Tyverb® 250mg film tableta

Lek Tyverb je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju ErbB2 ( HER2):

• u kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata sa uznapredovalom ili metastatskom bolesti sa progresijom nakon prethodnog lečenja, koje je moralo da uključuje primenu antraciklina i taksana, kao i terapiju trastuzumabom u metastatskoj bolesti (videti odeljak 5.1).
• u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa hormon receptor-negativnom metastatskom bolesti, kod koje je došlo do progresije na prethodnoj terapiji (terapijama) trastuzumabom u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak 5.1).
• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, kod postmenopauzalnih žena sa metastatskom bolesti uz pozitivne hormonske receptore, a koje trenutno nisu kandidati za hemioterapiju. Pacijentkinje koje su bile uključene u registraciono ispitivanje nisu prethodno bile na terapiji trastuzumabom ili inhibitorom aromataze (videti odeljke 4.4 i 5.1). Nisu dostupni podaci o efikasnosti ove kombinacije u odnosu na trastuzumab u kombinaciji s inhibitorom aromataze u navedenoj populaciji pacijenata.

Lečenje lekom Tyverb sme da započne isključivo lekar sa iskustvom u oblasti primene antitumorskih lekova.

Tumori sa prekomernom HER2 (ErbB2) ekspresijom su definisani prema IHC3+, ili IHC2+ sa genskom amplifikacijom ili kao sama genska amplifikacija HER2. HER2 status treba biti određen primenom

preciznih i validiranih metoda. Doziranje

Doziranje pri kombinovanoj primeni leka Tyverb sa kapecitabinom

Preporučena doza leka Tyverb je 1250 mg (odnosno 5 tableta), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu.

Preporučena doza kapecitabina je 2000 mg/m2/dan, primenjena u 2 doze, u intervalu od 12 sati, od 1. do

14. dana, tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan (videti odeljak 5.1). Kapecitabin se primenjuje uz obrok ili unutar 30 minuta nakon obroka. Pogledati kompletan Sažetak karakteristika leka za informacije o kapecitabinu.

Doziranje pri kombinovanoj primeni leka Tyverb sa trastuzumabom

Preporučena doza leka Tyverb je 1000 mg (odnosno 4 tablete), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu.

Preporučena doza trastuzumaba je 4 mg/kg primenjena intravenski kao početna doza, nakon koje se primenjuje u dozi od 2 mg/kg nedeljno, intravenski (videti odeljak 5.1). Pogledati kompletan Sažetak karakteristika leka za informacije o trastuzumabu.

Doziranje pri kombinovanoj primeni leka Tyverb sa inhibitorom aromataze

Preporučena doza leka Tyverb je 1500 mg (6 tableta), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu.

Pogledati kompletan Sažetak karakteristika leka za informacije o doziranju istovremeno primenjenog inhibitora aromataze.

Odlaganje primene doze ili smanjivanje doze

Kardiološki događaji

Potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb kod pacijenata sa simptomima koji su povezani sa smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) gradusa 3 ili višeg, prema zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) ili ukoliko LVEF padne ispod ustanovljene donje granice normalnih vrednosti (videti odeljak 4.4).

Nakon najmanje dve nedelje može se ponovo započeti sa primenom leka Tyverb u redukovanoj dozi (750 mg/dan kada se primenjuje sa trastuzumabom, 1000 mg/dan kada se primenjuje sa kapecitabinom ili 1250mg/dan kada se primenjuje sa aromataza inhibitorom) ukoliko se vrednost LVEF vrati u okvire referentnih vrednosti, a pacijent nema simptoma.

Intersticijalna bolest pluća pneumonitis

Potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb kod pacijenata kod kojih se pojave plućni simptomi gradusa 3 ili višeg prema NCI CTCAE (videti odeljak 4.4).

Dijareja

Primenu leka Tyverb je potrebno prekinuti kod pacijenata sa dijarejom gradusa 3 prema NCI CTCAE ili gradusa 1 ili 2 sa karakteristikama komplikacija (umereni do teški grčevi u abdomenu, mučnina ili povraćanje gradusa 2 ili višeg prema NCI CTCAE smanjena funkcionalna sposobnost, groznica, sepsa, neutropenija, sveža krv u stolici ili dehidracija) (videti odeljke 4.4 i 4.8). Primena leka Tyverb može se ponovo započeti u manjoj dozi (smanjenoj sa 1000 mg/dan na 750 mg/dan, sa 1250 mg/dan na 1000 mg/dan odnosno sa 1500 mg/dan na 1250 mg/dan) kada se intenzitet dijareje ublaži na gradus 1 ili niži.

Kod pacijenata sa dijarejom gradusa 4 prema NCI CTCAE je potrebno trajno obustaviti primenu leka Tyverb.

Ostale toksičnosti

Potrebno je razmotriti pauzu u primeni ili prekid primene leka Tyverb u slučaju kada se kod pacijenta razvije toksičnost gradusa 2 ili višeg prema NCI CTCAE. Primena leka se može ponovo započeti kada se toksičnost smanji do gradusa 1 ili niže, u dozi od 1000 mg/dnevno kada se primenjuje sa trastuzumabom, 1250 mg/dnevno u kombinaciji sa kapecitabinom, ili 1500 mg/dnevno u kombinaciji sa inhibitorom aromataze. Ukoliko se toksičnost ponovo javi, potrebno je ponovo započeti sa primenom leka Tyverb u nižoj dozi (750 mg/dan kada se primenjuje sa trastuzumabom, 1000 mg/dan kada se primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 1250 mg/dan kada se primenjuje sa aromataza inhibitorom).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Savetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, jer nema iskustava sa primenom leka Tyverb u ovoj populaciji (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ukoliko postoje teške promene u funkciji jetre, potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb i ne treba ponovo započinjati primenu ovog leka (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, primenu leka Tyverb treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na povećanu izloženost leku. Dostupni podaci nisu dovoljni za davanje preporuka o prilagođavanju doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Postoje ograničeni podaci o primeni leka Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom, kao i o primeni leka Tyverb u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata starosti ≥ 65 godina.

U kliničkom ispitivanju faze 3 leka Tyverb u kombinaciji sa letrozolom, od ukupnog broja pacijentkinja sa hormon receptor-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (ukupna populacija ispitanika N=642), 44% pacijentkinja je bilo starosti ≥65 godina. Sveukupno, nisu zapažene razlike u efikasnosti i bezbednosti primene leka Tyverb u kombinaciji sa letrozolom kod navedenih pacijentkinja u odnosu na pacijentkinje starosti <65 godina.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Tyverb kod dece mlađe od 18 godina još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Tyverb je namenjen za oralnu primenu.

Dnevna doza leka Tyverb se ne sme deliti. Lek Tyverb je potrebno uzeti najmanje jedan sat pre ili najmanje jedan sat nakon obroka. Kako bi se umanjila varijabilnost kod svakog pacijenta ponaosob, primenu leka Tyverb je potrebno standardizovati u odnosu na unos hrane, na primer, lek uvek uzimati jedan sat pre obroka (za informacije o resorpciji videti odeljke 4.5 i 5.2).

Propuštene doze se ne smeju nadoknađivati, a doziranje leka je potrebno nastaviti primenom sledeće redovne dnevne doze (videti odeljak 4.9).

Pogledati kompletne Sažetke karakteristika lekova koji se primenjuju istovremeno, za odgovarajuće informacije o njihovom doziranju, uključujući i bilo koje smanjenje doze, kontraindikacije i informacije o bezbednosti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Podaci su pokazali da je lek Tyverb u kombinaciji sa hemioterapijom manje efikasan nego trastuzumab u kombinaciji sa hemioterapijom.

