TRIXEO® AEROSPHERE® 5mcg+7.2mcg+160mcg suspenzija za inhalaciju pod pritiskom

Lek TRIXEO AEROSPHERE je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji nisu odgovarajuće lečeni kombinacijom kortikosteroida za inhalacionu primenu i dugodelujućeg beta-2 agonista ili kombinacijom dugodelujućeg beta-2 agonista i dugodelujućeg antagonista muskarinskih receptora (za dejstva na kontrolu simptoma prevenciju egzacerbacija videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena i maksimalna doza iznosi dve inhalacije dva puta dnevno (dve inhalacije ujutro i dve inhalacije uveče).

Ako se propusti doza, treba je uzeti što je pre moguće, a sledeću dozu treba uzeti u uobičajeno vreme. Ne sme se primeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Ovaj lek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u završnom stadijumu bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza može se primenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ovaj lek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može se primenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene ovog leka kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina) za indikaciju HOBP. Način primene

Za inhalacijonu upotrebu.

Uputstva za upotrebu

Kako bi se osigurala pravilna primena leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako se pravilno primenjuje inhalator, kao i da redovno proveravaju da li je pacijentova tehnika inhaliranja odgovarajuća. Pacijenta treba posavetovati da pažljivo pročita uputstvo za lek i da se pridržava uputstava za upotrebu koja su u njemu navedena.

Napomena: Važno je uputiti pacijente da:

• ne koriste inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u kesici od folije, iscurilo iz svoje kesice. Za najbolje rezultate inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi pre upotrebe;
• Pripreme inhalator tako što ga protresu i ispuste u vazduh četiri potiska pre prve upotrebe ili dva potiska ako inhalator nije korišćen duže od sedam dana, nakon nedeljnog čišćenja inhalatora ili ako se inhalator ispusti na pod;
• Isperu usta vodom nakon inhaliranja doze kako bi se minimizirao rizik od orofaringealne kandidijaze. Vodu ne smeju da gutaju.

Po aktivaciji leka TRIXEO AEROSPHERE, iz kontejnera pod pritiskom oslobađa se određena zapremina suspenzije. Kada pacijent udahne kroz nastavak za usta istovremeno kada aktivira inhalator, oslobođena suspenzija prati udahnuti vazduh niz disajne puteve.

Pacijenti koji imaju poteškoća sa usklađivanjem potisaka i udisaja mogu da primenjuju lek TRIXEO AEROSPHERE pomoću komore za inhalaciju kako bi osigurali pravilnu primenu leka. Lek TRIXEO AEROSPHERE se može koristiti sa komorama za inhalaciju uključujući Aerochamber Plus Flow-Vu (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Nije za akutnu upotrebu

Ovaj lek nije indikovan za lečenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.

Paradoksalni bronhospazam

Primena formoterola/glikopironijuma/budesonida može da uzrokuje paradoksalni bronhospazam praćen zviždanjem pri disanju i gubitkom daha neposredno nakon primene, što može biti opasno po život. Lečenje ovim lekom treba prekinuti odmah ukoliko se javi paradoksalni bronhospazam. Treba proceniti stanje pacijenta i po potrebi uvesti neku drugu terapiju.

Pogoršanje bolesti

Ne preporučuje se nagli prekid lečenja ovim lekom. Ako pacijenti smatraju da lečenje nije delotvorno, treba da nastave sa primenom leka, ali moraju da potraže pomoć lekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahteva ponovnu procenu terapije. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma HOBP može biti opasno po život i zahteva hitnu medicinsku procenu pacijenta.

Kardiovaskularna dejstva

Nakon primene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući glikopironijum i formoterol, mogu da nastupe kardiovaskularna dejstva poput srčanih aritmija, npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Ovaj lek treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa klinički značajnim nekontrolisanim i teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna ishemijska bolest srca, akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija, srčane aritmije i teška srčana insuficijencija.

Potreban je oprez i pri lečenju pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo da je to stanje urođeno ili uzrokovano dejstvom lekova.

Sistemska dejstva kortikosteroida

Svi kortikosteroidi za inhalacionu primeni mogu da imaju sistemska dejstva, posebno ako su dužim periodima propisane velike doze. Verovatnoća pojave tih dejstava mnogo je manja kod inhalacione terapije nego kod primene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlezde, smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom. Potencijalna dejstva na gustinu kostiju posebno treba razmotriti kod pacijenata koji dugotrajno primenjuju visoke doze leka, a imaju faktore rizika za osteoporozu.

Poremećaji vida

Prilikom sistemske i topikalne primene kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućenog vida ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenta oftalmologu radi procene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili retke bolesti poput centralne serozne horioretinopatije (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), zabeležene nakon sistemske i topikalne primene kortikosteroida (videti odeljak 4.8).

Prelazak sa oralne terapije

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji prelaze sa oralnih steroida jer oni još prilično dugo mogu biti izloženi riziku od oštećenja funkcije nadbubrežne žlezde. Riziku mogu biti izloženi i pacijenti kojima je bila potrebna terapija velikim dozama kortikosteroida ili dugotrajna terapija najvećim preporučenim dozama kortikosteroida za inhalacionu primenu. Pri izlaganju velikom stresu kod tih pacijenata mogu da se jave znaci i simptomi insuficijencije nadbubrežne žlezde. U slučaju stresa ili elektivnog hirurškog zahvata potrebno je razmotriti primenu dodatnih kortikosteroida za sistemsku primenu.

Pneumonija kod pacijenata sa HOBP

Kod pacijenata sa HOBP koji su primali kortikosteroide za inhalacionu primenu zabeleženo je povećanje incidence pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtevala bolničko lečenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se nije uverljivo dokazalo u svim studijama.

Ne postoje uverljivi klinički dokazi o postojanju razlika u stepenu rizika za pojavu pneumonije između pojedinih kortikosteroida za inhalacionu primenu unutar grupe tih lekova.

Lekari treba da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP, s obzirom na to da se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacija HOBP.

Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivno pušenje, starije životno doba, mali indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) i težak oblik HOBP.

Hipokalemija

Potencijalno ozbiljna hipokalemija može se javiti kao rezultat terapije beta-2 agonistima, koja ima potencijal da dovede do neželjenih kardiovaskularnih dejstava. Poseban oprez se preporučuje kod teškog oblika HOBP jer hipoksija može dodatno pojačati to dejstvo. Hipokalemija može biti pojačana i istovremenom primenom drugih lekova koji mogu izazvati hipokalemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (videti odeljak 4.5).

