Trinomia 20mg+100mg+2.5mg kapsula, tvrda

Lek Trinomia je indikovan za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u identičnim terapijskim dozama.

Doziranje

Odrasli

Pacijenti kod kojih je postignuta kontrola bolesti primenom istih terapijskih doza acetilsalicilne kiseline, atorvastatina i ramiprila mogu direktno da se prebace na terapiju lekom Trinomia.

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara (videti odeljak 4.4).

U prevenciji kardiovaskularnih bolesti, ciljana doza održavanja ramiprila je 10 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Lek Trinomia je kontraindikovan kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.3).

Posebne populacije

- Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: Dnevna doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da se zasniva na vrednosti klirensa kreatinina (videti odeljak 5.2):

• Ukoliko je klirens kreatinina ≥ 60 mL/min, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 10 mg;
• Ukoliko je klirens kreatinina između 30- 60 mL/min, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 5 mg;

Lek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata na hemodijalizi i/ili pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).

• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre: Lek Trinomia treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4.i 5.2). Pre započinjanja terapije treba sprovesti testove funkcije jetre, a treba ih raditi i s vremena na vreme u toku terapije. Testove funkcije jetre treba sprovesti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja znakova i simptoma koji ukazuju na probleme sa jetrom. Pacijente kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalu. Ukoliko se vrednost transaminaza zadrži na trostrukoj vrednosti gornje granice referentih vrednosti, savetuje se prekid terapije lekom Trinomia (videti odeljak 4.8).

Pored toga, maksimalna dnevna doza ramiprila kod ovih pacijenata iznosi 2,5 mg i terapija se mora započeti pod medicinskim nadzorom .

Lek Trinomia je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim ili aktivnim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.3).

• Stariji pacijenti: Kod veoma starih i slabih pacijenata, terapiju treba započeti sa oprezom jer su kod njih češće neželjene reakcije.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antiviralne lekove elbasvir/grazoprevir, doza atorvastatina ne treba da bude veće od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4. i 4.5.)

Način primene

Lek Trinomia je namenjen za oralnu primenu.

Lek Trinomia treba primeniti oralno, jednu kapsulu dnevno, poželjno posle obroka.

Lek Trinomia treba progutati sa dovoljno tečnosti. Kapsula se ne sme žvakati niti drobiti pre gutanja. Kapsula ne sme da se otvara, sistem zatvaranja kapsule garantuje farmakološka svojstva aktivnih supstanci.

Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta tokom terapije lekom Trinomia.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, druge salicilate, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), neki drugi ACE inhibitor ili na tartrazin.
• Preosetljivost na soju ili kikiriki.
• U slučaju da u istoriji bolesti postoje napadi astme ili druge alergijske reakcije na salicilnu kiselinu ili druge analgetike/nesteroidne antiinflamatorne lekove.
• Aktivni ili rekurentni ulkus želuca i/ili gastrično/intestinalno krvarenje, ili druge vrste krvarenja, kao što je cerebrovaskularno krvarenje u istoriji bolesti.
• Hemofilija i drugi poremećaji krvarenja.
• Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre (videti odeljak 4.2).
• Pacijenti na hemodijalizi (videti odeljak 4.2).
• Teška srčana insuficijencija.
• Istovremena terapija metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedeljno (videti odeljak 4.5)
• Istovremena primena leka Trinomia sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.5 i 5.1).
• Pacijenti sa nazalnim polipima povezanim sa astmom koja je indukovana ili koja se pogoršava pod uticajem acetilsalicilne kiseline.
• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjiva uporna povećanja vrednosti transaminaza u serumu koje prevazilaze trostruke gornje granične vrednosti normale (videti odeljak 4.4).
• Tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6).
• Istovremena primena tipranavira ili ritonavira zbog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4 i 4.5).
• Istovremena primena ciklosporina zbog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4 i 4.5).
• Angioedem u istoriji bolesti (nasledan, idiopatski ili prethodni angioedem nastao usled primene ACE inhibitora ili antagonista angiotenzin II receptora (ARA II).
• Estrakorporalni terapijski postupci koji dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5)
• Značajna bilateralna stenoza renalnih arterija ili stenoza renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega.
• Ramipril se ne sme primenjivati kod hipotenzivnih ili hemodinamski nestabilnih pacijenata.
• Deca i adolescenti mlađi od 18 godina. Rizik od pojave Reye-ovog sindroma postoji kod dece mlađe od 16 godina koja pate od groznice, gripa ili ovčijih boginja.
• Pacijenti na terapiji antivirusnim lekovima za hepatitis C glekaprevir/pibrentasvir
• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Trinomia ne sme biti započeta ranije od 36 sati nakon poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videte odeljak 4.4 and 4.5).

Lek Trinomia treba primenjivati kao supstitucionu terapiju samo kod pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola bolesti istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u istim terapijskim dozama.

Upozorenja za posebne populacije:

Potreban je poseban medicinski nadzor u sledećim slučajevima:

• Preosetljivost na druge analgetike/antiinflamatorne lekove/antipiretike/antireumatike ili druge alergene (videti odeljak 4.3).
• Druge poznate alergije (npr. reakcije na koži, pruritus, urtikariju), bronhijalna astma, alergijski rinitis, zapaljenje sluzokože nosa (andenoidna hiperplazija) i druge hronične respiratorne bolesti (videti odeljak 4.3).
• Pacijenti sa ulkusom želuca ili creva, ili gastrointestinalnim krvarenjem u istoriji bolesti (videti odeljak 4.3).
• Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega (videti odeljak 4.2).
• Pacijenti kod kojih postoji poseban rizik od hipotenzije: kod pacijenata sa jako aktiviranim renin- angiotenzin-aldosteron sistemom, prolaznom ili trajnom srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda, pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane ili cerebralne ishemije, u slučaju akutne hipotenzije neophodan je nadzor lekara i praćenje krvnog pritiska kako bi se smanjio rizik od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i oštećenja funkcije bubrega usled ACE inhibicije (videti odeljak 4.3).
• Oštećenje kardiovaskularne cirkulacije (renalna vaskularna bolest, kongestivna srčana insuficijencija, gubitak tečnosti i elektrolita (gubitak volumena krvi), velike hirurške intervencije, sepsa ili ozbiljno krvarenje).
• Pacijenti sa deficijencijom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze.
• Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave povećane koncentracije mokraćne kiseline.
• Pacijenti koji konzumiraju velike količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u istoriji bolesti.
• U slučaju trudnoće lečenje treba odmah prekinuti i započeti sa drugom terapijom, ukoliko je moguće (videti poglavlja 4.3 i 4.6).
• ACE inibitori izazivaju veće stope angioedema kod pripadnika crne rase nego kod ostalih pacijenata.

Kao i kod drugih ACE inhibitora, ramipril može da ima slabije dejstvo na snižavanje krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa malim vrednostima renina kod populacije crne rase sa hipertenzijom.

Monitoring tokom terapije se zahteva u sledećim slučajevima:

• Istovremena terapija nesteroidnim antiinflamaotnim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima, selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), antiagregacijskim lekovima, antikoagulansima
• Istovremena terapija ibuprofenom
• Pacijenti kod kojih se razvije bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na povredu jetre
• Hirurška intervencija: Potrebno je da se terapija lekom Trinomia privremeno prekine nekoliko dana pre elektivne operacije ili ukoliko nastupi bilo koje ozbiljno zdravstveno stanje ili hirurška intervencija. U slučaju manjih intervencija, kao što je vađenje zuba, Trinomia može da utiče na produžavanje vremena krvarenja.
• Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Postoji rizik od insuficijencije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega.

• Serumski kalijum: ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju usled inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamene za so), diuretike koji štede kalijum ili druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (npr. heparin trimetoprim ili co-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), a posebno antagoniste aldosterona ili antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primenjuju ACE inhibitore, a koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju redovno pratiti (videti odeljak 4.5). Ostale situacije koje mogu povećati rizik od hiperkalemije su: životna dob preko 70 godina, nekontrolisani dijabetes, dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija ili metabolička acidoza..

Upozorenje na specifična neželjena dejstva:

• Uticaj na jetru:

Testovi funkcije jetre bi trebalo da budu sprovedeni pre započinjanja terapije atorvastatinom i periodično nakon toga. Pacijenti kod kojih se razviju bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre treba da sprovedu testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se pojave povećane vrednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalu. Ukoliko povećanje vrednosti transaminaza veće više nego trostruko od gornje granice referentnih vrednosti (ULN) potraje, preporučuje se smanjenje doze leka Trinomia ili prekid terapije (videte odeljak 4.8.)

Lek Trinomia treba da se primenjuje sa oprezom kod pacijanata koji konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

• Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjem nivoa holesterola (SPARCL)

U post hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarnog oboljenja srca (engl. coronary heart disease, CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), primećena je veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su započeli terapiju atorvastatinom u dozi od 80mg u odnosu na placebo. Povećani rizik je posebno primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos rizika i koristi za primenu atorvastatina u dozi od 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen,pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo proceniti pre započinjanja terapije.

• Uticaj na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima, imati uticaja na skeletene mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povećanjem vrednosti kreatin-kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti, ULN (engl. Upper Limit of Normal)), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što može da dovede do insuficijencije bubrega.

Pre započinjanja terapije:

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za pojavu rabdomiolize. Pre započinjanja terapije statinima treba odrediti vrednost kreatin-kinaze (CK) u sledećim slučajevima:

• Insuficijencija bubrega
• Hipotireoidizam
• Podaci iz lične ili porodične anamneza o naslednim poremećajima mišića
• Podaci iz anamneze o toksičnosti na mišiće pri primeni statina ili fibrata
• Podaci o prethodnom oboljenju jetre i/ili konzumiranju značajnih količina alkohola
• Kod starijih pacijenata (starijih od 70 godina), potrebno je razmotriti potrebu za određivanjem vrednosti CK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize
• Situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5.) i primena kod posebnih populacija uključujući i genetske subpopulacije (videte odeljak 5.2.)

U ovim slučajevima, treba pažljivo razmotriti rizik od terapije u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje kliničko praćenje pacijenata.

Ukoliko su vrednosti CK znatno povećane (> 5 x ULN) pre početka terapije, lečenje ne treba započinjati.

Određivanje vrednosti kreatin-kinaze:

Vrednosti kreatin-kinaze (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu bilo kojih faktora koji mogu da dovedu do povećanja vrednosti CK, što može otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), ponovno merenje treba izvršiti nakon 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Tokom terapije:

• Pacijenti se moraju savetovati da brzo prijave svaki bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni opštom slabošću ili povišenom telesnom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi pojave tokom primene atorvastatina, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povećane (> 5 x ULN), terapiju treba prekinuti.
• Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i kad su CK vrednosti povećane do 5 x ULN, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko simptomi nestanu i CK vrednosti se vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina uz odgovarajući nadzor.
• Terapija lekom Trinomia se mora prekinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje vrednosti CK (> 10 x ULN), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Veoma retko su prijavljivani slučajevi o razvoju imunološki-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) tokom ili nakon terapije statinima, uključujući i atrovastatin. Imunološki-posredovana nekrotizirajuća miopatija se klinički karakteriše slabošću proksimalnih mišića i povećanim vrednostima kreatin-kinaze u serumu, koje se održavaju i pored prekida terapije statinima.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin daje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Rizik od miopatije takođe može biti povećan i kod istovremene primene gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. bocveprevir, telaprevir, elvasvir/grazoprevir),eritromicina, niacina ili ezetimiba. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primenu terapije drugim lekovima (koji nemaju interakcije) umesto navedenih lekova.

U slučajevima kada je neophodna istovremena primena atorvastatina sa ovim lekovima, korist i rizik istovremene primene treba da budu pažljivo razmotreni. Kada se primenjuju lekovi koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina. Dodatno, u slučaju istovremene primene sa potentnim CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti manje početne doze atorvastatina i obezbediti odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Lek Trinomia se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni tokom 7 dana nakon prestanka terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijentata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapija statinom treba da bude prekinuta tokom trajanja

terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijentata koji su istovremeno bili na terapiji statinom i fusidinskom kiselinom (videti deo 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko osete neki od simptoma slabosti mišića, bola ili osetljivost mišića.

