Tovedeso® 7mg tableta sa produženim oslobađanjem

Lek Tovedeso je indikovan za primenu kod odraslih u terapiji simptoma (povećana učestalost mokrenja i/ili hitna potreba za mokrenjem i/ili urgentna inkontinencija), koji se mogu javiti kod pacijenata sa sindromom hiperaktivne mokraćne bešike.

Doziranje

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena početna doza je 3,5 mg jednom dnevno. Na osnovu individualnog odgovora, doza se može povećati na 7 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 7 mg.

Potpuno terapijsko dejstvo se postiže između 2. i 8. nedelje. Zbog toga se preporučuje da se efikasnost terapije ponovo proceni kod svakog pojedinačnog pacijenta posle 8 nedelja terapije.

Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i jetre, koji istovremeno primaju snažne inhibitore izoenzima CYP3A4, maksimalna dnevna doza leka Tovedeso treba da bude 3,5 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

U sledećoj tabeli su prikazane preporučene dnevne doze za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, one koji uzimaju i one koji ne uzimaju umerene i snažne inhibitore CYP3A4 (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

Lek Tovedeso je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tovedeso kod dece uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tablete se uzimaju jednom dnevno sa tečnošću i treba ih progutati cele. Lek Tovedeso se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu (desfesoterodin-sukcinat), fesoterodin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Retencija urina
• Retencija želudačnog sadržaja
• Nekontrolisani glaukom zatvorenog ugla
• Miastenija gravis
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh C)
• Istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega
• Težak ulcerozni kolitis
• Toksični megakolon.

Lek Tovedeso treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa:

• klinički značajnom opstrukcijom izlaznog dela mokraćne bešike i sa rizikom od retencije urina (npr. klinički značajno uvećanje prostate zbog benigne hiperplazije prostate, videti odeljak 4.3)
• gastrointestinalnim opstruktivnim poremećajem (npr. stenoza pilorusa)
• gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata koje istovremeno uzimaju lekove (kao što su oralni bisfosfonati) koji mogu izazvati ili pogoršati ezofagitis.
• smanjenim gastrointestinalnim motilitetom
• autonomnom neuropatijom
• kontrolisanim glaukomom zatvorenog ugla.

Potreban je oprez pri propisivanju ili povećanju doze desfesoterodina kod pacijenata kod kojih se očekuje povećana izloženost (videti odeljak 5.1):

• oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2)
• oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2)
• istovremena primena snažnih ili umerenih inhibitora CYP3A4 (videti odeljke 4.2 i 4.5)
• istovremena primena snažnog inhibitora CYP2D6 (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Povećavanje doze

Kod pacijenata sa kombinacijom ovih faktora, očekuje se dodatno povećanje izloženosti. Postoji verovatnoća pojave antimuskarinskih neželjenih reakcija, koje su dozno zavisne. Kod populacija kod kojih se doza može povećati na 7 mg jednom dnevno, pre povećanja doze treba proceniti terapijski odgovor i podnošljivost terapije kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Pre razmatranja bilo kakve terapije antimuskarinskim lekovima treba isključiti organske uzroke. Bezbednost i efikasnost kod pacijenata sa neurogenim uzrokom prekomerne aktivnosti detrusora još nisu ustanovljene.

Pre početka terapije desfesoterodinom treba proceniti i druge uzroke učestalog mokrenja (lečenje srčane insuficijencije ili oboljenja bubrega). Ukoliko je prisutna infekcija urinarnog trakta, treba primeniti odgovarajući medicinski pristup/započeti antibakterijsku terapiju.

Angioedem

Pri primeni fesoterodina, proleka desfesoterodina, zabeležena je pojava angioedema koji se u nekim slučajevima javljao nakon prve doze.

Ukoliko se pojavi angioedem, primenu desfesoterodina treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Snažni induktori CYP3A4

Ne preporučuje se istovremena primena desfesoterodina i snažnih induktora CYP3A4 (tj. karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala, fenitoina, kantariona) (videti odeljak 4.5).

Produženje QT intervala

Lek Tovedeso treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji rizik od produženja QT intervala (npr. hipokalemija, bradikardija i istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QT interval) i kod pacijenata sa već postojećim relevantnim oboljenjima srca (npr. ishemija miokarda, aritmija, kongestivna srčana insuficijencija) (videti odeljak 4.8). To se posebno odnosi na primenu snažnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1).

