Triplixam® 10mg+5mg+2.5mg film tableta

Lek Triplixam je indikovan za lečenje esencijalne hipertenzije, kao supstituciona terapija kod pacijenata čiji je krvni pritisak kontrolisan kombinacijom perindopril/indapamida i amlodipina, datim istovremeno i u istim dozama.

Doziranje

Jedna Triplixam film tableta dnevno kao pojedinačna doza. Najbolje je uzeti ujutru, pre doručka. Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao inicijalna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, titraciju bi trebalo izvršiti individualnim komponentama. Tableta jačine 10 mg/10 mg /2,5 mg ne sme se zameniti sa dve tablete jačine 5 mg /5 mg /1,25 mg. Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3 i 4.4)

Terapija je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Triplixam u dozama 10 mg / 5 mg / 2,5 mg i 10 mg / 10 mg / 2,5 mg. Preporučljivo je da se prvo započne terapija sa odgovarajućom dozom slobodnih komponenata kombinacije. Uobičajeno medicinsko praćenje uključuje čestu kontrolu kreatinina i kalijuma.

Istovremena upotreba perindoprila sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Kod teškog oštećenja funkcije jetre, lek Triplixam je kontraindikovan.

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lek Triplixam treba davati uz oprez s obzirom na to da nema preporuka za doziranje amlodipina kod ovih pacijenata.

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.4)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti mogu biti lečeni lekom Triplixam u skladu sa njihovom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Triplixam kod pedijatrijske populacije nije utvrđena. Podaci nisu raspoloživi.

Način primene

Za oralnu primenu

• Preosetljivost na aktivne supstance, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, neki drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1;
• Pacijenati na dijalizi;
• Pacijenati sa nelečenom dekompenzovanom srčanom insuficijencijom;
• Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 30 mL/min);
• Umerena renalna insuficijencija (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) za doze leka Triplixam koje sadrže kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg / 2,5 mg (odnosno lek Triplixam 10 mg / 5 mg / 2,5 mg i 10 mg / 10 mg / 2,5 mg);
• Anamnestički podaci o angioedemu (Qiuncke-ov edem) povezanim sa prethodnom primenom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);
• Hereditarni / idiopatski angioedem;
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
• Laktacija (videti odeljak 4.6);
• Hepatička encefalopatija;
• Teška insuficijencija jetre;
• Hipokalemija;
• Teška hipotenzija;
• Šok, uključujući i kardiogeni šok;
• Opstrukcija izlaznog trakta leve ventrikule (npr. stenoza aorte visokog stepena);
• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon preživljenog akutnog infarkta miokarda;
• Istovremena primena leka Triplixam sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• Istovremena primena sa sakubitrilom/valsartanom (videti odeljke 4.4 i 4.5);
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena u nastavku su primenljiva na lek Triplixam kao fiksnu kombinaciju.

Posebna upozorenja

Litijum:

Upotreba litijuma sa kombinacijom perindoprila i indapamida obično se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Lekovi koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum:

Kombinacija perindoprila i lekova koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba davati sa velikim oprezom pacijentima sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima treba preporučiti da prijave svaki znak infekcije (npr. zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu) (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije jedinog bubrega u funkciji leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u serumskom kreatininu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa je retko prijavljivan kod pacijenata koji su primali inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, uključujući perindopril. Ovo se može dogoditi u bilo koje vreme u toku lečenja. U ovim slučajevima terapija perindoprilom se momentalno prekida i pacijent mora biti praćen sve dok se simptomi ne povuku. U slučajevima kada edem zahvati samo lice i usne, otok se generalno povlači bez terapije, mada se antihistaminici mogu primeniti za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, pa brzo treba primentiti odgovarajuću terapiju koja može uključivati supkutano primenjeni rastvor adrenalina 1: 1000 (0,3 mL – 0,5 mL) i/ili mere za oslobađanje disajnih puteva.

Prijavljeno je da je mogućnost nastanka angioedema kod crne populacije češća u odnosu na populaciju koja nije crne kože.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa uzimanjem ACE inhibitora, imaju povećan rizik za pojavu angioedema ukoliko su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Pacijenti simptome opisuju kao bol u stomaku sa ili bez mučnine i povraćanja; ponekad se javlja bez oticanja lica i sa normalnim vrednostima C-1 esteraze. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT ili ultrazvuk abdomena ili pri operativnom zahvatu, a simptomi se povlače po ukidanju terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba razmatrati u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pri tom su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan se ne sme uključivati dok se ne navrši 36 časova nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati dok se ne navrši 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena upotreba drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.5). Prema tome, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom) kod pacijenata na terapiji perindorprilom.

Istovremena upotreba mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog poremećaja) (videti odeljak 4.5).

Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilizacije:

Bilo je izolovanih izveštaja o pacijentima koji su imali životno ugrožavajuću anafilaktoidnu reakciju dok su primali ACE inhibitore, i to tokom terapije desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčela, osa). ACE inhibitore treba sa oprezom primenjivati kod desenzibilizovanih pacijenata, kao i kod onih koji su trenutno na imunoterapiji otrovima. Međutim, ove reakcije se mogu sprečiti privremenim ukidanjem ACE inhibitora najmanje 24 h pre postupka desenzibilizacije kod pacijenata kojima se ordiniraju ACE inhibitori.

Anafilaktoidna reakcija tokom LDL afereze:

Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, retko se javljaju životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze lipoproteina male gustine (LDL) dekstran sulfatom. Ove reakcije se izbegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije su prijavljivane kod pacijenata na hemodijalizi membranama visoke propustljivosti (npr. AN 69) uz konkomitantnu upotrebu ACE inhibitora. Kod ovih pacijenata treba uzeti u obzir korišćenje drugog tipa dijaliznih membrana ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća:

Upotreba ACE inhibitora se ne sme započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da pređu na drugu terapiju antihipertenzivima koji se mogu koristiti u trudnoći. Terapija se ukida odmah po otkrivanju trudnoće, i ukoliko je neophodno, započinje sa drugom terapijom (videti odeljak 4.3 i 4.6).

Hepatička encefalopatija:

Kada je funkcija jetre oštećena, tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu izazvati hepatičku encefalopatiju. Ako se pojavi, primena diuretika se mora momentalno prekinuti.

Fotosenzitivnost:

Slučajevi fotosenzitivnosti su prijavljivani kod pacijenata koji su uzimali tiazide i tiazidima-slične diuretike (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojavi reakcija fotosenzitivnosti u toku terapije, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je neophodno ponovo započeti primenu diuretika, potrebno je zaštititi izložene delove kože od sunčeve svetlosti ili veštačkog UVA zračenja.

Posebne predostrožnosti za primenu

Renalna funkcija:

• U slučajevima teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina ispod 30 mL/min), terapija je kontraindikovana.
• Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ispod 60 mL/min) kontraindikovana je primena leka Triplixam koji sadrži kombinaciju perindoprila i indapamida u dozama od 10 mg / 2,5 mg (odnosno Triplixam 10 mg / 5 mg / 2,5 mg i 10 mg / 10 mg / 2,5 mg).
• Kod izvesnog broja hipertenzivnih pacijenata, bez prethodno postojećih jasnih renalnih lezija, a kod kojih analize krvi pokažu funkcionalnu renalnu insuficijenciju, treba prekinuti sa terapijom i eventualno je početi ponovo ili sa manjom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom. Kod ovih pacijenata uobičajeno medicinsko praćenje bi trebalo da uključi čestu kontrolu koncentracije kalijuma i kreatinina, dve nedelje nakon početka terapije, a zatim svaka 2 meseca tokom stabilnog terapijskog perioda. Renalno oštećenje je uglavnom zabeleženo kod pacijenata sa teškom srčanom ili bubrežnom insuficijencijom, uključujući stenozu renalne arterije. Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod bilateralne stenoze renalne arterije, kao i kod pacijenata sa stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.
• Rizik od arterijske hipotenzije i/ili renalne insuficijencije (u slučaju srčane insuficijencije, gubitka vode i elektrolita itd): značajna stimulacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema prilikom upotrebe perindoprila je posebno zapažena za vreme izraženog gubitka vode i elektrolita (stroga dijeta bez natrijuma ili produžena terapija diureticima) kod pacijenata čiji je krvni pritisak inicijalno bio nizak, u slučaju stenoze renalne arterije, kongestivnog oboljenja srca ili ciroze sa edemima i ascitom. Blokiranje ovog sistema inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, tako može izazvati, posebno u vreme prve aplikacije i tokom prve dve nedelje terapije, iznenadni pad vrednosti krvnog pritiska i/ili povećanje vrednosti kreatinina u plazmi, pokazujući funkcionalnu renalnu insuficijenciju. Povremeno, mada retko, ovo može biti akutno i sa promenljivim vremenom nastanka.