Terapija statinom može biti ponovo uvedena 7 dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna produžena sistemska primena fusidinskom kiselinom, npr u terapiji ozbiljnih infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Trinomia i fusidinske kiseline može biti razmotrena od slučaja do slučaja i uz strog medicinski nadzor.

• Intersticijalna bolest pluća

Pojedinačni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura) Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijalne bolesti pluća, terapiju statinima treba odmah prekinuti.

• Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrednosti hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće lečenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza našte 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

• Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajevi pojave angioedema (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave angioedema, mora se odmah prekinuti primena leka Trinomia.

Hitna terapija se mora odmah sprovesti. Pacijent mora biti pod lekarskim nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpušta se tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdominu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana usled povećanog rizika od angioedema. Terapija sakubutril/valsartanom ne sme biti započeta ranije od 36 sati nakon primene poslednje doze leka Trinomia. Terapija lekom Trinomia ne sme biti započeta ranije od 36 sati nakon primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. otok jezika ili disajnih puteva, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji su već na terapiji ACE inhibitorom.

• Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za razvoj hipotenzije, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS putem kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se prema tome ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, nju treba sprovesti pod nadzorom lekara specijalizovanog u ovoj oblasti i uz pažljivo i često praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

• Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

Verovatnoća i težina pojave anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcije na otrov insekata i druge alergene, povećani su tokom terapije ACE inhibitorima. Zbog toga treba razmotriti privremen prekid terapije lekom Trinomia pre desenzitizacije.

• Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija retko su zabeleženi, a prijavljivana je i depresija koštane srži. Preporučuje se redovno praćenje broja belih krvnih ćelija. Češće praćenje se preporučuje u početnoj fazi terapije i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem (npr. lupus erythematosus i scleroderma), kao i kod onih koji su na terapiji lekovima koji mogu da dovedu do promene krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

• Kašalj

Pri upotrebi ACE inhibitora, prijavljena je pojava kašlja. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan i prestaje sa prestankom terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Lek Trinomia sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Trinomia sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosetljivi na kikiriki ili soju ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Acetilsalicilna kiselina: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije:

- Efekat istovremeno primenjenih lekova na acetilsalicilnu kiselinu

Ostali inhibitori agregacije trombocita: inhibitori agregacije trombocita kao što su: tiklopidin i klopidogrel mogu da utiču na produžavanje vremena zgrušavanja krvi.

Ostali analgetici/nesteroidni antiinflamatorni lekovi i antireumatici: Ovi lekovi mogu da povećaju rizik od gastrointestinalnog krvarenja i ulkusa.

Sistemski glukokortikoidi (osim hidrokortizona kao supstitucione terapije kod Addisonove bolesti): Sistemski glukokortikoidi povećavaju rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Diuretici: NSAIL mogu da izazovu akutnu insuficijenciju bubrega, naročito kod dehidriranih pacijenata. U slučaju istovremene primene leka Trinomia i diuretika, prepoučuje se održavanje normalne hidratacije pacijenta.

Alkohol: Alkohol povećava rizik od gastroenteralnih ulkusa i krvarenja.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): SSRI povećavaju rizik od krvarenja, naročito gastrointestinalnog, zbog njihovog sinergističkog efekta.

Urikozurici: Istovremena primena leka Trinomia smanjuje efekat urikozurika i povećava koncentraciju acetilsalicilne kiseline u plazmi, jer smanjuje njeno izlučivanje.

Metamizol: Metamizol može smanjiti efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, kada se primenjuju istovremeno. Zbog toga ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju male doze aspirina zbog kardioprotektivnog dejstva.

• Efekat acetilsalicilne kiseline na istovremeno primenjene lekove

Antikoagulansi i trombolitici: acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od krvarenja ukoliko se primenjuje pre ili u isto vreme sa antikoagulansima i tromboliticima. Zbog toga, pacijente kojima je potrebna terapija antikoagulansima i tromboliticima treba pratiti zbog moguće pojave znakova spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja.

Digoksin: NSAIL povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. Praćenje koncentracije digoksina u plazmi se preporučuje tokom istovremene primene ili prilikom prekidanja terapije lekom Trinomia.

Antidijabetici, uključujući insulin: istovremena primena leka Trinomia i antidijabetika uključujući insulin, povećava hipoglikemijski efekat ovih lekova. Preporučuje se praćenje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak Farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije ramiprila: upozorenja pri upotrebi).

Metotreksat: Salicilati mogu da istisnu metotreksat vezan za proteine plazme i da smanje renalni klirens metotreksata, što dovodi do toksičnih koncentracija ovog leka u plazmi. Istovremena primena sa metotreksatom u dozi od 15 mg ili više nedeljno je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). U slučaju doziranja metotreksata manjeg od 15 mg nedeljno, treba pratiti funkciju bubrega i krvnu sliku, a posebno na početku terapije.

Valproinska kiselina: salicilati mogu da istisnu valproinsku kisleinu vezanu za proteine plazme i smanje metabolizam ovog leka, što dovodi do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Ibuprofen: Nema ubedljivih podataka o potencijalnim interakcijama kada se acetilsalicilna kiselina primenjuje istovremeno sa dugotrajnom terapijom ibuprofenom, iako neki eksperimentalni podaci pokazuju smanjeni efekat na agregaciju trombocita (videti odeljak 5.1).

Antiacidi: Antiacidi mogu da povećaju bubrežnu eliminaciju salicilata alkalizacijom urina.

ACE inhibitori: Iako je prijavljeno da acetilsalicilna kiselina može da smanji koristan efekat ACE inhibitora, time što smanjuje sintezu vazodilatornih prostaglandina, nekoliko studija je pokazalo da do negativne interakcije sa ACE inhibitorima dolazi pri velikim dozama aspirina (≥ 325 mg), ali ne i pri malim dozama (≤ 100 mg).

Ciklosporin: NSAIL mogu da povećaju nefrotoksičnost ciklosporina zbog efekata koji su posredovani renalnim prostaglandinima. Preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega, naročito kod starijih pacijenata.

Vankomicin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća rizik od ototoksičnosti vankomicina. Interferon alfa: Acetilsalicilna kiselina smanjuje aktivnost interferona alfa.

Litijum: NSAIL utiču na smanjenje eliminacije litijuma, povećavajući koncentraciju litijuma u plazmi koja može da dostigne toksične vrednosti. Ne preporučuje se istovremena primena litijuma i NSAIL. Ukoliko je primena ove kombinacije neophodna, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije litijuma u plazmi na početku terapije, u fazama prilagođavanja doze i u toku obustavljanja terapije.

Barbiturati: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju barbiturata u plazmi.

Zidovudin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju zidovudina u plazmi kompetitivnom inhibicijom glukuronidacije ili direktnom inhibicijom hepatičkog mikrozomalnog metabolizma.

Fenitoin: Acetilsalicilna kiselina može da poveća koncentraciju fenitoina u plazmi.

Laboratorijske analize: Acetilsalicilna kiselina može da utiče na sledeće analitičke testove:

• Krv: povećanje (biološki) vrednosti transaminaza (ALT i AST), alkalne fosfataze, amonijaka, bilirubina, holesterola, kreatin kinaze, digoksina, slobodnog tiroksina, laktat dehidrogenaze, globulina koji vezuje tiroksin, triglicerida, mokraćne kiseline i valproinske kiseline; povećanje (analitička interferencija) glukoze, paracetamola i ukupnih proteina; smanjenje (biološko) slobodnog tiroksina, glukoze, fenitoina, TSH, TSH-RH, tiroksina, triglicerida, trijodotironina, mokraćne kiseline i klirensa kreatina; smanjenje (analitička interferencija) vrednosti transaminaza (ALT), albumina, alkalne fosfataze, holesterola, kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i ukupnih proteina.
• Urin: smanjenje (biološko) estriola, smanjenje (analitička interferencija) 5-hidroksiindolacetatne kiseline, 4-hidroksi-3-metoksimandelične kiseline, ukupnih estrogena i glukoze.

Atorvastatin: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

• Efekat istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, organskih anjonskih-transportnih polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su substrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lekove (engl. the multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) , koji mogu da ograniče intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2).. Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP 3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja

rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline, fusidinska kiselina i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol , neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji HCV (npr. elbasvir/grazoprevir)) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, i dr.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, potrebno je razmotriti primenu manjih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nisu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti primenu manjih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanja terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primena rifampicina i atorvastatina, jer u slučaju odložene primene atorvastatina nakon primene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, zbog toga, ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatičkog transportera preuzimanja na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba obezbediti odgovarajući nadzor pacijenata (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je bila manja (približno za 25%) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su atorvastatin i holestipol primenjivali istovremeno, nego kada su primenjivani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Istovremena primena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih lekova prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod).

Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, terapija statinom treba da bude prekinuta tokom terapije fusidinskom kiselinom. (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedene, prijavljivani su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atrovastatina sa kolhicinom, zbog toga je neophodan poseban oprez kada se propisuje njihova istovremena primena.

• Efekat atorvastatina na istovremeno primenjene lekove Digoksin

Kada se primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u

plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primene, a vrednosti su se vratile na normalu u toku 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su primećeni samo izuzetno retki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, pre započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba proveravati protrombinsko vreme kod pacijenta koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima da bi se utvrdilo da ne dolazi do značajnih izmena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se prekida primena leka Trinomia. Primena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Efekat istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između istovremene primene lekova i primene monoterapije atorvastatina (npr. 1-put = nema promene). Podaci prikazani kao promena u % predstavljaju procentualne razlike u odnosu na primenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promene).

# Videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

• Sadrži jednu ili više komponenata koje su inhibitori CYP3A4 i može povećati koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP 3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količina soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povećavaju PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti).

^ U odnosu na ukupnu aktivnost atorvastatina Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Tabela 2: Uticaj atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

& Podaci prikazani kao promena u % predstavljaju procentualne razlike u odnosu na primenu monoterapije atorvastatina (npr. 0% = nema promene).

• Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili zanemarljiv uticaj na klirens fenazona. Povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”

Ramipril: farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije

Kontraindikovane kombinacije

-Vantelesni terapijski postupci koji dovode do kontakta između krvi i negativno naelektrisanih površina kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim visoko propustljivim membranama (npr. poliakrilonitril membranama) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, može da dovede do ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je ovakva terapija neophodna, treba razmotriti primenu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugih klasa antihipertenzivnih lekova.

-Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema: Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubutril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4.)

Mere opreza pri upotrebi:

• Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum: Iako serumski kalijum uglavnom ostaje u granicama normalnih vrednosti, postoji mogućnost pojave hiperkalemija kod pacijenata na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr, spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije serumskog kalijuma. Potreban je oprez i kada se ramipril primenjuje istovremeno sa ostalim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretek koji štedi kalijum isto kao amilorid. Zbog toga se ne preporučuje primena kombinacija ramiprila sa gore navedenim lekovima. Ukoliko je indikovana istovremena primena, potreban je oprez i često praćenje koncentracije serumskog kalijuma.
• Heparin: Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene primene ACE inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje koncentracije serumskog kalijuma.
• Antihipertenzivni lekovi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu da snize krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Treba očekivati potencijalni povećani rizik za pojavu hipotenzije.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) usled kombinovane primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin-II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primenom lekova koji deluju na RAAS sistem (videti odeljak 4.3, 4.4 i 5.1)

• Vazopresorni simpatikomimetici i drugi lekovi (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) koji mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ramiprila: Preporučuje se praćenje krvnog pritiska.
• Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu da dovedu do promene krvne slike: Povećana verovatnoća hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).
• Soli litijuma: ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma što može da dovede do njegove povećane toksičnosti. Koncentracija litijuma se mora redovno pratiti.
• Antidijabetici uključujući insulin: Može doći do pojave hipoglikemije. Potrebno je pratiti koncentracije glukoze u krvi.
• Lekovi koji povećavaju rizik od pojave angioedema: Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotril, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin može dovesti do povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.4).
• Ciklosporin: Hiperkalemija se može javiti tokom istovremene primene ACE inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje koncentracije serumskog kalijuma.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije (videti odeljak 4.3. )

Trudnoća

Lek Trinomia je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci u pogledu rizika od teratogenog dejstva nakon primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka; međutim, malo povećnje rizika se ne može isključiti. Osim u slučaju kada se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, terapiju ACE inhibitorom kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba zameniti drugom antihipertenzivnom terapijom koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti odmah nakon utvrđivanja trudnoće i, ukoliko je potrebno, započeti drugu alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima/antagonistima angiotenzin II receptor (AIIRA) tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće potvrđeno dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, usporeno okoštavanje kosti lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiprekalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, acetilsalicilna kiselina se primenjuje samo kada je to izuzetno neophodno.

