Trisenox 2mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Trisenox je indikovan za indukciju remisije i konsolidaciju kod odraslih pacijenata sa:

• novodijagnostikovanom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) malog do srednjeg rizika (broj belih krvnih ćelija 10 x 103/mikrolitara) u kombinaciji sa sve-trans-retinoinskom kiselinom (engl. all-trans-retinoic acid, ATRA)
• akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju (prethodna terapija je trebalo da uključuje retinoinsku kiselinu i hemioterapiju) koju karakteriše prisustvo translokacije t(15;17) i/ili prisustvo gena za alfa receptor za promijelocitnu leukemiju/retinoinsku kiselinu (PML/RAR-alfa).

Stopa odgovora drugih podtipova akutne mijelogene leukemije na arsen-trioksid nije ispitivana.

Lek Trisenox se mora primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju akutnih leukemija i treba se pridržavati posebnih postupaka praćenja opisanih u odeljku 4.4.

Doziranje

Ista doza se preporučuje za odrasle i starije pacijente.

Novodijagnostikovana akutna promijelocitna leukemija (APL) malog do srednjeg rizika

Raspored indukcione terapije

Lek Trisenox se mora primenjivati intravenski u dozi od 0,15 mg/kg/dan, svakoga dana, sve dok se ne postigne potpuna remisija. Ako se potpuna remisija ne postigne do 60. dana, doziranje se mora prekinuti.

Raspored konsolidacije

Lek Trisenox se mora primenjivati intravenskim putem u dozi od 0,15 mg/kg/dan, 5 dana nedeljno. Terapiju treba nastaviti tokom 4 nedelje nakon čega sledi 4 nedelje pauze, što se ponavlja tokom ukupno 4 ciklusa.

Akutna promijelocitna leukemija (APL) koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju

Raspored indukcione terapije

Lek Trisenox se mora primenjivati intravenski u fiksnoj dozi od 0,15 mg/kg/dan, svakoga dana, sve dok se ne postigne potpuna remisija (manje od 5% blast ćelija prisutnih u ćelijama koštane srži bez dokaza leukemičnih ćelija). Ako se potpuna remisija ne postigne do 50. dana, doziranje se mora prekinuti.

Raspored terapije konsolidacije

Konsolidaciona terapija se mora započeti 3 do 4 nedelje posle završetka indukcione terapije. Lek Trisenox treba primenjivati intravenski u dozi od 0,15 mg/kg/dan što podrazumeva 25 doza koje se daju 5 dana u nedelji, posle čega sledi 2 dana pauze, a ciklus se ponavlja tokom 5 nedelja.

Odlaganje doze, modifikacija i ponovni početak terapije

Terapija lekom Trisenox se mora privremeno prekinuti pre planiranog kraja terapije u bilo kom trenutku ako se primeti toksičnost gradusa 3 ili veća prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za kancer ili ukoliko se proceni da toksični efekti mogu da budu povezani sa primenom leka Trisenox. Pacijenti kod kojih se jave takve reakcije za koje se smatra da su povezane sa primenom leka Trisenox, mogu da nastave terapiju samo nakon povlačenja toksičnih događaja ili nakon oporavka na početno stanje od abnormalnosti koja je uzrokovala prekid terapije. U takvim slučajevima se terapija mora nastaviti sa 50% prethodne dnevne doze. Ako se toksični događaj ne pojavi u roku od 7 dana od ponovnog početka terapije nakon primene manje doze, dnevna doza se može ponovo povećati na 100% početne doze. Ukoliko se kod pacijenata ponovo jave toksične reakcije, terapija se mora prekinuti.

Za EKG, abnormalnosti elektrolita i hepatotoksičnost videti odeljak 4.4.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da ni za jednu grupu pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih podataka, a hepatotoksični efekti mogu da se jave tokom terapije lekom Trisenox, savetuje se oprez pri primeni leka Trisenox kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da ni za jednu grupu pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nema dostupnih podataka, savetuje se oprez pri upotrebi leka Trisenox kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Trisenox kod dece uzrasta do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci za decu uzrasta od 5 do 16 godina opisani su u odeljku 5.1, međutim, nije moguće dati preporuku za doziranje. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece mlađe od 5 godina.

Način primene

Lek Trisenox se mora primenjivati intravenski u trajanju od 1-2 sata. Trajanje infuzije se može produžiti do 4 sata ako se primete vazomotorne reakcije. Centralni venski kateter nije neophodan. Na početku terapije pacijenti se moraju hospitalizovati zbog simptoma bolesti i kako bi se osiguralo odgovarajuće praćenje.

Za uputstva o pripremi leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u odeljku 6.1.

Klinički nestabilni pacijenti sa APL su izloženi posebnom riziku i zahtevaju češće praćenje koncentracije elektrolita i glikemije kao i češće hematološke analize, analize parametara funkcije jetre, bubrega i koagulacije.

Sindrom aktivacije leukocita (sindrom diferencijacije APL)

Kod 27% pacijenata sa APL koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju i koji su lečeni arsen- trioksidom javili su se simptomi slični sindromu zvanom sindrom retinoinske kiseline u akutnoj promijelocitnoj leukemiji (RA-APL) ili sindrom diferencijacije APL, koji karakterišu povišena telesna temperatura, dispneja, povećanje telesne mase, plućni infiltrati i pleuralni ili perikardijalni izlivi sa ili bez leukocitoze. Taj sindrom može biti sa smrtnim posledicama. Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom APL lečenih arsen-trioksidom i sve-trans-retinoinskom kiselinom (ATRA), sindrom diferencijacije APL zabeležen je kod 19% uključujući 5 teških slučajeva. Na prve znake koji bi mogli ukazivati na ovaj sindrom (neobjašnjiva povišena telesna temperatura, dispneja i/ili povećanje telesne mase, abnormalni nalazi auskultacije grudnog koša ili radiografske abnormalnosti), mora se privremeno prekinuti terapija lekom Trisenox i odmah započeti primena velikih doza steroida (deksametazon 10 mg intravenski dva puta dnevno) nezavisno od broja leukocita, i nastaviti sa terapijom najmanje 3 dana ili duže sve dok se simptomi i znaci ne povuku. Ako je klinički opravdano/potrebno, takođe se preporučuje istovremena terapija diureticima. Većina pacijenata ne zahteva trajan prekid terapije lekom Trisenox tokom lečenja sindroma diferencijacije APL. Čim se znaci i simptomi povuku, terapija lekom Trisenox se može nastaviti primenom 50% prethodne doze tokom prvih 7 dana. Nakon toga, ukoliko nema pogoršanja prethodne toksičnosti, terapija lekom Trisenox se može nastaviti u punoj dozi. Ukoliko se simptomi ponovo pojave, dozu leka Trisenox treba smanjiti na prethodnu dozu. Da bi se sprečio razvoj sindroma diferencijacije APL tokom indukcione terapije, može se primenjivati prednizon (0,5 mg/kg telesne mase na dan tokom indukcione terapije) od 1. dana primene leka Trisenox do kraja indukcione terapije kod pacijenata sa APL. Preporučuje se da se hemioterapija ne dodaje u terapiju steroidima jer nema iskustava sa primenom i steroida i hemioterapije tokom terapije sindroma aktivacije leukocita izazvanog lekom Trisenox.