Laktoza, monohidrat

Lek Tovedeso, tablete sa produženim oslobađanjem, sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Farmakološke interakcije

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni desfesoterodina i drugih antimuskarinskih lekova, kao i drugih lekova sa antiholinergičkim svojstvima (npr. amantadin, triciklični antidepresivi, određeni neuroleptici), jer to može dovesti do izraženijih terapijskih dejstava i neželjenih dejstava (npr. konstipacija, suvoća usta, ošamućenost, retencija urina).

Desfesoterodin može da smanji dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta, kao što je metoklopramid.

Farmakokinetičke interakcije

Podaci in vitro pokazuju da aktivni metabolit desfesoterodina u klinički relevantnim koncentracijama u plazmi ne inhibira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 i ne indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ili 3A4. Stoga, malo je verovatno da će desfesoterodin promeniti klirens lekova koji se metabolišu putem ovih enzima.

Inhibitori CYP3A4 Snažni inhibitori CYP3A4

Nakon inhibicije CYP3A4 usled istovremene primene ketokonazola u dozi od 200 mg dva puta dnevno, vrednost Cmax aktivnog metabolita desfesoterodina povećala se 2,0 puta, a vrednost PIK se povećala 2,3 puta kod brzih CYP2D6 metabolizera, dok se vrednost Cmax povećala 2,1 puta, a vrednost PIK 2,5 puta kod sporih CYP2D6 metabolizera. Prema tome, maksimalnu dozu desfesoterodina treba ograničiti na 3,5 mg kada se primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. atazanavirom, klaritromicinom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom (i svim režimima primene inhibitora proteaze pojačanim ritonavirom), sakvinavirom i telitromicinom (videti odeljke 4.2 i 4.4)).

Umereni inhibitori CYP3A4

Nakon blokade CYP3A4 istovremenom primenom umereno snažnog inhibitora CYP3A4 flukonazola u dozi od 200 mg dva puta dnevno tokom 2 dana, vrednost Cmax aktivnog metabolita desfesoterodina povećala se približno za 19%, a vrednost PIK za 27%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze u prisustvu umerenih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicina, flukonazola, diltiazema, verapamila i soka od grejpfruta).

Slabi inhibitori CYP3A4

Dejstvo slabih inhibitora CYP3A4 (npr. cimetidina) nije ispitano; ne očekuje se da će biti veće od dejstva umerenih inhibitora.

Induktori CYP3A4

Nakon indukcije CYP3A4 istovremenom primenom rifampicina u dozi od 600 mg jednom dnevno, vrednost Cmax desfesoterodina smanjila se za približno 70%, a vrednost PIK za približno 75% nakon oralne primene fesoterodina, proleka desfesoterodina, u dozi od 8 mg.

Indukcija CYP3A4 može dovesti do subterapijske koncentracije u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena sa induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom, fenitoinom, kantarionom) (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP2D6

Interakcija sa inhibitorima CYP2D6 nije klinički ispitana. Srednja vrednost Cmax desfesoterodina je 1,7 puta veća, a srednja vrednost PIK je 2 puta veća kod sporih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa brzim metabolizerima. Istovremena primena snažnog inhibitora CYP2D6 može dovesti do povećanja izloženosti i neželjenih događaja. Može biti potrebno smanjenje doze na 3,5 mg (videti odeljak 4.4).

Oralna kontracepcija

Fesoterodin, prolek desfesoterodina, ne narušava supresiju ovulacije izazvanu oralnom hormonskom kontracepcijom. U prisustvu fesoterodina, proleka desfesoterodina, nije bilo promena koncentracije u plazmi kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel.

Varfarin

Klinička studija sprovedena kod zdravih dobrovoljaca je pokazala da fesoterodin, prolek desfesoterodina, primenjen u dozi od 8 mg jednom dnevno nema značajnog uticaja na farmakokinetiku ili antikoagulantno dejstvo pojedinačne doze varfarina.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni fesoterodina, proleka desfesoterodina, kod trudnica. Studije reproduktivne toksičnosti fesoterodina sprovedene na životinjama pokazale su manju embriotoksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Ne preporučuje se primena leka Tovedeso tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se fesoterodin ili desfesoterodin izlučuju u majčino mleko; stoga se dojenje ne preporučuje tokom terapije lekom Tovedeso.