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno uticati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od smrtnog ishoda kod ploda, srčanih malformacija i nastanka gastroschisis-a nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina tokom rane trudnoće. Pretpostavlja se da se rizik povećava sa povećanjem doze i trajanjem terapije.

Iskustvo sa primenom dnevnih doza od 50-150 mg acetilsalicilne kiseline kod trudnica u drugom i trećem trimestru nije pokazalo inhibiciju trudova, niti povećanu sklonost ka krvarenju kao ni prerano zatvaranje ductus arteriosus.

Nema dovoljno dostupnih podataka koji mogu da potvrde ili odbace povezanost primene acetilsalicilne kiseline sa povećanim rizikom od pobačaja. Pored toga, nema dostupnih podataka koji potvrđuju povezanost primene acetilsalicilne kiseline sa malformacijama, iako povećani rizik nastanka gastroschisis-a ne može da se isključi.

U jednoj meta analizi koja uključuje podatke 6 kohort studija, 1 kontrolisane randomizovane studije i 15 kontrolisanih studija slučajeva (Kozer et al, 2002) koje su proučavale odnos između nastanka malformacija i lečenja acetilsalicilnom kiselinom tokom prvog trimestra trudnoće, nije pokazano značajano povećanje rizika od malformacija (odds ratio = 1,33 OR IC 95%:0,94 – 1,89). Najznačajnija kohort studija je uključivala oko 15000 trudnica koje su uzimale acetilsalicilnu kiselinu tokom prvog trimestra trudnoće.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost vezano za aktivne supstance aletilsalicilnu kiselinu, atrovastatin i ramipril (videti odeljak 5.3).

Ukoliko žene koje planiraju trudnoću, ili žene u prvom i drugom trimestru trudnoće koriste lekove koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, trajanje lečenja mora biti što je moguće kraće.

Tokom trećeg trimestra trudnoće primena inhibitora sinteze prostaglandina može izložiti plod:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (sa prevremenim zatvaranjem ductus arteriosus i plućnom hipertenzijom);
• poremećaj funkcije bubrega, koji može napredovati do insuficijencije bubrega sa oligohidramnionom.

Pri kraju trudnoće, majka i plod mogu biti izloženi:

• mogućem produžavanju vremena krvarenja, usled antiagregacionog dejstva leka koje se može javiti čak i pri malim dozama;
• inhibiciji uterusnih kontrakcija što može dovesti do odlaganja ili produženja termina porođaja.

Bezbednost primene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama nakon intra utero

izlaganja inhibitorma HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja vrednosti mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod ploda. Pošto je ateroskleroza hroničan proces, prekid primene lekova za smanjenje nivoa holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.

Zbog svih navedenih razloga lek Trinomia ne sme da se primenjuje u trudnoći, u periodu planiranja trudnoće ili ukoliko se sumnja na trudnoću. Terapija lekom Trinomia se mora prekinuti tokom trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da pacijentkinja nije trudna (videti poglavlja 4.3 i 4.4).

Dojenje

Male količine acetilsalicilne kiseline i njenih metabolita se izlučuju u majčino mleko. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mleku (videte odeljak 5.3.) Pored toga, nema dovoljno podataka o primeni ramiprila tokom dojenja (videti odeljak 5.2).

Zbog mogućnost nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija, žena koja uzima lek Trinomia ne sme da doji svoje dete. Lek Trinomia je kontraindikovan tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U studijama na životinjama, atorvastatin nije imao uticaj na plodnost ženki i mužjaka (videti odeljak 5.3).

Acetilsalicilna kiselina i atorvastatin imaju zanemarljiv ili nemaju nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ramipril kao komponenta ovog leka izaziva neke neželjene reakcije (npr. simptomi sniženog krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) koje mogu da utiču na koncentraciju i sposobnost reagovanja, i time predstavljaju rizik u situacijama kada su ovakve sposobnosti od posebne važnosti (npr. upravljane vozilima ili rukovanje mašinama).

Ove reakcije se najčešće javljaju pri prelasku sa drugog leka na lek Trinomia ili pri povećanju doze leka. Zbog toga se tokom primene leka Trinomia ne preporučuje upravljanje vozilima niti rukovanje mašinama tokom nekoliko sati nakon primene.

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Trinomia primenjuje se samo kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola istovremenom primenom pojedinačnih komponenti ovog leka u identičnim terapijskim dozama.

Najčešća neželjena dejstva povezana sa primenom acetilsalicilne kiseline su gastrointestinalni poremećaji. Ulceracije i krvarenje su povremena neželjena dejstva (≥1/1000 do <1/100). Perforacija u gastrointestinalnom sistemu se javlja veoma retko (<1/10000). Pacijentima treba posebno naglasiti da se odmah obrate lekaru ukoliko primete krv u stolici ili crnu (katranastu) stolicu ili primete krv u povraćanom sadržaju (to su znaci teškog gastrointestinalnog krvarenja).

Poznata neželjena dejstva na terapiju ramiprilom su perzistentan suvi kašalj i reakcije koje su posledica hipotenzije. Povremene neželjene reakcije (≥1/1000 do <1/100) povezane sa terapijom ramiprilom su angioedem, oštećenje funkcije bubrega i jetre. Neutropenija i agranulocitoza su prijavljene retko (≥1/10000 do <1/1000).

Mialgija (bol u mišićima, mišićni grčevi, oticanje zglobova) je često neželjeno dejstvo statina. Miopatija i rabdomijaliza su retka neželjena dejstva (≥1/10000 do <1/1000). Treba razmotriti praćenje vrednosti kreatin- kinaze kao procenu pacijenata koji su imali povećane vrednosti kreatin-kinaze na početku terapije (> 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti).

Prema podacima iz placebo kontrolisanih kliničkih studija sa atorvastatinom kojima je praćeno 16066 pacijenata (8755 na atorvastatinu i 7311 na placebu) na terapiji koja je prosečno trajala 53 nedelje, prekid terapije koji je povezan sa pojavom neželjenih dejstava zabeležen je kod 5,2% pacijenata koji su primali atorvastatin u odnosu na 4,0% pacijenata koji su primali placebo.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze, javlja se povećana vrednost transaminaza u serumu. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu (3 puta i više od normalnih vrednosti) javljalo se kod 0,8% pacijenata koji su primali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje vrednosti kreatin-kinaze (CK) u serumu 3 puta i više od normalnih vrednosti javljalo se kod 2,5% pacijenata na atorvastatinu, slično kao i kod drugih inhibitora HMG CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje veće od 10 puta u odnosu na normalne vrednosti javljalo se kod 0,4% pacijenata koji su primali atorvastatin (videti odeljak 4.4).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom terapije nekim statinima:

• Poremećaj seksualne funkcije
• Depresija
• Retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4)
• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza na tašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećanje nivoa triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Acetilsalicilna kiselina

Kod hroničnog predoziranja acetilsalicilnom kiselinom uglavnom se javljaju simptomi centralnog nervnog sistema kao što je pospanost, vrtoglavica, konfuzija ili mučnina (salicilizam). Sa druge strane, akutna intoksikacija acetilsalicilnom kiselinom predstavlja ozbiljan poremećaj acido-bazne ravnoteže. Čak i pri primeni terapijskih doza, može se javiti respiratorna alkaloza usled pojačane respiracije. To se kompenzuje pojačanom renalnom eliminacijom hidrogen karbonata, i time se pH vrednost krvi održava na normalnom nivou. Kod toksičnih doza, ova kompenzacija nije dovoljna, tako da se pH vrednost krvi i koncentracija hidrogen karbonata smanjuju. Nivo parcijalnog pritiska ugljen-dioksida u krvi može biti normalan. Klinička slika podseća na metaboličku acidozu. U stvari, to je kombinacija respiratorne i metaboličke acidoze. Razlozi su: otežano disanje zbog toksične doze, akumulacija kiseline, delom zbog smanjene renalne eliminacije (sumporna i fosforna kiselina, kao i salicilna, mlečna, acetilsirćetna kiselina, itd.) koja nastaje usled poremećaja metabolizma ugljenih hidrata. Osim toga, javlja se i poremećaj koncentracije elektrolita, posebno ozbiljno smanjenje koncentracije kalijuma.

Simptomi akutne intoksikacije

Pored poremećaja acido-bazne ravnoteže, ravnoteže elektrolita (npr. smanjenje koncentracije kalijuma), primećene su i hipoglikemija, osip na koži kao i gastrointestinalno krvarenje, hiperventilacija, tinitus, mučnina, povraćanje, poremećaj vida i sluha, glavobolja, vrtoglavica i dezorijentacija. U slučajevima teške intoksikacije (veće od 400 mikrograma/mL) mogu se javiti delirijum, tremor, respiratorni distres, preznojavanje, dehidratacija, hipertermija i koma. U slučaju intoksikacije sa smrtnim ishodom, uzrok je najčešće respiratorna insuficijencija.

Terapija intoksikacije

Terapija intoksikacije acetilsalicilnom kiselinom zavisi od težine, stadijuma i kliničkih simptoma intoksikacije.

Terapija obično podrazumeva uobičajene mere za smanjenje resorpcije aktivne supstance, praćenje odnosa vode i elektrolita, kao i regulisanje poremećaja telesne temperature i respiratorne funkcije. Najpre treba sprovesti mere da bi se ubrzala eliminacija i normalizacija acido-bazne ravnoteže i elektrolita. Pored infuzione primene natrijum-bikarbonata i kalijum-hlorida, primenjuju se i diuretici. Urin bi trebalo da bude alkalan, da bi se povećala jonizacija salicilne kiseline i smanjila tubularna resorpcija. Preporučuje se praćenje vrednosti određenih parametara u krvi (pH vrednost, parcijalni pritisak ugljen-dioksida, koncentracija bikarbonata, koncentracija kalijuma, itd). U teškim slučajevima, može biti potrebna hemodijaliza.

U slučaju sumnje na predoziranje, pacijenta treba zadržati na posmatranju tokom 24 sata, jer za razvoj simptoma i povećanje koncentracije salicilata u plazmi može da bude potrebno i nekoliko sati.

Atorvastatin

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednost CK u serumu. Budući da se atorvastatin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, od hemodijalize se ne može očekivati da značajno poveća klirens atorvastatina.

Ramipril

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima uključuju naglašenu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, disbalans elektrolita i bubrežnu insuficijenciju. Pacijenta treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna. Predložene mere uključuju primarnu detoksikaciju (gastrična lavaža, primena adsorbensa) i mere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu

alfa 1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, se slabo uklanja iz cirkulacije hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu; inhibitori HMG CoA reduktaze, ostale kombinacije

ATC šifra: C10BX06

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata studija sa lekom Trinomia kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata u prevenciji ishemijske bolesti srca (videti odeljak 4.2 za više informacija o pedijatrijskoj primeni).

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina ireverzibilno inhibira agregaciju trombocita. Ovaj efekat na trombocite nastaje usled acetilacije ciklooksigenaze. Time se ireverzibilno inhibiše sinteza tromboksana A2 (prostaglandin koji podstiče agregaciju trombocita i vazokonstrikciju) u trombocitima. Ovaj efekat je trajan i obično traje tokom celih 8 dana životnog veka trombocita.