Postmarketinško praćenje ukazuje na to da se sličan sindrom može javiti kod pacijenata sa drugim vrstama malignih bolesti. Praćenje i lečenje ovih pacijenata treba sprovoditi kako je prethodno opisano.

Odstupanja od normalnih vrednosti elektrokardiograma (EKG-a)

Arsen-trioksid može da izazove produženje QT intervala i potpuni atrioventrikularni blok. Produženje QT intervala može da dovede do ventrikularne aritmije tipa torsade de pointes koja može biti sa smrtnim ishodom. Prethodna terapija antraciklinima može povećati rizik od produženja QT intervala. Rizik od torsade de pointes povezan je sa znatnim produženjem QT intervala, istovremenom primenom lekova koji produžavaju QT interval (kao što su antiaritmici klase Ia i III (hinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsihotika (tioridazin), antidepresiva (amitriptilin), nekih makrolida ( eritromicin), nekih antihistaminika (terfenadin i astemizol), nekih hinolonskih antibiotika (sparfloksacin) i drugih individualnih lekova za koje se zna da produžavaju QT interval (cisaprid)), prisustvom torsade de pointes u anamnezi, već postojećim produženjem QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, primenom diuretika koji troše kalijum, amfotericina B ili sa drugim stanjima koja dovode do hipokalemije ili hipomagnezemije. U kliničkim studijama recidivirajuće

bolesti/bolesti refraktorne na terapiju kod 40% pacijenata lečenih lekom Trisenox došlo je do najmanje jednog korigovanog produženja QT (QTc) intervala većeg od 500 ms. Produženje QTc intervala zabeleženo je između 1. i 5. nedelje nakon primene leka Trisenox infuzijom, a zatim se vratilo na početnu vrednost do kraja 8. nedelje nakon primene leka Trisenox infuzijom. Jedan pacijent (koji je primao više lekova istovremeno, uključujući i amfotericin B) imao je asimptomatsku torsade de pointes tokom indukcione terapije arsen-trioksidom radi relapsa APL. Među pacijentima sa novodijagnostikovanom APL, njih 15,6% pokazalo je produženje QTc intervala pri primeni arsen- trioksida u kombinaciji sa ATRA (videti odeljak 4.8). Kod jednog novodijagnostikovanog pacijenta indukciona terapija je prekinuta zbog izrazito produženog QTc intervala i poremećaja elektrolita 3. dana indukcione terapije.

Preporuke za praćenje EKG-a i praćenje elektrolita

Pre početka terapije lekom Trisenox treba uraditi 12-kanalni EKG i odrediti koncentraciju elektrolita u serumu (kalijum, kalcijum i magnezijum) i kreatinin; postojeći poremećaji koncentracije elektrolita se moraju korigovati i ukoliko je moguće, prekinuti terapiju lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. Pacijente sa faktorima rizika za produženje QTc intervala ili javljanje torsade de pointes

treba nadgledati kontinuiranim praćenjem kardiološkog statusa (EKG). Za QTc intervale veće od 500 ms treba do kraja sprovesti korektivne mere i ponovo ispitati QTc serijskim EKG snimcima a ako je dostupan, može se potražiti savet specijaliste pre nego što se razmotri terapija lekom Trisenox. Tokom terapije lekom Trisenox koncentracije kalijuma se moraju održavati iznad 4 mEq/L, a koncentracije magnezijuma iznad 1,8 mg/dL. Pacijenti koji postignu apsolutnu vrednost QT intervala > 500 ms moraju se ponovo podvrgnuti pregledu i treba preduzeti hitne mere kako bi se korigovali istovremeno prisutni faktori rizika, ako postoje, a takođe treba razmotriti odnos rizika i koristi od nastavka terapije u odnosu na prekid terapije lekom Trisenox. U slučaju sinkope, brzih ili nepravilnih srčanih otkucaja, pacijenta treba hospitalizovati i neprekidno pratiti koncentracije elektrolita u serumu, a terapiju lekom Trisenox privremeno prekinuti sve dok se QTc interval ne vrati na vrednost ispod 460 ms, promenjene koncentracije elektrolita ne koriguju, a sinkopa i nepravilni srčani otkucaji ne prestanu. Nakon oporavka, treba nastaviti terapiju primenom 50% prethodne dnevne doze. Ukoliko ne dođe do produženja QTc intervala u roku od 7 dana od ponovnog početka terapije smanjenom dozom, terapija lekom Trisenox može se nastaviti dozom od 0,11 mg/kg telesne mase dnevno tokom druge nedelje.

Dnevna doza može se ponovo povećati na 100% prvobitne doze ako ne dođe do produženja QTc intervala. Nema podataka o uticaju arsen-trioksida na QTc interval tokom primene infuzije.

Elektrokardiogrami se moraju snimati dva puta nedeljno odnosno češće kod klinički nestabilnih pacijenata tokom perioda indukcije i konsolidacije.

Hepatotoksičnost (gradusa 3 ili većeg)

Među novodijagnostikovanim pacijentima sa APL malog do srednjeg rizika, kod 63,2% došlo je do razvoja hepatotoksičnih dejstava gradusa 3 ili 4 tokom indukcione ili terapije konsolidacije arsen- trioksidom u kombinaciji sa ATRA (videti odeljak 4.8). Međutim, toksična dejstva su se povukla pri privremenom prekidu terapije arsen-trioksidom, lekom ATRA ili sa oba ova leka istovremeno.

Terapija lekom Trisenox se mora prekinuti pre planiranog završetka terapije u bilo kom momentu ukoliko dođe do ispoljavanja hepatotoksičnosti gradusa 3 ili većeg gradusa prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Čim se koncentracija bilirubina i/ili SGOT i/ili alkalne fosfataze smanje na vrednosti koje su četiri puta manje od gornje granice normale, terapiju lekom Trisenox treba nastaviti primenom 50% prethodne doze tokom prvih 7 dana. Nakon toga, ukoliko nema pogoršanja prethodne toksičnosti, treba nastaviti terapiju lekom Trisenox u punoj dozi. U slučaju ponovne pojave hepatotoksičnosti terapiju lekom Trisenox treba trajno prekinuti.

Odlaganje i prilagođavanje doze

Terapiju lekom Trisenox treba privremeno prekinuti pre planiranog završetka terapije u bilo kom trenutku ako se primeti toksičnost gradusa 3 ili većeg prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak, treba proceni da li su toksična dejstva eventualno povezana sa terapijom lekom Trisenox (videti odeljak 4.2).