Kardiološka toksičnost

Primena lapatiniba bila je udružena sa prijavljenim slučajevima sniženja vrednosti ejekcione frakcije leve komore (LVEF) (videti odeljak 4.8). Lapatinib nije procenjivan kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom. Savetuje se oprez pri primeni leka Tyverb kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije leve komore (uključujući istovremenu primenu sa potencijalno kardiotoksičnim lekovima). Pre početka lečenja lekom Tyverb kod svih pacijenata je potrebno ispitati srčanu funkciju, uključujući i određivanje LVEF, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenih granica normalnih vrednosti. Tokom lečenja lekom Tyverb, potrebno je nastaviti sa praćenjem vrednosti LVEF, kako bi se obezbedilo da vrednost LVEF ne padne na neprihvatljiv nivo (videti odeljak 4.2). U nekim slučajevima, sniženje vrednosti LVEF može biti ozbiljno i može voditi u srčanu insuficijenciju. Zabeležni su slučajevi sa smrtnim ishodom, uzrok smrti nije utvrđen sa sigurnošću. U ispitivanjima sprovođenim tokom celog programa kliničkog razvoja lapatiniba, kardiološki događaji uključujući sniženje vrednosti LVEF prijavljeni su kod oko 1% pacijenata. Simptomatsko sniženje vrednosti LVEF zabeleženo je kod oko 0,3% pacijenata koji su primali lapatinib. Međutim, u pivotalnom ispitivanju, kada se lapatinib primenjivao u kombinaciji s trastuzumabom kod metastatske bolesti, učestalost kardioloških događaja uključujući sniženje vrednosti LVEF je bila viša (7%) u odnosu na grupu koja je primala samo lapatinib (2%). Kardiološki događaji zabeleženi u ovom ispitivanju po vrsti i težini se mogu uporediti s događajima prethodno zabeleženim kod lapatiniba.

Dozno-zavisno povećanje QTc intervala je pokazano u posebnom placebom-kontrolisanom, ukrštenom („crossover“) ispitivanju kod osoba sa uznapredovalim solidnim tumorima.

Potreban je oprez ukoliko se lek Tyverb primenjuje kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QTc intervala (uključujući hipokalemiju, hipomagnezemiju, kongenitalni sindrom produženog QT intervala), kod istovremene primene sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do produženja QT intervala ili kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju izloženost lapatinibu, kao što je istovremena primena inhibitora CYP3A4. Hipokalemiju ili hipomagnezemiju je potrebno korigovati pre početka terapije. Elektrokardiogram sa merenjem QT inervala treba uraditi pre uvođenja terapije lekom Tyverb i nakon jedne do dve nedelje nakon početka terapije lekom Tyverb. Potrebno je takođe razmotriti EKG merenja kada je klinički indikovano, npr. nakon započinjanja istovremenog lečenja koje može da utiče na QT ili koje može da intereaguje sa lapatinibom.

Intersticijalna bolest pluća i pneumonitis

Primena lapatiniba bila je udružena sa prijavljenim slučajevima plućne toksičnosti, uključujući intersticijalnu bolest pluća i pneumonitis (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente kako bi se uočili simptomi plućne toksičnosti (dispneja, kašalj, groznica) i obustaviti lečenje kod pacijenata kod kojih se jave simptomi gradusa 3 ili višeg prema NCI CTCAE. Plućna toksičnost može biti ozbiljna i voditi u respiratornu insuficijenciju. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom, uzrok smrti nije utvrđen sa sigurnošću.

Hepatotoksičnost

Pri primeni leka Tyverb dolazilo je do pojave hepatotoksičnosti, koja u retkim slučajevima može biti

sa smrtnim ishodom. Do pojave hepatotoksičnosti može doći nekoliko dana do više meseci nakon započinjanja lečenja. Pri započinjanju terapije, potrebno je obavestiti pacijenta o mogućoj hepatotoksičnosti. Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti transaminaza, bilirubina i alkalne fosfataze) pre početka lečenja, a nakon toga na mesečnom nivou, ili u zavisnosti od kliničkih indikacija. Ukoliko postoje teške promene u funkciji jetre, potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb i ne treba ponovo započinjati primenu ovog leka. Kod pacijenata koji su nosioci HLA alela DQA1*02:01 i DRB1*07:01 postoji povećan rizik od hepatotoksičnosti povezane s lekom Tyverb. U velikom, randomizovanom kliničkom ispitivanju monoterapije lekom Tyverb (n=1194), kumulativna učestalost teških oštećenja jetre (ALT >5 puta iznad gornje granice normale, NCI CTCAE Gradus 3) nakon 1. godine lečenja bila je ukupno 2,8%. Kumulativna učestalost kod nosilaca DQA1*02:01 i DRB1*07:01 alela bila je 10,3%, a kod osoba koje nisu nosioci iznosila je 0,5%. Učestalost nosilaca HLA rizičnih alela je česta (15 do 25%) u sledećim populacijama: beloj, azijskoj, afričkoj i hispano; a ređa (1%) u japanskoj populaciji.

Neophodan je oprez pri propisivanju leka Tyverb pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre i pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Dijareja

Tokom terapije lekom Tyverb prijavljivana je pojava dijareje, uključujući tešku dijareju (videti odeljak 4.8). Dijareja može biti potencijalno opasna po život ukoliko je praćena dehidracijom, bubrežnom insuficijencijom, neutropenijom i/ili disbalansom elektrolita, a prijavljivani su i slučajevi sa smrtnim ishodom. Dijareja se uglavnom pojavljuje rano tokom lečenja lekom Tyverb. Kod gotovo polovine tih pacijenata, dijareja se prvi put pojavi unutar prvih 6 dana i obično traje 4-5 dana. Dijareja izazvana lekom Tyverb najčešće je niskog gradusa, dok se teški oblici, gradusa 3 ili 4 prema NCI CTCAE pojavljuju u <10%, odnosno <1% pacijenata. Na početku lečenja, potrebno je utvrditi rad creva pacijenta i bilo koje druge simptome (na primer groznica, bolni grčevi, mučnina, povraćanje, vrtoglavica i žeđ) kako bi se omogućilo otkrivanje promena tokom terapije i kako bi se olakšalo otkrivanje pacijenata koji su pod povećanim rizikom od nastanka dijareje. Pacijente je potrebno uputiti da odmah prijave bilo kakve promene u radu creva. Kod potencijalno teških slučajeva dijareje, potrebno je razmotriti određivanje broja neutrofila i merenje telesne temperature. Važno je proaktivno zbrinjavanje dijareje antidijaroičnim lekovima. Teški slučajevi dijareje mogu zahtevati primenu elektrolita i tečnosti oralnim ili intravenskim putem, primenu antibiotika kao što su fluorohinoloni (posebno ukoliko dijareja potraje duže od 24 sata, ukoliko je praćena groznicom, ili neutropenijom gradusa 3 ili 4) kao i prekid primene ili pauzu u primeni leka Tyverb (videti odeljak 4.2 - odlaganje primene doze ili smanjenjivanje doze - dijareja).

Ozbiljne kožne reakcije

Tokom terapije lekom Tyverb zabeležena je pojava ozbiljnih kožnih reakcija. Ukoliko se sumnja na erythema multiforme ili životno ugrožavajuće reakcije kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN) (na primer progresivni kožni osip često sa plikovima ili lezijama sluzokože) treba prekinuti terapiju lekom Tyverb.

Istovremena primena inhibitora ili induktora CYP3A4

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (videti odeljak 4.5).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (videti odeljak 4.5).

Tokom lečenja lekom Tyverb potrebno je izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta (videti odeljak 4.5). Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji se primenjuju oralno i imaju

usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP3A4 i/ili CYP2C8. (videti odeljak 4.5).

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija lapatiniba mogu umanjiti (videti odeljak 4.5).

Lek Tyverb sadrži natrijum

Lek Tyverb sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Dejstva drugih lekova na lapatinib

Lapatinib se pretežno metaboliše pomoću CYP3A (videti odeljak 5.2).

Kod zdravih ispitanika koji su koristili ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, u dozi od 200 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100 mg dnevno) je bila povećana približno 3,6 puta, a poluvreme eliminacije povećano 1,7 puta. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tyverb sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodonom). Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni leka Tyverb sa umerenim inhibitorima CYP3A4, uz pažljivo praćenje kliničkih neželjenih reakcija.