Paradoksalno, acetilsalicilna kiselina takođe inhibira i sintezu prostaciklina (prostaglandina koji inhibira agregaciju trombocita ali sa vazodilatornim dejstvom) u endotelnim ćelijama krvnih sudova. Ovaj efekat je privremen. Čim se acetilsalicilna kiselina eliminiše iz krvi, u nukleisanim ćelijama endotela dolazi do ponovne sinteze prostaciklina. Zbog toga, pojedinačna mala dnevna doza acetilsalicilne kiseline

(< 100 mg/dnevno) dovodi do inhibicije tromboksana A2 u trombocitima, a da pri tome ne utiče značajno na sintezu prostaciklina.

Acetilsalicilna kiselina pripada grupi nesteroidnih antiinflamatornih lekova (derivat salicilne kiseline) sa analgetskim, antipiretskim i antiinflamatornim svojstvima. Mehanizam dejstva zasnovan je na nepovratnoj inhibiciji enzima ciklooksigenaze koji učestvuju u sintezi prostaglandina. Veće doze acetilsalicilne kiseline se koriste za lečenje blagih do umerenih bolova, povišene telesne temperature, kao i za lečenje akutnih i hroničnih zapaljenskih oboljenja kao što je reumatoidni artritis.

Eksperimentalni podaci ukazuju da primena ibuprofena može inhibirati efekte malih doza acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita pri istovremenoj primeni. Podaci iz jedne studije pokazali su da primena jedne doze od 400 mg ibuprofena 8 sati pre ili pola sata nakon primene acetilsalicilne kiseline u dozi od 81 mg (oblik sa trenutnim oslobađanjem) dovodi do smanjenja efekta acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Međutim, ovi podaci su ograničeni usled nepouzdanosti pri ekstrapolaciji ex vivo podataka na kliničku praksu. Zbog toga, ne može da se izvede relevantan zaključak u vezi sa redovnom primenom ibuprofena, i ne može da se razmatra nijedan klinički relevantan efekat povremene primene ibuprofena.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u VLDL lipoproteine (engl. Very Low-Density Lipoprotein) i oslobađaju se u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. LDL liporotein se stvara iz VLDL-a i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa vrlo visokim afinitetom za LDL (LDL receptori).

Atorvastatin smanjuje nivo holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i sintezu holesterola u jetri, i preko povećavanja broja hepatičkih LDL-receptora na površini ćelija, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje veliko i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora povezano sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin

efektivno smanjuje LDL-H kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kod populacije koja normalno ne reaguje na hipolipemijske lekove.

Pokazano je da atorvastatin smanjuje nivo ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-H (41%-61%), apoliportoteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) dok izaziva varijabilno povećanje nivoa HDL-H i apoliporoteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su isti i kod pacijenata koji boluju od heterozigotne familijarne hiperholesterolemije, nefamilijarnih formi hiperholesterolemije i mešanih hiperlipidemija, uključujući i pacijente koji boluju od dijabetes melitusa tip 2.

Pokazalo se da smanjenje nivoa ukupnog holesterola, LDL-H i apolipoproteina B smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomiziranoj, duplo-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), evaluiran je efekat atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez smrtnog ishoda. Pacijenti su imali hipertenziju, bili su uzrasta 40-79 godina, bez prethodnih infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa nivoima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali bar još 3 od sledećih faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starosti ≥55 godina, pušenje, dijabetes, anamneza koronarne bolesti srca kod rođaka prvog kolena, odnosno ukupni holesterol/HDL-H >6, bolest perifernih arterija, hipertrofiju leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične abnormalnosti u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nisu svi odabrani pacijenti procenjeni kao visokorizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnom terapijom (ili amlodipinom ili atenololom) i raspoređeni da dobijaju 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).

Efekat primene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je sledeći:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda prećenja od 3,3 godine

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212, p=0,17 i 74 prema 82, p=0,51). U podgrupi koja je analizirala pol (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, verovatno zbog male frekvencije događaja u

ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je numerički bio veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je statistički značajna interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni cilj studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je značajno bio redukovan atorvastatinom u grupi pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u grupi koja je primala atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efekat atorvastatina je proučavan i u randomiziranoj, duplo-slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji CARDS (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), gde je ispitivano dejstvo atorvastatina na kardiovaskularne bolesti sa ili bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 uzrasta 40-75

godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti, sa LDL-H ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Pored toga, svi pacijenti su imali bar još jedan od sledećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

U ovoj studiji pacijenti su bili lečeni ili atorvastatinom u dozi od 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410), a prosečna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Efekat primene atorvastatina na apsolutno i relativno smanjenje rizika je sledeći:

1 Zasnovano na razlici kod neobrađenih događaja koji su se javili tokom srednjeg perioda prećenja od 3,9 godina

AIM = akutni infarkt miokarda, CABG = bajpas koronarne arterije graftom, IM = infarkt miokarda, PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat kod pacijenata utiču pol, uzrast ili kontrolni nivoi LDL-H.

Relativno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je uočeno što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtnih ishoda u atorvastatin grupi, p=0,0592).

Ramipril Mehanizam dejstva:

Ramiprilat, aktivni metabolit proleka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin-konvertujući enzim (ACE); kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, a isto tako i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije.

Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva smanjenje izlučivanja aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom je manji kod hipertenzivnih pacijenata crne rase (afro-karipskih) (uglavnom kod pacijenata sa hipertenzijom koji imaju malu vrednost renina) nego kod pacijenata koji nisu crne rase.

Farmakodinamska dejstva

Antihipertenzivna svojstva:

Primena ramiprila dovodi do značajnog smanjenja perifernog arterijskog otpora. Uopšteno, ne postoje velike promene u protoku plazme kroz bubrege i brzine glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog ritma.

Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastaje za približno 1 do 2 sata nakon pojedinačne oralno primenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze uglavnom traje 24 sata.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primene ramiprila je obično vidljivo nakon 3 do 4 nedelje od početka primene. Pokazano je da se antihipertenzivno dejstvo održava i tokom dugotrajne terapije od 2 godine.

Nagli prekid primene ramiprila ne dovodi do brzog i prekomernog povratnog skoka krvnog pritiska. Srčana insuficijencija:

Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji diureticima i izabranim

kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa funkcionalnim klasama II-IV prema NYHA klasifikaciji (engl.

New York Heart Association).

Lek je imao korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjenje pritiska punjenja leve i desne komore srca, smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora, povećanje srčanog rada, i poboljšanje srčanih pokazatelja). Takođe se smanjuje i neuroendokrina aktivacija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kardiovaskularna prevencija/Nefroprotekcija:

Preventivna placebo-kontrolisana studija (HOPE studija), sprovedena je kod više od 9200 pacijenata kod kojih je ramipril dodat standardnoj terapiji. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti usled aterotrombotičkih kardiovaskularnih poremećaja (istorija koronarne bolesti srca, moždani udar ili periferna vaskularna bolest) ili dijabetes melitusa sa najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentovana mikroalbuminurija, hipertenzija, povišen nivo ukupnog holesterola, smanjen nivo holesterola visoke gustine ili pušenje cigareta).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno smanjuje incidencu infarkta miokarda, smrtnost od kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji).

Tabela 8: HOPE studija: glavni rezultati

MICRO-HOPE studija je prethodno definisana podstudija studije HOPE koja je istraživala uticaj dodatne doze ramiprila od 10 mg na već uspostavljene režime doziranja u odnosu na placebo kod ukupno 3577 pacijenata sa normalnim ili povišenim krvnim pritiskom koji su imali najmanje 55 godina starosti (bez gornje granice starosti), od kojih je većina imala dijabetes tip 2 (i sa najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika).

Primarna analiza je pokazala da se kod 117 (6,5%) pacijenata koji su bili na terapiji ramiprilom i 149 (8,4%) na terapiji placebom razvila očigledna nefropatija, koja odgovara rezultatu RRR 24%; 95 % CI [3-40], p

=0,027.

Multicentrična randomizovana, duplo slepa sa uporednim grupama, placebo kontrolisana REIN studija imala je za cilj da proceni dejstvo terapije ramiprilom na brzinu opadanja stope glomerularne funkcije (GFR) kod 352 normotenzivna ili hipertenzivna pacijenta (uzrasta 18-70 godina) koji boluju od blage (srednje izlučivanje proteina urinom > 1 i < 3g/24 h) ili teške proteinurije (≥3 g/24 h), uslovljene hroničnom nedijabetesnom nefropatijom. Obe subpopulacije bile su prospektivno stratifikovane.

Kod pacijenata sa ozbiljnom proteinurijom (deo pacijenata kod kojih je prerano prekinuto ispitivanje zbog boljih rezultata u grupi pacijenata koja je uzimala ramipril) glavna analiza je pokazala da je mesečno prosečno smanjenje brzine GFR bilo manje kod primene ramiprila u odnosu na primenu placeba; -0,54 (0,66) prema -0,88 (1,03) mL/min/mesečno, p =0,038. Razlike između grupa bile su prema tome 0,34 [0,03-0,65] mesečno, i oko 4 mL/min/godišnje; kod 23,1 % pacijenata u grupi koja je uzimala ramipril dostignut je kombinovani sekundarni parameter efikasnosti dupliranja polaznih koncentracija serumskog kreatinina i/ili terminalne bubrežne bolesti (ESRD) (potreba za dijalizom ili transplantacijom bubrega) u odnosu na 45,5 % u placebo grupi (p=0,02).

Sekundarna prevencija posle akutnog infarkta miokarda:

AIRE studija uključila je više od 2000 pacijenata sa prolaznim/trajnim kliničkim znacima srčane insuficijencije posle zabeleženog infarkta miokarda. Terapija ramiprilom započeta je 3 do 10 dana posle akutnog infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon prosečnog vremena praćenja od 15 meseci smrtnost kod pacijenata na terapiji ramiprilom bila 16,9%, a da je kod pacijenata na placebo terapiji smrtnost bila 22,6%. To znači da je apsolutno smanjenje smrtnosti bilo 5,7%, a smanjenje relativnog rizika bilo je 27% (95 % CI [11-40%]).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

U dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivana je kombinovana primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.

ONTARGET studija je uključivala pacijente sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem, ili tip 2 dijabetes melitusom i dokazanim oštećenjem ciljnog organa u istoriji bolesti. VA NEPHRON-D studija je uključivala pacijente sa tip 2 dijabetes melitusom i dijabetesnom nefropatijom.

Rezultati navedenih studija nisu pokazali značajan povoljan efekat na renalni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je primećen povećan rizik za hiperkalemiju, akutno oštećenje bubrega i/ili hipotenziju u poređenju sa monoterapijom. Uzevši u obzir slična farmakodinamska svojstva, navedeni rezultati su primenljivi i na druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora zbog toga ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) studija dizajnirana je da se ispita korist uključivanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa tip 2 dijabetes melitusom i hroničnim oboljenjem

bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem, ili obe bolesti. Studija je prekinuta pre vremena zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrtnost i moždani udar su brojno bili učestaliji u aliskiren grupi nego u placebo grupi i posmatrani neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su znatno učestalije prijavljivani u aliskiren grupi nego u placebo grupi.

Acetilsalicilna kiselina

Acetilsalicilna kiselina se metaboliše u glavni aktivni metabolit, salicilnu kiselinu, pre, tokom i nakon resorpcije. Metaboliti se uglavnom eliminišu putem bubrega. Pored salicilne kiseline, glavni metaboliti acetilsalicilne kiseline su glicinski konjugat salicilne kiseline (salicilurna kiselina), glukuronid etar i estar salicilne kiseline (salicil fenil i salicil acil glukuronid), kao i gentizinska kiselina, koja nastaje oksidacijom salicilne kiseline i njenog glicinskog konjugata.

Resorpcija acetilsalicilne kiseline nakon oralne primene je brza i potpuna, u zavisnosti od formulacije. Hidroliza acetil ostatka iz acetilsalicilne kiseline se u određenoj meri odvija tokom prolaza kroz gastrointestinalnu sluzokožu. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu nakon 10-20 minuta (kod acetilsalicilne kiseline) ili nakon 0,3 do 2 sata (kod ukupnih salicilata).

Nakon primene pojedinačne doze, prisustvo hrane nije imalo uticaj na ukupnu raspoloživost leka, ali je produženo vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) acetilsalicilne kiseline za 1,1 sat i smanjena maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax) za približno 42%.