Plodnost

Nisu sprovedena klinička ispitivanja kako bi se procenio uticaj fesoterodina na plodnost kod ljudi. Fesoterodin-fumarat nije imao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki miševa, kao ni uticaj na reproduktivnu funkciju ili rani embrionalni razvoj fetusa kod miševa u dozama koje nisu bile toksične za majku (za više informacija videti odeljak 5.3). Žene u reproduktivnom dobu treba upozoriti da nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi, a lek Tovedeso treba primenjivati tek pošto se pažljivo razmotre individualni rizici i koristi.

Lek Tovedeso ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potreban je oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama zbog mogućnosti pojave neželjenih dejstava kao što su zamućenje vida, vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene fesoterodina, proleka desfesoterodina, procenjivana je u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama kod ukupno 2859 pacijenata sa hiperaktivnom mokraćnom bešikom, od kojih je 780 primalo placebo.

Zbog farmakoloških svojstava fesoterodina, terapija može da izazove blaga do umerena antimuskarinska dejstva kao što su suvoća usta, suvoća oka, dispepsija i konstipacija. Povremeno može doći do retencije urina.

Suvoća usta, jedina veoma česta neželjena reakcija, javila se sa učestalošću od 28,8% u grupi koja je primala fesoterodin u poređenju sa 8,5% u grupi koja je primala placebo. Većina neželjenih reakcija se javljala tokom prvog meseca terapije sa izuzetkom slučajeva koji su klasifikovani kao retencija urina ili postmikciona rezidualna zapremina urina veća od 200 mL, koje mogu da se pojave nakon dugotrajne terapije i bile su češće kod muških nego ženskih ispitanika.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje učestalost neželjenih reakcija tokom terapije u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog iskustva sa fesoterodinom, prolekom desfesoterodina. Neželjene reakcije su u ovoj tabeli navedene prema učestalosti na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kliničkim ispitivanjima fesoterodina, proleka desfesoterodina, zabeležena učestalost slučajeva sa izrazito povišenim vrednostima enzima jetre nije se razlikovala od one u grupi koja je primala placebo. Povezanost sa terapijom desfesoterodinom nije jasna.

Elektrokardiogrami su dobijeni kod 782 pacijenta lečenih dozom od 4 mg fesoterodina, 785 lečenih dozom od 8 mg fesoterodina, 222 lečenih dozom od 12 mg fesoterodina, proleka desfesoterodina i 780 koji su primali placebo. QT interval korigovan prema srčanoj frekvenciji kod pacijenata lečenih fesoterodinom nije se razlikovao od onog koji je zabeležen kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca vrednosti QTc

≥500 milisekundi nakon početka terapije ili povećanje vrednosti QTc za ≥60 milisekundi, iznosila je 1,9% u grupi koja je primala 4 mg, 1,3% u grupi koja je primala 8 mg, 1,4% u grupi koja je primala 12 mg

fesoterodina i 1,5% u grupi koja je primala placebo. Klinički značaj ovih nalaza će zavisiti od individualnih faktora rizika i osetljivosti kod svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljak 4.4).

Slučajevi retencije urina kod kojih je bila neophodna kateterizacija, obično tokom prve nedelje terapije fesoterodinom, prolekom desfesoterodina, opisani su tokom postmarketinškog perioda. Ti slučajevi su uglavnom odnosili na starije pacijente (≥ 65 godina) muškog pola sa benignom hiperplazijom prostate u anamnezi (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje antimuskarinskim lekovima, uključujući desfesoterodin, može da dovede do teških antiholinergičkih dejstava. Terapija treba da bude simptomatska i potporna. U slučaju predoziranja, preporučuje se elektrokardiografsko praćenje; potrebno je primeniti standardne potporne mere za terapiju produženog QT intervala. U kliničkim studijama je primena fesoterodina bila bezbedna kada je primenjivan u dozama do 28 mg/dan.

