Torisel® 30mg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Karcinom renalnih ćelija

Lek Torisel je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (engl. renal cell carcinoma – RCC), koji imaju bar tri od šest prognostičkih faktora rizika (videti odeljak 5.1).

Limfom mantl ćelija

Lek Torisel je indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa relapsirajućim i/ili refraktornim limfomom mantl ćelija (engl. mantle cell lymphoma – MCL) (videti odeljak 5.1).

Lek Torisel se mora primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Pacijentima treba dati 25 mg do 50 mg difenhidramina (ili sličnog antihistaminika) intravenski oko 30 minuta pre početka primene svake doze temsirolimusa (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Torisel treba nastaviti sve do trenutka kada pacijent više nema kliničke koristi od terapije ili kada se pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod uznapredovalog RCC je 25 mg jednom nedeljno koja se primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta.

Terapija suspektnih neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid lečenja i/ili smanjenje doze temsirolimusa. Ukoliko takve neželjene reakcije nije moguće kontrolisati odlaganjem doze, doza se može smanjivati za po 5 mg nedeljno.

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod MCL je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta. Početna doza od 175 mg povezana je sa značajnom incidencom neželjenih događaja i kod većine pacijenata zahteva smanjenje/odlaganje doza. Doprinos početne doze od 175 mg terapijskoj efikasnosti za sada nije poznat.

Terapija suspektnih neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid lečenja i/ili smanjenje doze temsirolimusa prema smernicama u sledećim tabelama. Ukoliko suspektna reakcija nije kontrolisana odlaganjem doze i/ili optimalnom medicinskom terapijom, onda dozu temsirolimusa treba smanjiti prema tabeli za smanjenje doza.

Nivoi smanjenja doza

a U kliničkim ispitivanjima sa MCL, dozvoljena su do dva nivoa smanjenja doza po pacijentu.

Modifikacija doza temsirolimusa na osnovu nedeljnih vrednosti ANC* i broja trombocita

a Nakon oporavka do vrednosti ANC* ≥ 1,0 x 109/L (1000 ćelija/mm3) i broja trombocita do ≥ 50 x 109/L (50000 ćelija/mm3), dozu treba modifikovati do sledećeg nižeg doznog nivoa prema gornjoj tabeli. Ukoliko pacijent ne može da održi vrednost ANC > 1,0 x 109/L i broj trombocita > 50 x 109/L na novom nivou smanjenja doze, treba dati dozu iz sledećeg nižeg doznog nivoa kada se broj krvnih ćelija vrati u opseg referentnih vrednosti.

* ANC (engl. absolute neutrophil count) = apsolutan broj neutrofila.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa uznapredovalim RCC i blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa RCC i teškim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza za pacijente koji imaju početne vrednosti trombocita ≥ 100 x 109/L iznosi 10 mg i.v. jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 5.2).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa MCL i blagim oštećenjem funkcije jetre. Temsirolimus se ne sme primenjivati kod pacijenata sa MCL i umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Primena temsirolimusa nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji RCC i MCL.

Na osnovu dostupnih podataka, temsirolimus ne treba primenjivati u terapiji neuroblastoma, rabdomiosarkoma ili glioma visokog stepena kod pedijatrijske populacije zbog pitanja efikasnosti (videti odeljak 5.1).

Način primene

Lek Toriselje namenjen isključivo zaintravensku primenu. Razblaženi rastvor se mora primeniti putem intravenske (i.v.) infuzije.

Bočica koncentrata prvo mora biti razblažena sa 1,8 mL priloženog rastvarača da bi se dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mg/mL. Izvući potrebnu količinu rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača (10 mg/mL) i ubrizgati brzo u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Za uputstvo o razblaživanju i pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus), polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena temsirolimusa kod pacijenata sa MCL sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Incidenca i težina neželjenih događaja su dozno zavisne. Pacijenti, koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za terapiju MCL, moraju se pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenju/odlaganju doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Stariji pacijenti

Na osnovu rezultata faze 3 studije RCC, kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija, uključujući edem, dijareju i pneumoniju. Na osnovu rezultata faze 3 studije

MCL, kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija, uključujući pleuralnu efuziju, anksioznost, depresiju, insomniju, dispneju, leukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, gubitak čula ukusa, vrtoglavicu, infekcije gornjeg respiratornog trakta, mukozitis i rinitis.

Oštećenje funkcije bubrega/bubrežna insuficijencija

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama; nisu sprovedene studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2). Primena temsirolimusa kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana.

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali temsirolimus u terapiji uznapredovalog RCC i/ili kod onih sa već postojećom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Temsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre. Na osnovu rezultata otvorene studije faze 1 sa povećanjem doza kod 110 ispitanika sa uznapredovalim malignitetima i očuvanom ili oštećenom funkcijom jetre, koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povećanim vrednostima aspartat-aminotransferaze (AST) ili bilirubina. Preporučuje se procena vrednosti AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon toga.

Povećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti; međutim, ne može se isključiti uzročno-posledična veza.

Na osnovu studije faze 1, ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa RCC koji imaju početne vrednosti trombocita ≥100 x 109/L i blago do umereno oštećenje funkcije jetre (vrednost ukupnog bilirubina do 3 puta veća od gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal -ULN) uz bilo koji poremećaj vrednosti AST, ili definisano kao Child-Pugh klasa A ili B). Kod pacijenata sa RCC i teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednost ukupnog bilirubina >3 puta ULN uz bilo koji poremećaj vrednosti AST, ili definisano kao Child-Pugh klasa C), preporučena doza za pacijente koji imaju početne vrednosti trombocita ≥ 100 x 109/L iznosi 10 mg i.v. jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak 4.2).

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) i/ili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik od nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom.

Trombocitopenija, neutropenija i anemija

Trombocitopenija i/ili neutropenija 3. i 4. stepena su primećene u kliničkim ispitivanjima MCL (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja, uključujući epistaksu (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa početnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi riziku od razvoja febrilne neutropenije. Prijavljeni su slučajevi anemije kod pacijenata sa RCC i MCL (videti odeljak 4.8). Preporučuje se praćenje ukupnog broja krvnih ćelija pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon toga.

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju lek Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Među pacijentima koji su primali doze od

175 mg jednom nedeljno u terapiji MCL, pojava infekcija (uključujući infekcije 3. i 4. stepena) je bila značajno povećana u poređenju sa pacijentima koji su primali manje doze i onima koji su primali konvencionalnu hemioterapiju. Slučajevi pneumonije izazvane gljivicom Pneumocystis jiroveci (engl. pneumocystis jiroveci pneumonia - PCP), neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali temsirolimus, od kojih su mnogi takođe primali kortikosteroide ili druge imunosupresivne lekove. Profilaksu PCP treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih lekova u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona- (IFN-).

Reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod), koje uključuju, ali nisu ograničene samo na crvenilo, bol u grudima, dispneju, hipotenziju, apneju, gubitak svesti, preosetljivost i anafilaksu, povezane su sa primenom temsirolimusa (videti odeljak 4.8). Ove reakcije se mogu javiti veoma rano, kod prve infuzije, ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija. Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije, a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju. Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa teškim reakcijama na infuziju i primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa teškim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život.

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije temsirolimusa, uprkos premedikaciji, treba prekinuti infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od težine reakcije). Ako lekar tako odluči, terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik), i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog započinjanja infuzije temsirolimusa. Može se razmotriti primena kortikosteroida; ipak, efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena. Sa infuzijom onda treba nastaviti sporije (do 60 minuta), međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je temsirolimus dodat u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa, treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike.

Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis, povezani su sa oralnom primenom sirolimusa.

Hiperglikemija/intolerancija na glukozu/dijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije temsirolimusom može doći do povećanja vrednosti glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes. U fazi 3 kliničkih ispitivanja RCC, 26% pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjeni događaj. U fazi 3 kliničkih ispitivanja MCL, 11% pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjeni događaj. To može dovesti do potrebe za povećanjem doze, odnosno započinjanjem terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom. Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili učestalo ili pojačano mokrenje.

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa, uključujući i one sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali temsirolimus intravenski jednom nedeljno. Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom (CT) ili radiografijom

grudnog koša. Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura. Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju temsirolimusom ili započeti terapiju kortikosteroidima i/ili antibioticima, dok su neki pacijenti nastavili terapiju bez dodatnih intervencija. Preporučuje se da se pacijenti podvrgnu početnoj radiografskoj proceni pluća pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša, pre započinjanja terapije temsirolimusom. Mogu se razmotriti naredne periodične procene. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornih simptoma. Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi, prekid terapije temsirolimusom se može razmotriti sve do povlačenja simptoma i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom. Oportunističke infekcije kao što je PCP treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze. Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima i/ili antibioticima. Kod pacijenata kod kojih je potrebna primena kortikosteroida, treba razmotriti profilaksu PCP u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Hiperlipemija

Primena temsirolimusa bila je povezana sa povećanim vrednostima triglicerida i holesterola u serumu. U fazi 1 kliničkog ispitivanja RCC, hiperlipemija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 27% pacijenata. U kliničkom ispitivanju MCL, hiperlipemija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 9,3% pacijenata. To može da dovede do započinjanja ili povećanja doze lekova za smanjenje vrednosti lipida. Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba odrediti pre i tokom terapije temsirolimusom. Poznata povezanost temsirolimusa sa hiperlipemijom može da dovede do infarkta miokarda.

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena temsirolimusa bila je povezana sa poremećajem zarastanja rana, pa stoga treba oprezno primenjivati temsirolimus u pre- i postoperativnom periodu.

Maligniteti

Moguć je razvoj limfoma i drugih maligniteta, naročito kože, kao posledica imunosupresije. Pacijenti koji imaju povećan rizik za razvoj karcinoma kože treba da ograniče izlaganje sunčevim i ultravioletnim (UV) zracima i da uvek nose zaštitnu odeću i koriste kreme sa visokim zaštitnim faktorom.

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Kombinovana primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu. Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 3/4, giht/celulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1. do 28. dana, a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i blokatora kalcijumskih kanala

Potreban je oprez kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa ACE inhibitorima (npr. sa ramiprilom) i/ili blokatorima kalcijumskih kanala (npr. sa amlodipinom). Moguć je povećan rizik od angioneurotskog edema (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) kod pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore i/ili blokatore kalcijumskih kanala (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, i kantarion su snažni induktori CYP3A4/5 i mogu smanjiti zbirnu izloženost aktivnim supstancama, temsirolimusu i njegovom metabolitu

sirolimusu. Stoga, kod pacijenata sa RCC, treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A4/5. Kod pacijenata sa MCL, treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A4/5 usled velikih doza temsirolimusa (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir, ritonavir), antimikotici (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), i nefazodon su snažni inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi, temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa. Iz tog razloga, treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4. Istovremena terapija sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, sok od grejpfruta) treba da se primeni sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju. Za vreme terapije temsirolimusom, vakcinacija može biti manje efektivna. Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije temsirolimusom. Primeri živih vakcina su: protiv morbila (malih boginja), zauški, rubeole, oralna vakcina protiv poliomielitisa, Bacillus Calmette-Guérin (BCG vakcina), žute groznice, varičele i TY21a tifoidne vakcine.

Pomoćne supstance

Nakon prvog razblaženja koncentrata sa 1,8 mL priloženog rastvarača, rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača sadrži 35 vol. % etanola (alkohol); tj. do 0,693 g po dozi od 25 mg temsirolimusa, što odgovara 17,6 mL piva, ili 7,3 mL vina po dozi. Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg temsirolimusaza početnu terapiju MCL, mogu primiti do 4,85 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva, 51 mL vina po dozi).

Lek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja kod lečenja trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova. Količina alkohola u ovom leku može da oslabiti sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.7).

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Istovremena primena temsirolimusa sa sunitinibom

Kombinovana primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu. Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 3/4, giht/celulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod 2 od 3 pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1. do 28. dana, a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatora kalcijumskih kanala

Povećana incidenca angioneurotskog edema (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod pacijenata koji su primali temsirolimus ili druge mTOR inhibitore u kombinaciji sa ACE inhibitorima (npr. ramipril) i/ili blokatorima kalcijumskih kanala (npr. amlodipin) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4/5, nije značajno uticala na vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) temsirolimusa i površine ispod krive (PIK) posle intravenske primene, ali je smanjila vrednosti Cmax sirolimusaza 65% i PIK sirolimusa za 56% u poređenju sa primenom temsirolimusa u monoterapiji. Iz tog razloga, treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A4/5 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, i kantarion) (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, nije značajno uticala na vrednosti Cmax i PIK temsirolimusa; međutim, vrednost PIK sirolimusa je uvećana 3,1 put, a vrednost PIKukupno (temsirolimus + sirolimus) je uvećana 2,3 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus. Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen, ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite. Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg. Stoga, supstance koje su snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 (npr. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi. Treba izbegavati istovremenu primenu temsirolimusa sa ovim lekovima (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, klaritromicin, eritromicin, aprepitant, amjodaron) treba da se primeni sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg.