Sistemska izloženost lapatinibu smanjena je približno 72% kod zdravih ispitanika koji su primali karbamazepin, induktor CYP3A4, u dozi od 100 mg dva puta dnevno tokom 3 dana i 200 mg dva puta dnevno tokom 17 dana. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tyverb sa poznatim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom ili kantarionom).

Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin i eritromicin) i induktori (rifampicin i kantarion) navedenih proteina mogu izmeniti izloženost i/ili distribuciju lapatiniba (videti odeljak 5.2).

Rastvorljivost lapatiniba je pH-zavisna. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, zbog mogućeg smanjenja rastvorljivosti i resorpcije lapatiniba. Prethodna primena inhibitora protonske pumpe (esomeprazola) smanjila je izloženost lapatinibu za prosečno 27% (u rasponu od 6% do 49%). Navedeno dejstvo je slabije izraženo sa povećanjem godina starosti, od otprilike 40 prema 60 godina starosti.

Dejstva lapatiniba na druge lekove

U klinički značajnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP3A4 in vitro. Primena leka Tyverb istovremeno sa oralno primenjenim midazolamom dovodila je do povećanja PIK za midazolam od približno 45%. Kod intravenske primene midazolama nije bilo klinički značajnog povećanja PIK. Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji se primenjuju oralno i imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP3A4 (npr. cisaprid, pimozid i hinidin) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

U klinički značajnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP2C8 in vitro. Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji imaju malu terapijsku širinu, a supstrati su za CYP2C8 (npr. repaglinid) (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Istovremena primena lapatiniba i intravenski primenjenog paklitaksela povećala je izloženost paklitakselu za 23%, usled inhibicije CYP2C8 i/ili Pgp lapatinibom. U kliničkim ispitivanjima navedene kombinacije lekova zapaženo je povećanje učestalosti i težine dijareje i neutropenije. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni lapatiniba sa paklitakselom.

Istovremena primena lapatiniba i intravenski primenjenog docetaksela nije značajno uticala na PIK ili Cmax bilo koje od aktivnih supstanci. Ipak, učestalost pojave docetakselom indukovane neutropenije je bila povećana.

Istovremena primena leka Tyverb sa irinotekanom (kada se primenjuje kao deo FOLFIRI režima) dovela je do porasta PIK SN-38, aktivnog metabolita irinotekana od približno 40%. Tačan mehanizam ove interakcije je nepoznat, ali se pretpostavlja da nastaje zbog inhibicije jednog ili više transportnih proteina lapatinibom. Neželjene reakcije je potrebno pažljivo pratiti ukoliko se lapatinib primenjuje istovremeno sa irinotekanom, kao i razmotriti smanjenje doze irinotekana.

U klinički značajnim koncentracijama lapatinib inhibira transportni protein Pgp in vitro. Primena lapatiniba istovremeno sa oralno primenjenim digoksinom dovela je do povećanja PIK za digoksin od približno 80%. Potreban je oprez prilikom primene lapatiniba istovremeno sa lekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za Pgp, i potrebno je razmotriti smanjenje doze supstrata Pgp.

Lapatinib inhibira transportne proteine BCRP i OATP1B1 in vitro. Još uvek nije utvrđen klinički značaj navedenog dejstva. Ne može se isključiti mogućnost da će primena lapatiniba uticati na farmakokinetiku supstrata BCRP (npr. topotekan) i OATP1B1 (npr. rosuvastatin) (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena leka Tyverb sa kapecitabinom, letrozolom ili trastuzumabom nije značajno menjala farmakokinetiku navedenih lekova (ili metabolita kapecitabina), niti lapatiniba.

Interakcije sa hranom i pićima

Sa upotrebom hrane povećava se bioraspoloživost lapatiniba do oko 4 puta, u zavisnosti od na primer, sadržaja masti u obroku. Pored toga, u zavisnosti od vrste hrane, bioraspoloživost je približno 2-3 puta veća kada se lapatinib uzme 1 sat nakon obroka u poređenju sa uzimanjem 1 sat pre prvog obroka u danu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Sok od grejpfruta može inhibirati CYP3A4 u zidu creva i povećati bioraspoloživost lapatiniba, pa je zbog toga potrebno izbegavati upotrebu soka od grejpfruta tokom lečenja lapatinibom.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu se mora savetovati primena odgovarajuće kontracepcije i izbegavanje trudnoće tokom lečenja lekom Tyverb i najmanje još 5 dana nakon poslednje doze.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primeni leka Tyverb kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na postojanje reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Tyverb ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno da je to neophodno. Dojenje

Nije ispitana bezbednost primene leka Tyverb tokom laktacije. Nije poznato da li se lapatinib izlučuje u

majčino mleko. Uočena je retardacija rasta mladunaca pacova koji su bili izloženi dejstvu lapatiniba putem majčinog mleka. Neophodno je da žene koje su na terapiji lapatinibom i najmanje još 5 dana nakon poslednje doze prekinu dojenje.

Plodnost

Nema odgovarajućih podataka o primeni leka Tyverb kod žena u generativnom periodu.

Lek Tyverb nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakoloških svojstava lapatiniba nije moguće predvideti štetno dejstvo leka na navedene aktivnosti. Pri proceni sposobnosti pacijenta da obavi zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i bezbednosni profil lapatiniba.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene lapatiniba procenjivana je pri primeni leka kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim hemioterapijama prilikom lečenja različitih oblika karcinoma kod više od 20000 pacijenata, uključujući 198 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, 149 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom i 654 pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom (videti odeljak 5.1).

Najčešća neželjena dejstva (>25%) prilikom primene lapatiniba bila su gastrointestinalni događaji (dijareja, mučnina i povraćanje) i osip. Palmarno-plantarna eritrodizestezija (PPE) je takođe bila česta (>25%) kod primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. Učestalost pojave PPE bila je slična u grupi u kojoj je primenjena kombinovana terapija lapatinibom i kapecitabinom i u grupi u kojoj je primenjen kapecitabin kao monoterapija. Najčešće neželjeno dejstvo koje je za posledicu imalo prekid lečenja bilo je dijareja - kod primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom ili sa letrozolom.

Nije bilo dodatnih neželjenih reakcija prijavljenih u vezi sa primenom lapatiniba u kombinaciji s trastuzumabom. Učestalost kardiološke toksičnosti je bila povećana, ali su navedeni događaji po prirodi i težini bili uporedivi sa događajima prijavljenim u kliničkom programu lapatiniba (videti odeljak 4.4 – kardiološka toksičnost). Navedeni podaci se zasnivaju na izloženosti toj kombinaciji kod 149 pacijenata u pivotalnom ispitivanju.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Pojava niže navedenih neželjenih dejstava prijavljena je u uzročnoj vezi sa primenom lapatiniba kao monoterapije ili lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom, trastuzumabom ili letrozolom:

Pri klasifikaciji učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćeni su sledeći kriterijumi: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

* Navedene neželjene reakcije su zapažene kod primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom.

† Navedene neželjene rekacije su zapažene kod primene lapatiniba u kombinaciji sa letrozolom.

** Neželjene rekacije iz spontanih izveštaja i literature Opis odabranih neželjenih dejstava

Smanjena vrednost ejekcione frakcije leve komore i produženje QT intervala

Smanjenje vrednosti ejekcione frakcije leve komore srca (LVEF) prijavljeno je kod približno 1% pacijenata koji su primali lapatinib i bilo je asimptomatsko u više od 70% slučajeva. U više od 70% slučajeva smanjena vrednost LVEF se vratila na normalne vrednosti, ili se poboljšala, i to u približno 60% od navedenih slučajeva nakon prekida primene lapatiniba, dok je u približno 40% slučajeva terapija lapatinibom nastavljena. Simptomatsko smanjenje vrednosti LVEF uočeno je kod približno 0,3% pacijenata koji su primali lapatinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima. Uočene neželjene reakcije obuhvatale su dispneu, srčanu insuficijenciju i palpitacije. Ukupno gledano, 58% pacijenata sa simptomima se oporavilo. Smanjenje vrednosti LVEF prijavljeno je kod 2,5% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali kapecitabin kao monoterapiju. Smanjenje vrednosti LVEF je prijavljeno kod 3,1% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom, u poređenju sa 1,3% pacijenata koji su primali letrozol u kombinaciji sa placebom. Smanjenje vrednosti LVEF je prijavljeno kod 6,7% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom, u poređenju sa 2,1% pacijenata koji su primali

lapatinib kao monoterapiju.