U slučaju predoziranja desfesoterodinom, terapija uključuje ispiranje želuca i primenu aktivnog uglja. Simptomi se leče na sledeći način:

• teška centralna antiholinergička dejstva (npr. halucinacije, teška ekscitacija): lečiti fizostigminom
• konvulzije ili izražena ekscitacija: lečiti benzodiazepinima
• respiratorna insuficijencija: primeniti mehaničku ventilaciju - respirator
• tahikardija: lečiti beta blokatorima
• retencija urina: primeniti kateterizaciju
• midrijaza: primeniti kapi za oči sa pilokarpinom i/ili smestiti pacijenta u zatamnjenu prostoriju.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi, urinarni spazmolitici

ATC šifra: G04BD13 Mehanizam dejstva

Desfesoterodin je kompetitivni, specifični antagonist muskarinskih receptora. Desfesoterodin je primarni aktivni metabolit fesoterodina i smatra se glavnim farmakološkim aktivnim oblikom fesoterodina; smatra se da je fesoterodin prolek desfesoterodina.

Fesoterodin-fumarat se brzo i ekstenzivno hidrolizuje nespecifičnim esterazama u desfesoterodin, 5- hidroksimetil-derivat (5-HMT). Mehanizam dejstva fesoterodina je blokada muskarinskih receptora (M1- M5). Afinitet desfesoterodina za muskarinske receptore je 2 puta veći od afiniteta fesoterodina. Budući da se

desfesoterodin brzo formira iz fesoterodina cepanjem estra, kod većine vrsta, fesoterodin se ne može detektovati u krvnoj plazmi; međutim, desfesoterodin se može detektovati. To je slučaj kod nekoliko vrsta, uključujući ljude i miševe, a miševi se smatraju jednom od najrelevantnijih nekliničkih vrsta kod kojih je farmakokinetika najsličnija onoj kod ljudi. Kod obe vrste, fesoterodin funkcionalno deluje kao prolek i toksičnost je izazvana antimuskarinskim dejstvima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Budući da fesoterodin ostvaruje svoju farmakološku aktivnost putem svog metabolita, desfesoterodina, podaci o fesoterodinu su direktno primenjivi na efikasnost i bezbednost desfesoterodina.

Efikasnost fiksnih doza fesoterodina od 4 mg i 8 mg procenjivana je u dve placebo-kontrolisane, randomizovane, dvostruko slepe studije faze 3, u trajanju od 12 nedelja. Studije su uključivale žene (79%) i muškarce (21%) prosečne starosti od 58 godina (raspon 19-91 godina). Ukupno je 33% pacijenata bilo starosti ≥ 65 godina, a 11% starosti ≥ 75 godina.

Pacijenti lečeni fesoterodinom su, na kraju terapije, imali statistički značajno smanjen srednji broj mokrenja tokom perioda od 24 sata i broj epizoda urgentne inkontinencije tokom perioda od 24 sata, u poređenju sa onima koji su primali placebo. Isto tako, stopa odgovora (% pacijenta koji su prijavili da im je stanje

„značajno poboljšano" ili „poboljšano" na četvorostepenoj skali za merenje koristi od terapije) bila je značajno veća pri primeni fesoterodina nego pri primeni placeba. Takođe, fesoterodin je poboljšao srednju promenu volumena izlučenog urina po mokrenju i srednju promenu broja kontinentnih dana tokom nedelje (videti tabelu 1).

Tabela 1: Prosečne promene od početka do kraja terapije za primarne i odabrane sekundarne parametre praćenja efikasnosti

# Primarni parametri praćenja efikasnosti

Elektrofiziologija srca

Dejstvo fesoterodina, proleka desfesoterodina, u dozi od 4 mg i 28 mg na QT interval detaljno je procenjivano u jednoj dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebom i pozitivno kontrolisanoj (moksifloksacin u dozi od 400 mg) studiji kod paralelnih grupa kod kojih je lek primenjivan jednom dnevno tokom perioda od 3 dana kod 261 ispitanika oba pola koji su bili stari od 45 do 65 godina. Promena vrednosti QTc u odnosu na početnu vrednost, zasnovana na Fridericijinoj metodi korekcije, nije se razlikovala između grupe koja je primala aktivnu supstancu i grupe koja je primala placebo.

Desfesoterodin je aktivni metabolit proleka fesoterodina.

Resorpcija

Nakon oralne primene fesoterodina, zbog brze i sveobuhvatne hidrolize nespecifičnim estrazama u plazmi, osnovno jedinjenje nije bilo merljivo u plazmi.