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP3A4/5

Kod 23 zdrava ispitanika koncentracija desipramina, supstrata CYP2D6, bila je nepromenjena nakon istovremene primene sa 25 mg temsirolimusa. Dejstvo CYP2D6 inhibicije posle primene pojedinačne doze od 175 mg ili 75 mg temsirolimusa ispitivano je kod 36 pacijenata sa MCL, uključujući i 4 pacijenta koji su spori metabolizeri. Populaciona farmakokinetička analiza, zasnovana na malom broju uzoraka, ukazuje da nema klinički značajnog uticaja interakcija na vrednosti PIK i Cmax CYP2D6 supstrata desipramina. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo kada se temsirolimus primenjuje sa lekovima koji se metabolišu preko CYP2D6.

Nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP3A4/5. Ipak, in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre nakon kojih su vršena farmakokinetička ispitivanja na fiziološkim modelima ukazuju da koncentracije u krvi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do značajne inhibicije CYP3A4/5 (videti odeljak 5.2). Stoga, potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se prvenstveno metabolišu posredstvom CYP3A4/5 i koji imaju uzak terapijski indeks.

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji, temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2 mikromola. In vivo, u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova, dejstvo inhibicije P-gp nije proučavano, mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije, koja je ispitivala interakcije prilikom kombinovane primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa, bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja. Stoga, kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, vinkristin, kolhicin, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel), potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja izazvanih istovremeno primenjenim lekovima.

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je povezan sa fosfolipidozom kod pacova. Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus, niti je zabeležena kod pacijenata lečenih temsirolimusom. Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze, kombinovana primena temsirolimusa i drugih amfifilnih lekova kao što su amjodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika od nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Usled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti temsirolimusu tokom rane trudnoće, ženama u reproduktivnom periodu se mora savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel.

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni temsirolimusa u trudnoći. Rezultati studija na životinjama su pokazali reproduktivnu toksičnost. U reproduktivnim studijama na životinjama, temsirolimus je izazvao embrio/fetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja telesne mase fetusa (povezanom sa odloženom osifikacijom skeleta) kod pacova i kunića. Teratogena dejstva (omfalokela) su primećeni kod kunića (videti odeljak 5.3).

Potencijalni rizici za ljude nisu poznati. Lek Torisel se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku.

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije ispitivano kod životinja. Međutim, sirolimus, glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa, dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije.

Plodnost

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja plodnosti i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak 5.3).

Lek Torisel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Kod pacijenata koji primaju doze veće od 175 mg temsirolimusa intravenski u terapiji MCL, količina etanola u ovom leku može da oslabi sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene temsirolimusa u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod), hiperglikemija/intolerancija na glukozu, infekcije, intersticijalna bolest pluća (pneumonitis), hiperlipemija, intrakranijalno krvarenje, bubrežna insuficijencija, perforacija creva, komplikacije pri zarastanju rana, trombocitopenija, neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju), plućna embolija.

Neželjene reakcije (svi stepeni) koje su se u registracionim kliničkim studijima javile kod najmanje 20% pacijenata sa RCC i MCL, uključuju anemiju, mučninu, osip (uključujući osip, osip sa svrabom, osip sa makulopapulama, osip sa pustulama), smanjenje apetita, edem, asteniju, umor, trombocitopeniju, dijareju, pireksiju, epistaksu, inflamaciju mukoze, stomatitis, povraćanje, hiperglikemiju, hiperholesterolemiju, disgeuziju, svrab, kašalj, infekcije, pneumoniju, dispneju.

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i IFN-α.

Na osnovu rezultata faze 3 ove studije, kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća nastanka određenih neželjenih reakcija, uključujući edem lica, pneumoniju, pleuralnu efuziju, anksioznost, depresiju, insomniju, dispneju, leukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, ageuziju, vrtoglavicu, infekciju gornjih respiratornih puteva, mukozitis i rinitis.

Ozbiljne neželjene reakcije, koje su primećene u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod uznapredovalog RCC, ali ne i u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod MCL, uključuju: anafilaksu, poremećaj zarastanja rana, insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju.

Ozbiljne neželjene reakcije, koje su primećene u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod MCL, ali ne i u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod uznapredovalog RCC, uključuju: trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju).

Videti odeljak 4.4 za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama, uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave.

Pojava neželjenih reakcija nakon doze od 175 mg temsirolimusa nedeljno kod MCL, na primer infekcija 3. i 4. stepena ili trombocitopenije, povezana je sa većom incidencom od one koja je primećena kod primene doze od 75 mg temsirolimusa nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa RCC i MCL u fazi 3 kliničkih studija, prikazane su ispod (Tabela 1), u odnosu na klase sistema organa, učestalost i stepen težine (NCI-CTCAE). Učestalost neželjenih reakcija definisana je prema sledećim kategorijama: veoma često (1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), retko (1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

a: jedan smrtni slučaj

b: jedan smrtni slučaj usled pleuralne efuzije pri primeni male doze (175/25 mg) leka u MCL studiji

* Prema NCI-CTC većina reakcija 3. ili višeg stepena primećene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL ** Prema NCI-CTC većina reakcija svih stepena primećenih u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL *** Sve reakcije prema NCI-CTC 1. i 2. stepena primećene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL

****Intersticijalna bolest pluća definiše se grupom srodnih termina: intersticijalna bolest pluća (n=6) pneumonitisa (n=7), alveolitis (n=1), alergijski alveolitis (n=1), plućna fibroza (n=1) i eozinofilna pneumonija (n=0).

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2).

Tabela 2: Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju

Opis odabranih neželjenih reakcija

Postmarketinško iskustvo

Reakcije tipa angioneurotskog edema prijavljene su kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore.

Prijavljeni su slučajevi PCP, od kojih su neki imali fatalni ishod (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju faze 1/2, 71 pacijent (59 pacijenata, uzrasta od 1 do 17 godina i 12 pacijenata uzrasta od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mg/m2 do 150 mg/m2 (videti odeljak 5.1).

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija), metabolička (hiperholesterolemija, hiperlipemija, hiperglikemija, povećane vrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis, stomatitis, mučnina i povraćanje) neželjena dejstva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema posebne terapije predoziranja temsirolimusom. Iako se temsirolimus bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza od 220 mg/m2, kod MCL, primena dve doze od 330 mg temsirolimusanedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3. stepena i dijareje 2. stepena.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01XE09

Mehanizam dejstva

Temsirolimus je selektivni inhibitor mTOR (ciljni receptor za rapamicin kod sisara, engl. mammalian target of rapamycin - mTOR). Temsirolimus se vezuje za intracelularni protein (FKBP-12), i kompleks protein/temsirolimus se vezuje i inhibira aktivnost mTOR koji kontroliše deobu ćelija. In vitro, pri velikim koncentracijama (10–20 mikromola), temsirolimus može da se vezuje i inhibira mTOR u odsustvu FKBP-12. Uočen je bifazni odgovor inhibicije rasta ćelija. Velike koncentracije su dovele do potpune inhibicije rasta

ćelija in vitro, dok je inhibicija posredovana samo kompleksom FKBP-12/temsirolimus dovela do smanjenja ćelijske proliferacije za oko 50%. Inhibicija aktivnosti mTOR dovodi do odlaganja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanja rasta tumorskih ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa u mikromolarnim koncentracijama, usled selektivnog prekida translacije regulatornih proteina ćelijskog ciklusa, kao što su ciklini tipa D, c-mic, i ornitin dekarboksilaza. Kada je aktivnost mTOR inhibirana, dolazi do blokade njegove sposobnosti fosforilacije, a time i kontrole aktivnosti faktora koji utiču na translaciju proteina (4E-BP1 i S6K, koji smanjuju koncentraciju mTOR na P13 kinaza/AKT putu) koji kontroliše doebu ćelija.

Uz regulaciju proteina ćelijskog ciklusa, mTOR može da reguliše translaciju faktora koji indukuju hipoksiju, HIF-1 i HIF-2 alfa. Ovi faktori transkripcije regulišu sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnoj mikrosredini i da stvara angiogeni faktor - vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor - VEGF). Antitumorsko dejstvo temsirolimusa, stoga, može delimično proizaći iz njegove sposobnosti da smanji vrednosti HIF i VEGF u tumoru ili u mikrosredini tumora, i na taj način spreči razvoj krvnih sudova.

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom renalnih ćelija

Bezbednost i efikasnost temsirolimusa u terapiji uznapredovalog RCC je proučavana u sledeća dva randomizovana klinička ispitivanja:

RCC kliničko ispitivanje 1

RCC kliničko ispitivanje 1 je predstavljalo fazu 3 multicentrične, trostruke, randomizovane, otvorene studije, koja je obuhvatila pacijente sa uznapredovalim RCC koji prethodno nisu lečeni, koji imaju 3 ili više od 6 odabranih prognostičkih faktora rizika (manje od godinu dana od uspostavljanja dijagnoze RCC do randomizacije; Karnofski funkcionalni status od 60 ili 70; vrednost hemoglobina manja od donje granice referentnih vrednosti; koncentracija korigovanog kalcijuma veća od 10 mg/dL; vrednost laktat dehidrogenaze > 1,5 puta od gornje granice referentnih vrednosti; više od jednog mesta metastaze u drugim organima). Primarni parametar praćenja ishoda bio je ukupno preživljavanje. Sekundarni parametri praćenja ishoda su uključivali preživljavanje bez progresije bolesti, stopu objektivnog odgovora, stopu kliničke koristi, vreme do neuspeha terapije, merenje kvaliteta života nakon terapije. Pacijenti su podeljeni po statusu prethodne nefrektomije u okviru 3 geografske regije i nasumice su određeni (1:1:1) da primaju samo IFN-α (n=207), samo temsirolimus (25 mg nedeljno, n=209), ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n=210).

U RCC kliničkom ispitivanju 1, temsirolimus u dozi od 25 mg je pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α prema primarnom parametru praćenja ishoda ukupnog preživljavanja u drugoj prethodno definisanoj interim analizi (n=446 događaja, p=0,0078). Grupa koja je primala temsirolimus, pokazala je povećanje medijane ukupnog preživljavanja za 49% u odnosu na grupu koja je primala IFN-α. Temsirolimus je takođe imao statistički značajnu prednost u odnosu na IFN-α prema sekundarnom parametru praćenja ishoda u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti, vremena do neuspeha terapije i stope kliničke koristi.

Kombinacija 15 mg temsirolimusa i IFN-α nije dovela do značajnog povećanja u ukupnom preživljavanju u poređenju sa primenom samog IFN-α ni u interim analizama (medijana 8,4 prema 7,3 meseca, hazard ratio=0,96, p=0,6965), niti u finalnoj analizi (medijana 8,4 prema 7,3 meseca, hazard ratio=0,93, p=0,4902). Terapija kombinacijom temsirolimusa i IFN-α dovela je do statistički značajnog povećanja incidence određenih neželjenih događaja stepena 3-4 (gubitak telesne mase, anemija, neutropenija, trombocitopenija i mukozna zapaljenja) u poređenju sa neželjenim događajima primećenim u grupama koje su primale samo IFN-α ili samo temsirolimus.

Sažetak rezultata efikasnosti temsirolimusa u RCC kliničkom ispitivanju 1

CI = interval pouzdanosti; NP= nije primenljivo.

a Na osnovu "log rank" testa stratifikovanog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

b Na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika stratifikovanog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona (95% CI samo opisno)

c Na osnovu Cochran-Mantel-Hansel testa stratifikovanog na osnovu prethodne nefrektomije i regiona

U RCC kliničkom ispitivanju 1, 31% pacijenata lečenih temsirolimusom su imali 65 godina ili su bili stariji. Kod pacijenata mlađih od 65 godina, medijana ukupnog preživljavanja bila je 12 meseci (95% CI 9,9; 14,2) sa hazard ratio od 0,67 (95% CI 0,52; 0,87) u poređenju sa pacijentima lečenim primenom IFN-α. Kod pacijenata od 65 godina ili starijih, medijana ukupnog preživljavanja je bila 8,6 meseci (95% CI 6,4; 11,5) sa hazard ratio od 1,15 (95% CI 0,78; 1,68) u poređenju sa pacijentima lečenim primenom IFN-α.