Laboratorijske analize

Koncentracije elektrolita i glikemije treba pratiti kod pacijenta, kao i rezultate analiza hematoloških parametara i parametara funkcije bubrega, jetre i koagulacije najmanje dva puta nedeljno, odnosno češće kod klinički nestabilnih pacijenata tokom faze indukcije i najmanje jednom nedeljno tokom faze konsolidacije.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da ni za jednu grupu sa oštećenjem funkcije bubrega nema dostupnih podataka, savetuje se oprez pri primeni leka Trisenox kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije dovoljno da bi se odredilo da li je potrebno prilagođavanje doze.

Primena leka Trisenox kod pacijenata na dijalizi nije ispitivana.

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da ni za jednu grupu sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih podataka, a hepatotoksična dejstva se mogu javiti tokom terapije arsen-trioksidom, savetuje se oprez pri primeni leka Trisenox kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4 o hepatotoksičnosti i odeljak 4.8). Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije dovoljno da bi se odredilo da li je potrebno prilagođavanje.

Starije osobe

Dostupni klinički podaci o primeni leka Trisenox kod starije populacije su ograničeni. Kod ovih pacijenata je potreban oprez.

Hiperleukocitoza

Terapija arsen-trioksidom je povezana sa razvojem hiperleukocitoze (≥ 10 x 103/mikrolitara) kod nekih pacijenata sa APL koja je recidivirajuća/refraktorna na terapiju. Nije bilo podataka o tome da postoji veza između početnih vrednosti leukocita i razvoja hiperleukocitoze i nije utvrđena korelacija između početnih i maksimalnih vrednosti leukocita. Hiperleukocitoza nikada nije lečena dodatnom hemioterapijom i ona se korigovala pri nastavku terapije lekom Trisenox. Vrednosti leukocita tokom konsolidacije nisu bile tako velike kao što su bile tokom indukcione terapije i iznosile su < 10 x 103/mikrolitara, osim kod jednog pacijenata koji je imao broj leukocita 22 x 103/mikrolitara tokom konsolidacije. Dvadeset pacijenata sa recidivom APL ili APL refraktornom na terapiju (50%), imalo je leukocitozu; međutim, kod svih tih pacijenata broj leukocita se smanjivao ili se normalizovao do vremena remisije koštane srži pa citotoksična terapija ili leukofereza nije bila potrebna. Kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika razvila se leukocitoza tokom indukcione terapije kod 35 od 74 (47%) pacijenata (videti odeljak 4.8). Međutim, svi slučajevi su uspešno lečeni terapijom hidroksiureom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom APL i APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju, a koji su razvili trajnu leukocitozu nakon započinjanja terapije treba primeniti hidroksiureju. Primenu hidroksiuree treba nastaviti u datoj dozi radi održavanja broja belih krvnih ćelija na  10 x 103/mikrolitara i naknadno je postepeno smanjivati.

Tabela1 Preporuka za započinjanje terapije hidroksiurejom

Razvoj drugih primarnih malignih bolesti

Aktivni sastojak leka Trisenox, arsen-trioksid, je kancerogen za ljude. Pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja druge primarne maligne bolesti.

Encefalopatija

Pri terapiji arsen-trioksidom zabeleženi su slučajevi encefalopatije. Kod pacijenata sa nedostatkom vitamina B1 zabeležena je Wernicke-ova encefalopatija nakon terapije arsen-trioksidom. Pacijente sa rizikom od nedostatka vitamina B1 treba pažljivo pratiti nakon početka primene arsen-trioksida zbog eventualnih znakova i simptoma encefalopatije. Kod nekih slučajeva je došlo do poboljšanja posle nadoknade vitamina B1.

Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno može se reći da je "suštinski bez natrijuma".

Nije sprovedena zvanična procena farmakokinetičkih interakcija između leka Trisenox i drugih lekova.

Lekovi za koje je poznato da izazivaju produženje QT/QTc intervala, hipokalemiju ili hipomagnezemiju

Produženje intervala QT/QTc se očekuje tokom terapije arsen-trioksidom, a prijavljeni su i torsade de pointes kao i potpuni srčani blok. Pacijenti koji primaju, ili koji su primali lekove za koje se zna da uzrokuju hipokalemiju ili hipomagnezemiju, kao što su diuretici ili amfotericin B, mogu biti izloženi većem riziku od torsade de pointes. Savetuje se oprez kada se lek Trisenox primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da izazivaju produženje QT/QTc intervala, kao što su makrolidni antibiotici, antipsihotik tioridazin ili lekovima za koje se zna da izazivaju hipokalemiju ili hipomagnezemiju. Dodatne informacije o lekovima koji produžavaju QT interval nalaze se u odeljku 4.4.

Lekovi za koje je se zna da imaju hepatotoksična dejstva

Hepatotoksična dejstva se mogu javiti tokom terapije arsen-trioksidom pa se savetuje oprez kada se lek Trisenox primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da imaju hepatotoksična dejstva (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Drugi lekovi protiv leukemije

Uticaj leka Trisenox na efikasnost drugih lekova protiv leukemije nije poznat.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog rizika od genotoksičnog efekta jedinjenja arsena (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije lekom Trisenox, kao i 6 meseci nakon završetka terapije.

Muškarci treba da koriste efikasne mere kontracepcije i savetuje im se da ne planiraju porodicu dok su na terapiji lekom Trisenox, kao i 3 meseca nakon završetka terapije.

Trudnoća

U studijama na životinjama je pokazano da je arsen-trioksid embriotoksičan i teratogen (videti odeljak 5.3). Studije na trudnicama koje su primale lek Trisenox nisu sprovedene.

Ako se ovaj lek koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju dok je na terapiji lekom Trisenox, pacijentkinju treba obavestiti o mogućem štetnom dejstvu na plod.

Dojenje

Arsen se izlučuje u majčino mleko. Pre i tokom primene leka Trisenox kao i još dve nedelje nakon poslednje primljene doze, dojenje se mora prekinuti zbog mogućeg javljanja ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi.

Plodnost

Nisu sprovedene kliničke ili nekliničke studije uticaja leka Trisenox na plodnost.

Lek Trisenox ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Povezane neželjene reakcije CTC gradusa 3 ili 4 javile su se kod 37% pacijenata sa APL u fazi relapsa/refraktorne na terapiju u kliničkim ispitivanjima. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su hiperglikemija, hipokalemija, neutropenija i povećana koncentracija alanin aminotransferaze (ALT). Leukocitoza se javila kod 50% pacijenata sa APL u fazi relapsa/refraktorna na terapiju kako je utvrđeno hematološkim analizama.

Ozbiljne neželjene reakcije bile su česte (1-10%) i nisu bile neočekivane kod populacije sa APL koja je recidivirajuća/refraktorna na terapiju. Te ozbiljne neželjene reakcije koje se pripisuju arsen- trioksidu uključivale su sindrom diferencijacije APL (3), leukocitozu (3), produženi QT interval (4, 1 sa torsade de pointes), atrijalnu fibrilaciju/atrijalni flater (1), hiperglikemiju (2) i različite ozbiljne neželjene reakcije povezane sa krvarenjem, infekcijama, bolom, prolivom, mučninom.