Kinetika eliminacije salicilne kiseline u velikoj meri zavisi od doze, budući da je kapacitet organizma da metaboliše salicilnu kiselinu ograničen (poluvreme eliminacije može da iznosi između 2 i 30 sati).

Poluvreme eliminacije acetilsalicilne kiseline iznosi samo par minuta, poluvreme eliminacije salicilne kiseline iznosi 2 sata nakon primene doze od 0,5 g acetilsalicilne kiseline, 4 sata nakon primene doze od 1g, a povećava se na 20 sati nakon primene pojedinačne doze od 5g.

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi zavisi od koncentracije; prijavljene su vrednosti od 49% do više od 70% kod acetilsalicilne kiseline, a 66% do 98% kod salicilne kiseline. Nakon primene acetilsalicilne kiseline moguće je izmeriti koncentraciju salicilne kiseline u likvoru i sinovijalnoj tečnosti. Salicilna kiselina prolazi kroz placentu i izlučuje se u majčino mleko.

Atorvastatin Resorpcija:

Atorvastatin se brzo resorbuje posle oralne primene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže posle 1-2 sata. Stepen resorpcije i koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju srazmerno povećanju doze atorvastatina. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu je približno 30%. Mala sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluzokoži gastrointestinalnog sistema i/ili metabolizmu prvog prolaza kroz jetru.

Nakon primene pojedinačne doze, prisustvo hrane nije imalo uticaj na ukupnu raspoloživost leka, ali je produženo vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) atorvastatina za 1,7 sati i smanjena maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax) za približno 47%.

Distribucija:

Srednji volumen distribucije za atorvastatin je oko 381 litar. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi-derivata i raznih produkata

beta-oksidacije. Pored ovih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro inhibicija HMG CoA reduktaze orto- i parahidroksi-derivatima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči posle hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma; međutim, izgleda da lek ne podleže značajno enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije atorvastatina kod čoveka je oko 14 sati, ali je poluvreme inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je identifikovan i kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih pacijenata nego kod mladih odraslih osoba dok su efekti na lipide bili slični kao i kod mlađe populacije pacijenata.

Pedijatrijska populacija: U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 po Tanneru (N=15) i stadijumom ≥2 po Tanneru (N=24) (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i kontrolnim vrednostima LDL-H od ≥4 mmol/L lečeni su tabletama za žvakanje sa 5 ili 10 mg atorvastatina ili film tabletama sa 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Telesna masa je jedina značajna kovarijansa u populacionom farmakokinetičkom modelu za atorvastatin. Prividni oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan onom zabeleženom kod odraslih, nakon alometrijskog prilagođavanja prema telesnoj masi. Konzistentno smanjenje vrednosti LDL-H i ukupnog holesterola zabeleženo je u rasponu doza atorvastatina i o-hidroksiatorvastatina.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi kod žena se razlikuju (za oko 20% je veća Cmax i za 10% manja PIK) u odnosu na muškarce. Međutim, nije bilo klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Insuficijencija bubrega: Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina ili njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove efekte na lipide.

Insuficijencija jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (oko 16 puta Cmax i 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (engl. Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: OATP1B1 transportni protein učestvuje u preuzimanju svih inhibitora HMG CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posledice po efikasnost nisu poznate.

Ramipril Resorpcija

Nakon oralne primene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog sistema; maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi se postiže nakon jednog sata. Obim resorpcije je najmanje 56% i na nju ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom sistemu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Nakon primene pojedinačne doze, prisustvo hrane smanjuje srednju vrednost PIK za 26%, i produžava

vreme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) ramiprila za 1,2 sata i smanjuje maksimalnu koncentraciju leka u plazmi (Cmax) za približno 69%. Smatra se da uticaj hrane na PIK i Cmax ramiprila nije klinički značajan.

Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi se postiže nakon 2 do 4 sata. Ravnotežna koncentracija ramiprilata u plazmi nakon jedne primenjene doze dnevno uobičajenim dozama ramiprila, postiže se obično četvrtog dana lečenja.

Distribucija

Oko 73% ramiprila se vezuje za serumske proteine, dok je kod ramiprilata taj procenat oko 56%.

Metabolizam

Ramipril se skoro u potpunosti metaboliše u ramiprilat i u estar diketopiperazina, diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide ramiprila i ramiprilata.

Eliminacija

Izlučivanje metabolita se primarno vrši putem bubrega.

Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se polifazno. Zbog njegovog snažnog saturacionog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje produženu terminalnu fazu eliminacije pri veoma malim koncentracijama u plazmi.

Efektivno poluvreme eliminacije ramiprilata nakon ponovljenih jednodnevnih doza ramiprila bilo je 13 – 17 sati za doze od 5 do 10 mg ramiprila, i značajno duže pri primeni manjih doza od 1,25 do 2,5 mg ramiprila. Ova razlika je posledica saturacionog kapaciteta enzima za vezivanje ramiprilata.

Koncentracija ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mleku, nakon primenjene pojedinačne oralne doze, ne može se detektovati. Ipak, efekat višestrukih doza nije poznat.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2): Izlučivanje ramiprilata putem bubrega je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a bubrežni klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Ovo dovodi do povećanih koncentracija ramiprilata u plazmi, koje se sporije smanjuju nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2): Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila u ramiprilat je usporen zbog smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza, pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana. Međutim, maksimalne koncentracije ramiprilata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Sa kombinacijom aktivnih supstanci nije rađena nijedna pretklinička studija bezbednosti.

Acetilsalicilna kiselina

Pretklinički bezbednosni profil acetilsalicilne kiseline je dobro dokumentovan. U studijama na životinjama, salicilati nisu pokazali oštećenja organa osim oštećenja bubrega u slučaju velikih doza.

Acetilsalicilna kiselina je ispitana detaljno in vitro i in vivo vezano za njen mutageni potencijal. Nalazi nisu dali relevantne dokaze o mutagenim efektima. Isto važi i za studije o kancerogenosti.

Salicilati su pokazali teratogena svojstva kod nekoliko životinjskih vrsta. Registrovani su poremećaji implantacije, embriotoksični i fetotoksični efekti, kao i poremećaji sposobnosti učenja kod prenatalno izloženog potomstva.

Atorvastatin

Atorvastatin nije ispoljio mutageni i klastogeni potencijal u četiri testa in vitro, kao ni u jednom in vivo modelu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednosti PIK0-24 u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najveće

preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki.

Dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama ukazuju na to da inhibitori HMG CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa. Ipak, toksičnost kod fetusa uočena je kod pacova i kunića pri primeni doza koje su bile toksične za majku. Kod mladunaca pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju gravidnih ženki velikim dozama atorvastatina. Postoji dokaz o prolasku kroz placentu kod pacova.

Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su koncentracijama u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin i njegovi metaboliti izlučuju u mleko kod ljudi.

Ramipril

Oralna primena ramiprila nije pokazala akutno toksično dejstvo kod glodara i pasa. Studije hronične oralne primene sprovedene su na pacovima, psima i majmunima. Kod sve tri vrste nađene su naznake promena u koncentraciji elektrolita u plazmi i u krvnoj slici.

Kao posledica farmakodinamske aktivnosti ramiprila kod pasa i majmuna je primećeno izraženo uvećanje jukstaglomerularnog aparata pri primeni dnevnih doza od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni su podnosili dnevne doze od 2, 2,5 i 8 mg/kg/dan, tim redom, bez štetnih dejstava. Primećeno je ireverzibilno oštećenje bubrega kod mladunaca pacova kod kojih je primenjena pojedinačna doza ramiprila.

Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova, kunića i majmuna nisu pokazale teratogena svojstva ramiprila. Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Primena ramiprila kod ženki pacova tokom trudnoće i laktacije dovela je do ireverzibilnog oštećenje bubrega (dilatacije bubrežnih čašica) kod potomstva pri primeni dnevne doze od 50 mg/kg ili više.

Obimna ispitivanja mutagenosti korišćenjem većeg broja sistema testiranja nisu pokazala da ramipril ima mutagena ili genotoksična svojstva. Dugoročne studije karcinogenosti na miševima i pacovima nisu pružile dokaz o karcinogenim efektima.

Trinomia, 20 mg/100 mg/2,5 mg, kapsula tvrda Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E 460); talk (E553);

natrijum-skrobglikolat (tip A); laktoza, monohidrat;

skrob, preželatinizovan; kalcijum-karbonat (E170); hidroksipropilceluloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

hipromeloza (E464); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk (E553);

soja lecitin (E322);

ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietilcitrat (E1505); povidon;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441);

titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); Mastilo: šelak;

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

amonijum-hidroksid.

Trinomia, 20 mg/100 mg/5 mg, kapsula tvrda Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E 460); talk (E553);

natrijum-skrobglikolat (tip A); laktoza, monohidrat;

skrob, preželatinizovan; kalcijum-karbonat (E170); hidroksipropilceluloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

hipromeloza (E464); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga:

polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk (E553);

soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietilcitrat (E1505); povidon;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441);

titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172), Mastilo: šelak;

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

amonijum-hidroksid.

Trinomia, 20 mg/100 mg/10 mg, kapsula tvrda

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E 460); talk (E553);

natrijum-skrobglikolat (tip A); laktoza, monohidrat;

skrob, preželatinizovan; kalcijum-karbonat (E170); hidroksipropilceluloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

hipromeloza (E464); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga:

polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk (E553);

soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietilcitrat (E1505); povidon;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441);

titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid,crveni (E172), Mastilo: šelak;

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

amonijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Al-OPA/Al/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Trinomia sadrži tri aktivne supstance: atorvastatin, acetilsalicilnu kiselinu i ramipril.

Acetilsalicilna kiselina pripada grupi lekova koji imaju antiagregacijsko dejstvo, koje sprečava slepljivanje ćelija krvi i formiranje krvnih ugrušaka.

Atorvastatin pripada grupi lekova koji se nazivaju statini i koji normalizuju nivo lipida (masnoća) u krvi. Ovi lekovi se koriste za snižavanje nivoa masnoća, poznatih kao holesterol i trigliceridi u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masnoća i druge promene načina života nisu dale rezultate. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, atorvastatin se može primenjivati u cilju smanjenja tog rizika, čak iako je nivo holesterola u granicama normale. U toku lečenja atorvastatinom treba nastaviti sa dijetom sa smanjenim unosom masnoće.

Ramipril pripada grupi lekova koji se nazivaju ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima), koji deluju tako što smanjuju proizvodnju određenih supstanci u organizmu koje mogu da povećaju krvni pritisak; opuštaju i proširuju krvne sudove; i olakšavaju srcu da pumpa krv kroz telo.

Lek Trinomia se primenjuje kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta adekvatna kontrola simptoma istovremenom primenom ove tri aktivne supstance (acetilsalicilne kiseline, atorvastatina i ramiprila) u istim dozama, a u cilju smanjivanja rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata koji su prethodno već imali neki kardiovaskularni događaj.