Povećanje QTcF (maksimalna srednja vrednost ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% CI 4,08; 13,42) zavisno od koncentracije uočeno je u ispitivanju QT intervala kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (videti odeljak 4.4).

Dijareja

Do pojave dijareje došlo je kod približno 65% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, kod 64% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom i kod 62% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom. Najveći broj slučajeva dijareje bili su gradusa 1 ili 2 koji nisu uzrokovali obustavu lečenja lapatinibom. Proaktivno zbrinjavanje dijareje je davalo dobre rezultate (videti odeljak 4.4). Ipak, prijavljeno je nekoliko slučajeva akutne insuficijencije bubrega nakon teške dehidracije usled dijareje.

Kožni osip

Kožni osip se pojavio kod približno 28% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, kod 45% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom i kod 23% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom. Kožni osip je uglavnom bio slabijeg intenziteta (niskog gradusa) i njegova pojava nije uzrokovala prekid lečenja lapatinibom. Lekarima koji propisuju lek se savetuje da pregledaju kožu pacijenta pre početka terapije i redovno tokom trajanja terapije. Pacijente koji imaju kožne reakcije treba savetovati da izbegavaju izlaganje suncu i koriste zaštitne kreme širokog spektra sa faktorom zaštite od sunca (Sun Protection Factor - SPF) ≥30. Ukoliko se pojavi kožna reakcija potrebno je obavljati pregled kože celog tela prilikom svake posete, do mesec dana nakon povlačenja promena. Pacijente sa obimnim ili upornim kožnim reakcijama je potrebno uputiti dermatologu.

Hepatotoksičnost

Rizik od hepatotoksičnosti izazvane lapatinibom bio je povezan s prisustvom HLA alela DQA1*02:01 I DRB1*07:01 (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifični antidot koji se koristi za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili ErbB2 (HER2) tirozinske

fosforilacije. Maksimalna oralna doza lapatiniba primenjena u okviru kliničkih ispitivanja iznosila je 1800 mg, jednom dnevno.

Asimptomatski i simptomatski slučajevi predoziranja su prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni lekom Tyverb. Kod pacijenata koji su primili do 5000 mg lapatiniba, zapaženi su simptomi koji uključuju poznate neželjene događaje povezane sa primenom lapatiniba (videti odeljak 4.8) i u nekim slučajevima, osetljivost kože skalpa i/ili zapaljenje sluzokoža. U jednom slučaju, kod pacijenta koji je primio 9000 mg lapatiniba, zapažena je sinusna tahikardija (sa inače normalnim EKG-om).

Lapatinib se ne izlučuje u značajnoj meri putem bubrega i vezuje se u značajnoj meri za proteine plazme, zbog toga se ne očekuje da će hemodijaliza biti efikasan metod u poboljšanju eliminacije lapatiniba.

Dalji nadzor treba vršiti kako je klinički indikovano ili na osnovu preporuka nacionalnog centra za trovanje, ukoliko postoji.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori tirozin kinaze, receptora humanog epidermalnog faktorara rasta 2 (HER2)

ATC šifra: L01EH01 Mehanizam dejstva

Lapatinib, 4-anilinohinazolin je inhibitor intracelularne tirozin kinaze sa dejstvom na oba, EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) receptora (procenjene vrednosti Kiapp 3 nM, odnosno,13 nM), sa sporim oslobađanjem sa navedenih receptora (poluvreme elininacije duže ili jednako 300 minuta). Lapatinib inhibira ErbB- posredovan rast tumorskih ćelija u in vitro uslovima i u različitim životinjskim modelima.

Kombinacija lapatiniba i trastuzumaba može imati komplementarne mehanizme delovanja, kao i moguće mehanizme rezistencije koji se ne preklapaju. Inhibitorna dejstva lapatiniba na rast ćelija procenjivana su na ćelijskim linijama tretiranim trastuzumabom. Lapatinib je zadržao značajan stepen aktivnosti protiv ćelijskih kultura karcinoma dojke sa HER2 amplifikacijom, izolovanih u cilju dugoročnog kultivisanja u medijumu koji sadrži trastuzumab, u in vitro uslovima, i pokazao je sinergizam u kombinaciji sa trastuzumabom kod navedenih ćelijskih kultura.

Klinička efikasnost i bezbednost

Terapija lekom Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom

Efikasnost i bezbednost primene leka Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata obolelih od karcinoma dojke sa dobrim opštim stanjem su procenjeni u randomizovanom ispitivanju faze III. Pacijenti koji su ispunjavali uslove za uključenje u ispitivanje imali su lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom dojke, sa prekomernom (HER2) ekspresijom, koji je progredirao nakon prethodne primene terapije, koja je uključivala taksane, antracikline i trastuzumab. Kod svih pacijenata je pre započinjanja terapije lekom Tyverb procenjena vrednost LVEF (primenom ehokardiograma [UZ] ili ekvilibrijumske radionuklidne ventrikulografije [MUGA]), kako bi se osiguralo da se osnovne vrednosti LVEF nalaze unutar granica normalnih vrednosti. U okviru kliničkih ispitivanja vrednosti LVEF su praćene u vremenskim intervalima od približno osam nedelja tokom primene leka Tyverb, kako bi se osiguralo da navedene vrednosti ne padnu ispod ustanovljene donje granice referentnih vrednosti. Većina smanjenja vrednosti LVEF (više od 60% događaja) uočena je tokom prvih devet nedelja lečenja, međutim o dugoročnom izlaganju dejstvu leka su dostupni ograničeni podaci.

Pacijenti su randomizovani u grupu u kojoj se primenjuje lek Tyverb u dozi od 1250 mg jednom dnevno

(u kontinuitetu) u kombinaciji sa kapecitabinom (u dozi od 2000 mg/m2/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan), ili u grupu u kojoj se primenjuje kapecitabin u monoterapiji (2500 mg/ m2/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dan). Primarni parametar efikasnostiispitivanja je bilo određivanje vremena do progresije bolesti (Time to progression - TTP). Procene su vršene od strane samih istraživača i od strane nezavisnog tela za procenu, za koje je ispitivanje bilo slepo. Ispitivanje je zaustavljeno na osnovu rezultata prethodno zadate interim analize, koja je pokazala poboljšanje u TTP kod pacijenata koji dobijaju kombinovanu terapiju lekom Tyverb i kapecitabinom. U ispitivanje je dodatno uključeno 75 pacijenata, u periodu vremena između interim analize i kraja istraživanja. Analiza podataka od strane istraživača na kraju uključivanja u ispitivanje prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1. Podaci o vremenu do progresije ispitivanja EGF100151 (Tyverb/ kapecitabin)

Nezavisna procena podataka je takođe pokazala da lek T yverb primenjen u kombinaciji sa kapecitabinom značajno produžava vreme do progresije bolesti (koeficijent rizika 0,57 [95% CI 0,43; 0,77] p=0,0001), u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom.

Rezultati ažurirane analize podataka o ukupnom preživljavanju (Overal Survival - OS) do 28.09.2007. godine prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. Podaci o ukupnom preživljavanju iz ispitivanja EGF100151 (Tyverb/ kapecitabin)

U grupi u kojoj je primenjena kombinovana terapija, zabeleženo je 4 slučaja progresije bolesti (2%) u centralnom nervnom sistemu, u poređenju sa 13 slučajeva progresije bolesti (6%) u grupi u kojoj je primenjen kapecitabin kao monoterapija.