Hiperglikemija

Inhalacija velikih doza beta-2 agonista adrenergičkih receptora može da dovede do povećanja koncentacije glukoze u plazmi. Zato treba pratiti koncentraciju glukoze u krvi tokom lečenja u skladu sa utvrđenim smernicama za lečenje pacijenata sa dijabetesom.

Istovremeno prisutna stanja

Ovaj lek treba koristiti oprezno kod pacijenata sa tirotoksikozom. Antiholinergičko dejstvo

Zbog njegovog antiholinergičkog dejstva, ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa simptomatskom hiperplazijom prostate, retencijom urina ili glaukomom uskog ugla. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i uputiti ih da u slučaju razvoja bilo kog od tih znaka ili simptoma prestanu da primenjuju ovaj lek i da se odmah obrate lekaru.

Ne preporučuje se istovremena primena ovog leka i drugih lekova koji sadrže antiholinergike (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Pošto se glikopironijum pretežno izlučuje putem bubrega, kod pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahteva dijalizu, ovaj lek treba primenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ovaj lek treba primenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak 5.2). Te pacijente treba pratiti zbog pojave eventualnih neželjenih reakcija.

Farmakokinetičke interakcije

Nisu sprovedene kliničke studije interakcija između ovog leka i drugih lekova, ali na osnovu podataka iz in vitro studija, smatra se da je potencijal za metaboličke interakcije mali (videti odeljak 5.2).

Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski značajnim koncentracijama (videti odeljak 5.2). Budesonid i glikopironijum ne inhibiraju, niti indukuju enzime CYP450 u terapijski značajnim koncentracijama.

U metabolizmu budesonida prvenstveno posreduje CYP3A4 (videti odeljak 5.2). Očekuje se da će istovremena terapija snažnim inhibitorima CYP3A, npr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a i lekovima koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih dejstava, pa njihovu istovremenu primenu treba izbegavati, osim ako koristi lečenja ne nadmašuju povećan rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, u slučaju čega pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja takvih neželjenih reakcija. Taj nalaz ima ograničen klinički značaj za kratkoročno lečenje (1–2 nedelje).

Ograničeni podaci o ovoj interakciji velikih doza budesonida za inhalacionu primenu upućuju da može doći do značajnog povećanja koncentracija u plazmi (u proseku četiri puta) ako se itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istovremeno primenjuje sa budesonidom za inhalacionu primenu (pojedinačna doza od 1000 mikrograma).

Pošto se glikopironijum izlučuje uglavnom preko bubrega, mogu nastati interakcije sa lekovima koji utiču na mehanizme izlučivanja u bubregu. In vitro, glikopironijum predstavlja supstrat za transportere u bubrezima OCT2 i MATE1/2K. Dejstvo cimetidina, probnog inhibitora OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironijuma pokazalo se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti glikopironijumu (PIK0- t) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog istovremene primene cimetidina.

Farmakodinamske interakcije

Ostali antimuskarinici i simpatomimetici

Istovremena primena ovog leka i drugih lekova koji sadrže antiholinergike odnosno dugodelujućim beta-2 agonistom adrenergičkih receptora nije ispitana, pa se ne preporučuje jer može da potencira poznata neželjena dejstva koja se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili beta-2 agonista adrenergičkih receptora (videti odeljke 4.4 i 4.9).

Istovremena primena drugih beta-adrenergičkih lekova može imati potencijalno aditivna dejstva; zato je potreban oprez kad se istovremeno sa formoterolom propisuju i drugi beta-adrenergički lekovi.

Hipokalemija uzrokovana lekom

Istovremena primena drugih lekova, uključujući derivate ksantina, steroide i diuretike koji ne štede kalijum, može pojačati mogući početni hipokalemijski efekat (videti odeljak 4.4). Hipokalemija može da poveća sklonost aritmijama kod pacijenata lečenih glikozidima digitalisa.

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori (uključujući kapi za oči) mogu da oslabe ili inhibiraju dejstvo formoterola. Istovremenu primenu beta-adrenergičkih blokatora treba izbegavati, osim ukoliko očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik. Ukoliko su potrebni beta-adrenergički blokatori, poželjni su kardioselektivni beta-adrenergički blokatori.

Ostale farmakodinamske interakcije

Istovremeno lečenje hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može da produži QT interval i poveća rizik od ventrikularnih aritmija. Osim toga, primena L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu da smanje toleranciju srca na beta-2-simpatomimetika.

Istovremena terapija inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lekove sličnih svojstava, kao što su furazolidon i prokarbazin, mogu pojačati hipertenzivne reakcije.

Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju halogenisanim ugljovodonicima prisutan je povećani rizik od aritmija.

Trudnoća

Nema podataka ili su dostupni samo ograničeni podaci o primeni budesonida, glikopironijuma i formoterola kod trudnica ili su ti podaci ograničeni.

Podaci dobijeni iz više od 2500 izloženih trudnoća ne ukazuju na povećani rizik od teratogenih dejstava tog leka povezan sa primenom budesonida za inhalacionu primenu. Studije primene jednokratne doze kod ljudi pokazale su da kroz placentalnu barijeru prolaze veoma male količine glikopironijuma.

Nema iskustva ni dokaza o bezbednosnom profilu kod primene potisnog norflurana (HFA134a) tokom trudnoće ili laktacije kod ljudi. Međutim, studije dejstava HFA134a na reproduktivnu funkciju i embriofetalni razvoj kod životinja nisu ukazale ni na kakva klinički važna štetna dejstva.

Nisu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti ovog leka na životinjama. Pokazalo se da kod pacova i kunića budesonid uzrokuje embriofetalnu toksičnost, što je dejstvo grupe glukokortikoida. Formoterol je pri veoma velikim dozama/stepenu sistemske izloženosti uzrokovao implantacione gubitke, kao i smanjenu telesnu masu mladunaca pri okotu i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi, dok glikopironijum nije imao značajnih dejstava na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Primenu ovog leka kod trudnica treba razmotriti samo ako očekivana korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Klinička farmakološka studija pokazala je da se budesonid za inhalacionu primenu izlučuje u majčino mleko. Međutim, budesonid nije otkriven u uzorcima krvi odojčadi. Na osnovu farmakokinetičkih parametara, procenjuje se da koncentracija leka u plazmi deteta iznosi manje od 0,17% njegove koncentracije u plazmi majke. Zato se ne očekuju nikakvi uticaji budesonida na decu koja doje a čije majke uzimaju terapijske doze ovog leka. Nije poznato da li se glikopironijum ili formoterol izlučuju u majčino mleko. Zabeleženi su dokazi o tome da glikopironijum i formoterol prelaze u mleko ženki pacova.