Pokazalo se da je farmakokinetika desfesoterodina ekvivalentna nakon oralne primene fesoterodina i desfesoterodina u ekvimolarnim dozama, uzetim natašte ili uz hranu. Zbog metabolizma prvog prolaza, bioraspoloživost aktivnog metabolita desfesoterodina iznosi 52% posle oralne primene fesoterodina.

Farmakokinetika desfesoterodina je linearna nakon primene pojedinačne oralne doze od 3,5 i 7 mg. Maksimalne koncentracije desfesoterodina u plazmi se postižu posle približno 5 sati nakon primene formulacije desfesoterodina sa produženim oslobađanjem. Terapijske koncentracije u plazmi se postižu posle prve primene desfesoterodina.

Nakon primene višestrukih doza ne dolazi do kumulacije.

Nakon oralne primene, izloženost desfesoterodinu je povećana za oko 5-10% u prisustvu hrane u poređenju sa primenom leka natašte. Iako se bioekvivalentnost dva načina uzimanja leka ne može dokazati, ta razlika se ne smatra klinički relevantnom. Stoga, prilagođavanje doze vezano za hranu nije potrebno.

Fesoterodin i desfesoterodin pokazuju komparabilnu farmakokinetiku nakon primene leka uz hranu odnosno natašte.

Distribucija

Vezivanje desfesoterodina za proteine plazme je nisko: približno 50% se vezuje za albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein. Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže nakon intravenske infuzije aktivnog metabolita je 169 L.

Biotransformacija

Nakon oralne primene fesoterodina, osnovno jedinjenje se brzo i opsežno hidrolizuje u svoj aktivni metabolit desfesoterodin. Desfesoterodin se dalje metaboliše u jetri u svoj karboksi metabolit i N-dezizopropil metabolit u čemu učestvuju enzimi CYP2D6 i CYP3A4. Takođe, CYP2A6 može biti uključen u formiranje N-dezizopropil metabolita. Srednja vrednost Cmax aktivnog metabolita je 1,7 puta veća, a vrednost PIK 2 puta veća kod sporih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa brzim metabolizerima.

In vivo nije zabeležena interkonverzija R-enantiomera nakon primene R-desfesoterodina u formulaciji sa produženim oslobađanjem.

Eliminacija

Hepatički metabolizam i bubrežna ekskrecija značajno doprinose eliminaciji aktivnog metabolita. Nakon oralne primene fesoterodina, približno 70% primenjene doze se nalazi u urinu u vidu aktivnog metabolita (16%), karboksi metabolita (34%), karboksi-N-dezizopropil metabolita (18%) ili N-dezizopropil metabolita (1%), a manja količina (7%) je nađena u fecesu. Terminalno poluvreme eliminacije aktivnog metabolita nakon oralne primene iznosi približno 7 sati i ograničeno je brzinom resorpcije.

Starost i pol

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod ovih subpopulacija. Starost i pol ne utiču značajno na farmakokinetiku desfesoterodina nakon oralne primene fesoterodina.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30-80 mL/min), vrednost Cmax desfesoterodina, nakon oralne primene fesoterodina, povećala se do 1,5 puta, a vrednost PIK do 1,8 puta u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <30 mL/min), vrednost Cmax se povećala 2,0 puta, a vrednost PIK se povećala 2,3 puta.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), vrednost Cmax desfesoterodina, nakon oralne primene fesoterodina, povećala se 1,4 puta, a vrednost PIK se povećala 2,1 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika fesoterodina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fesoterodina i desfesoterodina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenta.

U pretkliničkim studijama bezbednosne farmakologije, opšte toksičnosti, genotoksičnosti i karcinogenosti fesoterodina, proleka desfesoterodina, nisu zabeležena klinički relevantna dejstva, osim onih koja su povezana sa farmakološkim dejstvom aktivne supstance.

U jednoj 13-nedeljnoj studiji toksičnosti ponovljenih oralnih doza kod miševa, zabeležena dejstva su bila slična kod obe grupe koje su dobijale desfesoterodin-sukcinat (108,88 mg/kg/dan) odnosno fesoterodin- fumarat (125 mg/kg/dan) u molarno ekvivalentnim dozama; poređenje toksikokinetičkih parametara je

pokazalo da su koncentracije desfesoterodina u plazmi u poređenju sa vremenskim profilima slične kod obe grupe. Rezultati ukazuju da su zabeležena dejstva vezana samo za desfesoterodin.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su zanemarljivu embriotoksičnost pri dozama koje su bliske toksičnim dozama za majku (povećan broj resorpcija, preimplantacioni i postimplantacioni gubici).