U ovakvim slučajevima, terapiju treba započeti nižim dozama i postepeno ih povećavati. Kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom ishemijskom bolešću, značajan pad krvnog pritiska može rezultovati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim insultom.

• Tiazidni diuretici i diuretici slični tiazidima u potpunosti su efektivni jedino kada je funkcija bubrega očuvana ili blago oštećena (koncentracija kreatinina manja od približno 25 mg/L, odnosno 220 mikromola/L za odrasle). Kod starijih pacijenata koncentraciju kreatinina u plazmi treba da bude usklađena tako da se uzime u obzir životna dob, telesna masa i pol pacijenta. Hipovolemija koja je posledica gubitka vode i natrijuma izazvanih diureticima, na početku terapije

izaziva redukciju glomerularne filtracije. Rezultat može biti povećanje koncentracije uree i kreatinina u krvi. Ova prolazna funkcionalna bubrežna insuficijencija nema neželjene posledice kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ali može pogoršati već postojeće već postojeće oštećenje funkcije bubrega.

• Pacijenti koji pate od renalne insuficijencije mogu uzimati amlodipin u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu dovedene u vezu sa stepenom renalne insuficijencije.
• Dejstvo leka Triplixam nije testiran kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Kod renalne insuficijencije doze leka Triplixam treba da budu jednake onima u kojima bi pojedinačne komponente bile uzimane odvojeno.

Hipotenzija i gubitak vode i natrijuma:

• Postoji rizik od iznenadne hipotenzije u prisusutvu prethodnog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi (uglavnom kod osoba sa stenozom renalne arterije). Iz tog razloga treba ispitati sve potencijalne uzroke nastanka elektrolitnog disbalansa i dehidratacije, koji mogu nastati kao posledica postojeće dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata treba redovno pratiti koncentraciju elektrolita u plazmi. Značajna hipotenzija može zahtevati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija ne predstavlja kontraindikaciju za nastavak lečenja. Posle uspostavljanja zadovoljavajućeg volumena krvi i krvnog pritiska, terapija se može ponovo započeti, ili redukovanom dozom ili samo sa jednom aktivnom supstancom.
• Sniženje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku, pa je zato neophodno redovno testiranje. Testiranje bi trebalo češće obavljati kod starijih i kod pacijenata sa cirozom (videti odeljke 4.8 i 4.9).
• Svaka terapija diureticima može izaizvati hiponatremiju, ponekad sa veoma ozbiljnim posledicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti odgovorna za dehidraciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne metaboličke alkaloze: učestalost i stepen ovog dejstva su mali.

Koncentracija kalijuma:

• Kombinacija perindoprila sa indapamidom i amlodipinom ne sprečava pojavu hipokalemije, posebno kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kao sa bilo kojim antihipertenzivnim lekom koji sadrži diuretik, treba sprovoditi redovnu kontrolu koncentracije kalijuma u plazmi.
• Kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, uočen je povećana koncentracija kalijuma u serumu. Faktori rizika koji dovode do hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, starosnu dob (preko 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i konkomitantnu primenu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili supstituente za so koji sadrže kalijum. Rizik je povećan i kod onih pacijenata koji uzimaju lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol – poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili soli koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može prouzrokovati teške, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko je istovremena upotreba prethodno navedenih proizvoda neophodna i ne može se izbeći, treba je sprovoditi uz veliki oprez i često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Smanjenje kalijuma sa hipokalemijom je veliki rizik kod upotrebe tiazidnih diuretika i diuretika sličnih tiazidima. Rizik smanjenja koncentracije kalijuma (< 3,4 mmol/L) treba sprečiti u nekim visoko rizičnim populacijama, kakve su starije osobe i/ili slabo uhranjene osobe, bez obzira na to da li uzimaju više lekova ili ne, kod pacijenti sa cirozom praćenom edemom i ascitesom, kao i kod pacijenta sa koronarnom bolešću i kod pacijenta sa insuficijencijom srca.

U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost srčanih glikozida i rizik od poremećaja srčanog ritma.

Pacijenti kod kojih je prisutan produžen QT interval takođe podležu riziku, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalni ili jatrogeni..

Hipokalmija, kao i bradikardija, deluju kao faktori koji pospešuju nastanak teških poremećaja ritma, posebno

pojavu torsade de pointes, što može imati fatalan ishod.

U svim slučajevima je neophodno češće kontrolisanje koncentracije kalijuma. Prvo merenje koncentracije kalijuma u plazmi treba uraditi obaviti u prvoj nedelji terapije. Ako je utvrđen mala koncentracije kalijuma, neophodno ih je korigovati.

Koncentracija kalcijuma:

Tiazidni diuretici i tiazidima-slični diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i dovesti do blagog i prolaznog povećanje koncentracije kalcijuma u plazmi. Značajno povećanje koncentracije kalcijuma može biti povezano sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. U ovim slučajevima terapija se prekida do ispitivanja paratiroidne funkcije (videti odeljak 4.8).

Renovaskularna hipertenzija:

Terapija za renovaskularnu hipertenziju je revaskularizacija. Ipak, ACE inhibitori mogu biti korisni kod pacijenata koji čekaju korektivnu operaciju ili kod pacijenata kod kojih operacija nije moguća.

Ako je lek Triplixam propisan pacijentu sa potvrđenom ili suspektnom stenozom bubrežne arterije, terapiju bi trebalo započeti u bolničkim uslovima sa niskom dozom, dok bi renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma trebalo pratiti, jer se kod nekih pacijenata može razviti funkcionalna renalna insuficijencija koja je reverzibina kada se terapija obustavi.

Kašalj:

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima zabeleženi su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom. Treba uzeti u obzir jatrogenu etiologiju u slučaju pojave ovog simptoma. Ukoliko ipak postoji razlog za propisivanje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, nastavak terapije može biti razmotren.

Ateroskleroza:

Rizik od pojave hipotenzije postoji kod svih pacijenata, ali bi posebno trebalo obratiti pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili insuficijencijom cerebralne cirkulacije i započeti terapiju manjim dozama.

Hipertenzivna kriza:

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene.

Srčana insuficijencija/teška srčana insuficijencija:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom moraju se oprezno lečiti.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca ( III i IV stepen prema NYHA klasifikaciji) učestalost pojave plućnog edema je bila viša u grupi koja je primala amlodipin nego u grupi koja je primala placebo. Kalcijumske blokatore, uključujući amlodipin, treba davati sa oprezom kod pacijenta sa hroničnom srčanom insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (IV stepen), terapiju bi trebalo započeti pod medicinskim nadzorom i to smanjenom početnom dozom. Kod hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ne bi trebalo obustavljati terapiju beta-blokatorima, već samo dodati ACE inhibitor terapiji beta-blokatorom.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska / Hipertofična kardiomiopatija:

ACE inhibitore treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa opstrukcijom protoka krvi u levoj komori.

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetes melitusom (spontana tendencija za povećanju koncentracije kalijuma), terapiju bi trebalo započeti u manjim inicijalnim dozama i pod medicinskim nadzorom.

U toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa dijabetesom lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, trebalo bi redovno pratiti koncentraciju glukoze u krvi.

Kontrola koncentracije glukoze u krvi je značajna za pacijente sa dijabetesom, posebno kada je koncentracija kalijuma nizak.

Etničke razlike:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne populacije, verovatno zbog učestalije pojave niskog nivoa renina kod pacijenata crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Hirurgija / Anestezija:

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima mogu dovesti do hipotenzije kada se primenjuje anestezija, posebno kada se kao anestetik koristi lek sa hipotenzivnim potencijalom

Zbog toga se preporučuje da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima dugog dejstva, kao što je perindopril prekine, ukoliko je moguće jedan dan pre hirurške intervencije.

Oštećenje jetre:

Upotreba ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu, a ponekad i smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do pojave žutice ili do povišenja hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba ukinuti primenu ACE inhibitora, i obezbediti medicinsko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, dok su vrednosti PIK više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Ne postoje preporuke za doziranje, zato amlodipin kod ovih pacijenata treba primenjivati u manjim dozama i uz oprez, kako pri njegovom uvođenju u terapiju, tako i pri povećanju njegove doze. Kod pacijenata sa težim oštećenjem jetre neophodna je sporija titracija doze, kao i pažljiv monitoring pacijenta.