• ste alergični na acetilsalicilnu kiselinu, druge salicilate ili tartrazin (supstanca za bojenje). Znaci alergijske reakcije mogu biti osip, poteškoće prilikom gutanja ili disanja, otok usana, lica, grla ili jezika.
• ste alergični na ramipril ili neki drugi ACE inhibitor.
• ste alergični na atorvastatin, ili slične lekove za snižavanje nivoa masnoća u krvi ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ste alergični na soju ili kikiriki.
• ste ranije imali napade astme ili druge reakcije preosetljivosti na određene lekove za ublažavanje bolova, povišene telesne temperature ili zapaljenja (salicilate ili druge nesteroidne antiinflamatorne lekove).
• bolujete ili ste ikada bolovali od čira na želucu i/ili imate ili ste ikada imali krvarenja u želucu/tankom crevu ili druge vrste krvarenja kao što je cerebrovaskularno krvarenje.
• ste pod velikim rizikom od krvarenja (hemofilija).
• imate srčano oboljenje koje nije adekvatno kontrolisano (tešku srčanu slabost).
• uzimate 15 mg ili više metotreksata nedeljno.
• imate dijabetes (šećernu bolest) ili oštećenje funkcije bubrega ili uzimate lekove za sniženje krvnog pritiska koji sadrže aliskiren.
• imate nazalne polipe (otok sluzokože nosa) povezane sa astmom.
• imate teško oboljenje jetre ili bubrega.
• dođe do poremećaja vrednosti dobijenih testovima funkcije jetre.
• kod žena u reproduktivnom periodu, ukoliko ne koristite efikasne mere kontracepcije.
• ste trudni ili pokušavate da zatrudnite.
• dojite.
• uzimate sledeće lekove:
• inhibitore HIV proteaze kao što je tipranavir ili ritonavir (lekovi koji se koriste u lečenju HIV-a)
• ciklosporin (lek koji se najčešće koristi nakon transplantacije organa).
• ste ikada imali ozbiljnu alergijsku reakciju koja se naziva „angioedem“. Znaci uključuju svrab, koprivnjaču (urtikariju), crvene mrlje na šakama, stopalima i u grlu, otok grla i jezika, otok oko očiju i usana, otežano disanje i gutanje.
• ste na dijalizi ili nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od toga koja se mašina koristi u procesu filtracije, primena leka Trinomia može da bude neodgovarajuća.
• imate problem sa bubrezima takav da je cirkulacija u bubrezima smanjena (stenoza bubrežne arterije).
• je vaš krvni pritisak izuzetno nizak ili nestabilan. Vaš lekar će izvršiti procenu krvnog pritiska.
• ste mlađi od 18 godina, kod dece mlađe od 16 godina sa povišenom telesnom temperaturom, gripom ili ovčijim boginjama postoji rizik od razvoja Reye-ovog sindroma.
• koristite kombinaciju lekova glekaprevir/pibrentasvir u terapiji hepatitisa C
• ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje nekog tipa dugotrajne (hronične) srčane insuficijencije (srčane slabosti) kod odraslih jer je povećan rizik za pojavu angioedema (nagla pojava otoka dubokog sloja kože u predelu kao što je grlo).
• uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od angioedema može biti povećan:
• racekadotril, lek u terapiji dijareje (proliva);
• lekovi koji se koriste za prevenciju odbacivanja organa nakon transplatacije i u terapiji kancera (npr, temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti);

Posebno razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki od sledećih lekova:

Suplementi kalijuma (uključujući zamene za so koje sadrže kalijum), diuretike koji štede kalijum i ostale lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol protiv bakterijskih infekcija, ciklosporin koji je imunosupresivni lek koji se koristi u prevenciji odbacivanja transplantiranih organa i heparin koji se koristi za razređivanje krvi i prevenciju stvaranja ugrušaka).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Trinomia:

• ukoliko ste alergični na druge lekove protiv bolova ili antiinflamatorne lekove, druge lekove za lečenje povišene telesne temperature, reumatizma, osim acetilsalicilne kiseline, ili na druge supstance koje mogu da izazovu alergiju;
• ukoliko bolujete od drugih alergija (npr. reakcije na koži, svrab, koprivnjača);
• ukoliko bolujete od bronhijalne astme, polenske kijavice, oticanja sluzokože nosa ili hronične bolesti pluća;
• pre operacije ili manje intervencije kao što je vađenje zuba, zbog povećane tendencije ka krvarenju. U ovim slučajevima može biti potreban privremeni prekid uzimanja leka Trinomia;
• ukoliko ste ranije imali čir na želucu ili crevima ili krvarenje;
• ukoliko istovremeno uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi, lekove protiv bolova, povišene telesne temperature ili zapaljenja (nesteroidne antiinflamatorne lekove kao što je ibuprofen), kortikosteroide (koji se koriste za lečenje alergija ili zapaljenja), antidepresive, kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI);
• ako uzimate ili ste tokom prethodnih 7 dana uzimali lek fusidinska kiselina (lek protiv bakterijskih infekcija) oralno ili ste primali injekciju. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Trinomia može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza);
• ukoliko koriste bilo koji od sledećih lekova za sniženje krvnog pritiska:
• blokatore angiotenzin II receptora (takođe potnate kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan) a naročito ako imate probleme sa bubrezima uzrokovane dijabetesom (šećernom bolešću)
• aliskiren
• Vaš lekar može na redovnim kontrolama da Vam proverava funkciju bubrega, krvni pritiask, koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Pogledajte odeljajk „Lek Trinomia ne smete uzimati“;
• ukoliko imate ili ste imali probleme sa srcem, jetrom ili bubrezima. Lečenje lekom Trinomia može da bude neodgovarajuće za Vas;
• ukoliko imate nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze;
• ukoliko postoji rizik za razvoj gihta, zato što acetilasalicilna kiselina može da smanji izlučivanje mokraćne kiseline. U određenim situacijama ovo može da pokrene napad gihta;
• Vaš lekar će Vas uputiti na laboratorijske analize krvi pre započinjanja terapije lekom Trinomia kao i redovno tokom terapije. Na taj način se proverava funkcija jetre;
• ukoliko konzumirate velike količine alkohola;
• ukoliko imate ozbiljnu oslabljenu funkciju pluća;
• ukoliko ste izgubili dosta elektrolita ili tečnosti (usled povraćanja, proliva, prekomernog znojenja, dijete sa smanjenim unosom soli, usled dugotrajne primene diuretika ili posle dijalize);
• ukoliko treba da se podvrgnete lečenju za smanjivanje alergije na ujed pčele ili ose (desenzitizacija);
• ukoliko imate povećanu koncentraciju kalijuma u krvi (što se utvrđuje na osnovu rezultata laboratorijakih analiza krvi);
• ukoliko imate kolageno vaskularno oboljenje kao što je skleroderma ili sistemski eritematozni lupus.

Ukoliko osetite neobjašnjiv bol, osetljivost ili slabost u mišićima, odmah se obratite svom lekaru. U retkim slučajevima problemi sa mišićima mogu da budu ozbiljni, uključujući oštećenje mišića koje dovodi do oštećenja bubrega, a veoma retko i do smrtnog ishoda.

Obavezno obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko osetite slabost mišića koja ne prolazi. Mogu biti potrebni dodatni testovi i lekovi kako bi se mišićna slabost utvrdila i lečila.

Rizik od oštećenja mišića je veći kod određenih grupa pacijenata. Recite Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od navedenog u nastavku odnosi na vas:

• ukoliko ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje nakupine tečnosti u mozgu usled prethodnih moždanih udara
• ukoliko imate probleme sa bubrezima
• ukoliko imate probleme sa štitastom žlezdom
• ukoliko ste ranije imali probleme sa mišićima tokom terapije drugim lekovima za smanjenje nivoa masnoća u krvi (npr. drugi statini, ili fibrati)
• ukoliko u porodici imate nasledno oboljenje mišića
• ukoliko redovno konzumirate velike količine alkohola
• ukoliko imate više od 70 godina.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvi pre, a verovatno i tokom lečenja da bi predvideo rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima. Poznato je da se povećava rizik od neželjenih reakcija na mišićima, kao što je rabdomioliza, kada se određeni lekovi uzimaju istovremeno (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Trinomia”).

Tokom terapije ovim lekom Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili ste pod rizikom od razvoja ovog oboljenja. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate veliki nivo šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak.

Generalno se preporučuje da se dehidratacija, hipovolemija ili nedostatak elektrolita koriguju pre započinjanja lečenja (kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (srčanom slabošću) moraju se pažljivo proceniti koristi ovih korekcija u odnosu na rizike preopterećenja tečnošću i elektrolitima).

Drugi lekovi i lek Trinomia

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, zbog toga što je moguće da neki od njih utiču na dejstvo leka Trinomia ili da lek Trinomia utiče na njihovo dejstvo.

Lek Trinomia sadrži acetilsalicilnu kiselinu, koja može da utiče na dejstvo nekih lekova, kao što i drugi lekovi mogu da utiču na njeno dejstvo. Recite svom lekaru ukoliko uzimate neke od sledećih lekova, koji mogu da povećaju mogućnost pojave neželjenih reakcija:

• antikoagulansi (lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi, npr. kumarin i heparin) i lekovi koji razgrađuju krvne ugruške mogu da pojačaju rizik od krvarenja. U tom slučaju treba obratiti pažnju na znake spoljašnjeg ili unutrašnjeg krvarenja (na primer modrice) pre primene ovih lekova.
• drugi inhibitori agregacije trombocita (lekovi koji zaustavljaju slepljivanje i grupisanje krvnih pločica) npr. tiklopidin, klopidogrel mogu da pojačaju rizik od krvarenja.
• lekovi koji sadrže kortizon ili supstance slične kortizonu, kao što je prednizolon (izuzetak su proizvodi koji se nanose na kožu ili terapija kortizonom u supstitucionoj terapiji Adisonove bolesti) povećavaju rizik od nastanka neželjenih reakcija u gastrointestinalnom traktu.
• drugi lekovi protiv bolova ili zapaljenja (nesteroidni analgetici, kao što je ibuprofen ili indometacin) i drugi lekovi za lečenje reumatizma povećavaju rizik od krvarenja i ulkusa u gastrointestinalnom traktu.
• antidijabetici (lekovi koji se koriste za smanjenje koncentracije glukoze u krvi) mogu da dodatno smanje koncentraciju glukoze u krvi.
• digoksin (lek koji se koristi za lečenje bolesti srca)
• metotreksat (lek koji se koristi za lečenje karcinoma i kod određenih reumatskih bolesti).
• valproinska kiselina koja se koristi za lečenje konvulzivnih napada (epilepsije).
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) (lekovi koji se koriste za lečenje depresije) mogu da povećaju rizik od krvarenja u gastrointestinalnom traktu.
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata nakon transplantacije organa)
• vankomicin (vrsta antibiotika) može da izazove probleme sa sluhom.

Recite lekaru ukoliko uzimate neki od navedenih lekova koji mogu da umanje dejstvo acetilsalicilne kiseline:

• lekovi koji dovode do povećanog izlučivanja urina (diuretici, antagonisti aldosterona, kao što su spironolakton i kanrenoat, diuretici Henleove petlje kao što je furosemid).
• lekovi koji podstiču izlučivanje mokraćne kiseline (npr. probenecid i benzbromaron).
• ibuprofen: može da oslabi dejstvo acetilsalicilne kiseline na sprečavanje agregacije krvnih pločica.
• metamizole: metamizole (lek koji se koristi za ublažavanje bola i snižavanje povišene telesne temperature) može da smanji dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita (krvnih pločica koje se međusobno slepe i formiraju krvni ugruška), kada se uzimaju istovremeno. Zbog toga ovu kombinaciju lekova treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji uzimaju male doze acetilsalicilne kiseline u kardioprotektivne svrhe.

Recite svom lekaru ukoliko uzimate neke od sledećih lekova, acetilsalicilna kiselina može da umanji njihovo dejstvo:

• interferon alfa: acetilsalicilna kiselina može da smanji dejstvo interferona alfa.
• lekovi za lečenje manično-depresivnih poremećaja (litijum).
• antacidi (za lečenje problema sa varenjem).
• barbiturati (za lečenje epileptičnih napada (konvulzija)).
• zidovudin ( za lečenje HIV infekcije)
• fenitoin (lek za lečenje epilepsije)
• acetilsalicilna kiselina može da izmeni rezultate laboratorijskih analiza krvi i urina.