Pokazalo se da supraterapijske koncentracije desfesoterodina inhibiraju protok K+ kroz klonirane ljudske hERG (engl. ether-a-go-go-related gene) kanale i produžavaju trajanje akcionog potencijala (70% i 90% repolarizacije) u izolovanim Purkinjeovim vlaknima kod pasa. Međutim, kod pasa u svesnom stanju, aktivni metabolit nije imao uticaj na QT interval i QTc interval pri izloženostima u plazmi koje su najmanje 33 puta veće od srednje maksimalne slobodne koncentracije u plazmi kod ispitanika u humanoj populaciji koji su brzi metabolizeri i 21 put veća od one koja je izmerena kod ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizeri, posle primene fesoterodina u dozi od 8 mg jednom dnevno.

U jednoj studiji plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod miševa, fesoterodin nije imao nikakav uticaj na plodnost mužjaka i ženki pri najvišoj ispitivanoj dozi od 45 mg/kg na dan. Fesoterodin nije imao uticaj na reproduktivnu funkciju ili rani embrionalni razvoj fetusa pri dozama koje nisu bile toksične za majku kod miševa, iako je zabeleženo blago smanjenje žutih tela, mesta implantacije i živih fetusa pri dozama toksičnim za majku od 45 mg/kg na dan. Najviša doza bez vidljivog dejstva na majku (engl. No-Observed-Effect Level, NOEL) i NOEL vrednost za dejstva na reprodukciju i rani embrionalni razvoj iznosila je 15 mg/kg na dan.

Na osnovu vrednosti PIK, sistemska izloženost bila je 0,6 do 1,5 puta veća kod miševa nego kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD), dok je na osnovu maksimalnih koncentracija u plazmi, izloženost kod miševa bila 5 do 9 puta veća.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (Tip 101) Povidon 25

Hipromeloza 2208

Microcelac 100 (sadrži: laktozu, monohidrat i celulozu, mikrokristalnu) Magnezijum-stearat

Film obloga:

Hipromeloza 2910

Glicerol 85%

Titan-dioksid (E171) Indigotin 85 (E132)

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je OPA/ALU/PVC-ALU blister sa 14 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tovedeso sadrži aktivnu supstancu desfesoterodin-sukcinat, koja spada u grupu lekova koji se nazivaju antimuskarinski lekovi. Ovaj lek smanjuje aktivnost prekomerno aktivne mokraćne bešike i primenjuje se kod odraslih za lečenje tih simptoma.

Lek Tovedeso se primenjuje u terapiji simptoma prekomerno aktivne mokraćne bešike, kao što su:

• nemogućnost kontrole pražnjenja mokraćne bešike (što se naziva urgentna inkontinencija)
• iznenadna potreba da se isprazni mokraćna bešika (što se naziva urgencija)
• potreba da se mokraćna bešika prazni češće nego obično (što se naziva učestalo mokrenje).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na desfesoterodin, fesoterodin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) (videti odeljak 2, "Lek Tovedeso sadrži laktozu, monohidrat")
• ukoliko ne možete u potpunosti da ispraznite mokraćnu bešiku (retencija urina)
• ukoliko Vam se želudac sporo prazni (retencija želudačnog sadržaja)
• ukoliko imate oboljenje oka koje se naziva glaukom zatvorenog ugla (povišen očni pritisak), koji nije pod kontrolom
• ukoliko imate izrazitu slabost mišića (miastenija gravis)
• ukoliko imate ulceracije i zapaljenje debelog creva (teški ulcerozni kolitis)
• ukoliko imate neprirodno veliko ili prošireno debelo crevo (toksični megakolon)
• ukoliko imate teške probleme sa jetrom
• ukoliko imate probleme sa bubrezima ili umerene do teške probleme sa jetrom i uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci: itrakonazol ili ketokonazol (za lečenje gljivičnih infekcija), ritonavir, atazanavir, indinavir, sakvinavir ili nelfinavir (antivirusni lekovi za lečenje HlV infekcije), klaritromicin ili telitromicin (za lečenje bakterijskih infekcija) i nefazodon (za lečenje depresije) (videti odeljak "Drugi lekovi i lek Tovedeso").