RCC kliničko ispitivanje 2

RCC kliničko ispitivanje 2 je predstavljalo randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično ispitivanje sa ambulantnim pacijentima, sprovedeno sa ciljem da se proceni efikasnost, bezbednost i farmakokinetika tri doze temsirolimusa kada se primenjuje kod prethodno lečenih pacijenata sa uznapredovalim RCC. Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa objektivnog odgovora, a takođe je procenjivano i ukupno preživljavanje. Stojedanaest pacijenata (111) je nasumice podeljeno u odnosu 1:1:1 u grupe koje su primale 25 mg, 75 mg ili 250 mg temsirolimusa intravenski jednom nedeljno. U grupi koja je primala 25 mg (n=36), svi pacijenti su imali metastazu, 4 pacijenta (11%) nije prethodno primalo niti hemioterapiju niti imunoterapiju; 17 pacijenta (47%) su prethodno primali jednu terapiju, a 15 pacijenta (42%) su prethodno primali 2 ili više terapija za RCC. Ukupno 27 pacijenta (75%) je imalo nefrektomiju, 24 pacijenta (67%) je imalo ECOG funkcionalni status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status – ECOG PS)=1, i 12 (33%) su imali ECOG PS=0.

Kod pacijenata lečenih sa 25 mg temsirolimusa jednom nedeljno ukupno preživljavanje bilo je 13,8 meseci (95% CI: 9,0; 18,7 meseci); a objektivna stopa odgovora 5,6% (95% CI: 0,7; 18,7%).

Limfom mantl ćelija

Bezbednost i efikasnost intravenske primene temsirolimusa u terapiji relapsirajućeg i/ili refraktornog MCL je proučavana u sledećoj kliničkoj studiji faze 3.

MCL kliničko ispitivanje

MCL kliničko ispitivanje je bilo kontrolisano, randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa ambulantnim pacijentima, sprovedeno u cilju poređenja dva različita dozna režima temsirolimusa sa terapijom izbora od strane istraživača kod pacijenata sa relapsirajućim i/ili refraktornim MCL. Ispitanici sa MCL (koji je potvrđen histološki, imunofenotipski i analizom D1 ciklina) koji su primili 2 do 7 prethodnih terapija uključujući antracikline i alkilirajuća sredstva, i rituksimab (i koji su mogli da uključe transplantate hematopoetskih matičnih ćelija) i kod kojih je oboljenje bilo relapsirajuće i/ili refraktorno, bili su pogodni za uključivanje u studiju. Ispitanici su nasumice podeljeni u tri jednake grupe (1:1:1) i dobijali intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze), zatim 75 mg nedeljno (n=54), ili intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze), potom 25 mg nedeljno (n=54) ili jednokomponentnu terapiju kao izbor istraživača (što je specificirano u protokolu, n=54). Terapija izbora od strane istraživača uključivala je: gemcitabin (i.v: 22 [41,5%]), fludarabin (i.v: 12 [22,6%] ili oralno: 2 [3,8%]), hlorambucil (oralno: 3 [5,7%]), kladribin (i.v: 3 [5,7%]), etopozid (i.v: 3 [5,7%]), ciklofosfamid (oralno: 2 [3,8%]), talidomid (oralno: 2 [3,8 %]), vinblastin (i.v: 2 [3,8%]), alemtuzumab (i.v: 1 [1,9%]) i lenalidomid (oralno: 1 [1,9%]). Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival - PFS), procenjeno od strane nezavisnog radiologa i onkologa. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS) i objektivnu stopu odgovora (engl. objective response rate – ORR).

Rezultati MCL kliničkog ispitivanja su prikazani u sledećoj tabeli. Temsirolimus 175/75 (temsirolimus 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg nedeljno) doveo je do statistički značajnog (hazard ratio = 0,44; p = 0,0009) poboljšanja PFS u poređenju sa terapijom izbora istraživača kod pacijenta sa relapsirajućim i/ili refraktornim MCL. Medijana PFS u grupi koja je primala temsirolimus 175/75 mg (4,8 meseci) je bila veća za 2,9 meseci u poređenju sa grupom koja je dobila terapiju izbora od strane istraživača (1,9 meseci). Ukupno preživljavanje je bilo slično.

Temsirolimus je takođe bio povezan sa statistički značajnim prednostima u odnosu na terapiju izbora istraživača u pogledu sekundarnog parametra praćenja efikasnosti - objektivne stope odgovora (ORR). Procene PFS i ORR su bile zasnovane na slepim nezavisnim procenama odgovora tumora od strane radiologa prema Kriterijumima Međunarodne Radne grupe (engl. International Workshop Criteria).

Sažetak rezultata efikasnosti temsirolimusa u MCL kliničkom ispitivanju

a U poređenju sa terapijom po izboru istraživača na osnovu Cox proporcionalnog modela rizika.

b Procena oboljenja je zasnovana na radiografskom pregledu nezavisnih radiologa i kliničkom izveštaju nezavisnih onkologa.

c U poređenju sa terapijom po izboru istraživača na osnovu "log-rank" testa.

d U poređenju sa terapijom po izboru istraživača na osnovu Fisher-ovog egzaktnog testa. CI = interval pouzdanosti; NP= nije primenljivo.

Primena temsirolimusa u dozama od 175 mg (3 uzastopne nedeljne doze), a zatim 25 mg nedeljno nije dovela do značajnog povećanja vrednosti PFS u poređenju sa terapijom po izboru istraživača (medijana 3,4 prema 1,9 meseci, hazard ratio = 0,65, CI = 0,39; 1,10; p = 0,0618).

U MCL kliničkom ispitivanju nije bilo razlika u efikasnosti u odnosu na starost, pol, rasu pacijenata, geografsko područje ili osnovne karakteristike bolesti.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju bezbednosti i eksploratorne efikasnosti faze 1/2, 71 pacijent (59 pacijenata, uzrasta od 1 do 17 godina i 12 pacijenata, uzrasta od 18 do 21 godine), dobio je temsirolimus u vidu 60-minutne i.v. infuzije jednom nedeljno u tronedeljnim ciklusima. U delu 1, 14 pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa uznapredovalim rekurentnim/refraktornim solidnim tumorima primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mg/m2 do 150 mg/m2. U delu 2, 45 pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa rekurentnim/relapsirajućim rabdomiosarkomom, neuroblastomom ili gliomom visokog stepena, primalo je temsirolimus u nedeljnoj dozi od 75 mg/m2. Neželjeni događaji su uopšteno bili slični sa onim zabeleženim kod odraslih osoba (videti odeljak 4.8).

Pokazano je da temsirolimus nije efektivan kod pedijatrijskih pacijenata sa neuroblastomom, rabdomiosarkomom i gliomom visokog stepena (n=52). Za ispitanike sa neuroblastomom, stopa objektivnog odgovora iznosila je 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). Kod ispitanika sa rabdomiosarkomom ili gliomom visokog stepena nije zabeležen odgovor nakon 12 nedelja terapije. Nijedna od 3 kohorte nije ispunila kriterijum za prelazak u drugu fazu Simon-ovog 2-stepenog dizajna.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Torisel u svim podgrupama pedijatrijske populacije za MCL (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa kod pacijenata sa karcinomom, srednja vrednost Cmax u krvi je bila 585 nanograma/mL (koeficijent varijacije, CV=14%), a srednja vrednost PIK u krvi je bila 1627 nanograma·h/mL (CV=26%). Kod pacijenata koji su primali doze od 175 mg nedeljno tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg nedeljno, procenjene vrednosti Cmax u krvi na kraju primene infuzije su bile 2457 nanograma/mL tokom prve nedelje, i 2574 nanograma/mL tokom treće nedelje.

Distribucija

Temsirolimus pokazuje polieksponencijalno opadanje koncentracija u krvi, i distribucija se pripisuje većem afinitetu vezivanja za FKBP-12 u krvnim ćelijama. Srednja vrednost (± standardna devijacija, SD) konstante disocijacije (Kd) vezivanja je 5,1 (±3,0) nanograma/mL, što ukazuje na koncentraciju pri kojoj je 50% mesta na kojima se vrši vezivanje za proteine zauzeto. Distribucija temsirolimusa je dozno zavisna sa srednjom vrednošću (10ti, 90ti percentil) maksimalnog specifičnog vezivanja u krvnim ćelijama od 1,4 mg (0,47 do 2,5 mg). Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa, srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže u punoj krvi pacijenta sa karcinomom je 172 litra.

Biotransformacija

Sirolimus, podjednako snažan metabolit kao temsirolimus, je glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi nakon intravenske primene. Za vreme in vitro studija biotransformacije temsirolimusa, sirolimus, seko-temsirolimus i seko-sirolimus su opaženi; dodatni metabolički putevi su hidroksilacija, redukcija i

demetilacija. Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 mg kod pacijenata sa karcinomom, vrednost PIK sirolimusa je bila 2,7 puta veća od vrednosti PIK temsirolimusa, prvenstveno zbog dužeg poluvremena eliminacije sirolimusa.

Eliminacija

Nakon primene pojedinačne intravenske doze od 25 mg temsirolimusa, srednja vrednost  SD sistemskog klirensa temsirolimusa u punoj krvi iznosila je 11,4  2,4 L/h. Srednja vrednost poluvremena eliminacije temsirolimusa i sirolimusa je 17,7 sati, odnosno, 73,3 sati. Nakon primene [14C] temsirolimusa, izlučivanje se uglavnom vrši putem fecesa (78%), sa renalnom eliminacijom aktivne supstance i metabolita od 4,6% od primenjene doze. Konjugati sulfata ili glukuronida nisu pronađeni u uzorcima humanog fecesa, ukazujući na to da sulfatacija i glukuronidacija nisu glavni putevi uključeni u izlučivanje temsirolimusa. Stoga, ne očekuje se da inhibicija ovih metaboličkih puteva utiče na eliminaciju temsirolimusa.

Modelom predviđene vrednosti klirensa iz plazme, nakon primene doze od 175 mg tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg tokom 3 nedelje, ukazuju na maksimalne koncentracije metabolita temsirolimusa i sirolimusa od oko 1,2 nanograma/mL i 10,7 nanograma/mL, tim redom.

Pokazano je da su temsirolimus i sirolimus supstrati za P-glikoprotein in vitro.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Inhibicija izoenzima CYP

U in vitro studijama na mikrozomima humane jetre, temsirolimus je inhibirao CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8 katalitičku aktivnost sa vrednostima Ki od 3,1; 1,5; 14 i 27 mikromola, tim redom.

Vrednosti IC50 za inhibiciju CYP2B6 i CYP2E1 od strane temsirolimusa iznosile su 48 i 100 mikromola, tim redom. Na osnovu srednje vrednosti maksimalne koncentracije Cmax temsirolimusa u punoj krvi od

2,6 mikromola kod pacijenata sa MCL koji su dobijali dozu od 175 mg, postoji mogućnost za interakcije sa istovremeno primenjenim lekovima koji su supstrati za CYP3A4/5 kod pacijenata koji primaju dozu od 175 mg temsirolimusa (videti odeljak 4.5). Fiziološki farmakokinetički modeli su pokazali da nakon četvoronedeljne terapije temsirolimusom, vrednost PIK midazolama može biti uvećana 3 do 4 puta, a vrednost Cmax oko 1,5 puta kada se midazolam uzima nekoliko sati od početka infuzije temsirolimusa. Ipak, nije verovatno da će koncentracije temsirolimusa u punoj krvi nakon i.v. primene inhibirati metabolički klirens istovremeno primenjenih lekova koji su supstrati za CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ili CYP2E1.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom u terapiji kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Temsirolimus se eliminiše uglavnom preko jetre.

Farmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa je ispitivana u otvorenoj studiji sa povećanjem doza kod 110 pacijenata sa uznapredovalim malignitetima i očuvanom ili oštećenom funkcijom jetre. Kod 7 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ODWG, grupa D), koji su primali 10 mg temsirolimusa, srednje vrednosti PIK temsirolimusa su bile ~ 1,7 puta veće nego kod 7 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ODWG, grupa B). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjenje doze do

10 mg kako bi se obezbedile vrednosti temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednja vrednost PIKukupno približno 6510 nanograma·h/mL; n=7)približne onim vrednostima koje se postižu primenom doze od 25 mg (srednja vrednost PIKukupno približno 6580 nanograma·h/mL; n=6)kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Vrednost PIKukupno temsirolimusa i sirolimusa osmog dana kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre koji su primali 25 mg temsirolimusa je bio sličan kao kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre koji su primali 75 mg temsirolimusa (blago oštećenje: srednja vrednost PIKukupno približno

9770 nanograma·h/mL, n=13; umereno oštećenje: srednja vrednost PIKukupno približno 12380 nanograma·h/mL, n=6; očuvana funkcija: srednja vrednost PIKukupno približno 10580 nanograma·h/mL, n=4).