Primenu ovog leka kod žena koje doje treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za dete.

Plodnost

Ispitivanja na pacovima su pokazala štetna dejstva na plodnost samo kod primene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne izloženosti formoterolu kod ljudi (videti odeljak 5.3). Budesonid i glikopironijum pojedinačno nisu imali štetna dejstva na plodnost pacova. Nije verovatno da će ovaj lek primenjen u preporučenoj dozi uticati na plodnost ljudi.

Lek Trixeo Aerosphere nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil je okarakterisan dejstvom kortikosteroida, antiholinergika i beta-2-adrenergika povezanim sa pojedinačnim supstancama kombinacije leka. Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali ovaj lek bila su pneumonija (4,6%), glavobolja (2,7%) i infekcija urinarnog trakta (2,7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija zasniva se na iskustvu sa primenom ovog leka u kliničkim ispitivanjima, kao i na iskustvu sa primenom njegovih pojedinačnih supstanci.

Učestalost neželjenih reakcija definiše se primenom sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10),

često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa (engl. system organ class, SOC)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pneumonija

KRONOS je bila 24-nedeljna studija na ukupno 1896 pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora pri skriningu 50% od predviđene, standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD] 14%), od kojih je kod 26% došlo do egzacerbacije HOBP u godini pre ulaska u studiju. Incidenca potvrđenih događaja pneumonije zabeleženih u periodu do 24 nedelje bila je 1,9% (12 pacijenata) za lek TRIXEO AEROSPHERE (n = 639), 1,6% (10 pacijenata) za formoterol-fumarat- dihidrat/glikopironijum (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrograma (n = 625), 1,9% (6 pacijenata) za formoterol- fumarat-dihidrat/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrograma (n = 314) i 1,3% (4 pacijenta) za otvorenu primenu formoterol-fumarat-dihidrat/budesonida u inhalatoru Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrograma (n = 318). U studiji KRONOS nije bilo smrtnih slučajeva izazvanih pneumonijom pri primeni leka TRIXEO AEROSPHERE.

ETHOS je bila 52-nedeljna studija na ukupno 8529 pacijenata (populacija za ocenu bezbednosti) sa umerenom do veoma teškom HOBP i umerenim do teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 meseci (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora pri skriningu 43% od predviđene, SD 10%). Incidenca potvrđene pneumonije bila je 4,2% (90 pacijenata) za lek TRIXEO AEROSPHERE (n = 2144), 3,5% (75 pacijenata) za formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum (FOR/GLY) MDI 5/7,2/80 mikrograma (n = 2124), 2,3% (48 osoba) za FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrograma (n = 2125) i 4,5% (96 osoba) za FOR/BUD MDI 5/160 mikrograma (n = 2136). U studiji ETHOS je bilo pet smrtnih slučajeva usled pneumonije tokom faze terapije u okviru studije (dva uz FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80, tri uz FOR/GLY MDI i nijedan uz lek TRIXEO AEROSPHERE).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje može da dovede do prenaglašenih antiholinergijskih odnosno beta-2-adrenergičkih znaka i simptoma, od kojih su najčešći zamućen vid, suva usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i sistolna hipertenzija. Kod dugotrajne primene prekomernih doza mogu se javiti sistemska dejstva glukokortikosteroida.

Nema posebne terapije za predoziranje ovim lekom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno lečiti uz odgovarajuće praćenje po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima, uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima

ATC šifra: R03AL11 Mehanizam dejstva

Lek TRIXEO AEROSPHERE sadrži glukokortikosteroid budesonid i dva bronhodilatatora: glikopironijum, koji je dugodelujući antagonist muskarinskih receptora (antiholinergik) i formoterol, koji je dugodelujući beta-2 agonist adrenergičkih receptora.

Budesonid je glukokortikosteroid koji nakon inhalacione primene ima brzo (u okviru nekoliko sati) i dozno- zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima.

Glikopironijum je dugodelujući antagonist muskarinskih receptora, koji se često naziva i antiholinergik. Glavni cilj antiholinergičkih lekova su muskarinski receptori koji se nalaze u respiratornom traktu.

Glikopironijum u disajnim putevima ostvaruje farmakološka dejstva inhibicijom M3 receptora u glatkom mišiću, što dovodi do bronhodilatacije. Antagonizam je kompetitivan i reverzibilan. Sprečavanje bronhokonstrikcionih dejstava metilholina i acetilholina doze je zavisno i trajalo duže od 12 sati.

Formoterol je selektivni beta-2 agonist adrenergičkih receptora koji nakon inhalacione primene dovodi do brzog i dugodelujućeg opuštanja glatkog mišića bronha kod pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva. Bronhodilataciono dejstvo dozno-zavisno, a javlja se u toku 1 do 3 minuta nakon inhalacije. Trajanje dejstva je najmanje 12 sati nakon primene pojedinačne doze.

Klinička efikasnost

Efikasnost i bezbednost leka TRIXEO AEROSPHERE ocenjivane su kod pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP u dva randomizovana ispitivanja sa paralelnim grupama, ETHOS i KRONOS. Obe studije su bile multicentrične i dvostruko slepe. Pacijenti su bili simptomatični na testu za procenu HOBP (engl. COPD Assessment Test, CAT) sa skorom od ≥10 dok su primali dve ili više svakodnevne terapije održavanja tokom najmanje 6 nedelja pre skrininga.

ETHOS je bilo 52-nedeljno ispitivanje (N = 8588 randomizovanih; 60% muškaraca, srednjeg životnog doba 65) koje je poredilo dve inhalacije dva puta dnevno leka TRIXEO AEROSPHERE, formoterol-fumarat-

dihidrata/glikopironijuma (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrograma i formoterol-fumarat-dihidrata/budesonida (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrograma. Pacijenti su imali umerenu do veoma tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 65% predviđene vrednosti) i bilo je neophodno da u anamnezi imaju jednu ili više umerenih ili teških egzacerbacija HOBP u godini pre skrininga. Procenat pacijenata sa umerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 29%, 61% i 11%. Na početku ispitivanja srednja vrednost FEV1 u svim grupama iznosila je 1021–1066 mL, a tokom skrininga je srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora iznosila 43% predviđene vrednosti, dok je srednja vrednost CAT skora iznosila 19,6. Primarni parametar praćenja ishoda ETHOS bila je stopa umerene ili teške egzacerbacije HOBP tokom terapije za lek TRIXEO AEROSPHERE u poređenju sa FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI.