Upozorenja i mere opreza

Desfesoterodin ne mora uvek biti pogodan lek za Vas. Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Tovedeso, ako se nešto od sledećeg odnosi na Vas:

• ukoliko imate poteškoće sa potpunim pražnjenjem mokraćne bešike (na primer, zbog uvećane prostate)
• ukoliko ste ikada imali smanjeno pražnjenje creva ili imate tešku konstipaciju (otežano pražnjenje creva)
• ukoliko se lečite zbog oboljenja oka koje se naziva glaukom zatvorenog ugla
• ukoliko imate ozbiljne probleme sa bubrezima ili jetrom, Vaš lekar će možda morati da Vam prilagodi dozu
• ukoliko imate bolest koja se zove autonomna neuropatija, koju možete primetiti po simptomima kao što su promene krvnog pritiska ili poremećaji rada creva ili seksualne funkcije
• ukoliko imate neko oboljenje sistema organa za varenje koje utiče na prolazak i/ili varenje hrane
• ukoliko imate gorušicu ili podrigivanje
• ukoliko imate infekciju mokraćnih puteva, Vaš lekar će morati da Vam propiše određene antibiotike.

Problemi sa srcem: Razgovarajte sa svojim lekarom ako imate neko od sledećih stanja:

• ukoliko imate zabeležen poremećaj na EKG-u (zapisu električne aktivnosti srca) poznat kao produženje QT intervala ili uzimate bilo koji lek za koji se zna da prouzrokuje ovaj poremećaj
• ukoliko imate usporen srčani ritam (bradikardiju)
• ukoliko imate oboljenje srca kao što je ishemija miokarda (smanjen protok krvi kroz srčani mišić), nepravilan srčani ritam ili slabost srca
• ukoliko imate hipokalemiju, koja je simptom izrazito niske koncentracije kalijuma u krvi.

Deca i adolescenti

Ovaj lek ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, zato što tek treba ispitati da li je ovaj lek kod njih efikasan i bezbedan.

Drugi lekovi i lek Tovedeso

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Vaš lekar će Vam reći da li smete da uzimate lek Tovedeso sa drugim lekovima.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate lekove koji se nalaze na sledećoj listi. Uzimanje tih lekova istovremeno sa desfesoterodinom može dovesti do toga da neželjena dejstva, kao što su suvoća usta, otežano pražnjenje creva, otežano potpuno pražnjenje mokraćne bešike ili pospanost, postanu ozbiljnija ili da se javljaju češće.

• lekovi koji sadrže aktivnu supstancu amantadin (koristi se za lečenje Parkinsonove bolesti)
• određeni lekovi koji se primenjuju za podsticanje gastrointestinalne pokretljivosti ili ublažavanje želudačnih grčeva i za sprečavanje mučnine tokom putovanja, kao što su lekovi koji sadrže metoklopramid
• određeni lekovi koji se koriste za lečenje psihijatrijskih bolesti, poput antidepresiva i neuroleptika.

Takođe, obavestite Vašeg lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci mogu povećati razgradnju desfesoterodina i tako smanjiti njegovo dejstvo: kantarion (biljni lek), rifampicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin i fenobarbital (koriste se, između ostalog, za lečenje epilepsije).
• lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci i mogu povećati koncentraciju desfesoterodina u krvi: itrakonazol ili ketokonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija), ritonavir, atazanavir, indinavir, sakvinavir ili nelfinavir (antivirusni lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije), klaritromicin ili telitromicin (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (koristi se za lečenje depresije), fluoksetin ili paroksetin (koristi se za lečenje depresije ili anksioznosti), bupropion (koristi se za odvikavanje od pušenja ili za lečenje depresije), hinidin (koristi se za lečenje aritmija) i cinakalcet (koristi se za lečenje hiperparatireoidizma).
• lekove koji sadrže aktivnu supstancu metadon (koristi se u lečenju snažnih bolova i problema sa zavisnošću).