Generalno, neželjeni događaji koji su se javili tokom terapije su se vremenom smanjivali, kod pacijenata sa ALP u fazi relapsa/refraktorna na terapiju, moguće zbog poboljšanja procesa osnovne bolesti. Pacijenti su podnosili terapiju konsolidacije i održavanja sa manje toksičnosti nego kod indukcije. To je verovatno posledica činjenice da se neželjeni događaji usled nekontrolisanog procesa u ranoj fazi lečenja ne mogu razlikovati od uticaja brojnih istovremeno primenjivanih lekova za kontrolu simptoma i morbiditeta.

U multicentričnom ispitivanju neinferiornosti faze 3 u kojem je poređena primena kombinacije sve- trans-retinoinske kiseline (ATRA) i hemioterapije sa primenom kombinacije ATRA i arsen-trioksida kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika (studija APL0406; videti takođe odeljak 5.1), zabeležene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući hepatotoksičnost, trombocitopeniju, neutropeniju i produženje QTc intervala.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene u studiji APL0406 kod novodijagnostikovanih pacijenata i u kliničkim ispitivanjima i/ili tokom postmarketinškog perioda kod pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju. Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 u nastavku u skladu sa MedDRA preporučenim terminima, prema klasi sistema organa i učestalosti zabeleženoj tokom kliničkih studija sa lekom Trisenox kod 52 pacijenta sa APL u fazi relapsa/refraktorna na terapiju.

Učestalosti su definisane na sledeći način: (veoma često ≥ 1/10), (često ≥ 1/100 i < 1/10), (povremeno

≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana od ozbiljnih ka manje ozbiljnim. Tabela 2

*U studiji CALGB C9710, 2 slučaja povećane GGT gradusa ≥ 3 prijavljena su među 200 pacijenata koji su primali konsolidacione cikluse leka Trisenox (ciklus 1 i ciklus 2) dok u kontrolnoj grupi nije bilo nijednog slučaja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom diferencijacije

Tokom terapije lekom Trisenox, 14 od 52 pacijenata sa APL u fazi relapsa imali su jedan ili više simptoma sindroma diferencijacije APL, koji karakterišu povišena telesna temperatura, dispneja, povećanje telesne mase, plućni infiltrati i pleuralni ili perikardijalni izlivi, sa leukocitozom ili bez nje (videti odeljak 4.4). Dvadeset i sedam pacijenata je imalo leukocitozu (leukociti ≥ 10 x 103/mikrolitara) tokom indukcije, a četvoro od njih je imalo vrednosti iznad 100 000/mikrolitara.

Početne vrednosti leukocita nisu bile u korelaciji sa razvojem leukocitoze u studiji, a broj leukocita tokom konsolidacione terapije nije bio tako veliki kao tokom indukcije. U ovim studijama, leukocitoza nije lečena hemioterapeuticima. Lekovi koji se koriste za smanjenje leukocita često pojačavaju toksičnosti povezane sa leukocitozom, pa se nijedan standardni pristup nije pokazao efikasnim. Jedan pacijent lečen u programu milosrdne primene leka (engl. compassionate use) umro je od cerebralnog infarkta zbog leukocitoze nakon terapije hemioterapeuticima za smanjenje broja leukocita. Opservacija je pristup koji se preporučuje sa intervencijom samo u odabranim slučajevima.

U pivotalnim studijama bolesti u fazi relapsa veoma često je prijavljivan (> 10%) mortalitet zbog krvarenja povezanog sa diseminovanom intravaskularnom koagulacijom (DIC), što je konzistentno sa ranim mortalitetom opisanim u literaturi.

Kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika primećen je sindrom diferencijacije u 19% slučajeva, uključujući 5 teških slučajeva.

Tokom postmarketinškog praćenja, sindrom diferencijacije, kao što je sindroma retinoinske kiseline, bio je zabeležen i kada su lekom Trisenox lečene druge maligne bolesti osim APL.

Produženje QT intervala

Arsen-trioksid može uzrokovati produženje QT intervala (videti odeljak 4.4). Produženje QT intervala može izazvati ventrikularnu aritmiju tipa torsade de pointes, koja može biti sa smrtnim ishodom. Rizik od torsade de pointes povezan je sa obimom produženja QT intervala, istovremenom primenom lekova koji produžavaju QT interval, prisustvom torsade de pointes u anamnezi, postojećim prethodnim produženjem QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, primenom diuretika koji troše kalijum ili drugim stanjima koja dovode do hipokalemije ili hipomagnezemije. Jedna pacijentkinja (koja je primala više lekova istovremeno, uključujući i amfotericin B) imala je asimptomatsku torsade de pointes tokom indukcione terapije arsen-trioksidom radi relapsa APL. Ušla je u fazu konsolidacije bez daljeg dokaza o produženju QT intervala.

Kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika primećeno je produženje QTc intervala kod 15,6% pacijenata. Kod jednog pacijenata indukciona terapija je bila prekinuta zbog izrazito produženog QTc intervala i poremećaja elektrolita 3. dana.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija koju karakteriše parestezija/dizestezija je često i dobro poznato dejstvo arsena iz životne sredine. Samo su 2 pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju prekinula terapiju ranije zbog ovog neželjenog događaja, a jedan je primio dodatnu dozu leka Trisenox tokom naknadnog protokola. Četrdeset i četiri posto pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju imalo je simptome koji su se mogli povezati sa neuropatijom; većina ih je bila blaga do umerena i oni su bili reverzibilni nakon prekida terapije lekom Trisenox.

Hepatotoksičnost (gradusa 3 - 4)

Među novodijagnostikovanim pacijentima sa APL malog do srednjeg rizika, njih 63,2% je razvilo hepatotoksična dejstva gradusa 3 ili 4 tokom indukcione ili konsolidacione terapije lekom Trisenox u kombinaciji sa ATRA. Međutim, toksična dejstva su se povukla pri privremenom prekidu terapije bilo lekom Trisenox ili lekom ATRA ili sa oba ova leka (videti odeljak 4.4).

Hematološka i gastrointestinalna toksičnost

Kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika javila se gastrointestinalna toksičnost, neutropenija gradusa 3- 4 i trombocitopenija gradusa 3 ili 4, međutim ta dejstva su bila 2,2 puta ređa kod pacijenata na terapiji lekom Trisenox u kombinaciji sa ATRA u poređenju sa pacijentima koji su bili na terapiji kombinacijom ATRA + hemioterapija (videti tabelu 2).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ako se pojave simptomi koji ukazuju na ozbiljne akutne toksične reakcije arsena (npr. konvulzije, slabost u mišićima i stanje konfuzije), primenu leka Trisenox treba odmah prekinuti i može se razmotriti primena helacione terapije sa penicilaminom u dnevnoj dozi od  1 g. Trajanje terapije penicilaminom se mora proceniti uzimajući u obzir laboratorijske vrednosti arsena u urinu. Za pacijente koji ne mogu da uzimaju lekove oralnim putem, može se razmotriti primena dimerkaprola u dozi od 3 mg/kg intramuskularno na svaka 4 sata sve dok ne prestane bilo koja po život opasna neposredna toksičnost. Nakon toga se može primeniti dnevna doza penicilamina  1 g. Ako je prisutna koagulopatija, preporučuje se oralna primena helacionog agensa sukcimera dimerkaptosukcinske kiseline (DCI), 10 mg/kg ili 350 mg/m2 na svakih 8 sati tokom 5 dana a zatim na svakih 12 sati tokom 2 nedelje. Kod pacijenata sa teškim, akutnim predoziranjem arsenom treba razmotriti dijalizu.