Dostupni su podaci o efikasnosti i bezbednosti leka Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom, u odnosu na trastuzumab u kombinaciji s kapecitabinom. Randomizovano ispitivanje faze III (EGF111438)

(N=540) poredilo je efekat dva terapijska protokola na učestalost CNS metastaza, kao mesta prvog relapsa kod žena s metastatskim rakom dojke sa prekomernom HER2 ekspresijom. Pacijentkinje su randomizovane ili u grupu koja je primala lek Tyverb 1250 mg jednom dnevno (u kontinuitetu) u kombinaciji sa kapecitabinom (u dozi od 2000 mg/ m2/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dana), ili u grupu koja je primala trastuzumab (kao početna doza od 8 mg/kg, nakon koje se primenjuje u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje, u vidu infuzije), u kombinaciji sa kapecitabinom (u dozi od 2500 mg/ m2/dnevno, od 1. do 14. dana, svakih 21 dana). Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu prethodnog lečenja trastuzumabom, i broju prethodnih terapija za metastatsku bolest. Ispitivanje je obustavljeno s obzirom na to da je interim analiza (N=475) pokazala nisku učestalost CNS događaja i superiornu efikasnost u trastuzumab plus kapecitabin grupi u pogledu preživljavanja bez progresije (Progression Free Survival - PFS) i ukupnog preživljavanja (videti rezultate završne analize u Tabeli 3).

U grupi koja je primala lek Tyverb plus kapecitabin CNS je bio mesto prve progresije kod 8 pacijentkinja (3,2%), u poređenju sa 12 pacijentkinja (4,8%) u grupi trastuzumab plus kapecitabin.

Efekat lapatiniba na CNS metastaze

Što se tiče objektivnih odgovora lapatinib je pokazao skromnu aktivnost u lečenju postojećih CNS metastaza. U prevenciji CNS metastaza u lečenju metastatskog i ranog stadijuma karcinoma dojke, uočena aktivnost bila je ograničena.

Tabela 3. Analiza podataka o preživljavanju bez progresije prema procenie istraživača i ukupnog preživljavanja

CI = interval pouzdanosti

• preživljavanje bez progresije (PFS) definisano je kao vreme od randomizacije do najranijeg datuma progresije bolesti ili smrti usled bilo kog uzroka ili do datuma cenzure
• Najviša vrednost procene stope rizika za lečenje, <1 ukazuje na niži rizik za lek Tyverb plus kapecitabin u odnosu na Trastuzumab plus kapecitabin.
• PFS kao događajuključuje Progresiju ili Smrt, a ukupno preživljavanje (OS) kao događaj uključuje Smrt usled bilo kog uzroka
• NE = medijana nije dostignuta

* Post hoc analiza

Terapija lekom Tyverb u kombinaciji sa trastuzumabom

Efikasnost i bezbednost primene lapatiniba u kombinaciji s trastuzumabom u lečenju metastatskog karcinoma dojke procenjeni su u randomizovanom ispitivanju. Pacijentkinje koje su ispunjavale uslove za uključenje u ispitivanje su imale metastatski karcinom dojke IV stadijuma sa amplifikacijom ErbB2 gena (ili prekomernom ekspresijom proteina), i bile su lečene antraciklinima i taksanima. Osim toga, prema protokolu ispitivanja, bilo je potrebno da istraživači kod pacijentkinja sa metastatskom bolesti prijave ukoliko je došlo do progresije bolesti na poslednjoj terapiji koja je sadržala trastuzumab. Srednja vrednost broja prethodnih terapija koje su sadržale trastuzumab bio je tri. Pacijentkinje su randomizovane ili na lapatinib primenjen oralno u dozi od 1000 mg jednom dnevno, uz primenu trastuzumaba u dozi od 4 mg/kg primenjenom intravenski kao početna doza, nakon koje se primenjuje u dozi od 2 mg/kg nedeljno, intravenski (N = 148); ili na lapatinib primenjen oralno u dozi od 1500 mg jednom dnevno (N = 148). Pacijentkinje kod kojih je postojala objektivna progresija bolesti nakon najmanje 4 nedelje monoterapije lapatinibom su mogle preći u grupu koja je primala kombinovanu terapiju. Od 148 pacijentkinja koje su primale monoterapiju, 77 (52%) njih se prilikom progresije bolesti odlučilo za kombinovanu terapiju.

Primarni parametar efikasnostiispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a sekundarni parametri su bili stopa odgovora (response rate - RR) i ukupno preživljavanje (OS). Srednja vrednost starosti je iznosila 51 godinu, a 13% pacijentkinja su bile starosti 65 godina ili starije. Devedeset i četiri procenata (94%) pacijentkinja su bile bele rase. Većina pacijentkinja u obe terapijske grupe imale su visceralnu bolest (ukupno 215 pacijentkinja [73%]). Pored toga, 150 pacijentkinja [50%] bile su hormon receptor-negativne. Sažetak ishoda efikasnosti i podataka o ukupnom preživljavanju nalazi se u Tabeli 4. U Tabeli 5 nalaze se rezultati analize podgrupa na osnovu unapred određenog faktora stratifikacije (status hormonskih receptora).

Tabela 4. Podaci o preživljavanju bez progresije i ukupnom preživljavanju (Tyverb/trastuzumab)

PFS = preživljavanje bez progresije; CI = interval pouzdanosti. 1 Kaplan-Meierove procene

Tabela 5. Sažetak PFS i OS u ispitivanjima u hormon receptor-negativnoj grupi

Terapija lekom Tyverb u kombinaciji sa letrozolom

Primena leka Tyverb u kombinaciji sa letrozolom je ispitivana kod postmenopauzalnih žena sa hormon receptor-pozitivnim (estrogen receptor [ER] pozitivan i/ili progesteron receptor [PgR] pozitivan) uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke.

Ispitivanje faze III (EGF 30008) bilo je randomizovano, dvostruko slepo i placebo kontrolisano. U ispitivanje su uključeni pacijenti koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest.

U populaciji sa prekomernom HER2 ekspresijom, bile su uključene samo 2 pacijentkinje koje su prethodno primale trastuzumab. Dve pacijentkinje su prethodno primale terapiju aromataza inhibitorima i približno polovina ispitanika je prethodno primala tamoksifen.

Pacijentkinje su bile randomizovane u grupu koja je primala kombinaciju 2,5 mg letrozola jednom dnevno i 1500 mg leka Tyverb jednom dnevno ili u grupu koja je primala letrozol i placebo. Randomizacija je izvršena na osnovu lokalizacije bolesti i momenta prekida prethodne adjuvantne antiestrogene terapije. Status HER2 receptora je retrospektivno određen testiranjem u centralnoj laboratoriji. Od svih pacijenatkinja koji su randomizovane na terapiju, 219 pacijenatkinja je imalo tumore koji su pokazivali prekomernu ekspresiju HER2 receptora i to je bila pre-definisana primarna populacija za analizu efikasnosti. Bilo je 952 pacijentkinje sa HER2 negativnim tumorima i ukupno 115 pacijenatkinja kod

kojih HER2 status nije bio potvrđen (nije bilo uzorka tumora, rezultata testa ili usled drugog razloga).

Kod pacijenatkinja sa prekomernom HER2 ekspresijom, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene istraživača je bilo značajno veće u grupi na letrozolu i leku Tyverb, u poređenju sa grupom na letrozolu i placebu. U populaciji sa negativnim HER2, nije bilo poboljšanja u smislu PFS kada je primenjivan letrozol u kombinaciji sa lekom Tyverb, u poređenju sa grupom na letrozolu i placebu (videti Tabelu 6).

Tabela 6. Podaci o preživljavanju bez progresije bolesti iz ispitivanja EGF30008 (Tyverb/letrozol)

CI =interval poverenja

Prekomerna ekspresija HER2=IHC 3+ i/ili FISH pozitivna; HER2 negativan= IHC0,1+ ili 2+ i/ili FISH negativna Klinička stopa koristi (Clinical Benefit Rate - CBR) je definisana kao kompletan plus delimičan odgovor plus stabilna bolest ≥ 6 meseci.