Dejstvo leka Triplixam kao fiksne kombinacije, nije bilo ispitivano kod pacijenata sa hepatičkom disfukcijom. Uzimajući u obzir dejstvo svake pojedinačne komponente ove fiksne kombinacije, lek Triplixam je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, dok ga pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre treba davati uz oprez.

Mokraćna kiselina:

Verovatnoća za pojavu napada gihta može biti povećana kod pacijenata sa hiperurikemijom.

Stariji pacijenti:

Pre početka terapije treba ispitati funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u krvi. Početnu dozu leka treba zatim prilagođavati prema tome na koji način se menjaju vrednosti krvnog pritiska, posebno u slučajevima gubitka vode i elektrolita, da bi se izbegao iznenadni nastanak hipotenzije.

Kod starijih pacijenata dozu amlodipina treba oprezno povećavati (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pomoćne supstance:

Natrijum:

Lek Triplixam sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren: Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubreg, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije: Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan: Istovremena upotreba perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana pošto istovremena inhibicija neprilizina i ACE može povećati rizik od angioedema. Sakubitril/valsartan se ne sme započinjati do 36 sati nakon uzimanja poslednje doze terapije perindoprilom. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati tokom 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Interakcija

perindopril/ indapamid

litijum Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnosti je prijavljeno tokom istovremene uporebe litijuma sa ACE inhibitorima.

Upotreba kombinacije perindoprila sa indapamidom uz litijum se ne preporučuje, ali ukoliko se upotreba kombinacije pokaže kao neophodna, trebalo bi pažljivo pratititi koncentraciju litijuma (videti odeljak 4.4).

perindopril aliskiren Kod pacijenata koji ne spadaju u grupu onih sa dijabetesom ili

oštećenjem funkcije bubrega, rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzin II

receptora

U literaturi je zabeleženo da je kod pacijenata sa utvrđenom aterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa krajnjim oštećenjem organa, istovremena terapija sa ACE inhibitorima i antagonistima angiotenzin II receptora povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. uporednom primenom ACE inhibitora i antagoniste angiotenzin

II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

estramustin Postoji rizik od pogoršanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

diuretici koji štede kalijum (triamteren,

amilorid...), kalijum (soli)

Kotrimoksazol (trimetoprim/ sulfametoksazol)

Hiperkalemija (potencijalno letalna) naročito u kombinaciji sa insuficijencijom bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Kombinacija perindoprila sa prethodno-pomenutim lekovima nije preporučljiva (videti odeljak 4.4). Ako je i pored toga, uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, pogledati

„Kombinacije koje zahtevaju posebnu pažnju“.

Pacijenti na istovremenoj terapiji sa kotrimoksazolom (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećani rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

amlodipin dantrolen (infuzija) Kod životinja se uočavaju smrtonosne ventrikularne fibrilacije i

kardiovaskularni kolaps nakon primene verapamila i i.v. dantrolena.

Usled rizika od pojave hiperkalemije preporučuje se izbegavanje uzimanja blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji kao i u lečenju maligne hipertermije.

grejpfrut ili sok od grejpfruta

Bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što može rezultirati pojačanim dejstvom smanjenja krvnog pritiska.

Istovremene primene koje zahtevaju poseban oprez

Komponenta Poznata interakcija

sa sledećim lekom

Interakcija

perindopril/ indapamid

baklofen Pojačava antihipertenzivno dejstvo.

Kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je neophodno.

nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući acetilsalicilnu kiselinu u velikim dozama)

perindopril antidijabetici (insulin,

oralni hipoglikemici)

diuretici koji ne štede kalijum

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena, ACE inhibitori i NSAIL mogu dovesti do pogoršanja funkcije bubrega uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega, kao i do povećanja koncentracije serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju bi trebalo primenjivati sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i povremeno nakon toga.

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabeticima (insulin ili oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Pacijenti na terapiji diureticima, naročito oni kod kojih je zapremina telesne tečnosti i/ili soli smanjena, mogu doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog dejstva može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili elektrolita, pre početka terapije sa malim i rastućim dozama perindoprila..

U slučaju arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla uzrokovati smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se isključiti diuretik pre uvođenja ACE inhibitora u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može kasnije ponovo uvesti, ili započeti terapiju malom dozom ACE inhibitora i postepeno je povećavati.

Kod srčane insuficijencije lečene diureticima, primenu ACE inhibitora treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze povezanog diuretika koji ne štedi kalijum. U svim slučajevima, bubrežna funkcija (koncentracija kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

diuretici koji štede U slučaju terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od

kalijum (eplerenon, spironolakton)

12,5 mg do 50 mg na dan i sa malim dozama ACE inhibitora: U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (prema NYHA klasifikaciji) sa ejekcionom frakcijom <40%, prethodno

lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno letalne, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre početka primene ove kombinacije, treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija i oštećenja funkcije bubrega.Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatinemije jednom nedeljno tokom prvog meseca, a potom jednom mesečno.

Racekadotril Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu da izazivaju angioedem. Ovaj rizik može biti povećan kada se primenjuju zajedno sa racekadotrilom (lek koji se koristi kod akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, temsirolimus)

indapamid lekovi koji izazivaju

torsades de pointes

amfotericin B (i.v. način primene), glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulantni laksativi kardiotonični glikozidi

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.4)

Zbog rizika od pojave hipokalemije, indapamid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji izazivaju torsades de pointes, kao što su:

• antiaritmici klase IA (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
• antiaritmici klase III (amjodaron, dofetilid, ibutilid, bretilijum, sotalol);
• neki neuroleptici (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (amisulpirid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (droperidol, haloperidol), ostali neuroleptici (pimozid);
• drugi lekovi kao što su bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, i.v. vinkamin, metadon, astemizol, terfenadin. Prevencija niskog nivoa kalijuma i korekcija ako je neophodno: monitoring QT intervala.

Povećavaju rizik od male koncentracije kalijuma (aditivno dejstvo). Neophodno je praćenje koncentracije kalijuma i, po potrebi, njeno korigovanje; poseban oprez je neophodan u slučaju terapije kardiotoničnim glikozidima. Treba koristiti nestimulantne laksative.

Mala koncentracija kalijuma potencira toksično dejstvo kardiotoničnih glikozida. Treba pratiti koncentraciju kalijuma i EKG, i ukoliko je potrebno, ponovo proceniti terapiju.

alopurinol Istovremena terapija sa indapamidom može dovesti do povećanja incidence reakcija hipersenzitivnosti na alopurinol.

amlodipin induktori CYP3A4 Nakon istvremene primene poznatih induktora CYP3A4,

koncentracije amlodipina u plazmi mogu varirati. Takođe, krvni pritisak bi trebalo pratiti i razmotriti prilagođavanje doze kako tokom tako i nakon istovremene primene sa lekova koji su naročito jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, kantarion - Hypericum perforatum).

inhibitori CYP3A4 Konkomitantna upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azoli, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može

dovesti do povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude kod starijih pacijenata. Kliničko praćenje i prilagođavanje doze mogu biti neophodni.

Postoji povećani rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Pažljivo praćenje je preporučeno kada se amlodipin primenjuje sa klaritromicinom.

Istovremena primena koja zahteva izvesnu pažnju:

ciklosporin Rizik od povećanja koncentracije kreatinina bez promena cirkulišuće koncentracije ciklosporina, čak i kada nema gubitka vode i soli.

amlodipin atorvastatin, digoksin, U kliničkim studijama interakcija, amlodipin nije imao uticaja varfarin na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Takrolimus Postoji rizik od povećane koncentracije takrolimusa u krvi kada se istovremeno primenjuje sa amlodipinom. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

Mehanistička meta rapamicina (mTOR) inhibitora

mTOR inhibitori kao što su sirolimusa, temsirolimusa i everolimusa su supstrati za CYP3A. Amlodipin je slap inhibitor CYP3A. Sa istovremenom upotrebom mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

simvastatin Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina je rezultovala povećanju bioraspoloživosti simvastatina od 77%, u poređenju sa simvastatinom datim bez amlodipina. Dozu simvastatina bi kod pacijenata koju uzimaju

amlodipin trebalo ograničiti na 20 mg na dan.

Na osnovu podataka o pojedinačnim aktivnim supstancama vezano za trudnoću i dojenje:

Primena leka Triplixam se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće. Lek Triplixam je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Triplixam je kontraindikovan tokom dojenja. Zbog toga se mora doneti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Triplixam, imajući u vidu značaj ove terapije za majku.