Mehanizam delovanja

Mehanizam delovanja leka Trisenox nije potpuno razjašnjen. Arsen-trioksid uzrokuje morfološke promene i fragmentaciju dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) karakteristične za apoptozu u humanim NB4 ćelijama promijelocitne leukemije in vitro. Arsen-trioksid takođe uzrokuje oštećenje ili degradaciju fuzionog proteina alfa-receptora promijelocitne leukemije/ retinoične kiseline (PML/RAR alfa).

Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti sa novodijagnostikovanom APL koji nije velikog rizika

Lek Trisenox je ispitivan kod 77 novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika u jednoj kontrolisanoj, randomizovanoj kliničkoj studiji neinferiornosti faze 3 u kojoj je poređena efikasnost i bezbednost terapije lekom Trisenox u kombinaciji sa sve-trans-retinoinskom kiselinom (ATRA) u odnosu na kombinovanu terapiju ATRA+hemioterapija (npr. idarubicin i mitoksantron) (Studija APL0406). Uključeni su pacijenti sa novodijagnostikovanom APL koja je bila potvrđena prisustvom translokacije t(15; 17) ili PML-RARα metodom RT-PCR ili mikro tačkastom nuklearnom distribucijom PML u ćelijama leukemije. Nema dostupnih podataka o pacijentu sa drugačijim translokacijama poput t(11;17) (PLZF/RARa). Iz ove studije su isključeni pacijenti sa značajnim aritmijama, odstupanjima na EKG-u (kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, anamnezom ili prisustvom značajnih ventrikularnih ili atrijalnih tahiaritmija, klinički značajnom bradikardijom u mirovanju (< 50 otkucaja srca u minuti), QTc > 450 ms na skrining EKG-u, blokom desne grane i prednjim levim hemiblokom, bifascikularnim blokom) ili neuropatijom. Pacijenti u grupi lečenoj kombinacijom ATRA+ Trisenox primali su oralnim putem ATRA u dozi od 45 mg/m2 dnevno, a intravenski lek Trisenox u dozi 0,15 mg/kg dnevno do potpune remisije. Tokom konsolidacije, ATRA je primenjivana u istoj dozi tokom perioda od 2 nedelje nakon čega su sledile 2 nedelje pauze, tokom ukupno 7 ciklusa, a lek Trisenox je primenjivan u istoj dozi 5 dana nedeljno tokom 4 nedelje, nakon čega je sledilo 4 nedelje pauze, tokom ukupno 4 ciklusa. Pacijenti u grupi lečenoj kombinacijom ATRA+hemioterapija primali su intravenski idarubicin u dozi od 12 mg/m2 2., 4., 6. i

8. dana, a oralno ATRA u dozi od 45 mg/m2 dnevno do potpune remisije. Tokom konsolidacije pacijenti su primali idarubicin u dozi od 5 mg/m2 od prvog do četvrtog dana i ATRA u dozi od 45

mg/m2 dnevno tokom 15 dana, potom intravenski mitoksantron u dozi od 10 mg/m2 od prvog do petog dana i ATRA ponovo u dozi od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana i na kraju jednu dozu idarubicina od 12 mg/m2 i ATRA od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana. Svaki ciklus konsolidacije započet je nakon hematološkog oporavka od prethodnog ciklusa koji je definisan kao apsolutni broj neutrofila > 1,5 x 109/L i trombocita > 100 x109/L. Pacijenti u grupi lečenoj kombinacijom ATRA+hemioterapija takođe su primali terapiju održavanja tokom 2 godine koja se sastojala od oralno primenjenog 6- merkaptopurina u dozi od 50 mg/m2 dnevno, metotreksata u dozi od 15 mg/m2 nedeljno primenjenog intramuskularno i ATRA u dozi od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana na svaka 3 meseca.

Ključni rezultati efikasnosti su ukratko prikazani u tabeli 3 u nastavku:

Tabela 3

APL = akutna promijelocitna leukemija; ATRA = sve-trans-retinoična kiselina

APL u fazi relapsa/refraktorna na terapiju

Lek Trisenox je ispitivan kod 52 pacijenta sa APL, koji su prethodno bili lečeni antraciklinom i retinoidima u dve otvorene, nekomparativne studije na pojedinačnim grupama. Jedna od njih je bila klinička studija sa jednim ispitivačem (n = 12), a druga multicentrična sa 9 uključenih institucija (n = 40). Pacijenti u prvoj studiji dobijali su medijanu doze leka Trisenox od 0,16 mg/kg/dan (raspon od 0,06 do 0,20 mg/kg/dan) a pacijenti u multicentričnoj studiji primili su fiksnu dozu od 0,15 mg/kg/dan. Lek Trisenox je primenjivan intravenski tokom 1 do 2 sata sve dok koštana srž nije bila bez ćelija leukemije, maksimalno do 60 dana. Pacijenti sa kompletnom remisijom primili su konsolidacionu terapiju lekom Trisenox od 25 dodatnih doza u periodu od 5 nedelja. Konsolidaciona terapija započeta je 6 nedelja (raspon, 3-8) nakon indukcije u monocentričnom ispitivanju i 4 nedelje (raspon, 3-6) nakon indukcije u multicentričnoj studiji. Kompletna remisija (CR) definisana je kao odsustvo vidljivih ćelija leukemije u koštanoj srži i periferni oporavak trombocita i leukocita.

Kod pacijenata u monocentričnoj studiji javio se relaps nakon 1 do 6 preterapijskih režima, a kod 2 pacijenta došlo je do relapsa nakon transplantacije matičnih ćelija. Pacijenti u multicentričnoj studiji doživeli su relaps nakon 1 do 4 preterapijkog režima, a 5 pacijenata doživelo je relaps nakon transplantacije matičnih ćelija. Medijana starosti u monocentričnoj studiji iznosila je 33 godine (raspon starosti od 9 do 75 godina). Medijana starosti u multicentričnoj studiji iznosila je 40 godina (raspon starosti od 5 do 73 godine).

Rezultati su ukratko prikazani u tabeli 4 u nastavku.

Tabela 4

Sprovedena monocentrična studija uključivala je 2 pedijatrijska pacijenata (mlađa od 18 godina), od kojih su oba postigla potpunu remisiju. Multicentrična studija uključivala je 5 pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina), od kojih su 3 postigla potpunu remisiju. Nije lečeno nijedno dete mlađe od 5 godina.