U vreme završne PFS analize (sa srednjom vrednošću praćenja od 2,64 godine), podaci o ukupnom preživljavanju nisu bili spremni za obradu i nije bilo značajne razlike između terapijskih grupa u populaciji sa pozitivnim HER2; ovo se nije promenilo sa dodatnim praćenjem (srednja vrednost praćenja >7,5 godina, Tabela 7).

Tabela 7. Rezultati ukupnog preživljavanja (OS) iz ispitivanja EGF30008 (samo u populaciji sa pozitivnim HER2)

Vrednost medijane iz Kaplan-Meierove analize; koeficijent rizika i p-vrednost iz Cox regresionih modela prilagođenih za važne prognostičke činioce

a Mera koeficijenta rizika lečenja, gde <1 ukazuje na manji rizik sa letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg u poređenju sa letrozol 2,5 mg + placebo

b p-vrednost iz Cox regresionog modela, stratifikovano prema mestu bolesti i prethodnoj adjuvantnoj

terapiji prilikom skrininga

Elektrofiziologija srca

Efekat lapatiniba na QT-interval procenjen je u jednostruko slepom, placebom kontolisanom ukrštenom ispitivanju sa jednom sekvencom (placebo i aktivno lečenje) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (EGF114271) (n=58). Tokom četvorodnevnog perioda lečenja, tri doze odgovarajućeg placeba su primenjene u razmacima od 12 sati ujutru i uveče prvog dana i ujutru drugog dana. To je zatim praćeno sa tri doze lapatiniba od 2000 mg primenjene na isti način. Merenja, uključujući elektrokardiograme (EKG-i) i farmakokinetičke uzorke, određivana su na početku i u istim vremenskim tačkama drugog i četvrtog dana.

U procenjenoj populaciji (n=37) maksimalna srednja vrednost ΔΔQTcF (90% CI) od 8,75 ms (4,08, 13,42) zabeležena je 10 sati nakon unošenja treće doze lapatiniba od 2000 mg. ΔΔQTcF je nadmašio prag od 5 ms i gornja granica 90% CI je premašila prag od 10 ms u višestrukim vremenskim tačkama. Rezultati za farmakodinamsku populaciju (n=52) su bili u skladu sa onima iz procenjene populacije (maksimum ΔΔQTcF (90% CI) od 7,91 ms (4,13; 11,68) zabeleženi 10 sati nakon unošenja treće doze lapatiniba od 2000 mg).

Postoji pozitivna povezanost između koncentracije lapatiniba u plazmi i ΔΔQTcF. Maksimalna srednja koncentracija lapatiniba od 3920 (3450-4460) ng/mL (geometrijska srednja vrednost/95% CI) premašuje geometrijsku srednju vrednost Cmax.ss i vrednosti 95% CI koje su uočene tokom odobrenih režima doziranja. Dodatno povećanje u maksimalnoj izloženosti lapatinibu može se očekivati kada se lapatinib ponavljano uzima sa hranom (videti odeljke 4.2 i 5.2) ili istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Kada se lapatinib uzima u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, može se očekivati produženje QTc intervala za 16,1 ms (12,6-20,3 ms) kao što je pokazano na predviđanju koje je zasnovano na modelu (videti odeljak 4.4).

Uticaj hrane na izloženost lapatinibu

Bioraspoloživost, a zbog toga i koncentracije lapatiniba u plazmi, povećavaju se prilikom uzimanja hrane, u zavisnosti od sastava i vremena uzimanja obroka. Primena doze lapatiniba jedan sat nakon obroka dovodi do približno 2-3 puta veće sistemske izloženosti u poređenju s doziranjem jedan sat pre obroka (videti Odeljke 4.5 i 5.2).

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Tyverb u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju karcinoma dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nije poznata apsolutna bioraspoloživost lapatiniba nakon oralne primene leka, ali je nepotpuna i promenljiva (približno 70% koeficijenta varijacije za PIK). Koncentracije leka u serumu pojavljuju se odloženo, nakon vremena zaostajanja čija je srednja vrednost od 0,25 sati (opseg vrednosti od 0 do 1,5 sati). Koncentracija lapatiniba u plazmi dostiže maksimalne vrednosti (Cmax) približno četiri sata nakon primene leka. Primena leka u dnevnoj dozi od 1250 mg daje u stanju ravnoteže geometrijske srednje vrednosti (koeficijent varijacije) Cmax od 2,43 (76%) mikrogram/mL i PIK od 36,2 (79%) mikrogram*sat/mL.

Sistemska izloženost lapatinibu se povećava nakon primene leka sa hranom. Vrednosti PIK za lapatinib bile su približno 3 do 4 puta veće (vrednosti Cmax približno 2,5 do 3 puta veće) pri primeni leka uz obrok sa niskim sadržajem masti (5% masti [500 kalorija]), ili visokim sadržajem masti (50% masti [1000 kalorija]), u poređenju sa primenom leka našte. Na sistemsku izloženost lapatinibu takođe utiče vreme primene leka, u odnosu na vreme uzimanja obroka. Kod primene lapatiniba 1 sat nakon obroka s niskim odnosno visokim sadržajem masti, srednje vrednosti PIK su bile 2 odnosno 3 puta veće, u poređenju sa primenom doze 1 sat pre doručka s niskim sadržajem masti.

Distribucija

Lapatinib se vezuje za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein u visokom procentu (više od 99%). Ispitivanja u in vitro ukazuju da je lapatinib supstrat za BCRP (ABCG1) transportere i p-glikoprotein (ABCB1). U in vitro uslovima se pokazalo da lapatinib inhibira navedene efluksne transportere, kao i hepatički transporter preuzimanja OATP 1B1, pri primeni leka u klinički značajnim koncentracijama (IC50 vrednosti iznosile su 2,3 mikrogram/mL). Nije poznat klinički značaj navedenih dejstava na farmakokinetiku drugih lekova ili na farmakološku aktivnost drugih antitumorskih lekova.

Biotransformacija

Lapatinib podleže ekstenzivnom metabolizmu, najvećim delom preko CYP3A4 i CYP3A5 i manjim delom preko CYP2C19 i CYP2C8, do različitih oksidovanih metabolita. Ni jedan od pomenutih metabolita ne čini više od 14% doze koja se ponovo javlja u fecesu, ili 10% koncentracije lapatiniba u plazmi.

Lapatinib inhibira CYP3A (Ki 0,6 do 2,3 mikrogram/mL) i CYP2C8 (0,3 mikrogram/mL) u in vitro uslovima, pri primeni leka u klinički značajnim koncentracijama. Lapatinib nije u značajnoj meri inhibirao niže navedene enzime humanog mikrozomalnog sisitema jetre: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 ili UGT enzime (vrednosti IC50 u in vitro uslovima bile su veće od ili jednake 6,9 mikrogram/mL).