KRONOS je bilo 24-nedeljno ispitivanje (N = 1902 randomizovano; 71% muškarci, srednjeg životnog doba 65) u kome su poređene dve inhalacije dva puta dnevno lek TRIXEO AEROSPHERE, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrograma, FOR/BUD MDI 5/160 mikrograma i otvorene primene aktivnog komparatora formoterol- fumarat-dihidrata/budesonida putem inhalatora Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrograma. Pacijenti su imali umerenu do veoma tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 80% predviđene vrednosti). Procenat pacijenata sa umerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 49%, 43% i 8%. Na početku ispitivanja srednja vrednost FEV1 u svim grupama iznosila je 1050–1193 mL, a tokom skrininga je srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora iznosila 50% predviđene vrednosti, preko 26% pacijenata je imalo jednu ili više umerenih do teških egzacerbacija HOBP u anamnezi u protekloj godini, dok je srednja vrednost CAT skora iznosila 18,3. Jedna podgrupa osoba učestvovala je u 28-nedeljnom produžetku ispitivanja i bila lečena do 52 nedelje. Primarni parametar praćenja ishoda KRONOS bile su oblast ispod krive za FEV1 tokom terapije od 0–4 sata (FEV1 PIK0–4) u periodu od 24 nedelje za lek TRIXEO AEROSPHERE u poređenju sa FOR/BUD MDI i promena početne vrednosti FEV1 pre primene jutarnje doze tokom 24 nedelje terapije za lek TRIXEO AEROSPHERE u poređenju sa FOR/GLY MDI.

Pri ulasku u studiju, najčešće beleženi lekovi za lečenje HOBP u studijama ETHOS i KRONOS ICS + LABA + LAMA (39% odnosno 27%), ICS + LABA (31% odnosno 38%) i LAMA + LABA (14% odnosno 20%).

Dejstvo na egzacerbacije

Umerene ili teške egzacerbacije:

U 52-nedeljnom ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE značajno je smanjio godišnju stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom lečenja za 24% (95% CI: 17, 31; p<0,0001) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 1,08 prema 1,42 događaja po pacijent-godini) i za 13% (95% CI: 5, 21; p = 0,0027) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 1,08 prema 1,24 događaja po pacijent-godini).

Zabeležene koristi za anualiziovanu stopu umerenih/teških egzacerbacija HOBP tokom 24 nedelje ispitivanja KRONOS u načelu su odgovarali onima koje su zabeležene u ispitivanju ETHOS. Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI bila su statistički značajna; međutim, poboljšanja u odnosu na FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nisu dostigla statistički značaj.

Teške egzacerbacije (koje su dovele do hospitalizacije ili smrti):

U ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE brojčano je smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija tokom lečenja za 16% (95% CI: -3, 31; p = 0,0944) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 0,13 prema 0,15 događaja po pacijent-godini) i značajno je smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija tokom lečenja za 20% (95% CI: 3, 34; p = 0,0221) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 0,13 prema 0,16 događaja po pacijent- godini).

U obe studije su zabeleženi korisni uticaji na egzacerbacije kod pacijenata sa umerenom, teškom i veoma teškom HOBP.

Dejstva na funkciju pluća

U ispitivanjima ETHOS i KRONOS, lek TRIXEO AEROSPHERE je poboljšao funkciju pluća (FEV1) tokom terapije u poređenju sa FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI (videti tabelu 2 za ETHOS i tabelu 3 za

KRONOS). Dejstvo se održalo u periodu lečenja od 24 nedelje u obe studije, i tokom 52 nedelje u studiji ETHOS.

Tabela 2: Analize funkcije pluća – ETHOS (spirometrijska podstudija)

# p-vrednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog testiranja

LS (engl. least squares) = najmanji kvadrati, SE (engl. standard error) = standardna greška, CI (engl.

confidence intervals) = intervali pouzdanosti, N = broj u početnoj populaciji predviđenoj za lečenje

Tabela 3: Analize funkcije pluća – KRONOS

# p-vrednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog testiranja

LS = najmanji kvadrati, SE = standardna greška, CI = intervali pouzdanosti, N = broj u početnoj populaciji predviđenoj za lečenje

Ublažavanje simptoma

Prosečan rezultat za dispneju na početku ispitivanja ETHOS kretao se u rasponu od 5,8 do 5,9 u svim lečenim grupama. Lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno poboljšao nedostatak vazduha (mereno ukupnim skorom upitnika za određivanje prelaznog indeksa dispneje (engl. Transition Dyspnoea

Index, TDI) tokom 24 nedelje) u odnosu na FOR/GLY MDI (0,40 jedinica; 95% CI: 0,24; 0,55; p <0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (0,31 jedinica; 95% CI: 0,15, 0,46; p <0,0001). Poboljšanja su se održala tokom 52 nedelje. Prosečan rezultat za dispneju na početku ispitivanja KRONOS kretao se u rasponu od 6,3 do 6,5 u svim lečenim grupama. Lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno poboljšao nedostatak vazduha tokom 24 nedelje u odnosu na FOR/GLY TBH (0,46 jedinica; 95% CI: 0,16, 0,77; p = 0,0031). Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI nisu dostigla statistički značaj.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

U ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno poboljšao zdravstveno stanje specifično za bolest (ocenjeno ukupnim skorom upitnika o bolestima disajnih puteva St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) tokom 24 nedelje u odnosu na FOR/GLY MDI (poboljšanje: -1,62; 95% CI: -2,27; - 0,97; p < 0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (poboljšanje: -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001).

Poboljšanja su se održala tokom 52 nedelje. U ispitivanju KRONOS zabeležena poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nisu dostigla statistički značaj.

Primena leka za hitno ublažavanje simptoma

U ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno smanjio primene leka za hitno ublažavanje simptoma tokom 24 nedelje lečenja u odnosu na FOR/GLY MDI (razlika između lečenja: -0,51 udisaj na dan; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i FOR/BUD MDI (razlika između lečenja: -0,37 udisaja na dan; 95% CI: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Smanjenja su se održala tokom 52 nedelje. U ispitivanju KRONOS razlike u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nisu bile statistički značajne.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka TRIXEO AEROSPHERE za sve podgrupe pedijatrijske populacije za lečenje HOBP (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Nakon inhalacije kombinacije formoterola, glikopironijuma i budesonida, farmakokinetika pojedinačnih supstanci bila je slična onoj zabeleženoj kod primene svake aktivne supstance posebno.