Pol, telesna masa, rasa, uzrast

Na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa ne utiče u velikoj meri pol pacijenta. Nisu primećene bitne razlike u izloženosti prilikom primene leka kada su podaci u populaciji bele rase upoređeni sa podacima iz populacije iz Japana ili populacijom crne rase.

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povećana telesna masa (između 38,6 i 158,9 kg) je bila povezana sa dvostruko većim opsegom minimalnih koncentracijama sirolimusa u punoj krvi.

Postoje farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu za pacijente starosti do 79 godina. Izgleda da uzrast ne utiče značajno na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa.

Pedijatrijska populacija

Klirens temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji bio je manji, a izloženost (PIK) veća nego kod odraslih. Nasuprot tome, izloženost sirolimusu je srazmerno manja kod pedijatrijskih pacijenata, tako da je neto izloženost, izmerena kao zbir vrednosti PIK za temsirolimus i sirolimus (PIKukupno), uporediva sa onom kod odraslih.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama, ali su se javile kod životinja kojima je dat temsirolimus u istim ili čak manjim dozama od doza koje su primenjivane u kliničkim ispitivanjima, ali koje mogu biti važne za kliničku upotrebu, bile su sledeće: stvaranje vakuola u ćelijama pankreasnih ostrvaca (kod pacova), degeneracija tubula testisa (kod miševa, pacova i majmuna), limfoidna atrofija (kod miševa, pacova i majmuna), zapaljenje mešovitih ćelija kolona/slepog creva (kod majmuna), i pulmonalna fosfolipidoza (kod pacova).

Dijareja sa zapaljenjem mešovitih ćelija slepog creva ili kolona je primećena kod majmuna i povezana je sa inflamatornim odgovorom, a može da se javi i kao posledica poremećaja normalne crevne flore.

Opšti inflamatorni odgovori, na koje ukazuju povećana vrednost fibrinogena i povećan broj neutrofila, i/ili promene vrednosti proteina u serumu, primećeni su kod miševa, pacova i majmuna, iako se neke od ovih kliničkih patoloških promena mogu pripisati inflamaciji kože ili creva, kao što je već navedeno. Kod nekih životinja nije bilo specifičnih kliničkih opažanja ili histoloških promena koje ukazuju na inflamaciju.

Temsirolimus nije genotoksičan u bateriji in vitro testova (bakterijska reverzna mutacija kod Salmonella typhimurium i Escherichia coli, dalja mutacija u limfnim ćelijama kod miševa, i hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kod kineskog hrčka) i u in vivo modelima (mikronukleus miša).

Studije karcinogenosti nisu sprovedene sa temsirolimusom; međutim, sirolimus, glavni metabolit temsirolimusa kod ljudi, je karcinogen kod miševa i pacova. Sledeća dejstva su prijavljena kod miševa i/ili pacova u studijama karcinogenosti: granulocitna leukemija, limfom, hepatocelularni adenom i karcinom, i adenom testisa.

Smanjenje mase testisa i/ili histološke lezije (npr. tubularna atrofija i tubularne gigantske ćelije) su primećene kod miševa, pacova i majmuna. Kod pacova, ove promene su praćene smanjenjem mase pomoćnih polnih organa (epididimis, prostata, semene vezikule). U studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama, prijavljena su smanjenja plodnosti i delimično reverzibilno smanjenje broja spermatozoida kod mužjaka pacova. Životinje su bile manje izložene leku nego ljudi koji su primali klinički značajne doze temsirolimusa.

Koncentrat: Etanol, bezvodni;

dl-alfa-tokoferol (E307); propilenglikol;

limunska kiselina, bezvodna (E 330).

Rastvarač:

Polisorbat 80 (E 433); makrogol 400;

etanol, bezvodni.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Koncentrat za rastvor za infuziju leka Torisel se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore. Direktno dodavanje koncentrata za rastvor za infuziju leka Torisel vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju leka Torisel uvek treba razblažiti samo sa 1,8 mL priloženog rastvarača pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru. Rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Nakon razblaženja sa rastvaračem, lek Torisel sadrži polisorbat 80, koji povećava stopu ekstrakcije

di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC). Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel. Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka 4.2 i 6.6.

PVC kese i medicinska sredstva ne smeju se koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80, jer ova supstanca utiče na oslobađanje dietilheksilftalata (DEHP) iz PVC-a.

Neotvorena bočica: 3 godine.

Nakon prvog razblaženja koncentrata za rastvor za infuziju leka Torisel sa 1,8 mL priloženog rastvarača: 24 sata na temperaturi do 25C, zaštićeno od svetlosti.

Nakon daljeg razblaženja rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača sa rastvorom za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%): 6 sati na temperaturi do 25C, zaštićeno od svetlosti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je:

Koncentrat: bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim čepom, plastičnim flip-top zatvaračem i aluminijumskim prstenom, koja sadrži 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Rastvarač: bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim čepom, plastičnim flip-top zatvaračem i aluminijumskim prstenom, koja sadrži 2,2 mL rastvarača za rastvor za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju, jedna bočica sa 2,2 mL rastvarača za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Tokom rukovanja i pripreme rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača, lek Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti.

Pošto lek Torisel sadrži polisorbat 80, nakon razblaženja sa rastvaračem, moraju se koristiti odgovarajući materijal za primenu leka (videti odeljke 6.1 i 6.2).

Kese/kontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Toriselmoraju biti od stakla, poliolefina ili polietilena.

Koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju leka Torisel pre primene treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje.

Koncentrat i rastvarač ne koristiti ukoliko su prisutne vidljive čestice ili promena boje. U tom slučaju uzeti novu bočicu.

Razblaživanje

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti sa priloženim rastvaračem pre dodavanja u infuzioni rastvor 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Napomena: Za terapiju MCL, može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg. Svaka bočica leka Toriselse mora razblažiti prema sledećim uputstvima. Potrebna količina rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%) (videti odeljak 4.2).

Rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje.

Ne koristiti ukoliko su prisutne vidljive čestice ili promena boje.

Pri pripremi rastvora, mora se sprovesti sledeći postupak u dva koraka, i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima, prema lokalnim propisima za rukovanje citotoksičnim/citostatskim lekovima:

PRVI KORAK: RAZBLAŽIVANJE KONCENTRATA ZA RASTVOR ZA INFUZIJU SA PRILOŽENIM RASTVARAČEM

 Izvucite 1,8 mL priloženog rastvarača iz bočice.

 Ubrizgajte 1,8 mL rastvarača u bočicu sa koncentratom.

 Dobro promešajte rastvarač i koncentrat okretanjem bočice. Treba sačekati da nestanu mehurići. Rastvor treba da bude bistar do slabo zamućen, bezbojan do svetlo-žut do žut rastvor, i bez vidljivih čestica.

Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju leka Torisel sadrži 30 mg temsirolimusa: kada se 1,2 mL koncentrata pomeša sa 1,8 mL priloženog rastvarača, dobije se ukupna zapremina od 3,0 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mg/mL. Rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C.

DRUGI KORAK: PRIMENA RASTVORA DOBIJENOG MEŠANJEM KONCENTRATA I PRILOŽENOG RASTVARAČA U RASTVORU ZA INFUZIJU 9 mg/mL NATRIJUM-HLORIDA (0,9%)

 Izvucite potrebnu količinu rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mg/mL temsirolimusa) iz bočice, npr. 2,5 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg.

 Ubrizgajte izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%), kako biste osigurali da su se pomešali na odgovarajući način.

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce, ali ne snažno, da se ne bi stvorila pena.

Dobijeni finalno razblaženi rastvor u infuzionoj kesi ili u boci, pre primene treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje. Rastvor leka Torisel u rastvoru za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%), treba zaštititi od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti.

Ukoliko je kod MCL neophodno primeniti doze veće od 25 mg, potrebno je više od jedne bočice.

Primena

 Pripremljen finalno razblaženi rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se razblaženi rastvor leka Torisel doda u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

 Lek Torisel se primenjuje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno. Primena infuzione pumpe je poželjan način primene, zato što obezbeđuje preciznu primenu leka.

 Odgovarajući materijal za primenu se mora koristiti da bi se izbegao prekomerni gubitak leka, kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP. Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom. Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona putem infuzije. Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter, treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr. izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta. Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 0,2 mikrona do 5 mikrona. Upotreba oba filtera, ulaznog i izlaznog, se ne preporučuje (videti odeljke 6.1 i 6.2).

 Pošto lek Torisel sadrži polisorbat 80, nakon razblaženja sa rastvaračem, moraju se koristiti odgovarajući materijal za primenu leka (videti odeljke 6.1 i 6.2). Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka 4.2.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Torisel sadrži aktivnu supstancu temsirolimus.

Temsirolimus je selektivni inhibitor enzima mTOR (ciljni receptor za rapamicin kod sisara) koji blokira rast i deobu ćelija tumora.

Lek Torisel se primenjuje u terapiji sledećih tipova malignih oboljenja kod odraslih: - Uznapredovali karcinom bubrega (renalni karcinom)

- Prethodno lečeni limfom mantl ćelija, vrsta malignog oboljenja koje zahvata limfne čvorove.

Lek Torisel ne smete primati:

- Ako ste alergični (preosetljivi) na temsirolimus, polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).

- Ako ste alergični (preosetljivi) na sirolimus (koji se primenjuje da bi sprečio organizam da odbaci transplantirani bubreg), jer se sirolimus oslobađa iz temsirolimusa u telu.

- Ako imate limfom mantl ćelija i probleme sa jetrom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Torisel:

- Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na antihistaminike ili ne možete da uzimate antihistaminike iz drugih medicinskih razloga. Antihistaminici se primenjuju kao pomoć u sprečavanju alergijskih reakcija na lek Torisel, uključujući neke po život opasne alergijske reakcije, kao i retke alergijske reakcije sa smrtnim ishodom. Razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim mogućnostima.

- Ukoliko imate ili ste imali tumor na mozgu ili kičmenoj moždini, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica, ili uzimate lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (kao što su varfarin i acenokumarol). Lek Torisel može dovesti do povećanog rizika od nastanka krvarenja u mozgu. Recite Vašem lekaru ako uzimate lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi, imate krvarenje ili Vam se pojave modrice dok primate lek Torisel.

- Ukoliko osećate nedostatak vazduha, imate kašalj i/ili povišenu telesnu temperaturu. Lek Torisel može da oslabi Vaš imunski sistem. Možete biti pod rizikom od infekcije krvi, kože i gornjih disajnih puteva (uključujući zapaljenje pluća) i/ili urinarnog trakta dok primate lek Torisel. Obratite se Vašem lekaru ako osetite novi simptom ili pogoršanje simptoma, ili ako ste donedavno uzimali ili još uvek uzimate lekove koji slabe Vaš imunski sistem.

- Ukoliko ste imali ili imate zapaljenje pluća. Lek Torisel može da izazove nespecifični intersticijalni pneumonitis. Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalno izražene simptome. Iz tog razloga, lekar Vam može predložiti da pregledate pluća kompjuterskom tomografijom ili da uradite rendgenski snimak grudnog koša, pre ili za vreme terapije lekom Torisel. Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko Vam se jave novi ili pogoršaju respiratorni simptomi kao što su nedostatak vazduha ili otežano disanje.

- Ukoliko konzumirate alkoholna pića ili bolujete od alkoholizma. Lek Torisel sadrži alkohol i može naškoditi onima koji konzumiraju alkoholna pića ili boluju od alkoholizma. Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate problema sa alkoholom ili ga konzumirate (videti odeljak "Lek Torisel sadrži etanol (alkohol)".

- Ukoliko imate ili ste imali probleme sa bubrezima. Vaš lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega.

- Ukoliko imate ili ste imali probleme sa jetrom. Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite neki od sledećih znakova i simptoma problema sa jetrom dok primate lek Torisel: svrab, žuta prebojenost očiju ili kože, tamna boja mokraće, bol ili nelagodnost u gornjem desnom delu stomaka. Vaš lekar će zatražiti analizu Vaše krvi kako bi proverio funkciju Vaše jetre i možda će odlučiti da smanji dozu leka Torisel.

- Ukoliko imate ili ste imali povećane vrednosti holesterola. Lek Torisel može da poveća vrednosti triglicerida i/ili holesterola, i u tom slučaju će Vam možda biti potrebna terapija lekovima koji smanjuju vrednosti lipida u krvi.