Lek Trinomia sadrži atorvastatin, koji takođe može da utiče na dejstvo nekih lekova. Takođe, neki lekovi mogu izmeniti terapijsko dejstvo atorvastatina. Ovakva vrsta međusobne interakcije može povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića opisano u odeljku 4. Recite svom lekaru ukoliko uzimate sledeće lekove:

• ciklosporin (lek koji se često koristi nakon transplantacije organa)
• neki antibiotici i lekovi protiv gljivičnih infekcija (npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin)
• ukoliko treba da uzimate fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, potrebno je da privremeno prekinete uzimanje ovog leka. Vaš lekar će vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Trinomia. Uzimanje leka Trinomia sa fusidinskom kiselinon, može retko dovesti do mišićne slabosti, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija u vezi rabdomiolize vidite odeljak 4.
• lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, sakvinavir, efavirenz, kombinacija tipranavir/ritonavir i dr.
• lekovi iz drugih grupa koji normalizuju nivo masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• neki lekovi koji se koriste za lečenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elvasvir/grazoprevir.
• neki blokatori kalcijumovih kanala, koji se primenjuju za lečenje angine pektoris i povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; kao i lekovi za regulaciju srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron.
• drugi lekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa atorvastatinom, uključujući ezetimib (za snižavanje nivoa holesterola), varfarin (protiv zgrušavanja krvi), oralne kontraceptive, stiripentol (lek za

lečenje epilepsije), fenazon (lek za ublažavanje bolova), cimetidin (antagonist H2 receptora), kolhicin (lek za lečenje gihta) i antacidi (lekovi za neutralizaciju želudačne kiseline, koji sadrže aluminijum i magnezijum).

• lekovi koji se izdaju bez lekarskog recepta: kantarion .

Lek Trinomia sadrži ramipril, koji takođe može da utiče na dejstvo nekih lekova. Takođe, neki lekovi mogu izmeniti terapijsko dejstvo ramiprila. Recite svom lekaru ukoliko uzimate sledeće lekove, jer oni mogu da povećaju mogućnost nastanka neželjenih reakcija:

• lekovi za lečenje kancera (raka) (hemioterapija)
• lekovi za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa, kao što je ciklosporin
• diuretici (lekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma), kao što je furosemid
• lekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi kao što su spironolakton, triamteren, amilorid, soli kalijuma i heparin (protiv zgrušavanja krvi)
• steroidni lekovi protiv zapaljenja, kao što je prednizolon
• alopurinol (za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u krvi)
• prokainamid (za lečenje srčane aritmije).

Kažite lekaru ukoliko uzimate neki od sledećih lekova jer oni mogu da umanje dejstvo ramiprila:

• lekovi za lečenje sniženog krvnog pritiska, šoka, srčane slabosti, astme ili alergija, kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin. Ako koristite ove lekove neophodno je da Vam lekar proveri krvni pritisak.

Kažite lekaru ukoliko uzimate neki od sledećih lekova jer primena ramiprila može da utiče na njihovo dejstvo:

• lekovi za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti), kao što su oralni antidijabetici i insulin (lekovi za smanjenje koncentracije šećera u krvi). Ramipril može smanjiti koncentraciju šećera u krvi. Potrebno je redovno kontrolisati koncentraciju šećera u krvi tokom primene leka Trinomia.
• litijum (za lečenje nekih psihičkih oboljenja). Ramipril može da poveća koncentraciju litijuma u krvi. Zbog toga je potrebno da Vaš lekar redovno prati koncentraciju litijuma u Vašoj krvi.

Vaš lekar će možda morati da promeni Vašu dozu i/ili preduzme druge mere opreza ukoliko uzimate blokatore angiotenzin II receptora ili aliskiren (videti odeljak „Lek Trinomia ne smete uzimati“ i

„Upozorenja i mere opreza“).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se lekaru pre primene leka Trinomia.

Uzimanje leka Trinomia sa hranom ili pićima

Alkohol povećava rizik za pojavu čira i krvarenja u želucu i crevima. Pored toga, alkohol može da ima aditivni efekat sa lekovima koji snižavaju krvni pritisak. Zbog toga se ne preporučuje konzumiranje alkohola tokom lečenja lekom Trinomia.

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više komponenti koje utiču na način na koji organizam koristi neke lekove, uključujući i lek Trinomia. Treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Lek Trinomia treba primenjivati po mogućstvu posle obroka (videti odeljak 3).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, ne smete da uzimate lek Trinomia. Ukoliko zatrudnite tokom lečenja lekom Trinomia, odmah prekinite sa primenom leka i obratite se svom lekaru. U slučaju planirane trudnoće, treba unapred preći na odgovarajuću alternativnu terapiju.

Ne smete uzimati lek Trinomia tokom dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja. Pre primene bilo kog leka, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom primene leka Trinomia može se javiti vrtoglavica. Ovo se češće dešava pri prelasku sa drugih lekova na lek Trinomia, ili pri povećavanju doze leka. Ukoliko se ovo desi, nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

Lek Trinomia sadrži laktozu, monohidrat i sojin lecitin.

Lek Trinomia sadrži šećer pod nazivom laktoza, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Trinomia sadrži sojin lecitin. U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje ne koristiti ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je lekar propisao. Ukoliko niste sigurni, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Način primene

Ovaj lek se primenjuje oralno, po mogućstvu nakon obroka. Kapsulu progutajte celu, sa malo tečnosti.

Kapsulu ne smete da otvarate, drobite niti žvaćete.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jednom dnevno.

Vaš lekar će da odredi odgovarajuću dozu leka, na osnovu vašeg zdravstvenog stanja, trenutne terapije i rizika.

Ako ste uzeli više leka Trinomia nego što treba

Vrtoglavica i zujanje u ušima, posebno kod starijih pacijenata, mogu biti simptomi teške intoksikacije. Odmah se obratite lekaru ili idite do najbliže zdravstvene ustanove. Nemojte da upravljate vozilom do bolnice; neka vas neko drugi odveze ili pozovite hitnu pomoć. Ponesite pakovanje leka kako bi lekar znao koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Trinomia

Ukoliko propustite dozu leka, uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu!

Ako naglo prestanete da uzimate lek Trinomia

Ne prekidajte sa primenom leka Trinomia bez konsultacije sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa primenom leka Trinomia, i odmah se obratite lekaru, ukoliko se pojavi neka od sledećih neželjeni reakcija ili simptoma – može vam biti potrebna hitna medicinska pomoć, recite odmah svom lekaru ili idite do najbliže zdravstvene ustanove ili službe hitne pomoći:

• U veoma retkim slučajevima prijavljena je crna (katranasta) preboljenost stolice ili povraćanje sa primesama krvi (znaci ozbiljnog krvarenja u želucu).
• Retko su prijavljene reakcije preosetljivosti na koži, respiratornom traktu, gastrointestinalnom traktu i kardiovaskularnom sistemu, posebno kod pacijenata sa astmom. Moguća je pojava sledećih simptoma: nizak krvni pritisak, pojava respiratornog distresa, rinitis (zapaljenje sluzokože nosa), nazalna kongestija (otok sluzokože nosa), alergijski šok, otok lica, jezika i grla (Quincke-ov edem).
• Ozbiljna krvarenja, kao što je cerebralno krvarenje, koja mogu u pojedinim slučajevima biti životno ugrožavajuća, prijavljena su retko ili veoma retko, i pretežno kod pacijenata čiji krvni pritisak nije

kontrolisan i/ili koji su bili istovremeno na terapiji antikoagulansima (lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi).

• Bol u mišićima, osetljivost, slabost, ruptura, grčevi u mišićima ili crveno-smeđa prebojenost urina. Ukoliko osetite slabost, osetljivost ili bol u mišićima, crveno-smeđu prebojenost urina, a posebno ukoliko se u isto vreme ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu, jer ova neželjena dejstva mogu biti izazvani značajnim oštećenjem mišića koje može biti životno ugrožavajuće i dovesti do problema sa bubrezima. Veoma retko dolazilo je i do smrtnog ishoda.
• Retko su prijavljene reakcije preosetljivosti (alergijske reakcije) kao što su: otok lica, jezika ili grla koji otežava gutanje ili disanje, kao i svrab i osip.
• Ozbiljna bolest praćena ljuštenjem i otokom kože, pojavom plikova na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom telesnom temperaturom. Osip na koži u obliku ružičasto-crvenih pečata, posebno na dlanovima i tabanima, koji mogu prerasti u plikove.
• Retko je prijavljeno zapaljenje jetre praćeno žutom prebojenošću kože i beonjača, svrabom, tamno prebojenim urinom ili bledom stolicom, oštećenje funkcije jetre (veoma retko).
• Retko je prijavljeno zapaljenje pankreasa, često praćeno jakim bolom u stomaku.
• Sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaje u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko osetite sledeće simptome:

• Ubrzan rad srca, neujednačeni ili snažni otkucaji srca (palpitacije), bol u grudima, stezanje u grudima ili ozbiljnija stanja, kao što je srčani ili moždani udar.
• Kratak dah ili kašalj. Ovo mogu biti znaci problema sa plućima.
• Lakše stvaranje modrica, krvarenje koje duže traje od uobičajenog, bilo koji znak krvarenja (npr. krvarenje desni), ljubičaste tačkice na koži, veća sklonost ka infekcijama nego što je to uobičajeno, bol u grlu, povišena telesna temperatura, osećaj umora, nesvestice, vrtoglavice ili bledilo kože. Ovo mogu biti znaci problema sa krvlju ili sa koštanom srži.
• Snažan bol u stomaku koji može da se proširi i na leđa. Ovo može biti znak pankreatitisa (zapaljenja pankreasa).
• Povišena telesna temperatura, jeza, zamor, gubitak apetita, bol u želucu, mučnina, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo mogu biti znaci problema sa jetrom, kao što je hepatitis (zapaljenje jetre) ili oštećenja jetre.

Neželjena dejstva pojedinačnih komponenti leka: acetilsalicilne kiseline, atorvastatina ili ramiprila: Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite sledeće neželjene reakcije, ukoliko se one pogoršaju ili ukoliko traju duže od nekoliko dana.

Acetilsalicilna kiselina

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gastrointestinalni poremećaji kao što su gorušica, mučnina, povraćanje, bol u želucu i proliv;
• manji gubitak krvi iz gastrointestinalnog trakta (mikro-krvarenje).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gastrointestinalno krvarenje ili ulkusi (čirevi);
• nakon dugotrajne primene leka Trinomia može da se javi anemija usled nedostatka gvožđa kao posledica skrivenih gubitaka krvi iz gastrointestinalnog trakta;
• gastrointestinalni uklusi (čirevi) mogu da se jave, ali veoma retko izazivaju perforacije (pucanje čira);
• zapaljenje gastrointestinalnog trakta;
• reakcije na koži.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje, kao što je krvarenje iz nosa, desni, kože ili urinarnog trakta i reproduktivnih organa sa mogućim produženim vremenom krvarenja. Ovaj efekat može trajati 4 do 8 dana nakon terapije.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane vrednosti dobijene u testovima funkcije jetre;
• poremećaj funkcije bubrega;
• smanjena koncentracija glukoze u krvi (hipoglikemija);
• acetilsalicilna kiselina i u malim dozama smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik, ovo može da izazove napade gihta u određenim situacijama;
• osipi na koži i sluzokoži praćeni povišenom telesnom temperaturom (multiformni eritem).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Glavobolja, vrtoglavica, konfuzna stanja, poremećaj sluha ili zujanje u ušima (tinitus), posebno kod starijih pacijenata mogu se javiti simptomi predoziranja (videti odeljak „Ako ste uzeli više leka Trinomia nego što treba”).