Uticaj komore za inhalaciju

Primena ovog leka pomoću komore za inhalaciju Aerochamber Plus Flow-Vu kod zdravih dobrovoljaca povećala je ukupnu sistemsku izloženost (određenu na osnovu vrednosti PIK0-t) budesonidu i glikopironijumu za 33% odnosno 55%, dok je izloženost formoterolu ostala nepromenjena. Kod pacijenata sa dobrom tehnikom inhalacije sistemska izloženost nije se povećala kod primene komore za inhalaciju.

Resorpcija

Budesonid

Nakon inhalacione primene ovog leka kod osoba sa HOBP, Cmax budesonida javljala se u roku od 20 do 40 minuta. Stanje ravnoteže postiže se nakon približno 1 dana ponovljenog doziranja ovog leka, a obim izloženosti je približno 1,3 puta veći nego nakon prve doze.

Glikopironijum

Nakon inhalacione primene ovog leka kod osoba sa HOBP, Cmax glikopironijuma javljala se nakon 6 minuta. Stanje ravnoteže postiže se nakon približno 3 dana ponovljene primene ovog leka, a obim izloženosti je približno 1,8 puta veći nego nakon prve doze.

Formoterol

Nakon inhalacione primene ovog leka kod osoba sa HOBP, Cmax formoterol javljala se u roku od 40 do 60 minuta. Stabilno stanje se postiže nakon približno 2 dana ponovljenog doziranja ovog leka a obim izloženosti je skoro 1,4 puta veći nego nakon prve doze.

Distribucija

Budesonid

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procenjeni prividni volumen distribucije budesonida u stanju ravnoteže iznosi 1200 L. Približno 90% budesonida vezuje se za proteine u plazmi.

Glikopironijum

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procenjeni prividni volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže iznosi 5500 L. U rasponu koncentracija od 2 do 500 nanomol/L vezivanje glikopironijuma za proteine u plazmi kretalo se između 43% i 54%.

Formoterol

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procenjeni prividni volumen distribucije formoterola u stanju ravnoteže iznosi 2400 L. U rasponu koncentracija od 10 do 500 nanomol/L vezivanje formoterola za proteine u plazmi kretalo se između 46% i 58%.

Biotransformacija

Budesonid

Budesonid se pri prvom prolasku kroz jetru u značajnoj meri (približno 90%) biotransformiše u metabolite male glukokortikosteroidne aktivnosti. Glukokortikosteroidna aktivnost njegovih glavnih metabolita, 6-beta- hidroksibudesonida i 16-alfa-hidroksiprednizolona, iznosi manje od 1% aktivnosti budesonida.

Glikopironijum

Podaci iz literature i ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazuju da metabolizam igra malu ulogu u ukupnoj eliminaciji glikopironijuma. Utvrđeno je da u metabolizmu glikopironijuma pretežno učestvuje enzim CYP2D6.

Formoterol

Formoterol se prvenstveno metaboliše direktnom izravnom glukuronidacijom i O-demetilacijom, nakon kojih sledi konjugacija u neaktivne metabolite. Sekundarni metabolički putevi uključuju deformilaciju i sulfokonjugaciju. Utvrđeno je da su za O-demetilaciju prvenstveno odgovorni CYP2D6 i CYP2C.

Eliminacija

Budesonid

Budesonid se eliminiše metabolizmom koji prvenstveno katališe enzim CYP3A4. Metaboliti budesonida se izlučuju putem mokraće u izvornom ili konjugovanom obliku. U urinu su detektovane samo neznatne količine nepromenjenog budesonida. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvreme eliminacije budesonida je iznosilo 5 sati.

Glikopironijum

Nakon intravenske primene doze od 0,2 mg radioaktivno označenog glikopironijuma, 85% doze pronađeno je u urinu 48 sati nakon primene, a deo radioaktivnosti pronađen je i u žuči. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvreme eliminacije glikopironijuma je iznosilo 15 sati.

Formoterol

Izlučivanje formoterola ispitivano je kod šest zdravih osoba nakon istovremene oralne i intravenske primene radioaktivno označenog formoterola. U toj studiji se 62% radioaktivno označenog formoterola izlučilo u urin, dok se 24% eliminisalo kroz feces. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvreme eliminacije formoterola iznosilo je 10 sati.

Posebne populacije

Uzrast, pol, rasa/etničko poreklo i telesna masa

Podešavanja doze nisu neophodna na osnovu uticaja uzrasta, pola ili telesne mase na farmakokinetičke parametre budesonida, glikopironijuma i formoterola. Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) svim komponentama između zdravih osoba iz Japana, Kine i zapadnih zemalja. Nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka za druge etničke grupe ili rase.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene studije farmakokinetike ovog leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, pošto se i budesonid i formoterol prvenstveno eliminišu metabolizmom jetre, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost. Glikopironijum se uklanja iz sistemske cirkulacije prvenstveno izlučivanjem preko bubrega, pa se ne očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo uticati na sistemsku izloženost.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene studije uticaja oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku budesonida, glikopironijuma i formoterola.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi ocenjivan je uticaj oštećenja funkcije bubrega na izloženost budesonidu, glikopironijumu i formoterolu tokom perioda do 24 nedelje. Procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) kretala se od 31 do 192 mL/min, što predstavlja raspon od umerenog oštećenja do normalne funkcije bubrega. Simulacija sistemske izloženosti (PIK0–12) pokazuje da je kod osoba sa HOBP i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR: 45 mL/min) sistemska izloženost glikopironijumu približno 68% veća nego kod osoba sa HOBP i normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 90 mL/min). Utvrđeno je da funkcija bubrega ne utiče na izloženost budesonidu ili formoterolu. Kod osoba sa HOBP koje imaju i malu telesnu masu i umereno do teško oštećenje funkcije bubrega moguća je približno dvostruko veća sistemska izloženost glikopironijumu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosti farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.

Nisu sprovedena ispitivanja genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ni reproduktivne i razvojne toksičnosti kombinacije budesonida, glikopironijuma i formoterola.

U ispitivanjima dejstva na reprodukciju životinja pokazalo se da glukokortikosteroidi poput budesonida uzrokuju malformacije (rascep nepca, malformacije skeleta). Međutim, ti rezultati eksperimentalnih ispitivanja na životinjama nisu značajni za ljude koji primaju preporučene doze leka (videti odeljak 4.6). Budesonid nije pokazao tumorogeni potencijal kod miševa. Kod pacova je zabeležena povećana incidenca hepatocelularnih tumora, što se smatra dejstvom klase kod pacova nakon dugotrajnog izlaganja kortikosteroidima.