- Ukoliko treba da imate ili ste skoro imali operaciju. Lek Torisel može da poveća rizik od problema pri zarastanju rana. Verovatno ćete morati da prestanete da primate lek Torisel ukoliko treba da imate operaciju. Vaš lekar će odlučiti kada ponovo da počnete da primate lek Torisel.

- Ukoliko planirate da primite vakcinu tokom terapije lekom Torisel, efektivnost vakcine može biti smanjena. Zato treba izbegavati vakcinaciju pojedinim vakcinama tokom terapije lekom Torisel.

- Ukoliko ste stariji od 65 godina, veća je verovatnoća da će kod Vas da se ispolje neke neželjene reakcije, kao što su oticanje lica, proliv, zapaljenje pluća, uznemirenost, depresija, nedostatak vazduha, smanjen broj belih krvnih ćelija, bol u mišićima, promene čula ukusa, infekcije gornjih disajnih puteva, skupljanje tečnosti oko pluća, ranice i zapaljenje u ustima i/ili digestivnom traktu, curenje iz nosa, vrtoglavica i infekcije.

- Lek Torisel može da poveća vrednosti glukoze u krvi i da pogorša šećernu bolest. To može dovesti do potrebe za insulinom i/ili oralnim antidijabeticima. Obavestite Vašeg lekara ukoliko osećate prekomernu žeđ ili imate učestalo i obilno mokrenje.

- Lek Torisel može da izazove smanjenje broja ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi i odbranu od infekcija, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja/stvaranja modrica i infekcija (videti odeljak "Moguća neželjena dejstva").

- Ukoliko imate ili ste imali probleme sa očima kao što je katarakta. Vaš lekar Vas može uputiti da uradite testiranje vida pre ili za vreme terapije lekom Torisel.

- Ukoliko primate lek Torisel, možete imati povećan rizik od razvoja malignih oboljenja, kao što su maligno oboljenje kože i limfnih čvorova (limfomi).

- Ukoliko primate lek Torisel, možete imati povećan rizik od srčanog udara. Obavestite Vašeg lekara ukoliko osetite simptome kao što su bol ili osećaj pritiska u grudima, ruci, ramenu ili vilici, nedostatak vazduha, osećaj mučnine, anksioznost, znojenje ili vrtoglavica.

Obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko Vas bilo šta zabrinjava.

Deca i adolescenti

Lek Torisel nije namenjen za primenu kod dece i adolescenta mlađih od 18 godina, jer uznapredovali karcinom bubrega kao ni limfom mantl ćelija nisu oboljenja koja su relevantna kod ovih populacija pacijenata, a ovaj lek ne deluje kod drugih malignih oboljenja.

Drugi lekovi i lek Torisel

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Neki lekovi mogu uticati na razgradnju ili metabolizam leka Torisel, pa stoga može biti potrebno prilagođavanje doze leka Torisel. Posebno, treba da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

- inhibitore proteaza, koji se primenjuju u terapiji infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV),

- antibiotike (uključujući i rifampicin) ili lekove protiv gljivičnih oboljenja (uključujući itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol), koji se primenjuju u terapiji infekcija,

- nefazodon ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina koji se primenjuju u terapiji depresije,

- antiepileptike, uključujući karbamazepin, fenitoin i fenobarbital,

- rifabutin koji se primenjuje u terapiji infekcija kod pacijenata sa HIV-om i drugim oboljenjima,

- biljne ili prirodne lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) koji se primenjuju u terapiji blage depresije,

- inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitore) (kao što su enalapril, ramipril, lizinopril) ili blokatore kalcijumskih kanala (kao što je amlodipin), koji se primenjuju u terapiji povišenog krvnog pritiska ili drugih kardiovaskularnih problema,

- amfifilne lekove, koji se primenjuju u terapiji srčanih aritmija (kao što je amjodaron), ili statine (lekove koji se primenjuju u terapiji povećanih vrednosti holesterola),

- sunitinib, koji se primenjuje u terapiji karcinoma bubrega,

- lekove koji su supstrati P-glikoproteina (kao što su digoksin, vinkristin, kolhicin, dabigatran, lenalidomid, paklitaksel).

Primena leka Torisel sa hranom i pićima

Grejpfrut i sok od grejpfruta može da poveća koncentracije leka Torisel u krvi, i treba ga izbegavati.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da se trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Primena leka Torisel kod trudnica nije ispitivana, zato se lek ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je neophodno.

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbegavati trudnoću primenom efektivnih metoda kontracepcije tokom terapije lekom Torisel. Muškarci i njihove partnerke koje su u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljive metode kontracepcije za vreme terapije lekom Torisel.

Žene ne treba da doje tokom terapije lekom Torisel, jer ovaj lek može da utiče na rast i razvoj deteta.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da lek Torisel ima uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, vrlo česte neželjene reakcije ovog leka su mučnina, povraćanje i otežano uspavljivanje ili spavanje. Ukoliko se kod Vas jave ove neželjene reakcije, preporučuje se poseban oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Kod pacijenata koji primaju veće doze leka Torisel u terapiji limfoma mantl ćelija, količina etanola u ovom leku može da oslabi sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak ispod "Lek Torisel sadrži etanol (alkohol)"“).

Lek Torisel sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lek sadrži 35 vol. % etanola (alkohola), odnosno po 0,693 g po dozi od 25 mg temsirolimusa, što odgovara 17,6 mL piva ili 7,3 mL vina po dozi. Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg leka Torisel za početnu terapiju limfoma mantl ćelija, mogu primiti dozu etanola do 4,85 g, što odgovara 123 mL piva ili 51 mL vina po dozi. Lek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko rizičnih grupa pacijenata kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova. Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (videti odeljke "Upozorenja i mere opreza" i "Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama").

Lek Torisel će uvek pripremiti i primeniti lekar ili neki drugi zdravstveni stručnjak putem intravenske infuzije (u venu).

Treba da primite injekciju antihistaminika (time se pokušava sprečiti alergijska reakcija na lek Torisel) direktno u venu oko 30 minuta pre primanja doze leka Torisel.

Koncentrat leka Torisel se prvo mora razblažiti sa 1,8 mL priloženog rastvarača da bi se dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mg/mL, pre primene u rastvoru za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%) (videti uputstva za pripremu rastvora na kraju uputstva).

Za terapiju karcinoma bubrega, preporučena doza iznosi 25 mg primenjena putem infuzije (kap po kap) tokom 30-60 minuta jednom nedeljno.

Za terapiju limfoma mantl ćelija, preporučena doza iznosi 175 mg primenjena infuzijom (kap po kap) tokom 30-60 minuta jednom nedeljno tokom 3 nedelje, a zatim doza od 75 mg jednom nedeljno primenjena infuzijom (kap po kap) tokom 30-60 minuta.

Terapiju lekom Torisel treba nastaviti sve do trenutka kada više ne bude koristi od terapije ili kada se pojave neprihvatljive neželjene reakcije.

Pošto ovaj lek pripremaju i primenjuju zdravstveni radnici, mala je verovatnoća da ćete primiti veću dozu leka ili propustiti dozu.

Ako ste zabrinuti zbog toga, odmah se obratite lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva mogu biti izraženija pri primeni doza većih od 175 mg nedeljno tokom početne terapije limfoma mantl ćelija.

Najvažnija neželjena dejstva koja mogu da se jave za vreme terapije lekom Torisel prikazana su ispod. Ukoliko se kod Vas ispolje neka od njih, odmah potražite medicinsku pomoć.

Alergijske reakcije

Odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko osetite simptome angioedema, kao što su oticanje lica, jezika ili grla, i otežano disanje.

Ukoliko se kod Vas ispolje neki od navedenih simptoma za vreme primene leka Torisel, Vaš lekar ili medicinska sestra će obustaviti primenu infuzije ovog leka.

Krvarenje u mozgu

Odmah treba da potražite medicinsku pomoć ukoliko se osećate zbunjeno, neuobičajeno umorno, imate poteškoće u govoru ili gutanju ili ako su Vam zenice različite veličine. Ovi simptomi mogu biti uzrokovani krvarenjem u mozgu.

Pucanje zida creva, perforacije ili rupe

Odmah treba da potražite medicinsku pomoć ukoliko imate akutni bol u stomaku, visoku telesnu temperaturu, mučninu i povraćanje, ili krv u stolici. Ovi simptomi mogu biti uzrokovani perforacijom creva.

Bubrežna insuficijencija

Odmah treba da potražite medicinsku pomoć ukoliko Vam se javi oticanje celog tela, nedostatak vazduha, umor. Ovi simptomi mogu biti uzrokovani iznenadnim smanjenjem funkcije bubrega.

Plućna embolija

Odmah treba da potražite medicinsku pomoć ukoliko osetite nedostatak vazduha, bol u grudima, iskašljavate krv, imate ubrzan rad srca, mučninu, nesvesticu, znojenje, zviždanje u plućima i lepljivu ili plavičastu kožu. Ovi simptomi biti uzrokovani krvnim ugruškom u plućima.

Takođe odmah treba da obavestite Vašeg lekara:

- Ukoliko Vam se javi kašalj, bol u grudima, otežano disanje. Vaš lekar Vas može uputiti da uradite rendgenski snimak grudnog koša.

- Ukoliko imate smanjen broj belih krvnih zrnaca u krvi, što može povećati rizik od povišene telesne temperature i nastanka infekcija.

- Ukoliko imate smanjen broj krvnih pločica (vrsta krvnih ćelija koja učestvuje u zgrušavanju krvi), što može povećati rizik od krvarenja.

- Ukoliko imate povećane vrednosti holesterola i triglicerida.

- Ukoliko osećate prekomernu žeđ ili imate učestalo i obilno mokrenje. Vaš lekar Vam može propisati

insulin i/ili oralni antidijabetik.

- Ukoliko ste nedavno imali operaciju. Vaš lekar može odložiti primenu leka Torisel sve dok rana potpuno ne zaraste, jer ovaj lek usporava proces zarastanja već postojećih rana.

Ostala neželjena dejstva leka Torisel mogu uključivati:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Opšti osećaj slabosti, jeza, oticanje usled zadržavanja tečnosti, bolovi (uključujući bolove u trbuhu, leđima, grudima i zglobovima), osećaj mučnine (mučnina i povraćanje), proliv, otežano pražnjenje creva, glavobolja, povišena telesna temperatura, ranice i zapaljenje u ustima i/ili digestivnom traktu, kašalj, zapaljenje pluća, krvarenje iz nosa, osip, svrab, suvoća kože, smanjen apetit, nedostatak vazduha, smanjene vrednosti kalijuma u krvi (koji može izazvati slabost u mišićima), smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjen broj belih krvnih zrnaca, što je povezano sa povećanim rizikom od infekcije, povećane vrednosti šećera u krvi, povećane vrednosti holesterola i triglicerida u krvi, apsces, infekcije (uključujući infekcije oka, grip, virusne infekcije, bronhitis), poremećaj funkcije bubrega (uključujući i bubrežnu insuficijenciju), testovi krvi koji pokazuju

promene u načinu rada bubrega, promene čula ukusa, otežano uspavljivanje, smanjen broj krvnih pločica što može da izazove krvarenje i stvaranje modrica.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Curenje iz nosa, crvenilo i oticanje desni, bol u ustima (uključujući i ranice u ustima), nadutost želuca, bol u grlu, povišen krvni pritisak, crvenilo oka uključujući poremećaj suzenja očiju, gubitak čula ukusa, crvenilo i oticanje folikula na koži, alergijske reakcije, teško ljuštenje kože, pojačano zgrušavanje krvi (uključujući trombozu vena), smanjene vrednosti kalcijuma i fosfata u krvi, infekcije gornjih disajnih puteva, zapaljenje pluća, tečnost u grudnoj šupljini, infekcije krvi, dehidracija, uznemirenost, depresija, utrnulost i peckanje kože, vrtoglavica, pospanost, krvarenje (usana, u ustima, želucu ili crevima), zapaljenje sluzokože želuca, otežano gutanje, krvarenje u koži (stvaranje modrica), tačkasto krvarenje, poremećaj noktiju, akne, gljivične infekcije, gljivične infekcije kože, infekcije mokraćnih puteva, zapaljenje mokraćne bešike, testovi krvi koji pokazuju promene u načinu rada jetre, povećane vrednosti masnoća u krvi isključujući trigliceride, dijabetes, bol u mišićima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Perikardijalna efuzija (tečnost oko srca koja može zahtevati drenažu i može uticati na pumpanje krvi).