Trudnoća:

U vezi sa perindoprilom:

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak, ali malo povećanje rizika se ne može isključiti. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu terapiju, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i treba započeti sa drugom terapijom.

Primena ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Povezano sa indapamidom:

Nema podataka ili su podaci o primeni indapamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Produžena izloženost tiazidima u toku trećeg trimestra trudnoće može smanjiti volumen plazme majke, kao i uteroplacentarni protok krvi, što može uzrokovati fetoplacentarnu ishemiju i usporavanje rasta.

Dodatno, prijavljeni su retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku neposredno pred porođaj.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Povezano sa amlodipinom:

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Dojenje:

Primena leka Triplixam je kontraindikovan tokom perioda dojenja.

Povezano sa perindoprilom:

S obzirom na to da podaci u vezi upotrebe perindoprila tokom dojenja nisu dostupni, perindopril se ne preporučuje tokom perioda dojenja, već se preporučuje druga terapija lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Povezano sa indapamidom:

Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u majčino mleko. Može doći do preosetljivosti na derivate sulfonamida i hipokalemije. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad. Indapamid je srodan tiazidnim diureticima koji su bili povezani sa smanjenjem ili čak prestankom laktacije kada se primenjuju tokom dojenja.

Povezano sa amlodipinom:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodpina na odojče nije poznato.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom i indapamidom:

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Dejstvo na plodnost kod ljudi se ne očekuje.

Povezano sa amlodipinom:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni.

U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovođene studije uticaja leka Triplixam na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Perindopril i indapamid ne utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska.

Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ako pacijent pati od vrtoglavice, glavobolje, slabosti, zamora ili mučnine, njegova sposobnost reagovanja može biti smanjena. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama može biti smanjena. Potreban je oprez, naročito na početku terapije.

• Sažetak bezbednosnog profila Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjene reakcije pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su:

vrtoglavica, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji, bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promene u ritmu pražnjenja creva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i umor.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primećena su sledeća neželjena dejstva, pri čemu je učestalost definisana na sledeći način:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne mogu se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva pri upotrebi perindoprila, indapamida i amlodipina pojedinačno su: ošamućenost, glavobolja, parestezija, somnolencija, disgeuzija, oštećenje vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), kašalj, dispneja, gastrointestinalni poremećaji (abdominalni bol, opstipacija, dijareja, dispepsija, mučnina, povraćanje, promene u ritmu pražnjenja creva), pruritus, osip, makulopapularni osip, mišićni spazmi, otok zglobova, astenija, edem i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku terapije perindoprilom, indapamidom ili amlodipinom primećena su sledeća neželjena dejstva koja su rangirana prema sledećoj učestalosti:

Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost dobijena iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje, zabeležene iz spontanih prijava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje podaci o predoziranju lekom Triplixam kod ljudi. Perindopril/indapamid kombinacija

Simptomi

Najčešća neželjena reakcija u slučajevima predoziranja perindopril/indapamid kombinacijom je hipotenzija, ponekad udružena sa mučninom, povraćanjem, grčevima, vrtoglavicom, pospanošću, mentalnom konfuzijom, oligurijom koja može da se pogorša do anurije (usled hipovolemijom). Mogu se javiti poremećaji vode i elektrolita (male koncentracije natrijuma, male koncentracije kalijuma).

Terapija

Prva mera koju treba preduzeti je brza eliminacija unetog leka (lekova) gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, a zatim uspostaviti ravnoteže vode i elektrolita u specijalizovanim centrima dok se ne vrate u normalu.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa spuštenom glavom. Ukoliko je neophodno, može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora ili se može primeniti neki drugi metod koji dovodi do ekspanzije volumena.

Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se ukloniti dijalizom (videti odeljak 5.2).

Amlodipin

Iskustvo sa namernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci pokazuju da kod velikog predoziranja može nastati izražena periferna vazodilatacija i moguća, refleksna tahikardija. Bilo je prijava izražene i verovatno dugotrajne sistemske hipotenzije uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom.

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskulnu podršku uključujući praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja mokraće.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska vazokonstriktor može biti koristan, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakom administracije 10 mg amlodipina smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne može se očekivati korist od dijalize.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; ACE inhibitori, ostale kombinacije

ATC šifra: C09BX01

Lek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog pritiska kod pacijenata koji pate od hipertenzije. Lek Triplixam predstavlja kombinaciju soli perindopril-arginina, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, amlodipina, blokatora kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina i indapamida, hlorosulfamoilnog diuretika.

Farmakološke osobine leka Triplixam potiču od svake aktivne supstance uzete posebno. Dodatno, kombinacija perindopril/indapamid daje aditivno sinergističko dejstvo dva leka.

Mehanizam dejstva

Perindopril:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktornu supstancu. Dodatno, enzim stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa i stimuliše razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, u neaktivni heptapeptid.

Ovo rezultira:

• redukcijom sekrecije aldosterona,
• povećanjem aktivnosti renina u plazmi, pošto aldosteron ne utiče na negativnu povratnu spregu,
• smanjenjem ukupnog perifernog otpora sa prevashodnim dejstvom na krvne sudove u mišićima i bubrezima, koje nije praćeno retencijom soli i vode, ni refleksnom tahikardijom pri hroničnoj terapiji.

Antihipertenzivno dejstvo perindoprila se takođe javlja kod pacijenata sa niskom ili normalnom koncentracijom renina u plazmi.

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti su neaktivni. Perindopril redukuje srčani rad:

• preko vazodilatatornog dejstva na vene, verovatno izazvanog promenama u metabolizmu prostaglandina: redukcija prethodnog opterećenja (pre-load),
• preko smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora: redukcija naknadnog opterećenja (after-load).

Studije sprovedene na pacijentima sa insuficijencijom srca su pokazale:

• redukciju pritiska punjenja u levoj i desnoj komori,
• redukciju ukupnog perifernog vaskularnog otpora,
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa,
• povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.

Rezultati testova opterećenja, takođe, pokazuju poboljšanje.

Indapamid:

Indapamid je derivat sulfonamida sa indolskim prstenom u svojoj strukturi, farmakološki povezan sa tiazidnom grupom diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrijuma u kortikalnom dilucionom segmentu. Povećava urinarno izlučivanje natrijuma i hlorida, i u manjem stepenu izlučivanje kalijuma i magnezijuma, pri čemu se povećava ukupno izlučivanje urina što je praćeno antihipertenzivnim dejstvom.

Amlodipin:

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokatori sporih kanala ili antagonisti jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Farmakodinamsko dejstvo

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindopril/indapamid kod pacijenata sa hipertenzijom ispoljava dozno-zavisni antihipertenzivni utiocaj na dijastolni i sistolni arterijski pritisak u ležećem i uspravnom položaju, nezavisno od starosne kategorije pacijenta. U kliničkim studijama je konkomitantna upotreba perindoprila i indapamida dala sinergističko delovanje u odnosu na svaki lek dat pojedinačno.

Perindopril:

Perindopril pokazuje aktivnost u svim stepenima hipertenzije: blage do umerene ili teške. Redukcija sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska nastaje i u ležećem i u uspravnom položaju.

Antihipertenzivna aktivnost posle pojedinačne doze dostiže maksimum između 4. i 6. sata i održava se tokom 24 h.

Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertujućeg enzima posle 24 h, približno 80%. Kod pacijenata sa terapijskim odgovorom na lek, normalizacija krvnog pritiska se postiže posle 1 meseca i održava se bez tahifilakse.

Obustava terapije nema povratno dejstvo na hipertenziju.

Perindopril ima vazodilatatorne osobine i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih stabala, koriguje histomorfometričke promene u arterijama u kojima postoji otpor i dovodi do redukcije hipertrofije leve komore.

Ako je neophodno, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do aditivnog sinergizma.

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima sa tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalemije koja nastaje kod primene samog diuretika.

Indapamid:

Indapamid, primenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 h. Ovo dejstvo se javlja u dozama pri kojima su diuretičke osobine minimalne.

Njegovo antihipertenzivno dejstvo je proporcionalno poboljšanju arterijske komplijanse i redukciji ukupne i arteriolarne periferne vaskularne rezistencije.

Indapamid redukuje hipertrofiju leve komore.

Kada je doza tiazidnog diuretika i tiazidima-sličnih diuretika prekomerna, antihipertenzivno dejstvo dostiže plato, dok se povećanje neželjenih dejstava nastavlja. Ako je terapija neefektivna, dozu ne treba povećavati. Dalje je pokazano da, kod pacijenata sa hipertenzijom kratkog, umerenog i dugog trajanja, indapamid:

• nema dejstvo na metabolizam lipida: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesterola,
• nema dejstvo na metabolizam ugljenih hidrata, čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.