Ispitivanje dejstva formoterola na reprodukciju životinja pokazale su neznatno smanjenu plodnost mužjaka pacova pri velikom stepenu sistemske izloženosti, kao i implantacione gubitke i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi i smanjenu telesnu masu pri okotu pri stepenima izloženosti koji su bile znatno veći od onih koji se postižu tokom kliničke primene. Kod pacova i miševa izloženih formoterolu zabeleženo je blago povećanje incidence lejomioma materice, koje se smatra dejstvom klase kod glodara nakon dugotrajnog izlaganja velikim dozama beta-2 agonistom adrenergičkih receptora.

Ispitivanje dejstva glikopironijuma na reprodukciju životinja pokazalo je smanjenu telesnu masu fetusa pacova i kunića, kao i smanjeni porast telesne mase mladunaca pacova pre prestanka sisanja pri stepenu sistemske izloženosti značajno većim od onih koje se postižu tokom kliničke primene. Kod pacova i miševa nisu zabeleženi dokazi kancerogenosti.

Norfluran;

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin; Kalcijum-hlorid.

Nije primenljivo.

2 godine

Upotrebiti u roku od 3 meseca nakon otvaranja kesice.

Čuvati na temperaturi do 30 oC.

Ne izlagati temperaturama većim od 50 oC. Ne bušiti kontejner pod pritiskom. Čuvati na suvom mestu.

Unutrašnje pakovanje:

Lek TRIXEO AEROSPHERE je inhalator pod pritiskom sa dozatorom koji se sastoji iz obloženog aluminijskog kontejnera, žutog plastičnog aktuatora i belog nastavka za usta sa pričvršćenim sivim plastičnim zaštitnim zatvaračem i indikatora doziranja. Jedan inhalator je zasebno upakovan u kesicu od višeslojne folije zajedno sa kesicom desikanta, a potom u složivu kartonsku kutiju.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 inhalator sa 120 potisaka i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim lokalnim propisima. Kontejner pod pritiskom ne treba lomiti, bušiti niti spaljivati, čak i kada je naizgled prazna.

Lek TRIXEO AEROSPHERE sadrži tri aktivne supstance: formoterol-fumarat-dihidrat, glikopironijum- bromid i budesonid.

• Formoterol-fumarat-dihidrat i glikopironijum pripadaju grupi lekova koji se nazivaju bronhodilatatori. Oni na različite načine sprečavaju stezanje mišića u disajnim putevima, olakšavajući tako ulazak i izlazak vazduha iz pluća.
• Budesonid pripada grupi lekova koji se nazivaju kortikosteroidi, a deluju tako što smanjuju zapaljenje u Vašim plućima.

Lek TRIXEO AEROSPHERE je inhalator koji se koristi za lečenje odraslih osoba koji imaju bolest pluća koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (ili HOBP), dugotrajnu bolest disajnih puteva u plućima.

Lek TRIXEO AEROSPHERE se koristi da olakša disanje i za ublažavanje simptoma HOBP kao što su gubitak daha, zviždanje u grudima i kašalj. Lek TRIXEO AEROSPHERE takođe može da spreči pogoršanja (egzacerbacije) HOBP.

Lek TRIXEO AEROSPHERE isporučuje aktivne supstance u pluća tokom udisaja. Redovna primena ovog leka dva puta dnevno će pomoći u smanjenju uticaja HOBP na Vaš svakodnevni život.

• ako ste alergični (preosetljivi) na formoterol-fumarat-dihidrat, glikopironijum-bromid, budesonid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Lek TRIXEO AEROSPHERE se koristi kao dugotrajna terapija održavanja za HOBP. Nemojte da ga koristite da lečite iznenadni napad gubitka daha ili zviždanja u grudima.

Trenutne poteškoće pri disanju

Ako se odmah nakon primene leka TRIXEO AEROSPHERE jave bol u grudima, kašalj, zviždanje u grudima ili nedostatak vazduha, prestanite da ga primenjujete i o tome odmah obavestite svog lekara (za više informacija vidite „Ozbiljna neželjena dejstva” na početku odeljka 4).

Ako se nedostatak vazduha, stezanje u grudima, zviždanje u grudima ili kašalj pogoršavaju tokom primene leka TRIXEO AEROSPHERE, treba da nastavite sa primenom leka TRIXEO AEROSPHERE, ali i da se što pre obratite lekaru jer će Vam možda biti potrebno dodatno lečenje.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek TRIXEO AEROSPHERE ukoliko:

• imate visok krvni pritisak ili probleme sa srcem,
• imate dijabetes (šećerna bolest),
• imate infekciju pluća,
• imate problema sa štitastom žlezdom,
• imate smanjenu vrednost kalijuma u krvi,
• imate probleme sa prostatom ili bilo kakve probleme pri mokrenju,
• imate problem sa okom koji se naziva „glaukom uskog ugla“,
• imate probleme sa bubrezima ili jetrom.

Obratite se svom lekaru ukoliko mislite da se bilo šta od prethodno navedenog možda odnosi na Vas.

Deca i adolescenti

Lek TRIXEO AEROSPHERE nije ispitivan kod dece ili adolescenata. Ovaj se lek ne sme primenjivati kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek TRIXEO AEROSPHERE

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta i biljne lekove. Naime, lek TRIXEO AEROSPHERE može uticati na način delovanja nekih drugih lekova. Osim toga, neki lekovi mogu uticati na način delovanja leka TRIXEO AEROSPHERE ili mogu da povećaju verovatnoću za pojavu neželjenih dejstava.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• lekove koji se zovu beta blokatori, a mogu da se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska ili srčanih tegoba (poput atenolola ili propranolola) ili za lečenje glaukoma (poput timolola),
• lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija – kao što su ketokonazol ili itrakonazol,
• lekove koji se koriste za lečenje HIV infekcije – kao što su ritonavir ili kobicistat,
• lekove koji smanjuju vrednost kalijuma u krvi, kao što su:
• kortikosteroidi koji se uzimaju kroz usta (poput prednizolona),
• diuretici – lekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (poput furosemida ili hidroklorotiazida), a koji mogu da se koristite za lečenje visokog krvnog pritiska,
• neki lekovi koji se koriste za lečenje disajnih tegoba (poput teofilina) – zovu se metilksantini,
• bilo koje lekove koji deluju na isti način kao i lek TRIXEO AEROSPHERE – kao što su tiotropijum, ipratropijum, aklidinijum, umeklidinijum ili salmeterol, arformoterol, vilanterol, olodaterol ili indakaterol. Nemojte primenjivati lek TRIXEO AEROSPHERE ako već uzimate te lekove,
• lekove koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma – kao što je amjodaron,
• lekove koji mogu da promene električnu aktivnost srca (koja se zove QT interval) – kao što su lekovi za lečenje:
• depresije (poput inhibitora monoaminooksidaze ili tricikličkih antidepresiva),
• bakterijskih infekcija (poput eritromicina, klaritromicina ili telitromicina),
• alergijskih reakcija (antihistaminici).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, ili ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što primenite lek TRIXEO AEROSPHERE.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primenite ovaj lek.