U kontrolnoj terapiji nakon konsolidacije, 7 pacijenata iz monocentrične i 18 iz multicentrične studije je dobilo dalju terapiju održavanja lekom Trisenox. Tri pacijenata iz monocentrične studije i 15 pacijenata iz multicentrične studije podvrgnuto je transplantaciji matičnih ćelija nakon završetka terapije lekom Trisenox. Kaplan-Meier-ova medijana trajanja kompletne remisije u monocentričnoj studiji iznosila je 14 meseci i nije dostigla vrednost iz multicentrične studije. Pri poslednjoj kontrolnoj poseti, preživelo je 6 od 12 pacijenata iz monocentrične studije sa medijanom vremena praćenja od 28 meseci (raspon 25 do 29). U multicentričnoj studiji je preživelo 27 od 40 pacijenata sa medijanom vremena praćenja od 16 meseci (raspon 9 to 25). Kaplan-Meier-ove procene 18-mesečnog preživljavanja za svaku studiju su dole prikazane.

Meseci

Citogenetska potvrda konverzije u normalan genotip i detekcija konverzije PML/RARa u normalnu lančanu reakciju reverzne transkriptaze - polimeraze (RT-PCR), prikazane su u tabeli 5 u nastavku.

Citogenetika nakon terapije lekom Trisenox

Tabela 5

Odgovori su zabeleženi u svim testiranim starosnim grupama, u rasponu od 6 do 75 godina. Stopa odgovora bila je slična kod oba pola. Nema iskustva sa dejstvom leka Trisenox na varijante APL koje sadrže hromozomske translokacije t(11;17) i t(5;17)

Pedijatrijska populacija

Iskustvo kod dece je ograničeno. Od 7 pacijenata mlađih od 18 godina (raspon od 5 do 16 godina) koji su lečeni lekom Trisenox u preporučenoj dozi od 0,15 mg/kg/dan, 5 pacijenata postiglo je potpuni odgovor (videti odeljak 4.2).

Neorganski, liofilizovani oblik arsen-trioksida u rastvoru odmah stvara proizvod hidrolize- arsenitnu kiselinu (AsIII). AsIII je farmakološki aktivan oblik arsen-trioksida.

Distribucija

Volumen distribucije (Vd) AsIII je veliki (> 400 l) što ukazuje na značajnu distribuciju u tkiva sa zanemarivim vezivanjem za proteine. Vd takođe zavisi od telesne mase i povećava se sa povećanjem telesne mase. Ukupni arsen se uglavnom akumulira u jetri, bubrezima i srcu i u manjoj meri u plućima, kosi i noktima.

Biotransformacija

Metabolizam arsen-trioksida uključuje oksidaciju arsenitne kiseline (AsIII), aktivnog oblika arsen- trioksida u arsenovu kiselinu (AsV), kao i oksidativnu metilaciju u monometilarsonsku kiselinu (MMAV) i dimetilarsinsku kiselinu (DMAV) putem metiltransferaza, prvenstveno u jetri. Pentavalentni metaboliti MMAV i DMAV se sporo javljaju u plazmi (približno 10-24 sata nakon prve primene arsen- trioksida), ali zbog njihovog dužeg poluvremena eliminacije, akumuliraju se više nakon višestrukog doziranja nego AsIII. Opseg akumulacije ovih metabolita zavisi od režima doziranja. Približna akumulacija bila je u rasponu od 1,4 do 8 puta veća nakon primene višestruke doze u poređenju sa pojedinačnom dozom. AsV je prisutan u plazmi u relativno malim koncentracijama.

Enzimske in vitro studije na mikrosomima humane jetre otkrile su da arsen-trioksid nema inhibitornu aktivnost na supstrate najvažnijih enzima citohroma P450 kao što su 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Ne očekuje se da će supstance koje su supstrati za ove enzime P450 stupati u interakciju sa lekom Trisenox.

Eliminacija

Približno 15% primenjene doze leka Trisenox se izlučuje u urinu kao nepromenjeni AsIII. Metilisani metaboliti AsIII (MMAV, DMAV) se izlučuju primarno u urinu. Koncentracije AsIII u plazmi se smanjuju sa maksimalnih koncentracija u plazmi na bifazni način sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 10 do 14 sati. Ukupan klirens AsIII u rasponu pojedinačnih doza od 7-32

mg (primenjenih kao 0,15 mg/kg) iznosi 49 L/h, a bubrežni klirens je 9 L/h. Klirens ne zavisi od telesne mase ispitanika ili primenjene doze u okviru raspona ispitivanih doza. Procenjena srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije metabolita MMAV i DMAV iznosi 32 sata odnosno 70 sati.

Oštećenje funkcije bubrega

Klirens AsIII iz plazme nije bio izmenjen kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 50 do 80 mL/min) ili umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30 do 49 mL/min). Klirens AsIII iz plazme kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) bio je 40% manji u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.4).

Sistemska izloženost MMAV i DMAV je veća kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega; kliničke posledice ovog nisu poznate, ali povećana toksičnost nije primećena.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci dobijeni kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom koji imaju blago do umereno oštećenje funkcije jetre pokazuju da se AsIII ili AsV ne akumuliraju nakon infuzije dva puta nedeljno. Nije zabeležen jasan trend povećanja sistemske izloženosti AsIII, AsV, MMAV ili DMAV sa smanjenjem nivoa funkcije jetre što je procenjeno na osnovu PIK-a normalizovane doze (po mg doze).

Linearnost/nelinearnost

U ukupnom rasponu pojedinačne doze od 7 do 32 mg (primenjene kao 0,15 mg/kg), izgleda da je sistemska izloženost (PIK) linearna. Do pada maksimalne koncentracije AsIII u plazmi dolazi na bifazan način i karakteriše ga početna brza faza distribucije nakon koje sledi sporija terminalna faza eliminacije. Nakon primene režima od 0,15 mg/kg dnevno (n = 6) ili dva puta nedeljno (n = 3), zabeležena je približno dvostruka akumulacija AsIII u poređenju sa pojedinačnom infuzijom. Ta akumulacija je bila nešto veća od očekivane na osnovu rezultata za pojedinačnu dozu.

Ograničene studije reproduktivne toksičnosti arsen-trioksida na životinjama ukazuju na embriotoksičnost i teratogenost (oštećenja neuralne cevi, anoftalmiju i mikroftalmiju) pri primeni 1-10 puta većih doza od preporučene kliničke doze (mg/m2). Studije plodnosti nisu sprovedene sa lekom Trisenox. Jedinjenja arsena izazivaju hromozomske aberacije i morfološke promene u ćelijama sisara in vitro i in vivo. Nisu sprovedene formalne studije kancerogenosti arsen-trioksida. Međutim, arsen- trioksid i druga neorganska jedinjenja arsena imaju dokazano kancerogeno dejstvo kod ljudi.

Natrijum-hidroksid

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Zbog nedostatka studija inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

4 godine.