Atorvastatin

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena pri primeni nekih statina (isti tip lekova)

• poremećaj seksualne funkcije;
• depresija;
• problemi sa disanjem, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu;
• dijabetes (šećerna bolest): verovatnoća pojave je veća ukoliko imate veliku koncentraciju šećera i nivo masnoća u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Lekar će Vas pažljivo pratiti tokom lečenja ovim lekom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa;
• alergijske reakcije;
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti), treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi), povećanje vrednosti kreatin kinaze u krvi;
• glavobolja;
• mučnina, otežano pražnjenje creva, gasovi, poremećaj varenja, proliv;
• bol u zglobovima, bol u mišićima i bol u leđima;
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• anoreksija (gubitak apetita), povećanje telesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od dijabetesa, treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi);
• noćne more, nesanica;
• vrtoglavica, osećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osetljivost za dodir i bol, promena čula ukusa, gubitak pamćenja;
• zamućen vid;
• zujanje u ušima i/ili glavi;
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem delu trbuha, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje dovodi do bola u želucu);
• hepatitis (zapaljenje jetre);
• osip, osip na koži i svrab, koprivnjača, gubitak kose;
• bol u vratu, zamor mišića;
• zamor, subjektivni osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena telesna temperatura;
• pozitivan nalaz belih krvnih ćelija u urinu.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vida;
• utrnulost ili mravinjanje na prstima ruku i nogu;
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica;
• holestaza (žuta prebojenost kože i beonjača);
• povrede tetiva.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje u plućima, bol i stezanje u

grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i grla, otežano disanje, kolaps;

• gubitak sluha;
• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca i žena);
• teška oboljenja jetre.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• slabost mišića koja ne prolazi. Ramipril

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja ili zamor;
• osećaj vrtoglavice, koji se češće dešava nakon prve doze leka Trinomia ili prilikom povećanja doze;
• nesvestica, hipotenzija (neuobičajeno nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju ili sedanju;
• suv, nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili bronhitis, kratak dah;
• bolovi u želucu ili crevima, proliv, problemi sa varenjem, mučnina i povraćanje;
• osip na koži, sa ili bez uzdignutih površina;
• bol u grudima;
• grčevi ili bol u mišićima;
• testovi analize krvi pokazuju povećane koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa ravnotežom (vertigo);
• svrab i neuobičajene reakcije na koži, kao što su utrnulost, mravinjanje, peckanje, osećaj žarenja ili gmizanja po koži (parestezija);
• gubitak čula ukusa ili promene čula ukusa;
• problemi sa spavanjem;
• depresija, anksioznost, nervoza ili nemir;
• zapušen nos, teškoće sa disanjem ili pogoršanje astme;
• oticanje u crevima (intestinalni angioedem), sa simptomima kao što su bol u stomaku, povraćanje i proliv;
• gorušica, otežano pražnjenje creva ili suva usta;
• pojačano mokrenje;
• pojačano znojenje;
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija);
• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca;
• otok ruku i nogu, koji može biti znak da Vaš organizam zadržava više vode nego što je uobičajeno;
• naleti crvenila praćeni osećajem vrućine;
• zamućen vid;
• bol u zglobovima;
• povišena telesna temperatura;
• seksualna nesposobnost kod muškaraca, smanjena seksualna želja kod muškaraca i žena;
• testovi krvi pokazuju povećan broj jedne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija);
• testovi krvi pokazuju promene u radu jetre, pankreasa i bubrega.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj nestabilnosti ili zbunjenosti;
• crven i otečen jezik;
• jako perutanje ili ljuštenje kože, sitnozrnasti osip praćen svrabom;
• problemi sa noktima (gubitak ili odvajanje noktiju);
• osip ili modrice na koži;
• mrlje na koži i hladni ekstremiteti;
• crvenilo, svrab, otok ili suzenje očiju;
• poremećaji sluha i zvonjenje u ušima;
• osećaj slabosti;
• analize krvi koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija ili krvnih pločica ili smanjenu vrednost hemoglobina.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana osetljivost na sunce.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• poremećaj pažnje;
• otok usana;
• testovi analize krvi pokazuju smanjen broj krvnih ćelija;
• testovi analize krvi pokazuju smanjenu koncentraciju natrijuma u krvi;
• promene boje prstiju na rukama ili nogama kada je hladno i peckanje ili bol pri zagrevanju prstiju (Raynaud-ov fenomen);
• uvećanje dojki kod muškaraca;
• usporeno ili otežano reagovanje;
• osećaj vreline;
• poremećaj čula mirisa;
• gubitak kose.

Neželjena dejstva leka Trinomia (acetilsalicilna kiselina, atrovastatin ili ramipril)

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gastrointestinalni poremećaji kao što su gorušica, mučnina, povraćanje, bol u želucu i proliv;
• manji gubitak krvi iz gastrointestinalnog trakta (mikro-krvarenje)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa;
• suv, nadražajni kašalj, zapaljenje sinusa (sinuzitis) ili bronhitis, kratak dah;
• bol u grudima;
• otežano pražnjenje creva, gasovi, poremećaj varenja;
• bolovi u želucu ili crevima, povraćanje;
• glavobolja ili zamor;
• osećaj vrtoglavice, koji se češće dešava nakon prve doze leka Trinomia ili prilikom povećanja doze;
• nesvestica, hipotenzija (neuobičajeno nizak krvni pritisak), naročito pri naglom ustajanju ili sedanju;
• alergijske reakcije;
• osip na koži, sa ili bez uzdignutih površina;
• grčevi ili bol u mišićima;
• bol u zglobovima, bol u leđima;
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre;
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od dijabetesa (šečerne bolesti), treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi), povećanje vrednosti kreatin kinaze u krvi;
• testovi analize krvi pokazuju povećane koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gastrointestinalno krvarenje ili ulkusi (čirevi), ali veoma retko sa perforacijom;
• zapaljenje gastrointestinalnog trakta;
• anoreksija (gubitak apetita), povećanje telesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od dijabetesa, treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi);
• podrigivanje, bol u gornjem i donjem delu trbuha, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje dovodi do bola u želucu);
• oticanje u crevima (intestinalni angioedem), sa simptomima kao što su bol u stomaku, povraćanje i proliv;
• nakon dugotrajne primene leka Trinomia može da se javi anemija usled nedostatka gvožđa kao posledica skrivenih gubitaka krvi iz gastrointestinalnog trakta;
• reakcije na koži;
• osip na koži, svrab, koprivnjača, gubitak kose;
• noćne more, nesanica;
• problemi sa spavanjem;
• vrtoglavica, osećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima na rukama i nogama, smanjena osetljivost za dodir i bol, promena čula ukusa, gubitak pamćenja;
• problemi sa ravnotežom (vertigo);
• zamućen vid;
• zujanje u ušima i/ili glavi;
• gubitak čula ukusa ili promene čula ukusa;
• svrab i neuobičajene reakcije na koži, kao što su utrnulost, mravinjanje, peckanje, osećaj žarenja ili gmizanja po koži (parestezija);
• depresija, anksioznost, nervoza ili nemir;
• hepatitis (zapaljenje jetre);
• bol u vratu, zamor mišića;
• zamor, subjektivni osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, slabost, bol u grudima, otok, posebno skočnog zgloba, povišena telesna temperatura;
• zapušen nos, teškoće sa disanjem ili pogoršanje astme;
• suva usta;
• pojačano znojenje;
• pojačano mokrenje;
• otok ruku i nogu, koji može biti znak da Vaš organizam zadržava više vode nego što je uobičajeno;
• naleti crvenila praćeni osećajem vrućine;
• povišena telesna temperatura;
• ubrzani ili nepravilni otkucaji srca;
• seksualna nesposobnost kod muškaraca, smanjena seksualna želja kod muškaraca i žena;
• pozitivan nalaz belih krvnih ćelija u urinu;
• testovi krvi pokazuju povećan broj jedne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija);
• testovi krvi pokazuju promene u radu jetre, pankreasa i bubrega.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje, kao što je krvarenje iz nosa, desni, kože ili urinarnog trakta i reproduktivnih organa sa mogućim produženim vremenom krvarenja. Ovaj efekat može trajati 4 do 8 dana nakon terapije;
• utrnulost ili mravinjanje na prstima ruku i nogu;
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica;
• holestaza (žuta prebojenost kože i beonjača);
• povrede tetiva;
• osećaj nestabilnosti ili zbunjenosti;
• crven i otečen jezik;
• jako perutanje ili ljuštenje kože, sitnozrnasti osip praćen svrabom;
• problemi sa noktima (gubitak ili odvajanje noktiju);
• mrlje na koži i hladni ekstremiteti;
• crvenilo, svrab, otok ili suzenje očiju;
• poremećaji sluha;
• analize krvi koje pokazuju smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija ili krvnih pločica ili smanjenu vrednost hemoglobina.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane vrednosti dobijene u testovima funkcije jetre.
• teška oboljenja jetre
• acetilsalicilna kiselina i u malim dozama smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik, ovo može da izazove napade gihta u određenim situacijama;
• alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje u plućima, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i grla, otežano disanje, kolaps
• preosetljivost na sunčevu svetlost
• gubitak sluha
• ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca i žena)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• poremećaj pažnje;
• otok usana;
• promene boje prstiju na rukama ili nogama kada je hladno i peckanje ili bol pri zagrevanju prstiju (Raynaud-ov fenomen);
• usporeno ili otežano reagovanje;
• osećaj vreline;
• poremećaj čula mirisa;
• testovi analize krvi pokazuju smanjen broj krvnih ćelija;
• testovi analize krvi pokazuju smanjenu koncentraciju natrijuma u krvi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Trinomia posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Trinomia, 20 mg/100 mg/2,5 mg, kapsula tvrda

Aktivne supstance su atorvastatin, acetilsalicilna kiselina i ramipril. Jedna kapsula, tvrda sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 2,5 mg ramiprila.

Pomoćne supstance:

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E 460); talk (E553); natrijum-skrobglikolat (tip A); laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; kalcijum-karbonat (E170); hidroksipropilceluloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; hipromeloza (E464); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga:

polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk (E553); soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietilcitrat (E1505); povidon; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crni (E172);

Mastilo: šelak; gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; amonijum-hidroksid.

Trinomia, 20 mg/100 mg/5 mg, kapsula tvrda

Aktivne supstance su atorvastatin, acetilsalicilna kiselina i ramipril. Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum-trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 5 mg ramiprila.

Pomoćne supstance:

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E 460); talk (E553); natrijum-skrobglikolat (tip A); laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; kalcijum-karbonat (E170); hidroksipropilceluloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; hipromeloza (E464); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga:

polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk (E553); soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietilcitrat (E1505); povidon; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172), Mastilo: šelak; gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; amonijum-hidroksid.

Trinomia, 20 mg/100 mg/10 mg, kapsula tvrda

Aktivne supstance su atorvastatin, acetilsalicilna kiselina i ramipril. Jedna kapsula sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum-trihidrata), 100 mg acetilsalicilne kiseline i 10 mg ramiprila.

Pomoćne supstance:

Jezgro:

celuloza, mikrokristalna (E 460); talk (E553); natrijum-skrobglikolat (tip A); laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; kalcijum-karbonat (E170); hidroksipropilceluloza (E463); polisorbat 80 (E433); krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; hipromeloza (E464); natrijum-stearilfumarat.

Film obloga:

polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk (E553); soja lecitin (E322); ksantan guma (E415); hipromeloza (E464); trietilcitrat (E1505); povidon; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Omotač kapsule:

želatin (E441); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172),

Mastilo: šelak; gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; amonijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Trinomia i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Trinomia, 20 mg/100 mg/2,5 mg, kapsula tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnim svetlo sivim telom i kapom, sa oznakom „AAR 100/20/2.5“ koje sadrže dve film tablete acetilsalicilne kiseline bele ili skoro bele boje, sa oznakom „AS“, dve zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R2“.

Trinomia, 20 mg/100 mg/5 mg, kapsula tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnom svetlo ružičastom kapom i neprovidnim svetlo sivim telom, sa oznakom „AAR 100/20/5“ koje sadrže dve film tablete acetilsalicilne kiseline bele ili skoro bele boje, sa oznakom „AS“, dve zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R5“.

Trinomia, 20 mg/100 mg/10 mg, kapsula tvrda:

Tvrde, želatinske kapsule veličine 0 sa neprovidnim svetlo ružičastim telom i kapom, sa oznakom „AAR 100/20/10“ koje sadrže dve film tablete acetilsalicilne kiseline bele ili skoro bele boje, sa oznakom „AS“,

dve zeleno-smeđe film tablete atorvastatina sa oznakom „AT“ i jednu svetlo žutu film tabletu ramiprila sa oznakom „R1“.

Unutrašnje pakovanje je Al-OPA/Al/PVC blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O., Milorada Jovanovića 9, Beograd Proizvođač:

FERRER INTERNACIONAL, SA, Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat Del Valles, Barselona, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Trinomia, kapsula tvrda, 28 x (20 mg/100 mg/2,5 mg): 515-01-00666-21-001 od 16.12.2021.

Trinomia, kapsula tvrda, 28 x (20 mg/100 mg/5 mg): 515-01-00667-21-001 od 16.12.2021.

Trinomia, kapsula tvrda, 28 x (20 mg/100 mg/10 mg): 515-01-00668-21-001 od 16.12.2021.