristite ovaj lek, obratite se svom lekaru ili farmaceutu. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, urtikarija, osip po koži – ovo mogu biti znaci alergijske reakcije.
• osećaj umora ili intenzivne žeđi, povećani apetit bez porasta telesne mase i učestalo mokrenje – ovo

mogu biti znaci visoke vrednosti šećera u krvi (hiperglikemija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u vidu stezanja u grudnom košu sa pojačanim znojenjem – ovo bi mogao da bude ozbiljan srčani problem (ishemijska bolest srca).
• oticanje uglavnom jezika, usana, lica ili grla (mogući znaci angioedema).
• otežano disanje uz šištanje ili kašalj.
• bol ili nelagodnost u oku, privremeno zamućenje vida, vidne aure ili obojene slike povezane sa crvenilom očiju – ovo mogu biti znaci glaukoma.
• nepravilan srčani ritam.

Ako primetite bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah potražite medicinsku pomoć. Ostala neželjena dejstva mogu da uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapušen nos, kijanje, kašalj, glavobolja sa ili bez povišene telesne temperature – ovo mogu biti znaci infekcije gornjih disajnih puteva.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kombinacija bola u grlu i curenja iz nosa – ovo mogu biti znaci nazofaringitisa.
• bolno i učestalo mokrenje – ovo mogu biti znaci infekcije urinarnog trakta, koja se naziva cistitis.
• osećaj pritiska ili bola u obrazima i na čelu –ovo mogu biti znaci zapaljenjasinusa koje se naziva sinuzitis.
• curenje ili zapušenost nosa.
• vrtoglavica.
• glavobolja.
• kašalj.
• bol u grlu.
• nadražen želudac, otežano varenje.
• karijes zuba.
• otežano mokrenje i bol prilikom mokrenja – ovo mogu biti znaci opstrukcije (začepljenja) mokraćne bešike ili zadržavanja mokraće.
• povišena telesna temperatura.
• bol u grudnom košu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• otežano spavanje.
• ubrzani srčani ritam.
• osećaj lupanja srca (palpitacije).
• promena glasa (promuklost).
• krvarenje iz nosa.
• proliv ili bol u stomaku.
• suvoća usta.
• svrab ili osip.
• bol koji zahvata mišiće, ligamente, tetive, zglobove i kosti.
• grč u mišićima.
• bolovi ili osetljivost u mišićima.
• bol u rukama ili nogama.
• otečene šake, zglobovi i stopala.
• umor.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• mravinjanje ili utrnulost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ultibro Breezhaler posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Kapsule se moraju čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.

Nemojte koristiti lek Ultibro Breezhaler ukoliko primetite da je pakovanje oštećeno ili ako su vidljivi znaci nasilnog otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: indakaterol (u obliku indakaterol-maleata) i glikopironijum-bromid.

Jedna kapsula sadrži 143 mikrograma indakaterol-maleata što odgovara 110 mikrograma indakaterola i 63 mikrograma glikopironijum-bromida što odgovara 50 mikrograma glikopironijuma.

Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora) odgovara 85 mikrograma indakaterola (što odgovara 110 mikrograma indakaterol-maleata) i 43 mikrograma glikopironijuma (što odgovara 54 mikrograma glikopironijum-bromida).

• Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat i magnezijum-stearat (videti u odeljku 2 „Lek Ultibro Breezhaler sadrži laktozu, monohidrat“).

Kako izgleda lek Ultibro Breezhaler i sadržaj pakovanja

Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.

Beo do skoro beo prašak u kapsulama sa providnom kapom žute boje i providnim, bezbojnim telom; na telu kapsule se nalazi oznaka „IGP110.50“ plave boje ispod dve plave linije; na kapi kapsule se nalazi logo proizvođača ( ) crne boje.

Telo i poklopac inhalatora su od akrilonitril-butadien stirena, tasteri za pritiskanje su od metil- metakrilatakrilonitril-butadien stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister, koji sadrži 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođači:

• NOVARTIS PHARMA STEIN AG

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

• NOVARTIS FARMACEUTICA S.A.

Ronda de Santa Maria, 158, Barbera del Valles (Barcelona), Španija

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03968-19-001 od 02.06.2020.

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Ultibro Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna