Treakol® 40mg+145mg film tableta

Lek Treakol je indikovan kao dodatna terapija dijeti i fizičkoj aktivnosti kod odraslih pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom i mešovitom dislipidemijom za smanjenje koncentracije triglicerida i povećanje koncentracije HDL holesterola, a kada je koncentracija LDL holesterola dobro kontrolisana odgovarajućom dozom simvastatina u monoterapiji.

Sekundarne uzroke hiperlipidemije, poput nekontrolisanog dijabetes melitusa tipa 2, hipotireoidizama, nefrotskog sindroma, disproteinemije, opstruktivne bolesti jetre, farmakološke terapije (npr. oralna primena estrogena) ili alkoholizma, potrebno je odgovarajuće lečiti pre razmatranja terapije lekom Treakol i započeti standardni dijetetski režim za smanjenje koncentracije holesterola i triglicerida, koji se nastavlja i tokom terapije.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno, odgovarakuće jačine. Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Odgovor na terapiju potrebno je pratiti određivanjem koncentracije lipida u serumu (ukupni holesterol (TC), LDL holesterol, trigliceridi (TG)).

Stariji pacijenti (životnog doba ≥ 65 godina):

Kod starijih pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze. Preporučuje se uobičajena doza za odrasle, osim u slučaju kada je funkcija bubrega smanjena sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije < 60 mL/min/1,73 m2, kada je primena leka Treakol kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega:

Lek Treakol je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenom do teškom insuficijencijom bubrega kod kojih je procenjena brzina glomerularne filtracije < 60 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.3).

Lek Treakol se uz oprez primenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je procenjena brzina glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa je primena leka kontraindikovana kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija:

Lek Treakol je kontraindikovan kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.3).

Primena u kombinaciji sa drugim lekovima:

Kod pacijenata koji uz lek Treakol uzimaju lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza simvastatina ne sme da pređe 20 mg/dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Način primene:

Jednu film tabletu treba progutati celu sa čašom vode. Tablete ne smeju da se drobe ili žvaću. Lek se može uzeti sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2).

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. (videti i odeljak 4.4)
• Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tokom terapije sa fibratima ili ketoprofenom
• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjena stalna povećanja vrednosti transaminaza u serumu
• Poznata oboljenja žučne kese
• Hronični ili akutni pankreatitis, osim u slučaju akutnog pankreatitisa uzrokovanog teškom hipertrigliceridemijom
• Umerena do teška insuficijencija bubrega (ustanovljena brzina glomerularne filtracije < 60 mL/min/1,73 m2)
• Istovremena primena fibrata, statina, danazola, ciklosporina ili snažnih inhibitora citohroma P450 (CYP) 3A4 (videti odeljak 4.5)
• Istovremena primena glekaprevira, pibrentasavira (videti odeljak 4.5)
• Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6)
• Miopatija i/ili rabdomioliza u anamnezi pri primeni statina i/ili fibrata ili potvrđeno petostruko povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u odnosu na gornje granice fizioloških vrednost u toku ranijeg lečenja statinima (videti odeljak 4.4).

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

• Istovremena primena elbasvira ili grazoprevira (videti odeljak 4.5)
• Paralelna upotreba amjodarona, verapamila, amlodipina ili diltiazema (videti odeljak 4.5).

Mišići

Pri upotrebi hipolipemika kao što su fibrati i statini opisana je toksičnost skeletne muskulature, uključujući retke slučajeve rabdomiolize, sa ili bez bubrežne insuficijencije. Rizik od nastanka miopatije kao posledica primene statina i fibrata povezan je sa dozom pojedinačne komponente i sa vrstom fibrata.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija jetrinih transportnih proteina OATP može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija može da se javi kao rezultat inhibicije usled interakcije lekova (npr. ciklosporina) ili kod pacijenata sa genotipom SLCO1B1 c.521T>C.

Pacijenti koji su nosioci alela SLCO1B1 (gena c.521T>C) koji kodira manje aktivan OATP1B1 protein imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinu i povećan rizik od miopatija. Rizik od miopatije povezane sa velikim dozama (80 mg) simvastatina je uopšteno otprilike 1%, bez genetskog testiranja. Na osnovu rezultata ispitivanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (poznatog i kao CC) lečenih sa 80 mg imaju rizik za pojavu miopatija u toku jedne godine 15%, dok je rizik nosioca heterozigotnog C alela (CT) 1,5%. Odgovarajući rizik kod pacijenata sa najčešćim genotipom (TT) je 0,3% (videti odeljak 5.2).

Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) Veoma retko su prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon lečenja pojedinim statinima. IMNM klinički karakteriše perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu koja ne prestaje ni po prekidu primene statina.

Mere za smanjenje rizika od miopatija kao posledica interakcije lekova

Rizik od mišićne toksičnosti se može povećati ukoliko se lek Treakol istovremeno primenjuje sa drugim fibratom, statinom, niacinom, fusidinskom kiselinom ili drugim specifičnim supstancama (za specifične interakcije videti odeljak 4.5). Lekari, koji razmatraju uvođenje kombinovane terapije lekom Treakol i dozama koje smanjuju vrednosti lipida (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinska kiselina) ili lekovima koji sadrži niacin, treba pažljivo da procene odnos potencijalne koristi i rizika i da pažljivo prate pacijente na pojavu znakova i simptoma mišićnog bola, osetljivosti, ili slabosti, posebno u toku prvih meseci terapije i kada je doza bilo kog leka povećana.

Rizik od miopatije i rabdomiolize je značajno povećan istovremenom primenom simvastatina sa snažnim inhibitorima (CYP) 3A4 (videti odeljak 4.5).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (eng. breast cancer resistance protein, BCRP). Istovremena primena lekova koji su BCRP inhibitori (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; zbog toga treba razmotriti dozu simvastatina prilikom propisivanja leka. Istovremena primena elbasvira i grazoprevira sa simvastatinom nije ispitana; međutim, doza simvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju sa lekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir (videti odeljak 4.5).

Rizik od miopatije povećan je pri povećanim vrednostima inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze u plazmi (povećane koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), što može, delimično, biti posledica interakcije sa lekovima koji ometaju metabolizam simvastatina i/ili puteve transporta (videti odeljak 4.5).

Lek Treakol se ne sme istovremeno primenjivati sa fusidinskom kiselinom. Opisana je rabdomioliza (uključujući smrtne ishode) kod pacijenata koji su istovremeno primali statine i fusidinsku kiselinu (videti

odeljak 4.5). Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, mora se obustaviti primena statina tokom terapije fusidinskom kiselinom. Pacijenta treba posavetovati da odmah potraži medicinsku pomoć u slučaju da primeti simptome mišićne slabosti, bola ili osetljivosti mišića.

Terapija statinima može se ponovo nastaviti sedam dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena primena fusidinske kiseline npr. kod lečenja teških infekcija, istovremena primena leka Treakol i fusidinske kiseline treba da se razmatra od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Određivanje vrednosti kreatin-kinaze

Vrednost kreatin-kinaze ne treba meriti nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu prihvatljivog drugog uzroka povećanja vrednosti kreatin-kinaze, jer ovo otežava tumačenje dobijenih vrednosti. Ako je vrednost kreatin-kinaze značajno povećana na početku terapije (> 5x gornja granica fiziološke vrednosti), potrebno je ponovo proveriti vrednost kreatin-kinaze nakon 5 do 7 dana kako bi se dobila potvrda rezultata.

Pre početka terapije

Potrebno je svakog pacijenta informisati, pre započinja terapije ili ukoliko se doza simvastatina povećava, o riziku od miopatije, kao i da je potrebno da se odmah prijavi bol u mišićima koji se pojavio bez razloga, osetljivost ili slabost mišića.

Potreban je oprez kod predisponiranih pacijenata za pojavu rabdomiolize. U cilju utvrđivanja referentne vrednosti potrebno je na početku terapije određivanje vrednosti kreatin-kinaze u sledećim situacijama:

• stariji pacijenti ≥ 65 godina
• žene
• insuficijencija bubrega
• nekontrolisan hipotiroidizam
• hipoalbuminemija
• nasledni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi
• ranija pojava mišićne toksičnosti tokom upotrebe statina ili fibrata
• prekomeran unos alkohola

U ovim situacijama potrebno je razmotriti odnos potencijalne koristi i rizika i preporučuje se kliničko praćenje pacijenta.

U cilju utvrđivanja referentene vrednosti na početku terapije, potrebno je određivanje vrednosti kreatin- kinaze i preporučuje se kliničko praćenje pacijenta.

Ukoliko je pacijent ranije imao neko oboljenje mišića kao posledicu primene fibrata ili statina, terapiju drugim lekovima iz iste grupe treba započeti uz oprez. Ako je vrednost kreatin-kinaze znatno povećana pre početka terapije (> 5 x gornja granica fiziološke vrednosti) ne sme se započeti sa terapijom.

Ako se sumnja na miopatiju usled bilo kog drugog razloga, terapiju treba obustaviti.

Terapiju lekom Treakol treba privremeno prekinuti, nekoliko dana pre zakazanih većih elektivnih hirurških intervencija i kod svih većih medicinskih ili hirurških stanja.

Poremećaji funkcije jetre

Kod nekih pacijenata opisane su povećane vrednosti transaminaza u toku lečenja simvastatinom ili fenofibratom. U većini slučajeva povišene vrednosti transaminaza su prolazne, manje i asimptomatske bez potrebe za prekidom terapije.

Preporučuje se praćenje vrednosti transaminaza pre početka terapije, svaka 3 meseca u toku prvih 12 meseci lečenja, a potom periodično. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se javilo povećanje vrednosti transaminaza i lečenje treba obustaviti ako su vrednosti aspartat aminotransferaze (AST tj. SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT tj. SGPT) 3 puta više od gornje granice fizioloških vrednosti.

Ako se pojave simptomi koji ukazuju na hepatitis (npr. žutica, pruritus) i dijagnoza se potvrdi laboratorijskim ispitivanjem, terapiju lekom Treakol treba prekinuti.

Lek Treakol treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji unose značajne količine alkohola. Pankreatitis

Pankreatitis je opisan kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat (videti odeljak 4.3 i 4.8). Ova pojava može

predstavljati znak nedostatka efikasnosti kod pacijenata sa teškom hipertrigliceridemijom, indukovano povećanje vrednosti enzima pankreasa ili sekundarnu pojavu posredovanu formiranjem peska ili kamena u bilijarnom traktu, koja dovodi do opstrukcije zajedničkog bilijarnog kanala.

Funkcija bubrega

Lek Treakol je kontraindikovan kod umerenog do teške insuficijencije bubrega (videti odeljak 4.3).

Lek Treakol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega kod kojih je ustanovljena brzina glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.2).

Reverzibilno povećanje vrednosti kreatinina u serumu opisano je kod pacijenata koji su primali fenofibrat kao monoterapiju ili kao kombinovanu terapiju sa statinima. Povećanje vrednostikreatinina u serumu je uopšteno bilo stabilno u toku vremena, bez dokaza za dalje povećanje vrednosti u toku dugotrajne primene i koje je imalo tendenciju povratka na početne vrednosti nakon prekida terapije.

Tokom kliničkih ispitivanja, kod 10% pacijenata vrednosti kreatinina bile su povećane u odnosu na početne za više od 30 mikromola/L kod istovremene primene fenofibrata i simvastatina, u odnosu na 4,4 % pacijenata koji su primali statin kao monoterapiju. 0,3% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju imalo je klinički značajan porast vrednosti kreatinina > 200 mikromola/L.

Terapiju treba prekinuti u slučaju da vrednosti kreatinina budu 50% iznad gornje granice fizioloških vrednosti. Preporučuje se praćenje vrednosti kreatinina tokom prva 3 meseca od uvođenja terapije, a potom periodično.

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća opisani su nakon primene nekih statina i fenofibrata, naročito nakon dugotrajne primene (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju lekom Treakol.

Dijabetes melitus

Postoje neki dokazi koji ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju šećera u krvi i da kod nekih pacijenata sa visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu dovesti do hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće lečenje. Ovaj rizik, međutim, može da se prevaziđe smanjenjem vaskularnog rizika primenom statina pa to ne bi trebao da bude razlog za prestanak terapije statinom. Pacijente kod kojih postoji rizik (koncentracija glukoze na tašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

Vensko-tromboembolijski događaji

U FIELD studiji zabeležen je statistički značajan porast pojave plućne embolije (0,7% u placebo grupi u odnosu na 1,1% u fenofibrat grupi; p=0,022) i porast tromboze dubokih vena bez statističkog značaja (placebo 1,0% (48/4900) pacijenata nasuprot fenofibrata 1,4% (67/4895); p=0,074). Povećan rizik od pojave venskih trombotičkih događaja može se dovesti u vezu sa povećanom koncentracijom homocisteina, faktora rizika za trombozu i drugim neidentifikovanim faktorima. Klinički značaj još uvek nije jasan. Zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata sa anamnezom plućne embolije.

Pomoćne supstance

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

Lek sadrži laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek sadrži saharozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek sadrži sojin lečitin. Ako je pacijent alergičan na kikiriki, kikirikijevo ulje ili sojin lečitin, ne sme koristiti ovaj lek.

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:

Lek sadrži boju sunset yellow FCF (E110), koja može da izazove alergijske reakcije.

Nisu rađene studije interakcija sa lekom Treakol. Interakcije značajne za monoterapije

Inhibitori CYP 3A4

Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4.

Različiti mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Lekovi ili biljni lekovi koji inhibiraju određene enzime (npr. CIP3A4) i/ili transportne puteve (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Snažni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatija i rabdomiolize povećanjem koncentracije HMG-CoA reduktaze u plazmi tokom primene simvastatina. Ovi inhibitori uključuju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore HIV proteaze (npr. nelfinavir) i nefazodon.

Istovremena primena simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Ako je terapija itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ili telitromicinom neizbežna, onda se tokom primene ovih lekova mora obustaviti primena leka Treakol. Oprez je potreban kod istovremene primene leka Treakol sa drugim manje snažnim CYP 3A4 inhibitorima: flukonazol, verapamil ili diltiazem (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Pročitajte informacije o propisivanju svih istovremeno korišćenih lekova kako biste dobili informacije o njihovim mogućim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalom za uticaj na enzime ili transportere i moguća prilagođavanja doze i režima doziranja.

Danazol

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je pri istovremenoj primeni danazola sa simvastatinom. Doza simvastatina ne sme preći 10 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju danazol. Zbog toga je istovremena primena leka Treakol sa danazolom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize povećan je pri istovremenoj primeni ciklosporina sa simvastatinom. Iako mehanizam nije potpuno razjašnjen, pokazano je da ciklosporin povećava izloženost (PIK) simvastatinskoj kiselini u plazmi, što je verovatno delom i zbog inhibicije CYP 3A4 i OATP-1B1 transportera. Doza

simvastatina ne sme preći 10 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju ciklosporin. Zbog toga je istovremena primena leka Treakol sa ciklosporinom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Amjodaron, amlodipin, diltiazem i verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istovremenom primenom amjodarona, amlodipina, diltiazema ili verapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg na dan.

U kliničkim ispitivanjima miopatija je opisana kod 6% pacijenata koji su uzimali 80 mg simvastatina zajedno sa amjodaronom naspram 0,4% pacijenata koji su uzimali 80 mg simvastatina na dan.

Istovremena primena amlodipina i simvastatina dovodi do 1,6 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini.

Istovremena primena diltiazema i simvastatina dovodi do 2,7 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini za koje se pretpostavlja da je zbog inhibicije CYP 3A4.

Istovremena primena verapamila i simvastatina rezultuje 2,3 puta većem izlaganju simvastatinskoj kiselini u plazmi, verovatno zbog inhibicije CYP 3A4.

Zbog svega navedenog lek Treakol se ne sme primenjivati u dozi većoj od 145 mg/20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju amjodaron, amlodipin, diltiazam ili verapamil.

Inhibitori proteina koji uzrokuju rezistenciju karcinoma dojke na terapiju (engl. Inhibitors of Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Istovremena primena lekova koji su inhibitori BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Drugi statini i fibrati

Gemfibrozil povećava vrednost PIK simvastatinske kiseline 1,9 puta verovatno zbog inhibicije puta glukuronidacije. Rizik od miopatije i rabdomiolize se značajno povećava istovremenom primenom gemfibrozila sa simvastatinom. Rizik od rabdomiolize se takođe povećava kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge fibrate ili statine. Zbog toga je istovremena primena leka Treakol sa gemfibrozilom ili drugim fibratima i statinima kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Niacin (nikotinska kiselina)

Slučajevi miopatije/rabdomiolize dovedeni su u vezu sa istovremenom primenom statina sa niacinom (niacinskom kiselinom) u dozi koja menja vrednosti lipida (≥ 1 g/dan), jer je poznato da niacin i statini mogu da dovedu do miopatije kada se primene kao monoterapija.

Lekari koji razmatraju kombinovanu terapiju lekom Treakol i niacinom (nikotinskom kiselinom) u dozi koja menja vrednosti lipida (≥ 1 g/dan) ili medicinskog proizvoda koji sadrži niacin treba pažljivo da procene odnos potencijalne koristi i rizike i da pažljivo prate pacijenta na pojavu znakova i simptoma mišićnog bola, osetljivosti ili slabosti, naročito u toku prvih meseci terapije ili kada je doza bilo kog leka povećana.

Fusidinska kiselina

Rizik od nastanka miopatije uključujući rabdomiolizu može biti povećan istovremenom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Istovremena primena ovih lekova može dovesti do povećanje koncentracije oba leka u plazmi. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamički, farmakokinetički ili oba) još uvek je nepoznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući smrtne ishode) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju lekova.

Kada je primena fusidinske kiseline neophodna, mora se obustaviti primena leka Treakol tokom terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta inhibira aktivnost CYP 3A4. Istovremeni unos velikih količina (preko 1 litra dnevno) soka od grejpfruta i simvastatina doveo je do 7 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini u plazmi. Unos 240 mL soka od grejpfruta ujutro i simvastatina uveče doveo je do 1,9 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini u plazmi. Unos soka od grejpfruta tokom terapije lekom Treakol treba izbegavati.

Kolhicin

Postoje opisani slučajevi miopatije i rabdomiolize pri istovremenoj primeni kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zbog toga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje pacijenata koji uzimaju kolhicin i lek Treakol.

Antagonisti vitamina K

Fenofibrat i simvastatin pojačavaju dejstvo antagonista vitamina K i mogu povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se da se doze antikoagulanasa za oralnu primenu smanje za jednu trećinu na početku lečenja, a potom ukoliko je potrebno da se postepeno prilagođavaju na osnovu praćenja INR vrednosti. Potrebno je odrediti INR pre započinjanja terapije lekom Treakol, a zatim dovoljno često tokom početnog perioda lečenja, kako bi se izbeglo da dođe do značajnih razlika u INR. Kada se INR ustali, praćenje INR vrednosti može da se vrši prema uobičajenoj učestalosti za pacijente koji koriste koagulanse za oralnu primenu. Na isti način je potrebno postupiti (praćenje INR), ako se doza leka Treakol menja ili se prekida terapija. Lečenje lekom Traekol nije povezano sa krvarenjem kod pacijenata koji nisu uzimali antikoagulanse.

Glitazoni

Postoje slučajevi reverzibilnog paradoksalnog smanjenja koncentracije HDL holesterola opisani prilikom istovremene primene fenofibrata i glitazona. Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije HDL holesterola ukoliko se lek Treakol istovremeno primenjuje sa glitazonom ili ako je koncentracija HDL holesterola isuviše smanjena prekinuti terapiju sa jednim od ova dva leka.

Rifampicin

S obzirom na to da je rifampicin snažni induktor CYP 3A4 koji učestvuje u metabolizmu simvastatina, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji rifampicinom (npr. terapija tuberkuloze) može doći do smanjenja efikasnosti simvastatina. Kod zdravih dobrovoljaca, izlaganje simvastatinskoj kiselini u plazmi smanjeno je za 93% pri istovremenoj primeni sa rifampicinom.

Uticaji na farmakokinetiku drugih lekova

Fenofibrat i simvastatin nisu CYP 3A4 inhibitori niti induktori. Ne očekuje se da lek Treakol može da utiče na koncentraciju lekova u plazmi koji se metabolišu putem CYP 3A4.

Fenofibrat i simvastatin nisu inhibitori CYP 2D6, CYP 2E1, ili CYP 1A2. Fenofibrat je blagi do umereni inhibitor CYP 2C9 i slab inhibitor CYP 2C19 i CYP2A6.

Pacijenti koji istovremeno uzimaju lek Treakol i lekove koji se metabolišu putem CYP 2C19, CYP 2A6 i naročito CYP 2C9 sa uskim terapijskim indeksom treba pažljivo pratiti i preporučuje se prilagođavanje doze, ako je neophodno.

Interakcije između simvastatina i fenofibrata

Uticaj ponovljene primene fenofibrata na farmakokinetiku pojedinačne ili višestruke doze simvastatina ispitivan je u dve male studije (n=12) praćeno većom studijom (n=85) na zdravim dobrovoljcima.

U jednoj studiji je PIK simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastatina, smanjen za 42% (90% CI 24%-56%) kada je pojedinačna doza od 40 mg simvastatina kombinovana sa ponovljenom primenom 160 mg fenofibrata. U drugoj studiji [Bergman et al, 2004] ponovljena istovremena primena 80 mg simvastatina i 160 mg fenofibrata dovela je od smanjenja vrednosti PIK simvastatinske kiseline za 36% (90% CI 30%-42%). U većoj studiji je opisano smanjenje vrednosti PIK simvastatinske kiseline od 21% (90% CI 14%-27%) nakon ponovljene istovremene primene 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata uveče. Ovo se nije značajnije razlikovalo od smanjenja vrednosti PIK simvastatinske kiseline za 29% (90% CI 22%-

35%) opisanog pri primeni lekova u razmaku od 12 sati: 40 mg simvastatina uveče i 145 mg fenofibrata ujutru.

Nije ispitivano da li fenofibrat utiče na druge aktivne metabolite simvastatina.

Tačan mehanizam interakcije nije poznat. U dostupnim kliničkim podacima ne smatra se da se značajno razlikuje uticaj na smanjenje koncentracije LDL holesterola u odnosu na monoterapiju simvastatinom kada je kontrolisan LDL holesterol na početku terapije.

Ponovljena primena simvastatina od 40 mg ili 80 mg, najvećih registrovanih doza, nije imala uticaja na koncentraciju fenofibrata u plazmi u stanju ravnoteže.

Preporuke za propisivanje lekova koji interaguju sa lekom Treakol date su u pregledu u tabeli 1. (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Tabela 1. Preporuke za propisivanje lekova koji interaguju sa lekom Treakol

Trudnoća

Treakol

S obzirom na to da je simvastatin kontraindikovan tokom trudnoće (videti u nastavku), lek Treakol je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Fenofibrat

Nema odgovarajućih podataka o primeni fenofibrata tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksične uticaje pri rasponu doza koje izazivaju toksičnost za majku (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznatt. Zbog toga, fenofibrat treba primenjivati tokom trudnoće samo nakon pažljive procene odnosta koristi i rizika.

Simvastatin

Simvastain je kontraindikovan tokom trudnoće. Nije utvrđena bezbednost primene kod trudnica. Lečenje majke simvastatinom može kod fetusa smanjiti koncentraciju mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola. Zbog toga se simvastatin ne sme primenjivati kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili misle da su trudne. Terapija simvastatinom mora se obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da žena nije trudna.

Dojenje

Nije poznato da li se fenofibrat, simvastatin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Leka Treakol je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Reverzibilni uticaji na plodnost opisani su kod životinja (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka o uticaju leka Treakol na plodnost.

Fenofibrat, nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Vrtoglavica je bila opisana u postmarketinškoj primeni simvastatina. Ova neželjena reakcija treba da se uzme u obzir prilikom upravljanja vozilom i rukovanjem mašinama tokom terapije lekom Treakol.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena reakcija na lek tokom primene Treakola je povećanje koncentracije kreatinina u krvi, infekcije gornjeg respiratornog trakta, povećan broj trombocita, gastroenteritis i povećane vrednosti enzima alanin-aminotransferaza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku četiri dvostruko slepa klinička ispitivanja u trajanju 24 nedelje 1237 pacijenata je bilo na istovremenoj terapiji fenofibrata i simvastatina. U objedinjenoj analizi ova četiri klinička ispitivanja, stopa prekida terapije zbog hitnog lečenja neželjene reakcija bila je 5,0% (51 ispitanika naspram 1012) nakon 12 nedelja terapije fenofibratom i simvastatinom 145 mg/20 mg na dan i 1,8% (4 ispitanika naspram 225) nakon 12 nedelja terapije fenofibratom i simvastatinom 145 mg/40 mg na dan.

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata pri istovremenoj primeni fenofibrata i simvastatina navedena je u nastavku u tabeli prema klasi sistema organa i učestalosti.

Neželjene reakcije na lek Treakol su u skladu sa poznatim neželjenim reakcijama na dve aktivne supstance: fenofibrat i simvastatin.

Učestalost neželjenih reakcija navedena je prema sledećem: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije primećene pri istovremenoj primeni fenofibrata i simvastatina (lek Treakol)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povećanje koncentracije kreatinina u krvi: 10% pacijenata ima povećene vrednosti kreatinina za 30 mikromola/L u odnosu na početne vrednosti pri istovremenoj primeni fenofibrata i simvastatina nasuprot 4,4% pri primeni monoterapije simvastatina. Kod 0,3% pacijenata na istovremenoj terapiji zabeleženo je klinički značajno povećanje koncentracije kreatinina >200 mikromola/L.

Dodatne informacije za pojedinačne aktivne supstance iz fiksne doze kombinovanog leka

Neželjene reakcije povezane sa primenom leka koji sadrži simvastatin i fenofibrat primećene tokom kliničkih ispitivanja i u postmarketinškoj primeni koje potencijalno mogu da se pojave tokom primene leka Treakol, navedene su u tabeli. Učestalost je data na osnovu informacija dostupnih iz Sažetka karakteristika leka dostupnog u EU za simvastatin i fenofibrat.

Tabela 3. Neželjene reakcije za pojedinačne aktivne supstance

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pankreatitis

*U FIELD studiji, randomizovanom placebo kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 9795 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, primećen je statistički značajan porast učestalosti pankreatitisa kod pacijenata koji su primali fenofibrat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (0,8% prema 0,5%; p = 0,031).

Tromboembolizam

*U FIELD studiji je primećen statistički značajan porast incidence plućne embolije (0,7% u placebo grupi [32/4900 pacijenata] u odnosu 1,1% u grupi [53/4895 pacijenata] koja je primala fenofibrat; p = 0,022) i porast tromboze dubokih vena bez statističkog značaja (placebo: 1,0% [48/4900 pacijenata] u odnosu na grupu koja je primala fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacijenata]; p = 0,074).

Miopatija

**U kliničkom ispitivanju miopatija se češće javljala kod pacijenata kjoi su uzimali 80 mg simvastatina na dan u poređenju sa pacijentima koji su uzimali 20 mg na dan (1,0% u odnosu na 0,02%).

Sindrom hipersenzitivnosti

***Retko je prijavljivan očigledan sindrom hipersenzitivnosti sa nekim od sledećih osobina: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimijalgija, dermatomiozitis, vaskulitis, tromocitopenija, eozinofilija, povećanje sedimentacije eritrocita, artritis, artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, povišena telesna temperatura, crvenilo lica, dispneja i slabost.

Dijabetes melitus

**** Dijabetes melitus: pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze na tašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

Povećana koncentracija homocisteina u krvi

*****U FIELD studiji prosečno povećanje koncentracije homocisteina u krvi kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat bio je 6,5 mikromola/L i bio je reverzibilan nakon prestanka terapije fenofibratom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Treakol

Ne postoji specifičan antidot. Ako se sumnja na predoziranje, pacijenta lečiti simptomatski i preduzeti odgovarajuće potporne mere.

Fenofibrat

Opisani su sporadični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nije bilo simptoma predoziranja.

Fenofibrat se ne može eliminisati hemodijalizom.

Simvastatin

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja simvastatinom. Maksimalna uneta doza bila je 3,6 g (grama). Svi pacijenti su se oporavili bez posledica. Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja pa je potrebno primeniti simptomatsku terapiju i preduzeti odgovarajuće potporne mere.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); Inhibitori HMG CoA reduktaze u kombinaciji sa lekovima koji smanjuju lipide u serumu.

ATC šifra: C10BA04 Mehanizam dejstva

Fenofibrat

Fenofibrat je derivat fibrinske kiseline, čiji su uticaji izmene lipidnog statusa kod ljudi posredovani aktivacijom peroksizomalnog proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa (engl. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha, PPARalfa).

Aktivacijom PPARalfa, fenofibrat aktivira sintezu lipoprotein lipaze i smanjuje produkciju apolipoproteina CIII. Aktivacija PPARalfa takođe indukuje i porast sinteze apolipoproteina AI i AII.

Simvastatin

Simvastatin je inaktivni lakton koji se hidrolizuje u jetri do odgovarajućeg aktivnog oblika beta-hidroksi kiseline koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3-metil-glutaril CoA reduktaze). Ovaj enzim katalizuje konverziju HMG-CoA do mevalonata, reakciju koja predstavlja rani i korak koji ograničava brzinu biosinteze holesterola.

Lek Treakol

Lek Treakol sadrži fenofibrat i simvastatin, koji imaju različite mehanizme dejstva, kao što je prethodno opisano.

Farmakodinamsko dejstvo

Fenofibrat

Ispitivanja sprovedena sa fenofibratom na frakcijama lipoproteina pokazuju smanjenje koncentracije LDL i VLDL holesterola (VLDL-C). Koncentracija HDL holesterola često je povećana. Koncentracije LDL i VLDL triglicerida su smanjene. Ukupan uticaj je smanjenje odnosa lipoproteina male i veoma male gustine u odnosu na lipoproteine velike gustine.

Fenofibrat ima i urikozurični uticaj, koji dovodi do smanjenja koncentracije mokraćne kiseline za približno 25%.

Simvastatin

Pokazano je da simvastatin smanjuje i normalne i povišene koncentracije LDL holesterola. LDL se formira iz lipoproteina veoma male gustine (VLDL) i kataboliše se u najvećoj meri preko LDL receptora visokog afiniteta. Mehanizam kojim simvastatin smanjuje koncentraciju LDL može da uključi i smanjenje koncentracije VLDL holesterola i indukciju LDL receptora, čime se smanjuje sinteza i povećava katabolizam LDL holesterola. Apolipoprotein B takođe se značajno smanjuje tokom terapije simvastatinom. Pored toga, simvastatin umereno povećava koncentraciju HDL holesterola i smanjuje koncentraciju triglicerida (TG) u plazmi. Kao rezultat navedenih promena dolazi do smanjenja odnosa TC i HDL holesterola, kao i odnosa LDL i HDL holesterola.

Lek Treakol

Navedeni uticaji simvastatina i fenofibrata su komplementarni.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Treakol

Četiri pivotalne kliničke studije sprovedene su tokom kliničkog programa. Ukupo je 7583 ispitanika sa mešovitom dislipidemijom bilo uključeno u šestonedeljni period primene statina. Od toga, 2474 ispitanika randomizovano je za terapiju u trajanju od 24 nedelje, pri čemu je 1237 ispitanika istovremeno dobijalo fenofibrat i simvastatin, a 1230 ispitanika je dobijalo statin kao monoterapiju, terapije su primenjivane uveče.

Primenjena vrsta i doza statina

Lek Treakol, 40 mg/145 mg

U studiji 0502 procenjivana je primena konstantne doze kombinacije fenofibrata i simvastatina u odnosu na statin kao poredbeni lek tokom 24 nedelje dvostruko slepog perioda. Primarni kriterijum efikasnosti bila je superiornost kombinacije fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg naspram simvastatina 40 mg u smanjenju TG i LDL holesterol (engl. low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) i povećanju HDL holesterola (engl. High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) u nedelji 12.

U 12. nedelji i u 24. nedelji kombinacija fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg (F145/S40) bila je superiornija od simvastatina 40 mg (S40) u smanjenju TG i povećanju HDL-C.

Kombinacija F145/S40 bila je superiornija od S40 u smanjenju koncentracije LDL holesterola samo u 24. nedelji. Smanjenje koncentracije LDL holesterola u 12. nedelji od 1,2% bilo je bez statističkog značaja, da bi do nedelje 24 došlo do statistički značajnog smanjenja od 7,2%.

* Poređenje terapija sastoji se od razlike između LS–srednje vrednosti za fenofibrat 145 + simvastatin 40 i simvastatin 40 kao i odgovarajućeg 95% CI. LS (srednja vrednost najmanjih kvadrata, eng. less square mean)

Rezultati bioloških parametara od značaja u 24. nedelji prikazani u sledećoj tabeli. F145/S40 pokazao je statistički značajnu superiornost kod svih parametara, osim kod povećanja ApoA1.

* Poređenje terapija sastoji se od razlike između LS - srednje vrednosti za eenofibrat 145 mg + simvastatin 40 mg i simvastatin 40 mg, kao i odgovarajućeg 95% CI. LS (srednja vrednost najmanjih kvadrata), SD (standardna devijacija)

Lek Treakol, 20 mg/145 mg

Studija 0501 procenjivala je 2 različite doze fiksne kombinacije fenofibrata i simvastatina sa simvastatinom 40 mg tokom 24 nedelje dvostruko slepog perioda. Primarni kriterijum efikasnosti bila je superiornost kombinacije fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg naspram simvastatina 40 mg u smanjenju TG, povećanju koncentracije HDL holesterola, kao i neinferiornosti u smanjenju koncentracije LDL holesterola u nedelji 12.

* Poređenje terapija: razlika između LS vrednosti za feno 145 + simva 20 i simva 40, kao i odgovarajući interval pouzdanosti 95% .

Nakon prvih 12 nedelja terapije, kombinacija fenofibrat 145 mg i simvastatin 20 mg bila je superiornija od simvastatina 40 mg u smanjenju TG i povećanju HDL-C, ali nisu ispunjeni kriterijumi neinferiornosti za LDL-C. Kombinacija fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg pokazala je statistički značajnu superiornost na porast apoA1 i smanjenje fibrinogena u odnosu na simvastatin 40 mg.

Suportivne studije

ACCORD ispitivanje (engl. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) predstavlja randomizovanu, placebo kontrolisanu studiju, koja je uključivala 5518 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, koji su lečeni fenofibratom uz simvastatin. Terapija fenofibratom uz simvastatin nije pokazala značajne razlike u poređenju sa monoterapijom simvastatinom u pogledu kombinovanog primarnog ishoda koji obuhvata infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i kardiovaskularnu smrt (hazard ratio [HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08; p=0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U unapred određenoj podgrupi pacijenata sa dislipidemijom, definisanoj kao pacijenti u trećini sa najnižim vrednostima HDL holesterola (≤34 mg/dL ili 0,88 mmol/L) i trećini sa najvišim vrednostima triglicerida (≥204 mg/dL ili 2,3 mmol/L) na početku studije, kombinovana terapija fenofibratom i simvastatinom pokazala je relativno smanjenje od 31% u poređenju sa monoterapijom simvastatinom u pogledu kombinovanog primarnog ishoda (hazard ratio [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97; p=0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Još jedna analiza unapred definisanih podgrupa pokazala je statistički značajn uticaj pola pacijenta na ishod lečenja (p=0,01),

ukazujući na moguću korist kombinovane terapije kod muškaraca (p=0,037), ali i mogućnost povećanog rizika u pogledu primarnih ishoda kod žena kod kojih se primenjuje kombinovana terapija, u poređenju sa monoterapijom simvastatinom (p=0,069). Ovo nije uočeno kod ranije pomenute podgrupe pacijenata sa dislipidemijom, ali nisu uočeni ni jasni dokazi o koristi kombinovane terapije kod žena sa dislipidemijom, a mogući štetan uticaj u ovoj podgrupi ne može se isključiti.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata studija sa ovim lekom za sve podgrupe pedijatrijske populacije sa mešovitom dislipidemijom (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Lek Treakol, 20 mg/145 mg

Odnos geometrijske sredine i 90% CI u poređenju vrednosti PIK, PIK(0-t) i Cmax aktivnih metabolita, fenofibrinske kiseline i simvastatinske kiseline, tablete fiksne kombinacije leka Treakol, 20 mg/145 mg i istovremeno primenjenih pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg, kako je korišćeno u kliničkom programu, bili su unutar intervala bioekvivalencije od 80-125%.

Geometrijska sredina maksimalne vrednosti u plazmi (Cmax) inaktivnog simvastatina bila je 2,7 nanograma/mL za fiksnu kombinaciju leka Treakol, 20 mg/145 mg i 3,9 nanograma/mL kod istovremeno primenjenih pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg, kako je korišćeno u kliničkom programu.

Odnos geometrijske sredine i 90% CI u poređenju plazma izloženosti (PIK i PIK(0-t)) za simvastatin nakon primene tablete fiksne kombinacije leka Treakol, 20 mg/145 mg i nakon istovremene primene pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg, kako je korišćeno u kliničkom programu, bili su unutar intervala bioekvivalencije od 80-125%.

Lek Treakol, 40 mg/145 mg

Odnos geometrijske sredine i 90% CI u poređenju vrednosti PIK, PIK(0-t) i Cmax fenofibrinske kiseline, simvastatina i simvastatinske kiseline tablete fiksne kombinacije leka Treakol, 40 mg/145 mg i istovremeno primenjenih pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg, kako je korišćeno u kliničkom programu, bili su unutar intervala bioekvivalencije od 80-125%.

Resorpcija

Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) fenofibrata postiže se od 2 do 4 sata nakon oralne primene. Koncentracije leka u plazmi stabilne su kod svih pojedinaca tokom kontinuirane terapije.

Fenofibrat je nerastvorljiv u vodi i mora se uzimati sa hranom da bi se poboljšala resorpcija. Primena mikronizovanog fenofibrata i tehnologija NanoCrystal® u formulaciji tableta 145 mg fenofibrata poboljšava resorpciju leka.

Nasuprot ranijim formulacijama fenofibrata, maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna izloženost uz ovu formulaciju nezavisne su od unosa hrane.

Ispitivan je uticaj hrane tokom primene ove formulacije fenofibrata 145 mg kod zdravih ispitanika muškog i ženskog pola, natašte i pri unosu hrane sa visokim vrednostima masti. Studija je pokazala da hrana ne utiče izloženost fenofibrinskoj kiselini (PIK i Cmax).

Zbog toga se fenofibrat iz leka Treakol može uzimati nezavisno od obroka.

Kinetičke studije nakon primene pojedinačne doze i kontinuirane primene pokazale su da nema akumulacije leka.

Simvastatin kao inaktivni lakton, brzo hidrolizuje in vivo u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu, snažniinhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odvija uglavnom u jetri, dok je hidroliza u humanoj plazmi veoma spora.

Simvastatin se dobro resorbuje i podleže intenzivnom metabolizmu prvog prolaza kroz jetru. Ekstrakcija u jetri zavisi od hepatičnog protoka krvi. Jetra je primarno mesto dejstva aktivnog metabolita. Raspoloživost beta-hidroksikiseline u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne doze simvastatina manja je od 5% doze leka. Maksimalna koncentracija u plazmi aktivnog inhibitora dostiže se 1-2 sata nakon primene simvastatina. Istovremena primene hrane ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i ponovljenih doza simvastatina pokazuje da nema akumulacije leka nakon ponovljenog doziranja.

Distribucija

Fenofibrinska kiselina se snažno vezuje za albumine plazme (više od 99%). Simvastatin i njegovi aktivni metaboliti se vezuju za proteine plazme >95%.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon oralne primene, fenofibrat se brzo hidrolizuje esterazama u aktivni metabolit fenofibrinsku kiselinu. Fenofibrat se ne može detektovati u plazmi u neizmenjenom obliku. Fenofibrat nije supstrat enzima CYP 3A4. Mikrozomalni enzimi jetre nisu uključeni u metabolizam.

Lek se uglavnom izlučuje putem urina. Gotovo se sav lek eliminiše u toku 6 dana. Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrinske kiseline i njenih glukuronskih konjugata. Kod starijih pacijenata ukupni plazma klirens fenofibrinske kiseline nije izmenjen.

Kinetičke studije nakon pojedinačne doze i kontinuirane primene, pokazale su da se lek ne akumulira. Fenofibrinska kiselina se ne eliminiše hemodijalizom.

Srednje poluvreme eliminacije u plazmi: poluvreme eliminacije fenofibrinske kiseline iz plazme je približno 20 sati.

Simvastatin je supstrat CYP 3A4 i efluksnog transportnog BCRP proteina. Hepatociti aktivnim prenosom putem transportera OATP1B1 preuzimaju simvastatin. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u plazmi kod ljudi su beta-hidroksi kiselina i četiri dodatna aktivna metabolita. Nakon oralno primenjene doze radioaktivno obeleženog simvastatina kod ljudi, 13% radioaktivnosti se ekskretovalo urinom, a 60% fecesom, u toku 96 sati. Količina leka otkrivena u fecesu odgovara resorbovanom leku izlučenom putem žuči, kao i neresorbovanom leku. Nakon intravenske primene metabolita, beta-hidroksi kiseline, poluvreme eliminacije iznosi u proseku 1,9 sati. Prosečno se samo 0,3% intravenske doze leka izlučuje urinom kao inhibitori.

Uticaji primene ponovljenih doza fenofibrata na farmakokinetiku pojedinačne ili ponovljenih doza simvastatina ispitivan je u dve male studije (n=12), a zatim u većoj studiji (n=85) kod zdravih ispitanika.

U jednoj studiji je PIK simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastina, smanjen za 42% (90% CI 24%-56%) kada je pojedinačna doza od 40 mg simvastatina kombinovana sa ponovljenom primenom fenofibrata 160 mg. U drugoj studiji [Bergman et al, 2004] ponovljena istovremena primena simvastatina 80 mg i fenofibrata od 160 mg dovela je do smanjenja vrednosti PIK za SVA od 36% (90% CI 30%-42%). U većoj studiji, smanjenje od 21% (90% CI 14%-27%) PIK vrednosti za SVA zabeleženo je nakon ponovljene istovremene primene simvastatina 40 mg i fenofibrata 145 mg uveče. Ovo se nije značajno razlikovalo od smanjenja vrednosti PIK za SVA od 29% (90% CI 22%-35%) primećenog nakon primene u razmaku od 12 sati: simvastatin 40 mg uveče i fenofibrat 145 mg ujutro.

Nije ispitivano da li fenofibrat ima uticaj na druge aktivne metabolite simvastatina.

Tačan mehanizam interakcije nije poznat. Na osnovu dostupnih kliničkih podataka ne smatra se da se uticaj na smanjenje koncentracije LDL-C značajno razlikuje u odnosu na monoterapiju simvastatinom, kada je koncentracija LDL-C kontrolisan pri započinjanju terapije.

Ponovna primena simvastatina 40 mg ili 80 mg, najveće odobrene doze, nije uticala na koncentraciju fenofibrinske kiseline u plazmi u stanju ravnoteže.

Posebne populacije

Nosioci alela c.521T>C gena SLCO1B1 imaju manju aktivnost OATP1B1. Srednja izloženost (PIK) glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, iznosi 120% kod heterozigotnih nosioca (CT) C alela i 221% kod homozigotnih nosioca (CC) u odnosu na pacijente koji imaju najčešći genotip (TT). C alel ima učestalost od 18% u evropskoj populaciji. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinu, što može dovesti do povećanja rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Pretkliničke studije nisu sprovedene sa fiksnom kombinacijom doza supstanci leka Treakol.

Fenofibrat

U studijama akutne toksičnosti nisu zabeležene značajne informacije o specifičnoj toksičnosti fenofibrata.

U tromesečnoj pretkliničkoj studiji na pacovima uz oralnu primenu fenofibrinske kiseline, aktivnog metabolita fenofibrata, zapažena je toksičnost za skeletne mišiće (naročito mišiće u kojima dominira tip I- sporih oksidativnih mišićnih vlakana) i srčana degenaracija, anemija i smanjena telesna masa pri dozama koje dovode do izloženosti ≥50 puta većoj od one koja kod ljudi dovodi do skeletne toksičnosti i >15 puta za kardiomiotoksičnost.

Reverzibilni ulkusi i erozije gastrointestinalnog trakta zabeleženi su kod pasa kod kojih je tokom 3 meseca izloženost bila približno 7 puta veća od kliničkih PIK vrednosti.

Ispitivanja o mutagenosti fenofibrata su negativna.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, primećeni su tumori jetre, što je pripisano proliferaciji peroksizoma. Ove promene su specifične za glodare i nisu primećene kod drugih životinjskih vrsta. Ovo nije relevantno za terapijsku primenu kod ljudi.

Studije na miševima, pacovima i kunićima nisu pokazale teratogene uticaje. Embriotoksični uticaji su primećeni pri dozama koje su u rasponu koje izazivaju toksičnost za majku. Produženje gestacionog perioda i poteškoće prilikom porođaja primećene su pri velikim dozama.

Uticaji fenofibrata na fertilitet u pretkliničkim studijama reproduktivne toksičnosti nisu uočeni. Međutim, reverzibilna hipospermija, testikularna vakuolacija i nezrelost ovarijuma zabeleženi su u studiji toksičnosti ponovljenih doza sa fenofibrinskom kiselinom kod mladih pasa.

Simvastatin

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakodinamskih studija, studija toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnost i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi, izuzev onih koji se mogu očekivati kao posledica farmakološkog mehanizma dejstava. Pri maksimalno podnošljivim dozama kod pacova i kunića, simvastatin nije doveo do malformacija fetusa, nije uticao na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

Jezgro tablete:

• Butilhidroksianizol (E320);
• Laktoza, monohidrat;
• Natrijum-laurilsulfat
• Skrob, preželatinizovan (kukuruzni);
• Dokusat-natrijum;
• Saharoza;
• Limunska kiselina, monohidrat (E330);
• Hipromeloza (E464);
• Krospovidon (E1202)
• Magnezijum-stearat (E572);
• Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (sadrži 98% celuloze, mikrokristalne i 2% silicijum-dioksida, koloidnog, bezvodnog);
• Askorbinska kiselina (E300).

Film (obloga) tablete:

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:

• Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203);
• Titan-dioksid (E171);
• Talk (E553b);
• Sojin lecitin (E322);
• Ksantan guma (E415);
• Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172);
• Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);
• Sunset yellow (E110).

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

• Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203);
• Titan-dioksid (E171);
• Talk (E553b),
• Sojin lecitin (E322);
• Ksantan guma (E415);
• Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (Al/Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Treakol sadrži dve različite aktivne supstance: simvastatin (pripada grupi lekova koji se zovu statini) i fenofibrat (pripada grupi lekova koji se zovu fibrati). Obe aktivne supstance se koriste za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola, „lošeg“ holesterola (LDL holesterol) i masti, koje se zovu trigliceridi, u krvi. Pored toga obe aktivne supstance iz ovog leka povećavaju vrednost „dobrog“ holesterola (HDL holesterola).

Šta treba da znate o holesterolu i trigliceridima

Holesterol je jedan od nekoliko masti koje su prisutne u Vašoj krvi. Vaš ukupni holesterol u najvećoj meri se sastoji od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva i „loš“ holesterol, jer može da se nakuplja na zidovima Vaših arterija i da pravi plak. Tokom vremena, plak može da dovede do začepljenja Vaših arterija.

HDL holesterol se često naziva i „dobar“ holesterol, jer sprečava „loš“ holesterol da se nakuplja na zidovima arterija i time štiti od nastanka srčanih oboljenja.

Trigliceridi su druga vrsta masti u Vašoj krvi. Mogu povećati rizik od srčanih problema.

Kod većine ljudi u početku ne postoje znaci problema sa holesterolom i trigliceridima. Vaš lekar može da izmeri vrednosti masti jednostavnim testom iz krvi. Treba redovno da idete na preglede kod svog lekara kako bi se pratila vrednost Vaših masti u krvi.

Lek Treakol se koristi kod odraslih koji imaju visok rizik od problema kao što su srčani udar i moždani udar, a koji imaju povišene vrednosti dve vrste masti (trigliceridi i LDL holesterol). Lek se daje da se smanji vrednost triglicerida i poveća „dobar“ holesterol (HDL holesterol) kod pacijenata kod kojih je „loš“ holesterol (LDL holesterol) već pod kontrolom primenom samo simvastatina u dozi od 20 mg ili 40 mg.

Morate se pridržavati dijete sa niskim unosom masti i drugim preventivnim merama (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) tokom lečenja lekom Treakol.

• ako ste alergični (preosetljivi) na fenofibrat ili simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6
• ako ste alergični na kikiriki, ulje od kikirikija, sojin lecitin ili slične supstance
• ako ste prilikom uzimanja drugih lekova imali alergijske reakcije ili oštećenja kože na sunčevu ili UV svetlost (ovi lekovi podrazumevaju druge fibrate i antiinflamatorni (protiv zapaljenja) lek koji se zove „ketoprofen“)
• ako imate probleme sa jetrom ili žučnom kesom
• ako imate pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje izaziva bol u stomaku), koje nije izazvano povećanim vrednostima masti u krvi
• ako imate umerene ili teške probleme sa bubrezima
• ako ste imali probleme sa mišićima tokom lečenja, u kome je smanjivana vrednost masti u krvi, sa bilo kojom od aktivnih supstanci ovog leka ili sa drugim statinima (kao što su atorvastatin, pravastatin ili rosuvastatin) ili fibratima (kao što su bezafibrat ili gemfibrozil)
• ako već uzimate bilo koji od sledećih lekova:
• danazol (sintetski hormon za lečenje endometrioze)
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata kojima je urađena transplantacija organa)
• itrakonazol, ketokonazol, flukonazol ili posakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija)
• inhibitori HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije i AIDS-a)
• glekaprevir ili pibrentasavir (koriste se za lečenje infekcija izazvanih virusom hepatitsa C)
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (lekovi za lečenje bakterijskih infekcija)
• nefazodon (lek za lečenje depresije)

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete

• amjodaron (lek za lečenje nepravilnog srčanog ritma) ili verapamil (lek za lečenje povišenog krvnog pritiska, bola u grudima povezanog sa srčanim oboljenjima ili drugim srčanim tegobama)
• elbasvir ili grazoprevir (koriste se za lečenje infekcija izazvanih virusom hepatitsa C)
• ako se već lečite ili ćete nastaviti lečenje sa:
• fibratima (npr. gemfibrozil)
• statinima (lekovima za smanjenje vrednosti masti u krvi (npr. simvastatin, atorvastatin)
• ako ste mlađi od 18 godina
• ako ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Treakol, ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Treakol ako:

• imate slabu aktivnost štitaste žlezde (hipotiroidizam)
• treba da imate hiruršku intervenciju. Možda će biti potrebno da prestanete sa uzimanjem leka Treakol na kratko vreme
• pijete velike količine alkohola (više od 210 mL (21 jedinicu) čistog alkohola nedeljno)
• osetite bol u grudima i ostajete bez daha. Ovo mogu biti znaci nastanka krvnih ugrušaka u plućima (plućna embolija)
• imate teška oboljenja pluća
• imate oboljenja bubrega
• Vi ili Vaši bliski članovi porodice imaju nasledne probleme sa mišićima
• uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali lek fusidinsku kiselinu (lek za lečenje bakterijske infekcije)
• uzimate antivirusne lekove za lečenje hepatitisa C kao što su elbasvir ili grazoprevir (koriste se za lečenje infekcija izazavnih virusom hepatitisa C)

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni da li se odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre uzimanja leka Treakol.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako osećate stalnu mišićnu slabost. Dodatni testovi i lečenje će možda biti potrebni za dijagnozu i lečenje ovih tegoba.

Vaš lekar Vas treba uputiti da uradite analizu krvi pre nego počnete da uzimate lek Treakol kako bi proverio koliko dobro radi Vaša jetra.

Vaš lekar će Vas možda uputiti da uradite analizu krvi kako bi proverio koliko dobro radi Vaša jetra i nakon što počnete sa uzimanjem leka Treakol.

Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate šećernu bolest ili imate rizik od nastanka šećerne bolesti. Verovatno je da imate rizik od razvoja šećerne bolesti, ako imate visoke vrednosti šećera i masti u krvi, imate prekomernu telesnu masu i povišen krvni pritisak.

Vaš lekar može uraditi analizu krvi radi provere stanja Vaših mišića pre i nakon početka lečenja.

Deca i adolescenti

Lek Treakol se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina).

Drugi lekovi i lek Treakol

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To se odnosi i na lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta uključujući i biljne lekove.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate neke od sledećih lekova:

• danazol (sintetski hormon koji se koristi za lečenje endometrioze)
• ciklosporin (lek koji se često koristi kod pacijenata kojima je urađena transplantacija organa)
• itrakonazol, ketokonazol, flukonazol ili posakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija)
• inhibitore HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije i AIDS)
• glekaprevir ili pibrentasavir (koriste se za lečenje infekcija izazvanih virusom hepatitsa C)
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (lekovi za lečenje bakterijskih infekcija)
• nefazodon (lek za lečenje depresije)
• fibrate (npr. fenofibrat, gemfibrozil)
• statine (npr. simvastatin, atorvastatin)

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

• elbasvir ili grazoprevir (koriste se za lečenje infekcija izazvanih virusom hepatitsa C)
• amjodaron (lek za lečenje nepravilnog srčanog ritma) ili verapamil (lek za lečenje visokog krvnog pritiska, bola u grudima povezanog sa srčanim oboljenjima ili drugim srčanim tegobama).

Ne uzimajte lek Treakol ako se bilo šta od navedenog odnosi na vas. Ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre uzimanja leka Treakol.

Posebno obavestite svog lekara ili farmaceuta, ako uzimate bilo koji od sledećih lekova (istovremeno uzimanje sa lekom Treakol može povećati rizik od problema sa mišićima):

• velike doze od najmanje 1 grama dnevno niacina (nikotinske kiseline) ili lekove koji sadrže niacin (lekovi za smanjenje vrednosti masti u krvi)
• kolhicin (lek za lečenje gihta).

Nemojte uzimati fusidinsku kiselinu (lek za lečenje bakterijske infekcije) dok uzimate ovaj lek.

Pored lekova koji su već prethodno navedeni, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji od sledećih lekova:

• antikoagulanse kao što su varfarin, fluinidion, fenprokumon ili acenokumarol (lekove koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka)
• pioglitazon (određenu grupu lekova za lečenje šećerne bolesti)
• rifampicin (lek za lečenje tuberkuoloze)

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

• elbasvir ili grazoprevir (koriste se za lečenje infekcija izazvanih virusom hepatitsa C).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se Vašem lekaru pre uzimanja leka Treakol.

Uzimanje leka Treakol sa hranom i pićima

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više supstanci koje mogu da promene način na koji organizam koristi lek Treakol. Nemojte piti sok od grejpfruta tokom uzimanja leka Treakol, jer može da poveća rizik od problema sa mišićima.

Trudnoća i dojenje

• Ne uzimajte lek Treakol ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ako zatrudnite dok uzimate lek Treakol, prestanite ga odmah uzimati i obratite se svom lekaru.
• Ne uzimajte lek Treakol ako dojite ili planirate da dojite Vašu bebu jer nije poznato da li ovaj lek prolazi u majčino mleko.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da će lek Treakol uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama. Međutim, potrebno je uzeti u obzir da neke osobe mogu osetiti vrtoglavicu nakon uzimanja leka Treakol.

Lek Treakol sadrži laktozu, saharozu, sojin lecitin i boju sunset yellow

Lek Treakol sadrži vrste šećera koji se zovu laktoza i saharoza. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Treakol sadrži sojin lecitin. Ako ste alergični na kikiriki, ulje od kikirikija ili sojin lecitin, nemojte da koristite lek Treakol.

Lek Treakol, 20 mg/145 mg sadrži boju sunset yellow FCF (E110) koja može da izazove alergijske reakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odrediti jačinu leka odgovarajuću za Vas u zavisnosti od Vašeg stanja, trenutne terapije i rizika koji postoji kod Vas.

Uobičajena doza je jedna tableta na dan, odgovarajuće jačine. Lek Treakol može da se uzima sa ili bez hrane.

Progutajte tabletu sa čašom vode. Ne lomite i ne žvaćite tabletu.

Treba da nastavite sa dijetom sa niskim unosom masti ili drugim preventivnim merama (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) dok uzimate lek Treakol.

Ako ste uzeli više leka Treakol nego što treba

Ako ste uzeli više leka Treakol ili je neko drugi uzeo Vaš lek, obratite se lekaru ili idite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Treakol

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme narednog dana. Ako ste zabrinuti zbog toga, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Bol u mišićima nepoznatog porekla, osetljivost ili slabost u mišićima mogu biti znak oštećenja mišića. Odmah se obratite svom lekaru ako Vam se jave ovi simptomi. U retkim slučajevima pojavili su se ozbiljni problemi sa mišićima uključujući oštećenja mišića koja su dovela do oštećenja bubrega; veoma retko bilo je smrtnih slučajeva. U poređenju sa primenom pojedinačno fibrata ili statina, rizik od oštećenja mišića povećava se kada se ova dva leka koriste istovremeno, kao u leku Treakol. Ovaj rizik je veći kod žena ili pacijenata starijih od 65 godina.

Kod nekih pacijenata pojavila su se sledeća ozbiljna neželjena dejstva nakon uzimanja fenofibrata ili simvastatina (aktivne supstance leka Treakol):

• reakcije preosetljivosti (alergijske reakcije) uključujući: oticanje lica, jezika i grla, što može dovesti do otežanog disanja (angioedem) (retko)
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili nesvestice (anafilaksa) (veoma retko)
• reakcije preosetljivosti na lek Treakol uključuju sledeće simptomie: bol ili zapaljenje zglobova, zapaljenje krvnih sudova, pojava modrica, rana na koži i pojava otoka, koprivnjača, preosetljivost

kože na sunce, povišena telesna temperatura, crvenilo lica, gubitak daha i malaksalost, simptomi oboljenja sličnih lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova, uticje na bela krvna zrnca)

• grčevi i bolovi, osetljivost ili slabost u mišićima, pucanje mišića – može biti znak zapaljenja ili oštećenja mišića, koji mogu dovesti do oštećenja bubrega ili čak i smrti
• bol u stomaku – može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitis)
• bol u grudima i gubitak daha – može biti znak krvnog ugruška u plućima (plućna embolija)
• bol, crvenilo ili otok nogu – može biti znak krvnog ugruška u nogama (tromboza dubokih vena)
• žutilo kože i beonjača (žutica) ili povećane vrednosti enzima jetre – može biti znak zapaljenja jetre (hepatitis ili insuficijencija (slabost) jetre)
• povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost, UV lampe i solarijum
• osip koji se može javiti na koži ili čirevi u ustima (lihenoidne erupcije)

Prestanite sa uzimanjem leka Treakol i odmah se obratite Vašem lekaru ili idite u najbližu bolnicu, ako primetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava. Možda će Vam biti potebna hitna medicinska pomoć.

Kod nekih pacijenata pojavila su se sledeća neželjena dejstva nakon uzimanja leka Treakol, fenofibrata ili simvastatina:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećane vrednosti kreatinina u krvi (supstanca koja se izlučuje putem bubrega)
• povećana vrednost homocisteina u krvi (povećane vrednosti ove amino kiseline u krvi povezano je sa većim rizikom od koronarne srčane bolesti, moždanog udara i oboljenja perifernih krvnih sudova, iako nije utvrđena uzročno posledična veza)

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje broja trombocita
• povećane vrednosti enzima jetre (transaminaza)
• poremećaji varenja (bol u stomaku, mučnina, povraćanje, proliv ili nadimanje)
• infekcije gornjih disajnih puteva

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa mišićima
• kamen u žuči
• osip, svrab, crveni pečati na koži
• glavobolja
• seksualna disfunkcija

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• neosetljivost ili slabost ruku i nogu
• konfuzija (zbunjenost)
• nesvestica
• osećaj umora (astenija)
• povećana vrednost uree, supstance koja se izlučuje putem bubrega (vidi se u krvnim testovima)
• povećana vrednost gama-glutamil transferaze koja nastaje u jetri (vidi se u krvnim testovima)
• povećana vrednost alkalne fosfataze koja nastaje u žučnom sistemu (vidi se u krvnim testovima)
• povećana vrednost kreatin fosfokinaze koja nastaje u mišićima (vidi se u krvnim testovima)
• smanjenje vrednosti hemoglobina (nosač kiseonika u krvi) i belih krvnih ćelija (vidi se u krvnim testovima)
• poremećaj sna
• loše pamćenje ili gubitak pamćenja
• gubitak kose
• otežano pražnjenje creva
• dispepsija (otežano varenje)
• zamagljen vid, oštećenje vida

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ginekomastija (uvećanje grudi kod muškaraca)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• teški alergijski osip kože sa plikovima
• komplikacije kamena u žuči kao što su kolike usled prisustva kamena u žučnom kanalu, infekcije žučnog kanala ili žučne kese
• šećerna bolest
• erektilna disfunkcija
• osećaj depresije
• poremećaji sna uključujući noćne more
• specifična oboljenja pluća sa otežanim disanjem (intersticijalna bolest pluća)
• stalna mišićna slabost
• povećane vrednosti „glikozilovanog hemoglobina“ i vrednosti glukoze, markera za kontrolu vrednosti šećera u krvi kod šećerne bolesti (vidi se u krvnim testovima).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Treakol posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji. nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance leka su fenofibrat i simvastatin.

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete: Jedna tableta sadrži 20 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata. Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete: Jedna tableta sadrži 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: butilhidroksianizol (E320); laktoza, monohidrat; natrijum-laurilsulfat; skrob, preželatinizovan (kukuruzni); dokusat-natrijum; saharoza; limunska kiselina, monohidrat (E330); hipromeloza (E464); krospovidon (E1202); magnezijum-stearat (E572); celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (sadrži 98% celuloze, mikrokristalne i 2% silicijum-dioksida, koloidnog, bezvodnog); askorbinska kiselina (E300).

Film (oblik) tablete:

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203); titan-dioksid (E171); talk (E553b); sojin lecitin (E322); ksantan guma (E415); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); sunset yellow (E110).

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete: polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203); titan-dioksid (E171); talk (E533b); sojin lecitin (E322); ksantan guma (E415); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Treakol i sadržaj pakovanja

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete: Ovalna, bikonveksna film tableta svetlosmeđe boje, fasetiranih ivica i utisnutom oznakom „145/20“ na jednoj strani. Dimenzije prečnika su približno: 19,3 x 9,3 mm.

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete: Ovalna, bikonveksna film tableta ciglacrvene boje, fasetiranih ivica i utisnutom oznakom „145/40“ na jednoj strani. Dimenzije prečnika su približno: 19,3 x 9,3 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (Al/Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO BGP PRODUCTS SWITZERLAND GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

• MYLAN LABORATORIES SAS

Route de Belleville, Lieu-dit Maillard, Chatillon-sur-Chalaronne, Francuska ili

• MYLAN HUNGARY KFT.

Mylan utca 1., Komarom, Mađarska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete: 515-01-01337-20-001 od 17.02.2021.

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete: 515-01-01338-20-001 od 17.02.2021.