Eliminacija

Nakon primene pojedinačnih doza leka, poluvreme eliminacije lapatiniba se produžava sa povećanjem doze. Međutim, dnevno doziranje lapatiniba dovodi do postizanja stanja dinamičke ravnoteže nakon 6 do

7 dana, ukazujući da efektivno poluvreme eliminacije leka iznosi 24 sata. Lapatinib se pretežno eliminiše putem CYP3A4/5 metabolizma. Izlučivanje putem žuči takođe može doprineti eliminaciji leka . Primarni put izlučivanja lapatiniba i njegovih metablita je putem fecesa. Putem fecesa se izlučuje prosečno 27% (opseg vrednosti od 3% do 67%) lapatiniba u nepromenjenom obliku od primenjene oralne doze. Manje od 2% primenjene oralne doze (u obliku lapatiniba i njegovih metabolita) izlučuje se putem urina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lapatiniba nije posebno ispitana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili kod pacijenata koji se podvrgavaju hemodijalizi. Dostupni podaci pokazuju da nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lapatiniba ispitana je kod osoba sa umerenim (n=8) ili teškim (n=4) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9 ili veći od 9), kao i kod 8 zdravih osoba koje su bile kontrola. Sistemska izloženost lapatinibu (PIK) nakon primene pojedinačne oralne doze od 100 mg, povećana je približno za 56% i 85% kod osoba sa umerenim, odnosno, teškim oštećenjem funkcije jetre. Neophodan je oprez pri primeni lapatiniba kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dejstvo lapatiniba ispitano je pri primeni oralnih doza od 30, 60 i 120 mg/kg/dan gravidnim pacovima i kunićima. Nisu uočena teratogena dejstva leka; međutim, pri primeni leka u dozi ≥60 mg/kg/dan kod pacova (4 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi) javile su se manje anomalije (levo pozicionirana umbilikalna arterija, vratno rebro i prekokcigealna osifikacija). Kod kunića je primena lapatiniba u dozi od 60 i 120 mg/kg/dan bila povezana maternalnom toksičnošću (8% i 23% od očekivane izloženosti kod ljudi) i pojavom pobačaja u dozi od 120 mg/kg/dan. Pri primeni doze ≥60 mg/kg/dan dolazilo je do smanjenja fetalne telesne mase i manjih varijacija u strukturi skeleta. U istraživanju pre- i postnatalnog razvoja pacova, zabeleženo je smanjenje u stepenu preživljavanja mladunaca u periodu od dana rođenja do 21. dana života, pri primeni doza od 60 mg/kg/dan ili većih (5 puta veća od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Najviša doza koja nije izazvala neko od dejstava u ovom istraživanju iznosila je 20 mg/kg/dan.

U studijama karcinogenosti sa oralnom primenom lapatiniba, primećene su ozbiljne kožne lezije pri najvišim testiranim dozama, koje su dovele do izloženosti leku (PIK) koja je do 2 puta veća kod miševa i mužjaka pacova i do 15 puta veća kod ženki pacova, u poređenju sa izloženosti kod ljudi koji su primili 1250 mg lapatiniba jednom dnevno. Nije bilo dokaza o karcinogenosti kod miševa. Učestalost benignog hemangioma mezenteričnih limfnih čvorova kod pacova bila je veća u nekim grupama u odnosu na konkurentnu kontrolnu grupu. Takođe, došlo je do porasta renalnih infarkta i papilarne nekroze kod ženki pacova pri izloženosti 7 i 10 puta veća u poređenju sa izloženosti kod ljudi koji su primili 1250 mg lapatiniba jednom dnevno. Značaj ovih nalaza za ljude je nepoznat.

Nije bilo uticaja na funkciju gonada mužjaka ili ženki pacova, parenje, ili plodnost, pri primeni doza do120 mg/kg/dan (ženke) i do 180 mg/kg/dan (mužjaci) (8 i 3 puta veća izloženost leku od očekivane kliničke izloženosti kod ljudi). Nije poznat uticaj leka na plodnost kod ljudi.

Lapatinib nije pokazao klastogeno ili mutageno dejstvo u grupi testova, uključujući test hromozomskih aberacija kod kineskih hrčaka, Ames test, test hromozomskih aberacija humanih limfocita i in vivo test hromozomskih aberacija koštane srži pacova.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna; povidon (K30);

natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Film tablete hipromeloza;

titan-dioksid (E171); makrogol 400;

polisorbat 80;

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenjivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem u kojoj se nalazi 70 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična boca sa 70 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tyverb se koristi za lečenje određenih tipova raka dojke (sa prekomernom HER2 ekspresijom) koji se proširio izvan osnovnog tumora ili na druge organe (uznapredovali ili metastatski rak dojke). Ovaj lek može da uspori ili zaustavi rast ćelija raka ili ih može uništiti.

Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka.

Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa kapecitabinom za pacijente koji su prethodno lečeni zbog uznapredovalog ili metastatskog raka dojke. Navedeno prethodno lečenje metastatskog raka dojke je moralo uključivati trastuzumab.

Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa hormon receptor- negativnim metastatskim rakom dojke, koji su prethodno lečeni drugim lekovima za uznapredovali ili metastatski rak dojke.

Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa ihibitorom aromataze, kod pacijenata sa hormon zavisnim metastatskim rakom dojke (rak dojke za koji je verovatnije da raste u prisustvu hormona), a koji trenutno nisu planirani za hemioterapiju.

Informacije o navedenim lekovima su opisane u zasebnim Uputstvima za lek. Obratite se Vašem lekaru kako biste dobili informacije o navedenim lekovima.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lapatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Pre početka terapije i tokom lečenja lekom Tyverb Vaš lekar će obaviti određene preglede kako bi utvrdio da li je funkcija Vašeg srca odgovarajuća.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate srčanih tegoba pre nego što počnete da koristite lek Tyverb. Takođe je potrebno da pre početka terapije lekom Tyverb Vaš lekar bude obavešten ukoliko imate:

• bolest pluća
• zapaljenje pluća
• bilo kakvih problema sa jetrom
• bilo kakvih problema sa bubrezima
• proliv (videti odeljak 4)

Pre početka terapije i tokom lečenja lekom Tyverb Vaš lekar će obaviti određene preglede kako bi utvrdio da li je funkcija Vaše jetre odgovarajuća.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Ozbiljne kožne reakcije

Prilikom primene leka Tyverb zabeležene su ozbiljne kožne reakcije. Simptomi mogu uključivati kožni osip, plikove i ljuštenje kože.

Obavestite Vašeg lekara što je pre moguće ukoliko se javi bilo koja od navedenih tegoba.

Drugi lekovi i lek Tyverb

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Navedeno uključuje biljne lekove, kao i lekove koje ste kupili bez lekarskog recepta.

Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali neke od lekova navedenih u nastavku teksta. Neki lekovi mogu uticati na dejstvo leka Tyverb ili lek Tyverb može imati uticaja na dejstvo drugih lekova. U takve lekove se ubrajaju neki lekovi iz grupa navedenih u nastavku teksta:

• kantarion - biljni ekstrakt koji se koristi za lečenje depresije
• eritromicin, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, rifabutin, rifampicin, telitromicin – lekovi koji se koriste za lečenje infekcija
• ciklosporin – lek koji se koristi za suzbijanje aktivnosti imunskog sistema, na primer nakon transplantacije organa
• ritonavir, sakvinavir – lekovi koji se koriste u lečenju HIV infekcije
• fenitoin, karbamazepin – lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije (konvulzija)
• cisaprid – lek koji se koristi za lečenje određenih problema sa probavnim sistemom
• pimozid – lek koji se koristi za lečenje određenih problema vezanih za mentalno zdravlje
• hinidin, digoksin – lekovi koji se koriste za lečenje određenih srčanih tegoba
• repaglinid – lek koji se koristi za lečenje šećerne bolesti (dijabetesa)
• verapamil – lek koji se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska ili srčanih problema

(angina pektoris)

• nefazodon – lek koji se koristi za lečenje depresije
• topotekan, paklitaksel, irinotekan, docetaksel – lekovi koji se koriste za lečenje određenih oblika

raka

• rosuvastatin – lek koji se koristi za lečenje povećanog holesterola
• lekovi koji smanjuju kiselost želuca (koriste se za lečenje čira na želucu ili lošeg varenja) Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koji od navedenih lekova.

Vaš lekar će razmotriti primenu lekova koje trenutno koristite, kako bi bio siguran da ne koristite lek koji ne sme biti primenjen istovremeno sa lekom Tyverb. Vaš lekar će Vas posavetovati o eventualno dostupnoj zamenskoj terapiji.

Uzimanje leka Tyverb sa hranom i pićima

Nemojte piti sok od grejpfruta tokom trajanja terapije lekom Tyverb. To bi moglo da utiče na način dejstva leka.

Trudnoća i dojenje

Nije poznato dejstvo leka Tyverb tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni, ne bi trebalo da uzimate lek Tyverb, osim ukoliko Vam Vaš lekar to izričito preporuči.