Krvarenje u mozgu kod pacijenata sa tumorom mozga ili kod onih koji uzimaju lekove protiv zgrušavanja krvi, krvarenje u oku.

Plućna embolija, perforacija creva, problemi sa zarastanjem rana nakon operacije, zapaljenje ili oticanje glasnih žica.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Infekcija pluća izazvana gljivicom Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis jiroveci pneumonia).

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka Oticanje lica, usana, jezika i grla, koje može da izazove otežano disanje.

Ozbiljne reakcije na koži i/ili sluzokoži, koje uključuju bolne plikove i povišenu telesnu temperaturu (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost na dodir ili slabost, što može ukazivati na oštećenje mišića (rabdomioliza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Torisel posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog razblaženja koncentrata za rastvor za infuziju sa 1,8 mL priloženog rastvarača: 24 sata na temperaturi do 25C, zaštićeno od svetlosti.

Rok upotrebe nakon daljeg razblaženja rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača sa rastvorom za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%): 6 sati na temperaturi do 25C, zaštićeno od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Torisel

- Aktivna supstanca je temsirolimus.

Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg temsirolimusa.

Nakon prvog razblaženja koncentrata sa 1,8 mL priloženog rastvarača, koncentracija temsirolimusa je 10 mg/mL.

- Pomoćne supstance su:

Koncentrat:

etanol, bezvodni; dl-alfa-tokoferol (E307); propilenglikol; limunska kiselina, bezvodna (E330).

Rastvarač:

polisorbat 80 (E 433); makrogol 400; etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Torisel i sadržaj pakovanja

Koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je bistar, bezbojan do svetložut rastvor, bez vidljivih onečišćenja.

Rastvarač je bistar do blago zamućen, svetložut do žut rastvor, bez vidljivih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je:

Koncentrat:

Bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim čepom, plastičnim flip-top zatvaračem i aluminijumskim prstenom, koja sadrži 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Rastvarač:

Bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim čepom, plastičnim flip-top zatvaračem i aluminijumskim prstenom, koja sadrži 2,2 mL rastvarača za rastvor za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju, jedna bočica sa 2,2 mL rastvarača za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

WYETH LEDERLE S.R.L.

Via Franco Gorgone, Zona Industriale, Catania (CT), Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00939-18-001 od 28.02.2019.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Karcinom renalnih ćelija

Lek Torisel je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom renalnih ćelija (engl. renal cell carcinoma – RCC), koji imaju bar tri od šest prognostičkih faktora rizika (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Limfom mantl ćelija

Lek Torisel je indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa relapsirajućim i/ili refraktornim limfomom mantl ćelija (engl. mantle cell lymphoma – MCL) (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Lek Torisel se mora primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Pacijentima treba dati 25 mg do 50 mg difenhidramina (ili sličnog antihistaminika) intravenski oko

30 minuta pre početka primene svake doze temsirolimusa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Terapiju lekom Torisel treba nastaviti sve do trenutka kada pacijent više nema kliničke koristi od terapije ili kada se pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Karcinom renalnih ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod uznapredovalog RCC je 25 mg jednom nedeljno koja se primenjuje intravenskom infuzijom u trajanju 30 do 60 minuta.

Terapija suspektnih neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid lečenja i/ili smanjenje doze temsirolimusa. Ukoliko takve neželjene reakcije nije moguće kontrolisati odlaganjem doze, doza se može smanjivati za po 5 mg nedeljno.

Limfom mantl ćelija

Preporučena doza temsirolimusa kod MCL je 175 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta tokom 3 nedelje, a zatim 75 mg jednom nedeljno koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta. Početna doza od 175 mg povezana je sa značajnom incidencom neželjenih događaja i kod većine pacijenata zahteva smanjenje/odlaganje doza. Doprinos početne doze od 175 mg terapijskoj efikasnosti za sada nije poznat.

Terapija suspektnih neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid lečenja i/ili smanjenje doze temsirolimusa prema smernicama u sledećim tabelama. Ukoliko suspektna reakcija nije kontrolisana odlaganjem doze i/ili optimalnom medicinskom terapijom, onda dozu temsirolimusa treba smanjiti prema tabeli za smanjenje doza.

Nivoi smanjenja doza

a U kliničkim ispitivanjima sa MCL, dozvoljena su do dva nivoa smanjenja doza po pacijentu.

Modifikacija doza temsirolimusa na osnovu nedeljnih vrednosti ANC* i broja trombocita

a Nakon oporavka do vrednosti ANC* ≥ 1,0 x 109/L (1000 ćelija/mm3) i broja trombocita do ≥ 50 x 109/L (50000 ćelija/mm3), dozu treba modifikovati do sledećeg nižeg doznog nivoa prema gornjoj tabeli. Ukoliko pacijent ne može da održi vrednost ANC > 1,0 x 109/L i broj trombocita > 50 x 109/L na novom nivou smanjenja doze, treba dati dozu iz sledećeg nižeg doznog nivoa kada se broj krvnih ćelija vrati u opseg referentnih vrednosti.

* ANC (engl. absolute neutrophil count) = apsolutan broj neutrofila.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Oštećenje funkcije jetre

Temsirolimus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa uznapredovalim RCC i blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa RCC i teškim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza za pacijente koji imaju početne vrednosti trombocita ≥ 100 x 109/L iznosi 10 mg i.v. jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa MCL i blagim oštećenjem funkcije jetre. Temsirolimus se ne sme primenjivati kod pacijenata sa MCL i umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Kontraindikacije).

Pedijatrijska populacija

Primena temsirolimusa nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji RCC i MCL.

Na osnovu dostupnih podataka, temsirolimus ne treba primenjivati u terapiji neuroblastoma, rabdomiosarkoma ili glioma visokog stepena kod pedijatrijske populacije zbog pitanja efikasnosti (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Lek Toriselje namenjen isključivo zaintravensku primenu. Razblaženi rastvor se mora primeniti putem intravenske (i.v.) infuzije.

Bočica koncentrata prvo mora biti razblažena sa 1,8 mL priloženog rastvarača da bi se dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mg/mL. Izvući potrebnu količinu rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača (10 mg/mL) i ubrizgati brzo u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Za uputstvo o razblaživanju i pripremi leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na temsirolimus i njegove metabolite (uključujući sirolimus), polisorbat 80 ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Primena temsirolimusa kod pacijenata sa MCL sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Incidenca i težina neželjenih događaja su dozno zavisne. Pacijenti, koji primaju početnu dozu od 175 mg nedeljno za terapiju MCL, moraju se pažljivo pratiti kako bi se donela odluka o smanjenju/odlaganju doze.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena temsirolimusa kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke Doziranje i način primene, Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Na osnovu rezultata faze 3 studije RCC, kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija, uključujući edem, dijareju i pneumoniju. Na osnovu rezultata faze 3 studije MCL, kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) češće dolazi do pojave određenih neželjenih reakcija, uključujući pleuralnu efuziju, anksioznost, depresiju, insomniju, dispneju, leukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, gubitak čula ukusa, vrtoglavicu, infekcije gornjeg respiratornog trakta, mukozitis i rinitis.

Oštećenje funkcije bubrega/bubrežna insuficijencija

Temsirolimus se izlučuje putem bubrega u neznatnim količinama; nisu sprovedene studije kod pacijenata sa različitim poremećajima funkcije bubrega (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Primena temsirolimusa kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana.

Insuficijencija bubrega (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) je zabeležena kod pacijenata koji su primali temsirolimus u terapiji uznapredovalog RCC i/ili kod onih sa već postojećom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak Neželjena dejstva).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Temsirolimus se eliminiše prvenstveno putem jetre. Na osnovu rezultata otvorene studije faze 1 sa povećanjem doza kod 110 ispitanika sa uznapredovalim malignitetima i očuvanom ili oštećenom funkcijom jetre, koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane kod pacijenata sa povećanim vrednostima aspartat-aminotransferaze (AST) ili bilirubina. Preporučuje se procena vrednosti AST i bilirubina pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon toga.

Povećan broj fatalnih događaja je primećen kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Fatalni događaji uključivali su one koji su posledica progresije bolesti; međutim, ne može se isključiti uzročno-posledična veza.

Na osnovu studije faze 1, ne preporučuje se prilagođavanje doze temsirolimusa kod pacijenata sa RCC koji imaju početne vrednosti trombocita ≥100 x 109/L i blago do umereno oštećenje funkcije jetre (vrednost ukupnog bilirubina do 3 puta veća od gornje granice referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal -ULN) uz bilo koji poremećaj vrednosti AST, ili definisano kao Child-Pugh klasa A ili B). Kod pacijenata sa RCC i teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednost ukupnog bilirubina >3 puta ULN uz bilo koji poremećaj vrednosti AST, ili definisano kao Child-Pugh klasa C), preporučena doza za pacijente koji imaju početne vrednosti trombocita ≥ 100 x 109/L iznosi 10 mg i.v. jednom nedeljno primenjeno infuzijom u trajanju od 30-60 minuta (videti odeljak Doziranje i način primene).

Intracerebralno krvarenje

Pacijenti sa tumorima centralnog nervnog sistema (CNS) (primarni tumori CNS-a ili metastaze) i/ili primaju antikoagulantnu terapiju mogu imati povećan rizik od nastanka intracerebralnog krvarenja (uključujući i ona sa smrtnim ishodom) tokom terapije temsirolimusom.

Trombocitopenija, neutropenija i anemija

Trombocitopenija i/ili neutropenija 3. i 4. stepena su primećene u kliničkim ispitivanjima MCL (videti odeljak Neželjena dejstva). Kod pacijenata koji primaju temsirolimus i kod kojih se razvije trombocitopenija može biti povećan rizik od krvarenja, uključujući epistaksu (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijenti sa početnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti izloženi riziku od razvoja febrilne neutropenije. Prijavljeni su slučajevi anemije kod pacijenata sa RCC i MCL (videti odeljak Neželjena

dejstva). Preporučuje se praćenje ukupnog broja krvnih ćelija pre započinjanja terapije temsirolimusom i periodično nakon toga.

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju lek Torisel može doći do pojave imunosupresije i treba ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Među pacijentima koji su primali doze od 175 mg jednom nedeljno u terapiji MCL, pojava infekcija (uključujući infekcije 3. i 4. stepena) je bila značajno povećana u poređenju sa pacijentima koji su primali manje doze i onima koji su primali konvencionalnu hemioterapiju. Slučajevi pneumonije izazvane gljivicom Pneumocystis jiroveci (engl. pneumocystis jiroveci pneumonia - PCP), neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali temsirolimus, od kojih su mnogi takođe primali kortikosteroide ili druge imunosupresivne lekove. Profilaksu PCP treba razmotriti kod pacijenata kod kojih je potrebna istovremena primena kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih lekova u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Katarakta

Pojava katarakte je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona- (IFN-).

Reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije

Reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod), koje uključuju, ali nisu ograničene samo na crvenilo, bol u grudima, dispneju, hipotenziju, apneju, gubitak svesti, preosetljivost i anafilaksu, povezane su sa primenom temsirolimusa (videti odeljak Neželjena dejstva). Ove reakcije se mogu javiti veoma rano, kod prve infuzije, ali se takođe mogu javiti kod narednih infuzija. Pacijente treba pratiti što ranije tokom infuzije, a odgovarajuće suportivne mere treba da budu na raspolaganju. Infuziju temsirolimusa treba prekinuti kod svih pacijenata sa teškim reakcijama na infuziju i primeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Treba proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije temsirolimusom kod pacijenta sa teškim reakcijama i reakcijama koje su opasne po život.

Ako se kod pacijenta javi reakcija preosetljivosti tokom infuzije temsirolimusa, uprkos premedikaciji, treba prekinuti infuziju i posmatrati pacijenta najmanje 30 do 60 minuta (u zavisnosti od težine reakcije). Ako lekar tako odluči, terapija se može nastaviti nakon primene antagonista H1-receptora (difenhidramin ili slični antihistaminik), i antagonista H2-receptora (20 mg famotidina intravenski ili 50 mg ranitidina intravenski) oko 30 minuta pre ponovnog započinjanja infuzije temsirolimusa. Može se razmotriti primena kortikosteroida; ipak, efikasnost kortikosteroidne terapije u ovim okolnostima nije utvrđena. Sa infuzijom onda treba nastaviti sporije (do 60 minuta), međutim infuzija treba da bude primenjena najkasnije 6 sati od kada je temsirolimus dodat u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

S obzirom da se primena H1 antihistaminika preporučuje pre početka primene intravenske infuzije temsirolimusa, treba biti posebno oprezan kod pacijenata koji su preosetljivi na antihistaminike ili kod pacijenata koji iz nekih drugih medicinskih razloga ne mogu da prime antihistaminike.

Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis, povezani su sa oralnom primenom sirolimusa.

Hiperglikemija/intolerancija na glukozu/dijabetes melitus

Pacijente treba upozoriti da tokom terapije temsirolimusom može doći do povećanja vrednosti glukoze u krvi kod dijabetičara kao i kod pacijenata koji nemaju dijabetes. U fazi 3 kliničkih ispitivanja RCC, 26% pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjeni događaj. U fazi 3 kliničkih ispitivanja MCL, 11% pacijenata je prijavilo hiperglikemiju kao neželjeni događaj. To može dovesti do potrebe za povećanjem

doze, odnosno započinjanjem terapije insulinom ili nekim hipoglikemikom. Treba savetovati pacijente da prijave prekomernu žeđ ili učestalo ili pojačano mokrenje.

Intersticijalna bolest pluća

Postoje slučajevi nespecifičnog intersticijalnog pneumonitisa, uključujući i one sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali temsirolimus intravenski jednom nedeljno. Neki pacijenti nisu imali ili su imali minimalne simptome pa je pneumonitis otkriven kompjuterskom tomografijom (CT) ili radiografijom grudnog koša. Ostali pacijenti su imali simptome kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura. Kod nekih pacijenata je bilo potrebno prekinuti terapiju temsirolimusom ili započeti terapiju kortikosteroidima i/ili antibioticima, dok su neki pacijenti nastavili terapiju bez dodatnih intervencija. Preporučuje se da se pacijenti podvrgnu početnoj radiografskoj proceni pluća pomoću kompjuterske tomografije pluća ili radiografije grudnog koša, pre započinjanja terapije temsirolimusom. Mogu se razmotriti naredne periodične procene. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog pojave kliničkih respiratornih simptoma i savetovanje pacijenata da odmah prijave svaki novi simptom ili pogoršanje respiratornih simptoma. Ukoliko se razviju klinički značajni respiratorni simptomi, prekid terapije temsirolimusom se može razmotriti sve do povlačenja simptoma i poboljšanja radiografskih nalaza u vezi sa pneumonitisom. Oportunističke infekcije kao što je PCP treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze. Može se razmotriti empirijski terapija kortikosteroidima i/ili antibioticima. Kod pacijenata kod kojih je potrebna primena kortikosteroida, treba razmotriti profilaksu PCP u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Hiperlipemija

Primena temsirolimusa bila je povezana sa povećanim vrednostima triglicerida i holesterola u serumu. U fazi 1 kliničkog ispitivanja RCC, hiperlipemija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 27% pacijenata. U kliničkom ispitivanju MCL, hiperlipemija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 9,3% pacijenata. To može da dovede do započinjanja ili povećanja doze lekova za smanjenje vrednosti lipida. Koncentracije holesterola i triglicerida u serumu treba odrediti pre i tokom terapije temsirolimusom. Poznata povezanost temsirolimusa sa hiperlipemijom može da dovede do infarkta miokarda.

Komplikacije pri zarastanju rana

Primena temsirolimusa bila je povezana sa poremećajem zarastanja rana, pa stoga treba oprezno primenjivati temsirolimus u pre- i postoperativnom periodu.

Maligniteti

Moguć je razvoj limfoma i drugih maligniteta, naročito kože, kao posledica imunosupresije. Pacijenti koji imaju povećan rizik za razvoj karcinoma kože treba da ograniče izlaganje sunčevim i ultravioletnim (UV) zracima i da uvek nose zaštitnu odeću i koriste kreme sa visokim zaštitnim faktorom.

Istovremena primena temsirolimusa i sunitiniba

Kombinovana primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu. Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 3/4, giht/celulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod dva od tri pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1. do 28. dana, a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i blokatora kalcijumskih kanala

Potreban je oprez kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa ACE inhibitorima (npr. sa ramiprilom) i/ili blokatorima kalcijumskih kanala (npr. sa amlodipinom). Moguć je povećan rizik od angioneurotskog edema (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) kod pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE inhibitore i/ili blokatore kalcijumskih kanala (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva).

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, i kantarion su snažni induktori CYP3A4/5 i mogu smanjiti zbirnu izloženost aktivnim supstancama, temsirolimusu i njegovom metabolitu sirolimusu. Stoga, kod pacijenata sa RCC, treba izbegavati kontinuiranu primenu dužu od 5-7 dana lekova koji mogu da indukuju CYP3A4/5. Kod pacijenata sa MCL, treba izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A4/5 usled velikih doza temsirolimusa (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Lekovi kao što su inhibitori proteaze (nelfinavir, ritonavir), antimikotici (npr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), i nefazodon su snažni inhibitori CYP3A4 i mogu da povećaju koncentracije aktivnih supstanci u krvi, temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa. Iz tog razloga, treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji snažno inhibiraju CYP3A4. Istovremena terapija sa umerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, sok od grejpfruta) treba da se primeni sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Treba razmotriti alternativnu terapiju lekovima koji ne inhibiraju CYP3A4 (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Vakcinacija

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor organizma na vakcinaciju. Za vreme terapije temsirolimusom, vakcinacija može biti manje efektivna. Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom terapije temsirolimusom. Primeri živih vakcina su: protiv morbila (malih boginja), zauški, rubeole, oralna vakcina protiv poliomielitisa, Bacillus Calmette-Guérin (BCG vakcina), žute groznice, varičele i TY21a tifoidne vakcine.

Pomoćne supstance

Nakon prvog razblaženja koncentrata sa 1,8 mL priloženog rastvarača, rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača sadrži 35 vol. % etanola (alkohol); tj. do 0,693 g po dozi od 25 mg temsirolimusa, što odgovara 17,6 mL piva, ili 7,3 mL vina po dozi. Pacijenti koji primaju veće doze od 175 mg temsirolimusaza početnu terapiju MCL, mogu primiti do 4,85 g etanola (ekvivalentno 123 mL piva, 51 mL vina po dozi).

Lek je štetan za osobe koje boluju od alkoholizma.

Mora se obratiti pažnja kod lečenja trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova. Količina alkohola u ovom leku može da oslabiti sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Istovremena primena temsirolimusa sa sunitinibom

Kombinovana primena temsirolimusa i sunitiniba dovodi do toksičnosti koja ograničava dozu. Toksičnost koja ograničava dozu (eritematozni makulopapularni osip stepena 3/4, giht/celulitis koji zahtevaju hospitalizaciju) je primećena kod 2 od 3 pacijenta na terapiji u prvoj kohortnoj studiji faze 1 pri intravenskim dozama temsirolimusa od 15 mg nedeljno i oralnim dozama sunitiniba od 25 mg dnevno (od 1. do 28. dana, a zatim pauza od 2 nedelje) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i/ili blokatora kalcijumskih kanala

Povećana incidenca angioneurotskog edema (uključujući odložene reakcije koje se javljaju dva meseca od započinjanja terapije) su primećene kod pacijenata koji su primali temsirolimus ili druge mTOR inhibitore u kombinaciji sa ACE inhibitorima (npr. ramipril) i/ili blokatorima kalcijumskih kanala (npr. amlodipin) (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Lekovi koji indukuju metabolizam CYP3A

Istovremena primena temsirolimusa sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4/5, nije značajno uticala na vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) temsirolimusa i površine ispod krive (PIK) posle intravenske primene, ali je smanjila vrednosti Cmax sirolimusaza 65% i PIK sirolimusa za 56% u poređenju sa primenom temsirolimusa u monoterapiji. Iz tog razloga, treba izbegavati istovremenu primenu sa lekovima koji indukuju CYP3A4/5 (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, i kantarion) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Lekovi koji inhibiraju metabolizam CYP3A

Istovremena primena 5 mg temsirolimusa sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, nije značajno uticala na vrednosti Cmax i PIK temsirolimusa; međutim, vrednost PIK sirolimusa je uvećana 3,1 put, a vrednost PIKukupno (temsirolimus + sirolimus) je uvećana 2,3 puta u odnosu na vrednost kada je primenjen samo temsirolimus. Uticaj na koncentracije slobodnog (nevezanog) sirolimusa nije utvrđen, ali se očekuje da je veći od uticaja na ukupne koncentracije u krvi usled saturacionog vezivanja za eritrocite. Uticaj može biti izraženiji pri dozi od 25 mg. Stoga, supstance koje su snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 (npr. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi. Treba izbegavati istovremenu primenu temsirolimusa sa ovim lekovima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena terapija sa lekovima koji su umereni inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, klaritromicin, eritromicin, aprepitant, amjodaron) treba da se primeni sa oprezom samo kod pacijenata koji primaju doze od 25 mg i treba da se izbegava kod pacijenata koji primaju doze temsirolimusa veće od 25 mg.

Interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2D6 ili CYP3A4/5

Kod 23 zdrava ispitanika koncentracija desipramina, supstrata CYP2D6, bila je nepromenjena nakon istovremene primene sa 25 mg temsirolimusa. Dejstvo CYP2D6 inhibicije posle primene pojedinačne doze od 175 mg ili 75 mg temsirolimusa ispitivano je kod 36 pacijenata sa MCL, uključujući i 4 pacijenta koji su spori metabolizeri. Populaciona farmakokinetička analiza, zasnovana na malom broju uzoraka, ukazuje da nema klinički značajnog uticaja interakcija na vrednosti PIK i Cmax CYP2D6 supstrata desipramina. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo kada se temsirolimus primenjuje sa lekovima koji se metabolišu preko CYP2D6.

Nije ispitivan uticaj doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate CYP3A4/5. Ipak, in vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre nakon kojih su vršena farmakokinetička ispitivanja na fiziološkim modelima ukazuju da koncentracije u krvi nakon primene doze od 175 mg temsirolimusa mogu da dovedu do značajne inhibicije CYP3A4/5 (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stoga, potreban je oprez tokom istovremene primene temsirolimusa u dozi od 175 mg sa lekovima koji se prvenstveno metabolišu posredstvom CYP3A4/5 i koji imaju uzak terapijski indeks.

Interakcije sa lekovima koji su supstrati P-glikoproteina

U in vitro studiji, temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) sa vrednošću IC50 od 2 mikromola. In vivo, u kliničkoj studiji koja ispituje interakcije lekova, dejstvo inhibicije P-gp nije proučavano, mada su poslednji preliminarni podaci faze 1 kliničke studije, koja je ispitivala interakcije prilikom kombinovane primene 25 mg lenalidomida i 20 mg temsirolimusa, bili u skladu sa rezultatima in vitro studije i ukazali na povećan rizik od neželjenih događaja. Stoga, kada se temsirolimus primenjuje istovremeno sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, vinkristin, kolhicin, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel), potrebno je pažljivo praćenje usled mogućih neželjenih događaja izazvanih istovremeno primenjenim lekovima.

Amfifilni lekovi

Temsirolimus je povezan sa fosfolipidozom kod pacova. Fosfolipidoza nije primećena kod miševa i majmuna koji su primali temsirolimus, niti je zabeležena kod pacijenata lečenih temsirolimusom. Iako je pokazano da kod pacijenata koji primaju temsirolimus nema rizika od pojave fosfolipidoze, kombinovana primena temsirolimusa i drugih amfifilnih lekova kao što su amjodaron ili statini može dovesti do povećanog rizika od nastanka amfifilne pulmonalne toksičnosti.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Usled nepoznatog rizika od potencijalne izloženosti temsirolimusu tokom rane trudnoće, ženama u reproduktivnom periodu se mora savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom Torisel.

Muškarci i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste medicinski prihvatljivu kontracepciju tokom primene leka Torisel (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni temsirolimusa u trudnoći. Rezultati studija na životinjama su pokazali reproduktivnu toksičnost. U reproduktivnim studijama na životinjama, temsirolimus je izazvao embrio/fetotoksičnost koja se manifestovala u vidu mortaliteta i smanjenja telesne mase fetusa (povezanom sa odloženom osifikacijom skeleta) kod pacova i kunića. Teratogena dejstva (omfalokela) su primećeni kod kunića (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Potencijalni rizici za ljude nisu poznati. Lek Torisel se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako je rizik za embrion opravdan očekivanom koristi za majku.

Dojenje

Nije poznato da li se temsirolimus izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje temsirolimusa u mleko nije ispitivano kod životinja. Međutim, sirolimus, glavni metabolit temsirolimusa se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Pošto kod odojčadi može doći do pojave neželjenih reakcija pod uticajem temsirolimusa, dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije.