Amlodipin:

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica relaksantnog dejstva na glatke vaskularne mišiće. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije sasvim utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva dejstva:

Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (after-load) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.

Mehanizam dejstva amlodipina verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regijama. Ovom dilatacijom se povećava isporuka kiseonika miokardu kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Princmetalova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbeđuje se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju u periodu od 24 sata. Zbog sporog početka delovanja, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Primena amlodipina nije bila u vezi sa pojavom metaboličkih neželjenih dejstava ili promenama koncentracije lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Triplixam nije bio ispitivan u kontekstu morbiditeta i mortaliteta.

Perindopril/indapamid:

PICXEL, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, aktivno kontrolisana studija je ehokardiografski prikazala dejstvo kombinacije perindopril/indapamid na LVH (hipertrofiju leve komore) u odnosu na monoterapiju enalaprilom.

U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti sa LVH (definisan kao indeks mase leve komore (LVMI) >120 g/m² kod muškaraca i >100 g/m² kod žena) su raspodeljeni na terapiju perindopril terc-butilaminom 2 mg (što je ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) / indapamidom 0,625 mg ili enalaprilom 10 mg jednom dnevno, tokom godinu dana. Doza je prilagođavana u odnosu na kontrolu krvnog pritiska, do 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila jednom dnevno. Samo 34% pacijenata je ostalo na dozi od 2 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril-arginina) / 0,625 mg indapamida (u odnosu na 20% na dozi od 10 mg enalaprila).

Na kraju lečenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi lečenoj kombinacijom perindopril/indapamid (-10,1 g/m²) nego u grupi lečenoj enalaprilom (-1,1 g/m²) u ukupnoj populaciji pacijenata. Međugrupna razlika u LVMI je -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p<0,0001).

Bolje dejstvo na LVMI je postignut sa većim dozama perindoprila/indapamida od doza perindoprila/indapamida 2,5 mg / 0,625 mg i perindoprila/indapamida 5 mg / 1,25 mg.

Kada je u pitanju krvni pritisak, procenjena srednja razlika između grupa u randomizovanoj populaciji je bila

-5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p<0,0001) za sistolni krvni pritisak i -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p=0,0004) za dijastolni krvni pritisak, u korist grupe na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid.

Studija ADVANCE je multicentrična, internacionalna, randomizirana, dvostruko unakrsno, multifaktorijalno dizajnirana studija koja je imala za cilj utvrđivanje prednosti snižavanja krvnog pritiska fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid vs placebo kao dodatak postojećoj, standardnoj terapiji (dvostruko slepo poređenje) i intenzivne terapijske strategije za kontrolu nivoa glukoze u krvi koja je zasnovana na gliklazidu MR (cilj: HbA1c 6,5% ili niže) vs standardna kontrola glukoze (PROBE [engl.Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation] dizajn) na glavne makrovaskularne i mikrovaskularne događaje kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Primarni ishod je bio složen i sastojao se od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga) i mikrovaskularnih (nova ili pogoršana nefropatija i bolesti oka) događaja.

Ukupno, 11140 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (srednjih vrednosti: starost 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5% i SKP/DKP 145/81 mmHg) su uključeni u studiju. Među njima, 83% su imali hipertenziju, 32% i 10% su imali makro- ili mikro- vaskularne bolesti u anamnezi, a 27% je imalo mikroalbuminuriju. Konkomitantna terapija je uključivala lekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), za smanjenje koncentracije lipida (35 %, uglavnom statini 28%), aspirin ili druge antikoagulanse (47%).

Nakon 6 nedelja run-in perioda na terapiji kombinacijom perindopril/indapamid i uobičajene terapije za snižavanju koncentraciju glukoze u krvi, pacijenti su randomizovani u placebo grupu (n = 5571) ili perindopril/indapamid grupu (n = 5569).

Posle srednjeg perioda praćenja od 4,3 godine, terapija kombinacijom perindopril/indapamid je rezultirala značajnim smanjenjem relativnog rizika od 9% za primarni ishod (95 % CI [0,828; 0,996], p = 0,041).

Ovaj rezultat je zasnovan na značajnom smanjenju relativnog rizika od 14% za ukupan mortalitet (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025), 18% za kardiovaskularnu smrt (95% CI [0,68; 0,98], p = 0,027) i 21% za ukupne bubrežne događaje (95 % CI [0,74; 0,86], p <0,001) u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu.

U podgrupi hipertenzivnih pacijenata, došlo je do smanjenja relativnog rizika od 9% u kombinovanim velikim makrovaskularnim i mikrovaskularnim događajima u perindopril/indapamid grupi u odnosu na placebo grupu (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052).

Postojalo je takođe značajno smanjenje rizika od 16% u ukupnom mortalitetu (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019), od 20% u kardiovaskularnim smrtnim slučajevima (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023) i od 20% u ukupnim renalnim događajima (95% CI [0,73; 0,87], p <0,001) kod perindopril/indapamid grupe u odnosu na placebo grupu.

Prednosti intervencije u snižavanju krvnog pritiska su bile nezavisne od onih primećenih sa intenzivnom terapijskom strategijom za kontrolu koncentracije glukoze u krvi.

Amlodipin:

Randomizirana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je izvedena da bi se uporedile novije terapije u blagoj do umerenoj hipertenziji: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao prva linija terapije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina ili starijih su randomizovani i praćeni tokom srednjeg perioda od 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni CHD faktor rizika, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili šlog (> 6 meseci pre uključivanja) ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku CVD (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarni cilj je bio složen od hronične CHD i nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije amlodipinom i hlortalidonom: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07), p = 0,65). Među sekundarnim ishodima, učestalost srčane insuficijencije (komponenta složenog kardiovaskularnog ishoda) je bila značajno veća u amlodipin grupi u poređenju sa hlortalidon grupom (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52], p < 0,001)). Međutim, nije bilo značajne razlike u ukupnom mortalitetu između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02], p = 0,20).

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosterons sistema (RAAS):

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze o oštećenju perifernih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajano povoljano dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zato se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili obe. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni, značajni neželjeni događaji (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija:

Nema podataka o upotrebi leka Triplixam kod dece.

Evropska Agencija za lekove ne zahteva podnošenje rezultata studija sa lekom Triplixam u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hipertenzijom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Triplixam:

Istovremena primena perindoprila/indapamida sa amlodipinom ne menja njihove farmakokinetičke osobine, u poređenju sa odvojenom upotrebom.

Perindopril:

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primene, perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 sata (perindopril je prolek, perindoprilat je aktivni metabolit). Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat. Unos hrane smanjuje konverziju perindoprila u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, pa so perindopril-arginin treba uzimati oralno u pojedinačnoj dnevnoj dozi ujutru pre obroka.

Distribucija

Volumen distribucije je prosečno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Biotransformacija

Perindopril je prolek. 27% unetog perindoprila u cirkulaciju dolazi kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored perindoprilata, perindopril ima još 5 neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže posle 3-4 h.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Linearnost/nelinearnost

Pokazan je linearan odnos između doze perindoprila i njegovog prisustva u plazmi.

Specijalne populacije pacijenata

• Stariji pacijenti: Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starije populacije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.
• Oštećenje funkcije bubrega: Podešavanje doze u renalnoj insuficijenciji je zavisno od stepena oštećenja (klirensa kreatinina).
• U slučaju dijalize: Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.
• Kod pacijenata sa cirozom: Kinetika perindoprila je izmenjena, hepatički klirens osnovnog molekula je redukovan za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije redukovana i zato nije potrebno podešavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Indapamid:

Resorpcija

Indapamid se kompletno i brzo resorbuje iz digestivnog trakta.

Kod ljudi se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 1 h posle oralne primene leka.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je 79%.

Metabolizam i eliminacija

Poluvreme eliminacije je između 14 i 24 sata (prosečno 18 sati). Ponovljena primena ne dovodi do akumulacije. Eliminacija se uglavnom odvija putem urina (70% unete doze) i fecesom (22%) u obliku inaktivnih metabolita.

Specijalne populacije pacijenata

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom farmakokinetika je nepromenjena.

Amlodipin:

Resorpcija i bioraspoloživost

Amlodipin se dobro resorbuje nakon oralne primene terapijskih doza uz postizanje maksimalne koncentracije u krvi između 6-12 sati nakon uzimanja doze. Utvrđeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da je približno 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.