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste u drugom stanju ili planirate trudnoću.
• Koristite pouzdane metode kontracepcije kako biste izbegli trudnoću tokom primene leka Tyverb i najmanje još 5 dana nakon uzimanja poslednje doze.
• Obavestite Vašeg lekara ukoliko ostanete u drugom stanju tokom trajanja terapije lekom Tyverb.

Nije poznato da li se lek Tyverb izlučuje u majčino mleko. Nemojte dojiti dete dok koristite lek Tyverb i najmanje još 5 dana nakon poslednje doze.

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko dojite ili planirate da dojite dete.

Potražite savet Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko postoji nešto što Vam nije jasno, pre nego što

počnete da koristite lek Tyverb.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Na Vama je odgovornost da procenite da li ste u stanju da upravljate vozilom ili obavljate druge aktivnosti koje zahtevaju pojačanu koncentraciju. Zbog moguće pojave neželjenih dejstava leka Tyverb, može biti ugrožena Vaša sposobnost da vozite ili rukujete mašinama. Opis neželjenih dejstava može se naći u odeljku 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Lek Tyverb sadrži natrijum

Lek Tyverb sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odlučiti o adekvatnoj dozi leka Tyverb koju treba da primate, u zavisnosti od tipa raka dojke.

Ukoliko Vam je propisan lek Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom, uobičajena doza je 5 tableta leka Tyverb dnevno, u vidu jedne doze.

Ukoliko Vam je propisan lek Tyverb u kombinaciji sa trastuzumabom, uobičajena doza je 4 tableta leka Tyverb dnevno, u vidu jedne doze.

Ukoliko Vam je propisan lek Tyverb u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, uobičajena doza je 6 tableta leka Tyverb dnevno, u vidu jedne doze.

Propisanu dozu leka uzimajte svakog dana, onoliko dugo koliko Vam lekar to savetuje.

Vaš lekar će Vas posavetovati koliku dozu drugog leka protiv raka treba da uzmete i na koji način da ga primenjujete.

Uzimanje tableta

• Progutajte cele tablete sa vodom, jednu za drugom, svakog dana u isto vreme.
• Uzmite lek Tyverb najmanje jedan sat pre obroka ili najmanje jedan sat nakon obroka.

Uzmite lek Tyverb svakog dana uvek u isto vreme u odnosu na uzimanje obroka - na primer, tablete možete uzimati uvek jedan sat pre doručka.

Dok uzimate lek Tyverb

• U zavisnosti od neželjenih dejstava koja se pojave kod Vas, Vaš lekar Vam može preporučiti smanjenje doze leka ili privremeno obustavljanje terapije.
• Vaš lekar će takođe obavljati analize, zbog provere funkcije srca i jetre, pre i tokom terapije lekom Tyverb.

Ako ste uzeli više leka Tyverb nego što treba

Odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tyverb

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu. Jednostavno uzmite narednu dozu leka u preporučeno vreme.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Teška alergijska reakcija je retko neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata) i može se brzo razviti.

Simptomi mogu uključivati:

• kožni osip (uključujući izdignut osip praćen svrabom)
• neuobičajeno zviždanje ili otežano disanje
• otečene očne kapke, usne ili jezik
• bolove u mišićima ili zglobovima
• kolaps ili gubitak svesti

Obavestite Vašeg lekara ukoliko se javi bilo koji od navedenih simptoma. Nemojte više uzimati tablete.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• proliv (zbog koga možete da dehidrirate i da dođe do ozbiljnih komplikacija)

Obavestite Vašeg lekara odmah kod prvih znakova proliva (retke stolice), jer je važno odmah početi sa lečenjem. Takođe, odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se proliv pogorša. Na kraju odeljka 4 nalaze se dodatni saveti kako da smanjite rizik od nastanka proliva.

• osip, suva koža, svrab

Obavestite Vašeg lekara ukoliko dobijete osip kože. Na kraju odeljka 4 nalaze se dodatni saveti kako da smanjite rizik od nastanka kožnog osipa.

Druga veoma česta neželjena dejstva:

• gubitak apetita
• mučnina
• povraćanje
• malaksalost, osećaj slabosti
• loše varenje
• zatvor
• bolno osetljiva usta/ranice u ustima
• bol u trbuhu
• poremećaj sna
• bol u leđima
• bol u šakama i stopalima
• bol u zglobovima ili leđima
• kožna reakcija na dlanovima šaka ili na tabanima stopala (uključujući bockanje, utrnulost, bol, otok, ili crvenilo)
• kašalj, nedostatak daha
• glavobolja
• krvarenje iz nosa
• naleti vrućine praćeni crvenilom (valunzi)
• neuobičajeni gubitak ili proređivanje kose

Obavestite Vašeg lekara ukoliko bilo koje od neželjenih dejstava postane teško ili počne da Vam predstavlja problem.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• uticaj na rad Vašeg srca

U većini slučajeva uticaj na rad Vašeg srca neće stvarati nikakve simptome. Ukoliko se pojave simptomi u vezi sa navedenim neželjenim dejstvom, veoma je verovatno da će oni uključivati nepravilan srčani ritam i nedostatak daha.

• problemi sa radom jetre, koji mogu dovesti do pojave svraba, žute obojenosti očiju ili kože (žutica), tamne mokraće ili pojave bola, odnosno osećaja neprijatnosti u gornjem desnom delu stomaka.
• poremećaji noktiju - kao što su blaga infekcija i oticanje zanoktica.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od navedenih simptoma. Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje pluća uzrokovano terapijom, koje može dovesti do nedostatka daha ili kašlja

Obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Druga povremena neželjena dejstva uključuju:

• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na promene u radu jetre (obično su blage i privremene)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• teška alergijska reakcija (videti na početku odeljka 4)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Nepravilni otkucaji srca (promene u električnoj aktivnosti srca)
• Teške reakcije na koži koje mogu da uključe: osip, crvenilo kože, plikove na usnama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, visoku telesnu temperaturu ili kombinaciju navedenog
• Plućna arterijska hipertenzija (povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima))

Ukoliko se pojave druga neželjena dejstva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko se javi bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu.

Smanjenje rizika od nastanka proliva i kožnog osipa Lek Tyverb može izazvati pojavu teškog proliva

Ukoliko imate problema sa prolivom tokom terapije lekom Tyverb:

• uzimajte dosta tečnosti (8 do10 čaša dnevno), kao što su voda, sportski napici ili druge bistre tečnosti
• uzimajte hranu sa niskim sadržajem masti i visokim sadržajem proteina umesto masne i začinjene hrane
• uzimajte kuvano povrće umesto svežeg i uklonite koru sa voća pre jela
• izbegavajte mleko i mlečne proizvode (uključujući sladoled)
• izbegavajte biljne suplemente (neki od njih mogu izazvati proliv)

Obavestite Vašeg lekara ukoliko se proliv nastavi. Lek Tyverb može izazvati pojavu kožnog osipa. Lekar će pregledati Vašu kožu pre i tokom terapije.

Kako biste negovali osetljivu kožu:

• za kupanje koristite sredstvo za čišćenje bez sapuna
• koristite hipoalergijske kozmetičke proizvode bez mirisa
• koristite kremu za zaštitu od sunca (faktor zaštite od sunca SPF 30 ili veći)

Obavestite Vašeg lekara ukoliko se pojavi kožni osip. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tyverb posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je lapatinib.

Jedna film tableta sadrži 250 mg lapatiniba u obliku lapatinib-ditosilat, monohidrata

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Film tablete

Hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol 400; polisorbat 80; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Tyverb i sadržaj pakovanja

Ovalne, bikonveksne film tablete žute boje sa utisnutom oznakom 'GS XJG' sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem u kojoj se nalazi 70 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi plastična boca sa 70 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

GLAXO WELLCOME S.A.,

Avda. de Extremadura, 3, Poligono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija

NOVARTIS PHARMA GMBH,

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-03822-20-001 od 20.05.2021.