Nakon razblaživanja u intravenskim rastvorima, lek Trisenox je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 15 do 30 °C i 72 sata pri manjim temperaturama (2 do 8 °C). Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja tokom upotrebe i uslovi čuvanja biće odgovornost korisnika i to vreme obično ne sme da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ukoliko razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog, borosilikatnog stakla tipa I, obavijena zaštitnim plastičnim omotačem sa čepom od hlorbutilne gume (čep obložen FluroTecom) i aluminijskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem svetlo zelene boje. Bočica sadrži šest mililitara koncentrata. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Priprema leka Trisenox

Aseptična tehnika se mora strogo poštovati tokom rukovanja lekom Trisenox s obzirom na to da lek ne sadrži konzervans.

Lek Trisenox se mora razblažiti sa 100 do 250 mL 5% rastvora glukoze za injekciju (50 mg/mL) ili 0,9% rastvora natrijum hlorida (9 mg/mL) odmah nakon izvlačenja leka iz bočice.

Lek Trisenox se ne sme mešati ili davati istovremeno sa drugim lekovima kroz istu intravensku liniju.

Razblaženi rastvor mora biti bistar i bezbojan. Sve parenteralne rastvore pre primene treba vizualno pregledati radi eventualnog prisustva čestica i promene boje. Rastvor nemojte koristiti ako su u njemu prisutne strane čestice.

Postupak za pravilno odlaganje

Lek Trisenox je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišteni deo sadržaja svake bočice treba odbaciti na odgovarajući način. Bilo koju količinu neiskorišćenog leka nemojte čuvati za kasniju primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Trisenox se koristi kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) malog do srednjeg rizika i kod odraslih pacijenata kod kojih bolest ne reaguje na druge terapije. Promijelocitna leukemija je jedinstveni tip mijeloidne leukemije, bolesti kod koje se javljaju poremećene bele krvne ćelije, neuobičajena krvarenja i modrice.

Lek Trisenox se mora davati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju akutnih leukemija.

Lek Trisenox ne smete primati:

Ukoliko ste alergični na arsen-trioksid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Trisenox, ukoliko:

• imate oštećenu funkciju bubrega,
• imate bilo kakve probleme sa jetrom.

Vaš lekar će preduzeti sledeće mere predostrožnosti:

• Obaviće analize kako bi se proverila količina kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i kreatinina u Vašoj krvi pre primene prve doze leka Trisenox.
• Izvršiće se elektrokardiografski pregled električne aktivnosti srca (elektrokardiogram, EKG) pre primene prve doze.
• Laboratorijske analize krvi (koncentracije kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i funkcija jetre) treba ponoviti tokom primene terapije leka Trisenox.
• Pored toga, elektrokardiografski pregledi će se obavljati dva puta nedeljno.
• Ukoliko ste izloženi riziku od određenih tipova poremećenog srčanog ritma (npr. torsade de pointes

ili produženje QTc intervala), srčani rad kod Vas će biti kontinuirano praćen.

• Lekar će možda nadgledati Vaše zdravlje tokom i nakon terapije, jer arsen-trioksid, aktivna supstanca koju sadrži lek Trisenox, može dovesti do pojave drugih vrsta raka. Neophodno je da prijavite sve nove i neuobičajene simptome i okolnosti svaki put kada posetite lekara.
• Praćenje kognitivnih funkcija i pokretljivosti ukoliko ste izloženi riziku od nedostatka vitamina B1.

Deca i adolescenti

Lek Trisenox se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Trisenox

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Posebno obavestite svog lekara

• Ukoliko uzimate bilo koje druge lekove koji bi mogli da izazovu promenu Vašeg srčanog ritma. To uključuje:
• neke tipove antiaritmika (lekovi koji se uzimaju za korekciju nepravilnog srčanog ritma, npr. hinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid),
• lekove za lečenje psihoze (gubitak kontakta sa stvarnošću, npr. tioridazin),
• lekove za lečenje depresije (npr. amitriptilin),
• neke vrste lekova za lečenje bakterijskih infekcija (npr. eritromicin i sparfloksacin),
• neke lekove za lečenje alergija poput polenske groznice, koji se nazivaju antihistaminici (npr. terfenadin i astemizol),
• bilo koje lekove koji svojim mehanizmom delovanja uzrokuju smanjenje koncentracije magnezijuma ili kalijuma u krvi (npr. amfotericin B),
• cisaprid (lek koji se uzima za lečenje određenih problema sa želucem).

Dejstvo tih lekova na otkucaje Vašeg srca može se pogoršati uzimanjem leka Trisenox. Obavestite svog lekara o svim lekovima koje uzimate.

• Ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji drugi lek koji može uticati na jetru. Ako niste sigurni, pokažite svom lekaru pakovanje leka.

Primena leka Trisenox sa hranom i pićima

Nema ograničenja vezanih za uzimanje hrane i pića dok ste na terapiji lekom Trisenox.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete bilo koji lek. Lek Trisenox može da ošteti plod ukoliko ga uzimeju trudnice.

Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete da ostanete u drugom stanju, morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom primene terapije leka Trisenox.

Ako ste u drugom stanju ili ostanete u drugom stanju tokom terapije lekom Trisenox, obratite se svom lekaru za savet. Muškarci takođe moraju da koriste neku od efikasnih metoda kontracepcije tokom terapije lekom Trisenox i treba ih savetovati da tokom terapije i 3 meseca po prestanku terapije ne planiraju očinstvo..

Dojenje

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete bilo koji lek. Arsen u leku u Trisenox se izlučuje u majčino mleko.

S obzirom na to da lek Trisenox može naškoditi odojčetu, nemojte dojiti dete dok ste na terapiji lekom Trisenox i dve nedelje nakon prestanka primene terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Očekuje se da lek Trisenox ne utiče ili zanemarljivo utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ako osetite nelagodnost ili Vam nije dobro nakon primljene terapije leka Trisenox, morate da sačekate da se simptomi povuku pre nego što počnete da upravljate vozilom ili rukujete mašinom.

Lek Trisenox sadrži natrijum

Lek Trisenox sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi. To znači da ovaj lek suštinski ne sadrži natrijum.

Trajanje i učestalost terapije

Pacijenti sa novodijagnostikovanom akutnom promijelocitnom leukemijom

Lekar će Vam primeniti lek Trisenox svakog dana putem unfuzije. U Vašem prvom terapijskom ciklusu možete primati lek Trisenox svakoga dana najviše do 60 dana ili dok Vaš lekar ne utvrdi da Vam je bolje. Ukoliko adekvatno reagujete na primenjenu terapiju lekom Trisenox, dobićete 4 dodatna terapijska ciklusa. Svaki ciklus sastoji se od 20 doza koje se primenjuju 5 dana u nedelji (nakon čega sledi 2 dana pauze) tokom 4 nedelje nakon čega sledi pauza od 4 nedelje. Vaš lekar će odrediti tačno koliko dugo morate da nastavite da primate terapiju lekom Trisenox.