Metabolizam

Amlodipin se intezivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita. 60% primenjene doze se izlučuje urinom u obliku metabolita, a 10% kao neizmenjeni lek.

Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme iznosi otprilike 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno.

Specijalne populacije pacijenata

• Primena kod starijih pacijenata: vreme do pojave maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja što dovodi do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanjima u odnosu na starosnu grupu kojoj su ispitanici pripadali.
• Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre: Veoma ograničeni klinički podaci su raspoloživi o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Pacijenti koji pate od insuficijencije jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultira dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrednosti PIK približno 40-60 %.

Perindopril:

U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (kod pacova i majmuna) ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjima.

Ni u in vitro, ni u in vivo studijama nije primećeno mutageno dejstvo.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) ne pokazuju znake embriotoksičnosti ni teratogenosti. Međutim, pokazano je da ACE inhibitori kao klasa ispoljavaju neželjena dejstva na kasni

fetalni razvoj koji rezultira fetalnom smrću i kongenitalnim dejstvima na kuniće i zečeve: primećene su renalne lezije i povećani peri i post-natalni mortalitet. Nije bilo uticaja na fertilitet kod mužjaka ni ženki pacova.

Karcinogena dejstva nisu primećena u dugotrajnim studijama na pacovima i miševima.

Indapamid:

Najveće doze primenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do 8000 puta veće od terapijske doze) pokazale su egzacerbaciju diuretičkih svojstava indapamida. Glavni simptomi trovanja pri studijama akutne toksičnosti indapamida primenjenog intravenski ili intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida, odnosno bradipneja i periferna vazodilatacija.

Indapamid nije pokazao mutagena ni kancerogena svojstva u testovima.

Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksične ili teratogene efekte na pacovima, miševima i zečevima.

Nije bilo uticaja na plodnost kod mužjaka ni ženki pacova.

Perindopril/indapamid:

Kombinacija perindoprila i indapamida ima slabo pojačanu toksičnost u odnosu na pojedinačne supstance. Izgleda da renalne promene nisu potencirane kod pacova. Međutim, kombinacija izaziva gastrointestinalnu toksičnost kod pasa i izgleda da toksična dejstva na majkama mogu biti pojačani kod pacova (u poređenju sa perindoprilom).

Međutim, ova neželjena dejstva su pokazana u doznim rasponima koji odgovaraju veoma visokoj granici bezbednosti, u poređenju sa dozama koje se koriste u terapiji.

Pretkliničke studije sprovedene sa perindoprilom i indapamidom odvojeno nisu pokazale genotoksični, kancerogeni, ni teratogeni potencijal.

Amlodipin:

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze izražene u mg/kg.

Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci tokom 64, ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozi do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene doze za ljude od 10 mg kao mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci pacova primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa humanom dozom zasnovanom na mg/kg, primećene su smanjene doze folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjena gustina sperme, broj zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kod pacova i miševa koji su primali amlodipin putem hrane tokom 2 godine u dozama koje obezbeđuju dnevne koncentracije od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu primećena kancerogena dejstva. Najviša doza (za miševe slična maksimalnoj preporučenoj dozi od 10 na bazi mg/m2, a za pacove dvostruko veća*) je bila približna maksimalnoj dozi koja se toleriše za miševe ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lek ni na nivou gena ni na nivou hromozoma.

*Zasnovano na telesnoj masi pacijenta od 50 kg.

Triplixam, 5 mg / 5 mg / 1,25 mg, film tablete; Triplixam, 5 mg / 10 mg / 1,25 mg, film tablete; Triplixam, 10 mg / 5 mg / 2,5 mg, film tablete; Triplixam, 10 mg / 10 mg / 2,5 mg, film tablete:

Jezgro tablete:

Kalcijum-karbonat, skrob, smeša: kalcijum-karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%; Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat (E572); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Skrob, preželatinizovani.

Film obloga:

Glicerol (E422); Hipromeloza (E464); Makrogol 6000; Magnezijum-stearat (E572); Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Posle prvog otvaranja upotrebiti u roku od 30 dana.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Triplixam, 30x(5 mg / 5 mg / 1,25 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30x(5 mg / 10 mg / 1,25 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30 x (10 mg/ 5mg/ 2,5mg), film tablete,:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30 x (10 mg/ 10 mg/ 2,5 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Triplixam je kombinacija tri aktivne supstance: perindoprila, indapamida i amlodipina. To je antihipertenzivni lek koji se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril/indapamid i amlodipin kao posebne tablete mogu umesto toga da uzimaju jednu tabletu leka Triplixam koja sadrži sve tri aktivne supstance.

Svaka od tri aktivne supstance smanjuje krvni pritisak, a njihovo zajedničko dejstvo kontroliše Vaš krvni pritisak:

• Perindopril pripada klasi lekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). Deluje tako što širi krvne sudove i na taj način olakšava srcu da pumpa krv kroz njih.
• Indapamid je diuretik (koji pripada grupi lekova koji se nazivaju derivati sulfonamida, sa indolnim prstenom u hemijskoj strukturi). Diuretici povećavaju količinu izlučenog urina. Indapamid je, međutim, drugačiji od ostalih diuretika, jer dovodi samo do malog povećanja količine izlučenog urina.
• Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (koji pripada grupi lekova koji se nazivaju dihidropiridini). Deluje tako što opušta krvne sudove, tako da krv može lakše da prođe kroz njih.

Lek Triplixam ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, ili na indapamid ili neke druge sulfonamide, amlodipin ili na neke druge dihidropiridine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeni u odeljku 6),
• ako ste imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, intenzivan svrab ili težak osip na koži, povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom, ili ako ste Vi ili bilo ko iz Vaše porodice ranije imali ove simptome pod bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ako imate teško oboljenje jetre ili imate stanje koje se zove hepatička encefalopatija (degenerativno oboljenje mozga),
• ako se sumnja da imate dekompenzovanu srčanu insuficijenciju ili ovo stanje kod Vas nije lečeno (teško zadržavanje vode u organizmu, otežano disanje),
• ako uzimate lekove koji ne spadaju u grupu antiaritmika, a mogu izazvati životno ugrožavajući poremećaj srčanog ritma (torsades de pointes),
• ako imate suženje ušća aorte (stenozu aorte) ili ste doživeli kardiogeni šok (kada srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako imate srčanu insuficijenciju posle preživljenog infarkta miokarda (srčani udar),
• ako imate jako nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako imate nisku ili visoku koncentraciju kalijuma u krvi,
• ako imate teško oboljenje bubrega gde je smanjen dotok krvi u bubrege (stenoza bubrežne arterije),
• ako idete na dijalizu ili bilo koji drugi tip filtracije krvi. U zavisnosti od od uređaja koji se koristi, lek Triplixam možda nije pogodan za Vas,
• ako imate umereno oboljenje bubrega (odnosi se na lek Triplixam u jačinama od 10 mg / 5 mg / 2,5 mg i 10 mg / 10 mg / 2,5 mg),
• ako ste trudni duže od 3 meseca (takođe je bolje izbegavati upotrebu leka Triplixam u ranoj trudnoći – videti odeljak „Trudnoća i dojenje“),
• ako dojite,
• ako imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako uzimate ili ste uzimali kombinaciju sakubitril/valsartan, koja se primenjuje za lečenje srčane slabosti (videti odeljke „Upozorenja i mere opreza“ i „Drugi lekovi i lek Triplixam“).
• ​

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Triplixam:

• ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežnih arterija

(suženje arterija koje dovode krv u bubrege),

• ako imate srčanu slabost ili bilo kakve druge probleme sa srcem,
• ako imate veoma povišen krvni pritisak (hipertenzivnu krizu),
• ako imate problema sa jetrom,
• ako imate kolagensku bolest (oboljenje kože) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate aterosklerozu (oboljenje krvnih sudova koje karakteriše smanjenje lumena krvnog suda),
• ako imate hiperparatireoidizam (preterano aktivna paratireoidna žlezda),
• ako ste oboleli od gihta,
• ako imate dijabetes (šećernu bolest),
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamene za so koje sadrže kalijum ,
• ako uzimate litijum ili diuretike koji štede kalijum (spironolakton, triamteren), pošto upotrebu ovih lekova sa lekom Triplixam treba izbegavati (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Triplixam“),,
• ako ste starije životne dobi i Vaša doza treba da se poveća,
• ako ste imali reakcije fotosenzitivnosti,
• ako ste pripadnik crne rase, možete imati veću verovatnoću za pojavu angioedema (oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju) i lek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska,
• ako ste na hemodijalizi uz upotrebu membrana sa visokim fluksom,
• ako imate problema sa bubrezima ili idete na dijalizi,
• ako imate povećanu koncentraciju u krvi hormona zvanog aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate acidozu (povećana kiselost krvi), što može izazvati ubrzano disanje,
• ako imate insuficijenciju cerebralne cirkulacije (nizak krvni pritisak u mozgu),
• ako imate otok lica, usana, usta, jezika ili grla što može izazvati teškoće u gutanju ili disanju (angioedem), koji se može javiti u bilo kom trenutku tokom terapije, odmah prestanite sa uzimanjem leka i bez odlaganja se obratite lekaru,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, povećava se rizik od nastanka angioedema (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, usta, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem):
• racekadotril (koristi se za lečenje proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se u sprečavanju odbacivanja presađenih organa),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi za lečenje hronične srčane insuficijencije.
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:
• blokatore angiotenzin II receptora (ARB) (takođe poznati kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Vaš lekar može kontrolisati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije navedene u odeljku “Lek Triplixam ne smete uzimati ”.