Ukoliko ste trudni, nemojte primenjivati lek TRIXEO AEROSPHERE osim ukoliko Vam lekar ne kaže da možete.

Ukoliko dojite, nemojte primenjivati ovaj lek osim ukoliko Vam lekar ne kaže da možete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da ovaj lek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba primeniti

Preporučena doza je dva udisaja dva puta dnevno – dva udisaja ujutro i dva udisaja uveče.

Važno je da lek TRIXEO AEROSPHERE, primenjujete svakodnevno – čak i ako trenutno nemate simptome HOBP.

Ne zaboravite: Uvek isperite usta vodom nakon primene leka TRIXEO AEROSPHERE, kako biste uklonili sav preostali lek. Vodu ispljunite – nemojte da je progutate.

Kako se primenjuje lek

Lek TRIXEO AEROSPHERE se primenjuje udisanjem (inhalacijom).

Vidite „UPUTSTVO ZA UPOTREBU“ na kraju ovog Uputstva za lek. Ukoliko niste sigurni kako se primenjuje lek TRIXEO AEROSPHERE obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Primena leka TRIXEO AEROSPHERE sa komorom za inhalaciju

Možda će Vam biti teško da istovremeno udišete i pritiskate inhalator. Ako se to dogodi, obratite se svom lekaru ili farmaceutu. Možda će Vam biti lakše ako inhalator koristite sa komorom za inhalaciju.

Ako ste primenili više leka TRIXEO AEROSPHERE nego što treba

Ako ste primenili više leka TRIXEO AEROSPHERE nego što treba, odmah se obratite lekaru ili farmaceutu. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć. Možda ćete primetiti da Vam srce kuca brže nego inače, da se tresete, da imate probleme sa vidom, suva usta ili glavobolju ili da osećate mučninu.

Ako ste zaboravili da primenite lek TRIXEO AEROSPHERE

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite je čim se setite.

Ipak, ukoliko je skoro vreme za Vašu sledeću dozu, ne uzimajte propuštenu dozu. Nemojte da uzimate više od dva udisaja dva puta dnevno u istom danu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek TRIXEO AEROSPHERE

Ovaj lek je namenjen za dugotrajnu primenu. Primenjujte ovaj lek onoliko dugo koliko Vam lekar kaže. Lek će delovati samo dok ga primenjujete.

Nemojte da prestajete sa primenom leka osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar – čak i ako se osećate bolje – jer se simptomi mogu pogoršati. Ako želite da prekinete lečenje, prvo razgovarajte sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Tegobe pri disanju odmah nakon primene:

• ako se odmah nakon primene leka TRIXEO AEROSPHERE jave tegobe pri disanju, poput stezanja u grudima, kašlja, zviždanja u grudima ili nedostatka vazduha, prestanite da primenjujete ovaj lek i o tome odmah obavestite svog lekara.

Alergijske reakcije:

• oticanje lica, posebno oko usta (oticanje jezika ili grla može da oteža gutanje),
• osip ili koprivnjača praćeni otežanim disanjem,
• iznenadna nesvestica.

Ti simptomi mogu da budu znaci alergijske reakcije koja može postati ozbiljna. Ako primetite prethodno navedena ozbiljna neželjena dejstva odmah prestanite da primenjujete ovaj lek i zatražite medicinsku pomoć.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• sor u ustima (gljivična infekcija, ispiranje usta vodom odmah nakon primene leka TRIXEO AEROSPHERE može da spreči tu pojavu,
• osećaj teskobe,
• otežano disanje,
• mučnina,
• glavobolja,
• kašalj ili promuklost,
• grčevi u mišićima,
• osećaj lupanja srca (palpitacije),
• povećane vrednosti šećera u krvi (prikazani u analizama),
• bolno i učestalo mokrenje (može biti znak infekcije mokraćnih puteva),
• pneumonija (infekcija pluća).

Obavestite svog lekara ako se tokom lečenja lekom TRIXEO AEROSPHERE javi bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, jer to mogu biti simptomi infekcije pluća:

• povišena telesna temperatura ili drhtavica,
• pojačano lučenje sluzi, promena boje sluzi,
• pojačan kašalj ili pojačane poteškoće pri disanju.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• tresenje, drhtanje ili ošamućenost,
• suva usta ili blaga nadraženost grla,
• pojava modrica na koži,
• nemir, nervoza ili uznemirenost,
• depresija,
• brzi ili nepravilni otkucaji srca,
• bol ili stezanje u grudnom košu (angina pektoris).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene u ponašanju,
• uticaj na nadbubrežnu žlezdu.

Nepoznata učestalost (učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zamućeni vid,
• zamućenje očnog sočiva (znaci katarakte),
• povišen očni pritisak (glaukom),
• oticanje lica, posebno oko usta (oticanje jezika ili grla može da oteža gutanje), Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek TRIXEO AEROSPHERE posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji, kesici i kontejneru pod pritiskom nakon „Važi do:” ili „EXP“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Nakon otvaranja kesice, inhalator se mora upotrebiti u roku od 3 meseca.

Inhalator čuvajte u neotvorenoj kesici – izvadite inhalator iz kesice neposredno pre prve upotrebe. Zapišite datum otvaranja kesice u za to predviđeno mesto na nalepnici inhalatora.

Čuvati na temperaturi do 30 oC. Čuvati na suvom mestu.

Za najbolje rezultate inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi pre nego što ga upotrebite.

Kontejner pod pritiskom nemojte da lomite, bušite ili spaljujete, čak i kada je naizgled prazan. Nemojte da koristite ili skladištite blizu izvora toplote ili otvorenog plamena.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su formoterol-fumarat, dihidrat; glikopironijum-bromid i budesonid.

Jednim potiskom se primenjuje oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta) koja sadrži 5 mikrograma formoterol-fumarat, dihidrata, 9 mikrograma glikopironijum-bromida (što odgovara 7,2 mikrograma glikopironijuma) i 160 mikrograma budesonida.

Pomoćne supstance su: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin i kalcijum-hlorid.