Pacijenti sa akutnom promijelocitnom leukemijom čija bolest ne reaguje na druge terapije

Vaš lekar će Vam svakoga dana jednom dnevno davati lek Trisenox putem infuzije. U Vašem prvom terapijskom ciklusu možda ćete primiti lek Trisenox svakoga dana do najviše 50 dana ili dok lekar ne utvrdi da je Vaše zdravstveno stanje bolje. Ukoliko dobro reaguje na terapiju lekom Trisenox, primićete i drugi

terapijski ciklus od 25 doza koje se daju 5 dana u nedelji (nakon čega sledi 2 dana pauze), tokom 5 nedelja. Lekar će odrediti tačno koliko dugo morate da nastavite da primate terapiju lekom Trisenox.

Način i put primene

Lek Trisenox se mora razblažiti rastvorom koji sadrži glukozu ili natrijum-hlorid.

Lek Trisenox obično primenjuje lekar ili medicinska sestra. On se daje u vidu infuzije kap po kap u venu tokom 1-2 sata, ali infuzija može trajati duže ako se jave neželjena dejstva kao što su naleti crvenila i vrtoglavica.

Lek Trisenox se ne sme mešati ili davati infuzijom kroz istu liniju sa drugim lekovima.

Ukoliko Vam lekar ili medicinska sestra da više leka Trisenox nego što treba

Mogu Vam se javiti konvulzije, slabost u mišićima i stanje konfuzije. Ako se to dogodi, terapiju lekom Trisenox treba odmah prekinuti, a Vaš lekar će lečiti predoziranje arsenom.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava jer ona mogu biti znaci ozbiljnog stanja koje se naziva „sindrom diferencijacije" koje može biti životno ugrožavajuće:

• otežano disanje,
• kašalj,
• bol u grudima,
• povišena telesna temperatura.

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava jer ona mogu biti znaci alergijskih reakcija:

• otežano disanje,
• povećanje telesne temperature,
• naglo povećanje telesne mase,
• zadržavanje vode u organizmu,
• nesvestica,
• palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca koji možete osetiti u grudima).

Dok ste na terapiji lekom Trisenox, možete osetiti neke od sledećih reakcija:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• umor (iscrpljenost), bol, povišena telesna temperatura, glavobolja,
• mučnina, povraćanje, proliv,
• vrtoglavica, bolovi u mišićima, utrnulost ili trnjenje,
• osip ili svrab, povećane vrednosti šećera u krvi, edem (otok zbog nagomilavanja viška tečnosti),
• kratak dah, ubrzani otkucaji srca, poremećen EKG nalaz srca,
• smanjena koncentracija kalijuma ili magnezijuma u krvi, promenjene vrednosti testova funkcije jetre, uključujući prisustvo povećanih vrednosti bilirubina ili gama-glutamiltransferaze u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja krvnih ćelija (trombocita, crvenih i/ili belih krvnih zrnaca), povećane vrednosti belih krvnih zrnaca
• jeza, povećana telesna masa,
• povišena telesna temperatura zbog infekcije i malih vrednosti belih krvnih zrnaca, infekcija izazvana virusom herpes zoster,
• bol u grudima, krvarenje u plućima, hipoksija (nizak nivo kiseonika), nakupljanje tečnosti oko srca ili pluća, nizak krvni pritisak, poremećen srčani ritam,
• konvulzije, bolovi u zglobovima ili kostima, zapaljenje krvnih sudova,
• povećane koncentracije natrijuma ili magnezijuma, ketona u krvi i urinu (ketoacidoza), poremećeni testovi funkcije bubrega insuficijencija bubrega,
• bolovi u želucu (abdomenu),
• crvenilo kože, otok lica, zamućen vid.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• infekcija pluća, infekcija krvi,
• zapaljenje pluća koje izaziva bol u grudima i nedostatak daha, srčanu slabost,
• dehidratacija, stanje konfuzije,
• cerebralna bolest (encefalopatija, Wernickeova encefalopatija) koja se manifestuje na razne načine uključujući otežano funkcionisanje ruku i nogu, poremećaje govora i stanje konfuzije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Trisenox, koncentrat za rastvor za infuziju, posle roka upotrebe naznačenog na unutrašnjem i spoljašnjem pakovanju. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Trisenox, koncentrat za rastvor za infuziju, ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nakon razblaživanja, ako se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja pre primene leka biće odgovoran Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra, a taj period obično ne bi smeo da bude duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne sprovodi u sterilnim uslovima.

Ovaj lek se ne sme koristiti ako primetite strane čestice ili ako je rastvor promenio boju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Trisenox

• Aktivna supstanca je arsen-trioksid.

Jedan mililitar koncentrata sadrži 2 mg arsen-trioksida. Jedna bočica od 6 mL sadrži 12 mg arsen- trioksida.

• Pomoćne supstance: natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije. Vidite odeljak 2

„Lek Trisenox sadrži natrijum".

Kako izgleda lek Trisenox i sadržaj pakovanja

Izgled: Bistar, bezbojan, vodeni rastvor, bez vidljivih čestica. Koncentrat za rastvor za infuziju.

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog, borosilikatnog stakla tipa I, obavijena zaštitnim plastičnim omotačem sa čepom od hlorbutilne gume (čep obložen FluroTecom) i aluminijskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem svetlo zelene boje. Bočica sadrži šest mililitara koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD,

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

000461158 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 30.01.2024.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

TREBA SE STROGO PRIDRŽAVATI ASEPTIČNE TEHNIKE TOKOM RUKOVANJA LEKOM TRISENOX S OBZIROM NA TO DA LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Razblaživanje leka Trisenox

Lek Trisenox se mora razblažiti pre primene.

Osoblje mora biti obučeno za rukovanje i razblaživanje arsen-trioksida i mora nositi odgovarajuću zaštitnu odeću.

Razblaživanje: Pažljivo ubacite iglu šprica u bočicu i izvucite potrebnu zapreminu. Lek Trisenox se mora odmah razblažiti sa 100 do 250 mL 5% (50 mg/mL) rastvora glukoze za injekciju ili 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum hlorida za injekciju.

Neiskorišteni deo sadržaja iz svake bočice se mora odbaciti na odgovarajući način. Nemojte čuvati neiskorišćene količine leka za kasniju primenu.

Upotreba leka Trisenox

Lek Trisenox je samo za jednokratnu upotrebu. Ne sme se mešati ili davati istovremeno sa drugim lekovima kroz istu intravensku liniju.

Lek Trisenox se mora primenjivati intravenski tokom 1-2 sata. Trajanje infuzije može se produžiti do 4 sata ako se primete vazomotorne reakcije. Centralni venski kateter nije potreban.

Razblaženi rastvor mora biti bistar i bezbojan. Sve parenteralne rastvore treba pre primene vizualno pregledati radi eventualnog prisustva čestica i promene boje. Nemojte koristiti rastvor ako su u njemu prisutne strane čestice.

Nakon razblaživanja u intravenskim rastvorima, lek Trisenox je hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 15°C -30 °C i 72 sata na manjim temperaturama (2°C -8 °C). Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja tokom upotrebe i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika i to vreme obično ne sme da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Postupak za pravilno odlaganje

Neiskorišteni lek, bilo koji predmet koji dolazi u kontakt sa lekom i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa nacionalnim propisima.