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne uzimajte lek Tovedeso ako ste trudni, jer nisu poznata dejstva desfesoterodina na trudnoću i plod. Obavestite svog lekara ako ste trudni ili planirate trudnoću.

Dojenje

Nije poznato da li se desfesoterodin izlučuje u majčino mleko; stoga se ne preporučuje dojenje tokom terapije lekom Tovedeso.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tovedeso može izazvati zamućenje vida, vrtoglavicu i pospanost. Ukoliko osetite bilo koji od ovih simptoma, nemojte upravljati vozilima, koristiti alate ili rukovati mašinama.

Lek Tovedeso sadrži laktozu, monohidrat

Lek Tovedeso sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena početna doza leka Tovedeso je jedna tableta od 3,5 mg dnevno. U zavisnosti od Vašeg odgovora na lek, Vaš lekar može da Vam propiše veću dozu: jednu tabletu od 7 mg dnevno.

Tabletu treba da progutate celu uz čašu vode. Nemojte žvakati tabletu. Lek Tovedeso se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Možda ćete se lakše setiti da uzmete svoj lek ukoliko ga svakoga dana uzimate u isto vreme.

Ako ste uzeli više leka Tovedeso nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je propisano ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tablete, odmah

se obratite Vašem lekaru ili idite u bolnicu po savet. Pokažite im svoje pakovanje tableta.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tovedeso

Ako zaboravite da uzmete tabletu, uzmite je čim se setite, ali ne uzimajte više od jedne tablete dnevno. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tovedeso

Nemojte prestati da uzimate lek Tovedeso bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom, zato što bi simptomi prekomerno aktivne mokraćne bešike mogli da se vrate ili pogoršaju kada prestanete da uzimate lek Tovedeso.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna

Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući angioedem, javljaju se retko. Ako dođe do oticanja lica, usta ili grla,

odmah prestanite da uzimate lek Tovedeso i hitno se obratite svom lekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Može se pojaviti suvoća usta. To neželjeno dejstvo je obično blago do umereno. Može dovesti do povećanog rizika od nastanka zubnog karijesa, pa stoga treba redovno prati zube dva puta dnevno i u slučaju sumnje posetiti zubara.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• suvoća oka
• otežano pražnjenje creva
• otežano varenje hrane (dispepsija)
• napinjanje ili bol prilikom pražnjenja mokraćne bešike (dizurija)
• vrtoglavica
• glavobolja
• bol u želucu
• proliv
• mučnina
• teškoće sa spavanjem (nesanica)
• suvoća grla

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija urinarnog trakta
• pospanost (somnolencija)
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija)
• vrtoglavica (vertigo)
• osip
• suvoća kože
• svrab
• osećaj nelagodnosti u želucu
• gasovi (flatulencija)
• otežano potpuno pražnjenje mokraćne bešike (retencija urina)
• odložen početak mokrenja (oklevanje pri mokrenju)
• izrazit umor (iscrpljenost)
• ubrzani otkucaji srca (tahikardija)
• lupanje srca (palpitacije)
• problemi sa jetrom
• kašalj
• suvoća nosa
• bol u grlu
• vraćanje želudačane kiseline (refluks)
• zamućen vid

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• koprivnjača
• konfuzija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta . Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tovedeso posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je desfesoterodin-sukcinat.

Tovedeso, 3,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 3,5 mg desfesoterodin-sukcinata, što odgovara 2,6 mg desfesoterodina.

Tovedeso, 7 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 7 mg desfesoterodin-sukcinata, što odgovara 5,2 mg desfesoterodina.

- Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (Tip 101); povidon 25; hipromeloza 2208; microcelac 100 (sadrži: laktozu, monohidrat i celulozu, mikrokristalnu) i magnezijum-stearat.

Film obloga: hipromeloza 2910; glicerol 85%, titan-dioksid (E171), i Indigotin 85 (E132).

Kako izgleda lek Tovedeso i sadržaj pakovanja

Tableta sa produženim oslobađanjem.

Tovedeso, 3,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Tablete su svetlo plave, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom '3.5' na jednoj strani tablete.

Tovedeso, 7 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Tablete su plave, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom '7' na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je OPA/ALU/PVC-ALU blister sa 14 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12 Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Tovedeso, 3,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-04445-18-001 od 08.02.2021.

Tovedeso, 7 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-04446-18-001 od 08.02.2021.