Kako izgleda lek TRIXEO AEROSPHERE i sadržaj pakovanja

Lek TRIXEO AEROSPHERE je suspenzija za inhalaciju pod pritiskom. Unutrašnje pakovanje:

Lek TRIXEO AEROSPHERE je kontejner sa indikatorom doziranja koji sadrži žuti plastični aktuator i beli nastavak za usta. Nastavak za usta je pokriven sivim zaštitnim zatvaračem koji se može skinuti.

Lek TRIXEO AEROSPHERE se nalazi u kesici od folije koja sadrži sredstvo za upijanje vlage (desikant).

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži jedan inhalator sa 120 inhalacija (potisaka) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

ASTRAZENECA DUNKERQUE PRODUCTION, 224 Avenue de la Dordogne, Dunkerque, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00474-22-001 od 13.12.2022.

Pročitajte pre primene inhalatora

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Lek TRIXEO AEROSPHERE (formoterol; glikopironijum-bromid i budesonid) Suspenzija za inhalaciju pod pritiskom

Za inhalaciju kroz usta

Obavezno pažljivo pročitajte ova uputstva.

Vaš TRIXEO AEROSPHERE (koji se u ovom uputstvu naziva „inhalator”) može se razlikovati od inhalatora koje ste ranije koristili.

Važne informacije

• Samo za inhalaciju kroz usta
• Pripremite svoj inhalator pre prve upotrebe
• Isperite svoj žuti aktivator jednom nedeljno
• Uzmite 2 udisaja leka ujutro i 2 udisaja leka uveče

Čuvanje inhalatora

• Čuvati na temperaturi do 30 oC. Čuvati na suvom mestu
• Nemojte da čuvate inhalator u vlažnom prostoru, kao što je kupatilo
• Čuvajte svoj inhalator i sve lekove van vidokruga i domašaja dece

Delovi inhalatora

Pokazivač broja udisaja (indikator doziranja)

Pričvršćen na vrh kontejnera pod pritiskom.

Kontejner pod pritiskom (unutra)

Sadrži lek.

Aktuator

Sadrži kontejner pod pritiskom.

Nastavak za usta

Isporučuje lek.

Zatvarač nastavka za usta

Štiti nastavak za usta kada se inhalator ne koristi.

Kako očitati pokazivač broja udisaja

Broj udisaja na pokazivaču smanjiće se za 1 svaki put kad izvršite jedan potisak leka (za jedan udisaj).

Pokazivač (strelica)

Pokazuje broj preostalih udisaja

Žuta zona

Kada se pokazivač nađe u žutoj zoni, naručite novi inhalator

Crvena zona

Kada se pokazivač nađe na 0 u crvenoj zoni, bacite inhalator

Ne pokušavajte da primenjujete lek ako je pokazivač na 0 jer nećete primiti punu dozu.

Naručivanje novog inhalatora

• Naručite novi inhalator kada se pokazivač na pokazatelju broja udisaja nađe u žutoj zoni.

Bacanje inhalatora

Bacite svoj inhalator u skladu sa lokalnim smernicama kada:

• Pokazivač na pokazatelju broja udisaja pokazuje 0 ili
• 3 meseca nakon što ste izvadili svoj inhalator iz kesice od folije

Nemojte ponovo koristiti aktuator niti ga koristite sa kontejnerima iz inhalatora drugih lekova. Nemojte da bušite kontejnere ili da je bacate u vatru ili peć za spaljivanje otpada.

PRE PRVE PRIMENE – Ponovite korake za pripremu inhalatora 4 puta pre prve primene

• Pripremite inhalator pre prve upotrebe kako biste primili odgovarajuću količinu leka tokom primene.

2. korak pripreme

Dobro protresite inhalator i izvršite 1 probni potisak u vazduh dalje od lica. Ponavljajte postupak dok ne izvršite ukupno

Kontejner sadrži dodatne potiske koji omogućavaju pripremu inhalatora. Nemojte propustiti pripremu.

Ponovo pripremite svoj inhalator:

• nakon ispiranja aktuatora,
• ukoliko ga ispustite na pod,
• ukoliko se ne koristi duže od 7 dana.

Za ponovnu pripremu izvršite 2 probna potiska, a pre svakog probnog potiska protresite inhalator.

Ukupno 2 puta protresite i izvršite probne potiske

SVAKODNEVNA UPOTREBA, ujutru i uveče – Udahnite svoj lek

• Dnevna doza: dva udisaja ujutru i dva udisaja uveče.
• Nakon 2 udisaja isperite usta vodom da biste sprečili gljivičnu infekciju.

2. korak
Protresite inhalator pre svakog udisaja.	Izdahnite koliko možete.	Stavite nastavak za usta u usta i obuhvatite ga usnama. Nagnite glavu unazad držeći jezik ispod nastavka za usta.	Počnite da udišete duboko i polako dok potiskom otpuštate količinu za 1 udisaj.	Zadržite dah koliko možete, do 10 sekundi.

3. korak	4. korak	5. korak
	Vratite zatvarač na nastavak za usta.	Isperite usta vodom. Ispljunite vodu. Nemojte da je gutate.

NEDELJNO ISPIRANJE – Isperite aktuator jednom nedeljno

• Isperite žuti aktuator jednom nedeljno da ne bi došlo do nakupljanja leka i blokiranja nastavka za usta.
• Ne dozvolite da se kontejner pokvasi.
• Ponovo pripremite inhalator nakon ispiranja.

1. korak ispiranja	2. korak ispiranja
Izvadite kontejner i odložite ga sa strane. Ne dozvolite da se kontejner pokvasi.	Skinite zatvarač sa nastavka za usta.

3. korak ispiranja	4. korak ispiranja
Pustite da topla voda prolazi kroz nastavak za usta 30 sekundi, a	Otresite koliko god vode
zatim kroz vrh aktuatora 30 sekundi. Ukupno ga ispirajte 60	možete.
sekundi.
	Nemojte ga sušiti peškirom
	ili maramicom.

5. korak ispiranja	6. korak ispiranja
Pogledajte u aktuator i nastavak za usta da biste proverili da li ima nakupljenog leka. Ako ima nakupljenog leka, ponovite od 3. do 5. koraka ispiranja.	Osušite na vazduhu, po mogućstvu preko noći. Nemojte da vraćate kontejner u aktuator ako je i dalje mokar.

7. korak ispiranja	8. korak ispiranja
Nakon što se aktuator osuši, prvo vratite zatvarač na nastavak za usta, a zatim nežno umetnite kontejner u aktuator.	Ponovno pripremite inhalator vršenjem 2 probna potiska, a pre svakog probnog otpuštanja leka protresite.