Plodnost

Kod mužjaka pacova je došlo do smanjenja plodnosti i delimično reverzibilnog smanjenja broja spermatozoida (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Torisel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Kod pacijenata koji primaju doze veće od 175 mg temsirolimusa intravenski u terapiji MCL, količina etanola u ovom leku može da oslabi sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije reakcije primećene prilikom primene temsirolimusa u kliničkom ispitivanju su reakcije preosetljivosti/reakcije u vezi sa primenom infuzije (uključujući neke reakcije opasne po život i retke reakcije koje mogu imati smrtni ishod), hiperglikemija/intolerancija na glukozu, infekcije, intersticijalna bolest pluća (pneumonitis), hiperlipemija, intrakranijalno krvarenje, bubrežna insuficijencija, perforacija creva, komplikacije pri zarastanju rana, trombocitopenija, neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju), plućna embolija.

Neželjene reakcije (svi stepeni) koje su se u registracionim kliničkim studijima javile kod najmanje 20% pacijenata sa RCC i MCL, uključuju anemiju, mučninu, osip (uključujući osip, osip sa svrabom, osip sa makulopapulama, osip sa pustulama), smanjenje apetita, edem, asteniju, umor, trombocitopeniju, dijareju, pireksiju, epistaksu, inflamaciju mukoze, stomatitis, povraćanje, hiperglikemiju, hiperholesterolemiju, disgeuziju, svrab, kašalj, infekcije, pneumoniju, dispneju.

Katarakta je primećena kod nekih pacijenata koji su primali kombinaciju temsirolimusa i IFN-α.

Na osnovu rezultata faze 3 ove studije, kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća nastanka određenih neželjenih reakcija, uključujući edem lica, pneumoniju, pleuralnu efuziju, anksioznost, depresiju, insomniju, dispneju, leukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, ageuziju, vrtoglavicu, infekciju gornjih respiratornih puteva, mukozitis i rinitis.

Ozbiljne neželjene reakcije, koje su primećene u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod uznapredovalog RCC, ali ne i u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod MCL, uključuju: anafilaksu, poremećaj zarastanja rana, insuficijenciju bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju.

Ozbiljne neželjene reakcije, koje su primećene u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod MCL, ali ne i u kliničkim ispitivanjima primene temsirolimusa kod uznapredovalog RCC, uključuju: trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju).

Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka za dodatne informacije o ozbiljnim neželjenim reakcijama, uključujući odgovarajuće mere koje treba preduzeti ako se ove reakcije jave.

Pojava neželjenih reakcija nakon doze od 175 mg temsirolimusa nedeljno kod MCL, na primer infekcija 3. i 4. stepena ili trombocitopenije, povezana je sa većom incidencom od one koja je primećena kod primene doze od 75 mg temsirolimusa nedeljno ili kod konvencionalne hemioterapije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su prijavljene kod pacijenata sa RCC i MCL u fazi 3 kliničkih studija, prikazane su ispod (Tabela 1), u odnosu na klase sistema organa, učestalost i stepen težine (NCI-CTCAE). Učestalost

neželjenih reakcija definisana je prema sledećim kategorijama: veoma često (1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), retko (1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja RCC (studija 3066K1-304) i MCL (studija 3066K1-305)

a: jedan smrtni slučaj

b: jedan smrtni slučaj usled pleuralne efuzije pri primeni male doze (175/25 mg) leka u MCL studiji

* Prema NCI-CTC većina reakcija 3. ili višeg stepena primećene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL ** Prema NCI-CTC većina reakcija svih stepena primećenih u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL *** Sve reakcije prema NCI-CTC 1. i 2. stepena primećene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL

****Intersticijalna bolest pluća definiše se grupom srodnih termina: intersticijalna bolest pluća (n=6) pneumonitisa (n=7), alveolitis (n=1), alergijski alveolitis (n=1), plućna fibroza (n=1) i eozinofilna pneumonija (n=0).

Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju prikazane su ispod (Tabela 2).

Tabela 2: Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškom praćenju

Opis odabranih neželjenih reakcija

Postmarketinško iskustvo

Reakcije tipa angioneurotskog edema prijavljene su kod nekih pacijenata koji su istovremeno primali temsirolimus i ACE-inhibitore.

Prijavljeni su slučajevi PCP, od kojih su neki imali fatalni ishod (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju faze 1/2, 71 pacijent (59 pacijenata, uzrasta od 1 do 17 godina i 12 pacijenata uzrasta od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mg/m2 do 150 mg/m2 (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Najveći procenat neželjenih dejstava zabeleženih kod pacijenata čine hematološka (anemija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija), metabolička (hiperholesterolemija, hiperlipemija, hiperglikemija, povećane vrednosti serumske aspartat aminotransferaze [AST] i serumske alanin aminotransferaze [ALT] u plazmi) i digestivna (mukozitis, stomatitis, mučnina i povraćanje) neželjena dejstva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nema posebne terapije predoziranja temsirolimusom. Iako se temsirolimus bezbedno primenjuje kod pacijenata sa karcinomom bubrega u vidu ponovljenih intravenskih doza od 220 mg/m2, kod MCL, primena dve doze od 330 mg temsirolimusanedeljno kod jednog pacijenta je dovela do rektalnog krvarenja 3. stepena i dijareje 2. stepena.

Lista pomoćnih supstanci

Koncentrat: Etanol, bezvodni;

dl-alfa-tokoferol (E307); propilenglikol;

limunska kiselina, bezvodna (E 330).

Rastvarač:

Polisorbat 80 (E 433); makrogol 400;

etanol, bezvodni.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Koncentrat za rastvor za infuziju leka Torisel se ne sme dodavati direktno u vodene infuzione rastvore. Direktno dodavanje koncentrata za rastvor za infuziju leka Torisel vodenim rastvorima može dovesti do taloženja leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju leka Torisel uvek treba razblažiti samo sa 1,8 mL priloženog rastvarača pre dodavanja drugom infuzionom rastvoru. Rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača se može primeniti samo sa rastvorom za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Nakon razblaženja sa rastvaračem, lek Torisel sadrži polisorbat 80, koji povećava stopu ekstrakcije

di-(2-etilheksil) ftalata (DEHP) iz polivinil hlorida (PVC). Ova inkompatibilnost se mora uzeti u obzir prilikom pripreme i primene leka Torisel. Važno je pridržavati se uputstava iz odeljaka Doziranje i način primene i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

PVC kese i medicinska sredstva ne smeju se koristiti za primenu preparata koji sadrže polisorbat 80, jer ova supstanca utiče na oslobađanje dietilheksilftalata (DEHP) iz PVC-a.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica: 3 godine.

Nakon prvog razblaženja koncentrata za rastvor za infuziju leka Torisel sa 1,8 mL priloženog rastvarača: 24 sata na temperaturi do 25C, zaštićeno od svetlosti.

Nakon daljeg razblaženja rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača sa rastvorom za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%): 6 sati na temperaturi do 25C, zaštićeno od svetlosti.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je:

Koncentrat: bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim čepom, plastičnim flip-top zatvaračem i aluminijumskim prstenom, koja sadrži 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Rastvarač: bočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zatvorena butilovanim gumenim čepom, plastičnim flip-top zatvaračem i aluminijumskim prstenom, koja sadrži 2,2 mL rastvarača za rastvor za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 1,2 mL koncentrata za rastvor za infuziju, jedna bočica sa 2,2 mL rastvarača za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Tokom rukovanja i pripreme rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača, lek Torisel treba da bude zaštićen od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti.

Pošto lek Torisel sadrži polisorbat 80, nakon razblaženja sa rastvaračem, moraju se koristiti odgovarajući materijal za primenu leka (videti odeljke Lista pomoćnih supstanci i Inkompatibilnost).

Kese/kontejneri koji dolaze u kontakt sa lekom Toriselmoraju biti od stakla, poliolefina ili polietilena.

Koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju leka Torisel pre primene treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje.

Koncentrat i rastvarač ne koristiti ukoliko su prisutne vidljive čestice ili promena boje. U tom slučaju uzeti novu bočicu.

Razblaživanje

Koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti sa priloženim rastvaračem pre dodavanja u infuzioni rastvor 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

Napomena: Za terapiju MCL, može biti potrebno više bočica za svaku dozu veću od 25 mg. Svaka bočica leka Toriselse mora razblažiti prema sledećim uputstvima. Potrebna količina rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača iz svake bočice mora se pripremiti u jednom špricu za brzu injekciju u 250 mL rastvora za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%) (videti odeljak Doziranje i način primene).

Rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje.

Ne koristiti ukoliko su prisutne vidljive čestice ili promena boje.

Pri pripremi rastvora, mora se sprovesti sledeći postupak u dva koraka, i pripremu izvoditi u aseptičnim uslovima, prema lokalnim propisima za rukovanje citotoksičnim/citostatskim lekovima:

PRVI KORAK: RAZBLAŽIVANJE KONCENTRATA ZA RASTVOR ZA INFUZIJU SA PRILOŽENIM RASTVARAČEM

 Izvucite 1,8 mL priloženog rastvarača iz bočice.

 Ubrizgajte 1,8 mL rastvarača u bočicu sa koncentratom.

 Dobro promešajte rastvarač i koncentrat okretanjem bočice. Treba sačekati da nestanu mehurići. Rastvor treba da bude bistar do slabo zamućen, bezbojan do svetlo-žut do žut rastvor, i bez vidljivih čestica.

Jedna bočica koncentrata za rastvor za infuziju leka Torisel sadrži 30 mg temsirolimusa: kada se 1,2 mL koncentrata pomeša sa 1,8 mL priloženog rastvarača, dobije se ukupna zapremina od 3,0 mL u kojoj je koncentracija temsirolimusa 10 mg/mL. Rastvor dobijen mešanjem koncentrata i rastvarača je stabilan 24 sata na temperaturi do 25 C.

DRUGI KORAK: PRIMENA RASTVORA DOBIJENOG MEŠANJEM KONCENTRATA I PRILOŽENOG RASTVARAČA U RASTVORU ZA INFUZIJU 9 mg/mL NATRIJUM-HLORIDA (0,9%)

 Izvucite potrebnu količinu rastvora dobijenog mešanjem koncentrata i rastvarača (koji sadrži 10 mg/mL temsirolimusa) iz bočice, npr. 2,5 mL za dozu temsirolimusa od 25 mg.

 Ubrizgajte izvučenu zapreminu brzo u 250 mL rastvora za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%), kako biste osigurali da su se pomešali na odgovarajući način.

Rastvor izmešati okretanjem kese ili boce, ali ne snažno, da se ne bi stvorila pena.

Dobijeni finalno razblaženi rastvor u infuzionoj kesi ili u boci, pre primene treba vizuelno proveriti na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje. Rastvor leka Torisel u rastvoru za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%), treba zaštititi od prekomerne sobne svetlosti i sunčeve svetlosti.

Ukoliko je kod MCL neophodno primeniti doze veće od 25 mg, potrebno je više od jedne bočice.

Primena

 Pripremljen finalno razblaženi rastvor za infuziju treba primeniti najkasnije 6 sati od trenutka kada se razblaženi rastvor leka Torisel doda u rastvor za infuziju 9 mg/mL natrijum-hlorida (0,9%).

 Lek Torisel se primenjuje infuzijom tokom 30 do 60 minuta jednom nedeljno. Primena infuzione pumpe je poželjan način primene, zato što obezbeđuje preciznu primenu leka.

 Odgovarajući materijal za primenu se mora koristiti da bi se izbegao prekomerni gubitak leka, kao i da bi se smanjila stopa ekstrakcije DEHP. Materijal za primenu mora biti od ne-DEHP i ne-PVC cevi sa odgovarajućim filterom. Preporučuje se upotreba ulaznog polietersulfonskog filtera sa porama veličine do 5 mikrona da bi se izbegla mogućnost ulaska čestica većih od 5 mikrona putem infuzije. Ukoliko infuzioni set koji je na raspolaganju nema ugrađen ulazni filter, treba dodati filter na kraju infuzionog seta (npr. izlazni filter) pre ulaska rastvora u venu pacijenta. Različiti izlazni filteri se mogu upotrebiti sa veličinama pora od 0,2 mikrona do 5 mikrona. Upotreba oba filtera, ulaznog i izlaznog, se ne preporučuje (videti odeljke Lista pomoćnih supstanci i Inkompatibilnost).

 Pošto lek Torisel sadrži polisorbat 80, nakon razblaženja sa rastvaračem, moraju se koristiti odgovarajući materijal za primenu leka (videti odeljke Lista pomoćnih supstanci i Inkompatibilnost). Važno je strogo se pridržavati uputstava iz odeljka Doziranje i način primene.

Uklanjanje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.