Lekar Vas može uputiti da uradite laboratorijsku analizu krvi kako biste proverili da li imate nizak nivo natrijuma ili kalijuma ili visok nivo kalcijuma u krvi.

Morate obavestiti svog lekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lek Triplixam se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati posle prvog trimestra (prva 3 meseca) trudnoće jer ozbiljno može naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u tom periodu (pogledajte odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Kada uzimate lek Triplixam, potrebno je da se obratite lekaru i u sledećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete anesteziji i /ili hirurškoj intervenciji (operaciji),
• ako ste u poslednje vreme imali proliv ili povraćanja ili ako ste dehidrirali,
• ako treba da se podvrgnete dijalizi ili LDL aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi putem aparata),
• ako ćete biti podvrgnuti terapiji desenzitizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako treba da se podvrgnete medicinskim testovima koji zahtevaju primenu jodnih kontrastnih sredstava (supstance koje omogućavaju vidljivost organa, poput bubrega ili želuca, na rendgenskom snimku).

Deca i adolescenti

Lek Triplixam ne treba davati deci ni adolescentima.

Drugi lekovi i Triplixam

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Ne smete uzimati aliskiren (lek koji se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska) ako imate dijabetes ili probleme sa bubrezima.

Treba da izbegavate upotrebu leka Triplixam sa:

• litijumom (koristi se u lečenju depresije),
• lekovima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementima kalijuma ili zamenama za so koje sadrže kalijum drugim lekovima koji mogu uzrokovati povećanje koncentracije kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina ili kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• dantrolenom (infuziona primena) koji se koristi za lečenje maligne hipertermije tokom anestezije (simptomi uključuju visoku telesnu temperaturu i ukočenost mišića),
• estramustinom (koji se koristi u terapiji karcinoma),
• lekovi, koji se najčešće koriste za lečenje proliva (racekadotril) ili radi izbegavanja odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus i drugi lekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTor inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“),
• sakubitril/valsartan (koristi se u terapiji hronične srčane slabosti). Videti odeljak „Lek Triplixam ne smete uzimati“ i odeljak „Upozorenja i mere opreza“,
• drugim lekovima koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska: inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatorima receptora za angiotenzin.

Na terapiju lekom Triplixam mogu da utiču drugi lekovi. Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni dozu leka koju uzimate i/ili preduzme druge mere predostrožnosti.

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• druge lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska uključujući blokatore receptora za angiotenzin II (ABR) ili aliskiren (pogledajte odeljke „Lek Triplixam ne smete uzimati” i „Kada uzimate lek Triplixam posebno vodite računa”) ili diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),
• lekove koji štede kalijum, a koji se koriste za lečenje srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan,
• anestetike,
• jodirana kontrastna sredstva,
• bepridil (koristi se za lečenje angine pektoris),
• moksifloksacin, sparfloksacin (antibiotici: lekovi koji se koriste u terapiji infekcija),
• metadon (lek koji se koristi u terapiji bolesti zavisnosti),
• dofetilid, ibutilid, bretilijum, cisaprid, difemamil, prokainamid, hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, amjodaron, sotalol (lekovi koji se koriste u terapiji poremećaja srčanog ritma),
• verapamil, diltiazem (lekovi za lečenje srčanih problema),
• digoksin ili druge kardiotonične glikozide (lekovi koji se koriste za lečenje problema sa srcem),
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin (lekovi koji se koriste za lečenje infekcija izazvanih bakterijama),
• itrakonazol, ketokonazol, injekciona primena amfotericina B (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija),
• alopurinol (lek koji se koriste za lečenje gihta),
• mizolastin, terfenadin ili astemizol (antihistaminici za lečenje polenske kijavice ili alergije),
• kortikosteroide koji se koriste za lečenje različitih stanja kao što su teška astma ili reumatoidni artritis i nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) ili velike doze salicilata (npr. acetilsalicilna kiselina),
• imunosupresive (lekovi koji kontrolišu imunske odgovore organizma) lekove koji se koriste u terapiji autoimunskih oboljenja ili nakon transplantacije da bi se sprečilo odbacivanje organa (npr. ciklosporin,

takrolimus),

• tetrakozaktid (lek koji se koristi za lečenje Kronove bolesti),
• soli zlata, naročito ako je primena intravenska (za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• halofantrin (lek koji se koristi kod određenih oblika malarije),
• baklofen, (lek koji se koristi za lečenje ukočenosti mišića koja se javlja kod oboljenja kao što je multipla skleroza),
• lekove koji se koriste u terapiji dijabetesa kao što su insulin ili metformin,
• kalcijum, uključujući i suplemente kalcijuma,
• stimulantne laksative (npr. sena),
• lekove za lečenje kancera,
• vinkamin (lek koji se koristi u lečenju simptomatskih kognitivnih poremećaja kod starijih osoba, uključujući i gubitak pamćenja),
• lekove koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija... (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, neuroleptici),
• pentamidin (lek koji se koristi u lečenju pneumonije),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaze koji se koriste u lečenju HIV infekcije),
• kantarion (Hypericum perforatum),
• trimetoprim i ko-trimoksazol (lekove koji se koriste u lečenju infekcija),
• lekove koji se koriste u terapiji niskog krvnog pritiska, stanja šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),
• nitroglicerin i druge nitrate ili druge vazodilatatore koji mogu dalje sniziti krvni pritisak.

Uzimanje leka Triplixam sa hranom i pićima i alkoholom

Preporučuje se uzimanje leka Triplixam ujutru, pre obroka.

Pacijenti koji uzimaju lek Triplixam ne bi trebalo da konzumiraju grejpfrut niti sok od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može dovesti do nepredvidljivog sniženja krvnog pritiska pod uticajem leka Triplixam.

Trudnoća, dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti Vašeg lekara ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.

Vaš lekar će Vas posavetovati da prestanete da uzimate lek Triplixam pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i preporučiti Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Triplixam. Uzimanje leka Triplixam se ne preporučuje u ranoj trudnoći, ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi bebi..

Dojenje

Obavestite lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Lek Triplixam se ne sme koristiti tokom dojenja.

Vaš lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prevremeno rođena.

Odmah se obratite lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Triplixam može uticati na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ako posle uzimanja leka Triplixam osetite mučninu, vrtoglavicu, umor ili glavobolju ne smete upravljati vozilom ili rukovati mašinama i odmah se javite svom lekaru.

Lek Triplixam sadrži natrijum

Lek Triplixam sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, to jest suštinski „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tabletu progutajte sa čašom vode, po mogućstvu ujutru, pre obroka. Vaš lekar će odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas. Uobičajena doza je jedna tableta dnevno.

Tableta jačine 10 mg/10mg /2,5mg ne sme se zameniti sa dve tablete jačine 5mg / 5mg / 1,25 mg.

Ako ste uzeli više leka Triplixam nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što treba može doći do pada krvnog pritiska, čak do opasnog pada krvnog pritiska što može biti povezano sa pojavom mučnine, povraćanja, grčeva, vrtoglavice, pospanosti, konfuzije, oligurije (izlučivanje manje urina nego što je uobičajeno), anurije (prestanak stvaranja ili izlučivanja urina). Možete osetiti vrtoglavicu, malaksalost, slabost, nesvesticu; lezite sa podignutim nogama Ako dođe do ozbiljnog pada krvnog pritiska možete doći u stanje šoka. U tom slučaju, koža može postati hladna i vlažna i može doći do gubitka svesti. Ako ste uzeli više tableta, odmah se obratite Vašem lekaru ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Triplixam

Važno je da redovno uzimate lek Triplixam (svakog dana), jer to čini terapiju delotvornijom. Ali, ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka Triplixam, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Triplixam

Pošto je terapija povišenog krvnog pritiska obično doživotna, morate razgovarati sa Vašim lekarom pre nego što odlučite da prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka i obratite se Vašem lekaru:

• iznenadno šištanje pri disanju i bol u grudima, nedostatak daha, teškoće pri disanju (Povremena – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• oticanje kapaka, lica ili usana (Povremeno – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• oticanje usta, jezika ili grla, što dovodi do otežano disanje (angioedem) (Povremena – može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• teške reakcije na koži koje uključuju intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože po celom telu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (Veoma retko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• tešku vrtoglavicu ili nesvesticu, usled niskog krvnog pritiska (Često – može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• srčani udar (Veoma retko – može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), životno ugrožavajući nepravilan srčani ritam (Nepoznato- učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku praćen lošim opštim stanjem (Veoma retko– može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Po opadajućoj učestalosti, neželjena dejstva mogu biti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Edem (zadržavanje tečnosti)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 10 pacijenata):

Glavobolja, osećaj ošamućenosti, palpitacije (osećaj lupanja srca), crvenilo lica, vrtoglavica, trnjenje, oštećenje vida, dvostruke slike, zujanje u ušima, malaksalost zbog niskog krvnog pritiska, kašalj, nedostatak daha, stomačne tegobe (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji ukusa, dispepsija ili poremećaji varenja, proliv, poremećaj pražnjenja creva, izmenjen ritam pražnjenja creva), alergijske reakcije (kao što su osip na koži, svrab), grčevi mišića, osećaj umora, slabost, pospanost, otok skočnih zglobova.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Poremećaji raspoloženja, anksioznost, depresija, poremećaj sna, drhtavica, koprivnjača, nesvestica, gubitak osećaja za bol, nepravilan i/ili ubrzan rad srca, rinitis (zapušen nos ili curenje nosa), gubitak kose, purpura (crvene tačkice po koži), površine na koži crvene ili izmenjene boje, svrab, znojenje, bol u grudima, bol u zglobovima i mišićima, bol u leđima, opšti bol, slabost, problemi sa bubrezima i mokrenjem, potreba za mokrenjem noću, učestalo mokrenje, nemogućnost postizanja erekcije, groznica ili povišena telesna temperatura, neprijatan osećaj ili uvećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje telesne mase, povećanje broja nekih vrsta belih krvnih zrnaca, visoka koncentracija kalijuma u krvi, hipoglikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi), niska koncentracija natrijuma u krvi, vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova), reakcije fotosenzitivnosti (povećana osetljivost kože na sunce), pojava grupisanih plikova na koži, oticanje dlanova ili stopala, povećane koncentacije kreatinina u krvi, povećana koncentracija uree u krvi, padovi, suva usta.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Konfuzija (zbunjenost), promene u vrednostima laboratorijskih parametara funkcije jetre: povećane vrednosti enzima jetre, visoka koncentracija bilirubina u serumu i pogoršanje psorijaze.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjen broj belih krvnih zrnaca, smanjen broj krvnih zrnaca (koji uzrokuje lakšu pojavu modrica i krvarenje iz nosa), anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca) Angina pektoris (bol u grudima, vilici i leđima koji je uzrokovan fizičkim naporom usled problema sa protokom krvi kroz srčani mišić)), eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), otok desni, ozbiljne promene na koži uključujući intenzivan osip, crvenilo kože po celom telu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, eritema multiforme (osip koji često počinje pojavom crvenih pečata po licu, rukama i nogama koji svrbe), krvarenje, osetljive ili uvećane desni, poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), ozbiljni problemi sa bubrezima, žuta obojenost kože (žutica), nadimanje u stomaku (gastritis), poremećaji nerava koji mogu uzrokovati slabost, trnce ili utrnulost, povećan tonus mišića, povećana koncentracija glukoze u krvi (hiperglikemija), povećana koncentracija kalcijuma u krvi, šlog, verovatno usled velikog pada krvnog pritiska.

Nepoznata učestalost: učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka:

U slučaju insuficijencije jetre (slabost jetre), postoji mogućnost pojave hepatičke encefalopatije (degenerativnog oboljenja u mozgu)., poremećaj EKG-a, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, ako patite od sistemskog lupusa eritematozusa (vrsta kolagenske bolesti), može doći do pogoršanja bolesti.

Kratkovidost (miopija), zamućen vid.

Drhtanje, ukočeni stav, lice kao maska, usporeni pokreti i sitan, nesiguran hod.

Može doći do poremećaja vrednosti laboratorijskih parametara (rezultata laboratorijske analize krvi). Vaš lekar može zatražiti laboratorijsku analizu krvi, kako bi pratio Vaše zdravstveno stanje.

Koncentrovan urin (tamna prebojenost urina), ili osećaj bolesti, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptički napadi mogu biti posledica neadekvatnog lučenja ADH (antidiuretskog hormona). Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru što je pre moguće.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Triplixam posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage. Čuvati u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom.Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Triplixam

Aktivne supstance su perindopril-arginin, amlodipin-besilat i indapamid.

Triplixam, 5 mg / 5 mg / 1,25 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril-arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 1,25 mg indapamida.

Triplixam, 5 mg / 10 mg / 1,25 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 5 mg perindopril-arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin-besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 1,25 mg indapamida.

Triplixam, 10 mg / 5 mg / 2,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila), 6,935 mg amlodipin-besilata (što odgovara 5 mg amlodipina) i 2,5 mg indapamida.

Triplixam, 10 mg / 10 mg / 2,5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila), 13,870 mg amlodipin-besilata (što odgovara 10 mg amlodipina) i 2,5 mg indapamida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-karbonat, skrob, smeša: kalcijum-karbonat, 90% i skrob, kukuruzni, preželatinizovani, 10%; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza-natrijum (E468); magnezijum- stearat (E572); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; skrob, preželatinizovani.

Film obloga: glicerol (E422); hipromeloza (E464); makrogol 6000; magnezijum-stearat (E572); titan- dioksid (E171).

Kako izgleda lek Triplixam i sadržaj pakovanja

Triplixam, 5 mg / 5 mg / 1,25 mg, film tablete: bela, duguljasta film tableta sa utisnutim oznakom „logom Serviera” ( ) sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 2” () sa druge strane tablete.

Triplixam, 5 mg / 10 mg / 1,25 mg, film tablete: bela, duguljasta film tableta sa utisnutim oznakom „logom Serviera” ( ) sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 3” () sa druge strane tablete.

Triplixam, 10 mg / 5 mg / 2,5 mg, film tablete: bela, duguljasta film tableta sa utisnutim oznakom „logom Serviera” ( ) sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 4” () sa druge strane tablete.

Triplixam, 10 mg / 10 mg / 2,5 mg, film tablete: bela, duguljasta film tableta sa utisnutim oznakom „logom Serviera” ( ) sa jedne strane i oznakom „tri paralelne crte i 5” ( ) sa druge strane tablete.

Triplixam, 30x(5 mg / 5 mg / 1,25 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30x(5 mg / 10 mg / 1,25 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30 x (10 mg/ 5mg/ 2,5mg), film tablete,:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Triplixam, 30 x (10 mg /10 mg /2,5 mg), film tablete:

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži integrisani desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođači

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

Nosilac dozvole

SERVIER D.O.O.

Milutina Milankovića 11a Beograd - Novi Beograd

Proizvođači

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905 route de Saran, Gidy, Francuska

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD.

Gorey Road

Arklow, Co. Wicklow, Moneylands, Irska

ANPHARM PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE S.A.,

Annopol 6B, Varšava, Poljska

EGIS PHARMACEUTICALS PLC

Matyas kiraly ut 65 Kormend, Mađarska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Triplixam, film tablete, 30x(5 mg / 5 mg / 1,25 mg): 515-01-00734-19-001 od 26.12.2019. Triplixam, film tablete, 30x(5 mg / 10 mg / 1,25 mg): 515-01-00735-19-001 od 26.12.2019. Triplixam, film tablete, 30x(10 mg / 5 mg / 2,5 mg): 515-01-00736-19-001 od 26.12.2019. Triplixam, film tablete, 30x(10 mg / 10 mg / 2,5 mg): 515-01-00737-19-001 od 26.12.2019.