Thyrogen® 0.9mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Thyrogen je indikovan za primenu kod određivanja vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, sa ili bez snimanja uz pomoć radioaktivnog joda, radi otkrivanja ostataka tireoidne žlezde i dobro diferenciranog karcinoma tireoidne žlezde kod pacijenata koji su ranije podvrgnuti tireoidektomiji, a koji i daljeuzimaju hormonsku supresivnu terapiju (engl. thyroid hormone suppression therapy, THST).

Pacijenti sa niskim rizikom i dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, kod kojih se vrednostiTgu serumu pri THST ne mogu detektovati, a kod kojih nema povećanja vrednosti Tguz stimulaciju sa rh (rekombinantnimhumanim) TSH, mogu biti praćeni određivanjem vrednostiTg nakon stimulacije sa rhTSH.

Lek Thyrogen je indikovan za pre-terapijsku stimulaciju, u kombinaciji sa radioaktivnim jodom, u rasponu od 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3,7 GBq), za ablaciju ostataka tkiva tireoidnežlezde kod pacijenata podvrgnutih subtotalnoj ilitotalnoj tireoidektomiji zbog dobro diferenciranog karcinoma tireoidnežlezde, kod kojih nema dokaza o postojanju udaljenih metastaza (videti odeljak 4.4).

Terapiju treba da nadgledaju lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju karcinoma tireoidne žlezde.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja podrazumeva dve doze tirotropina alfa od 0,9 mg, koje se primenjuju u intervalima od 24 sata samo putem intramuskularnih injekcija.

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostatka podataka o primeni leka Thyrogenkod dece, lek Thyrogenkod decetreba primenitisamo u izuzetnim okolnostima.

Starijipacijenti

Rezultati kontrolisanih ispitivanja ukazuju da nema razlike u bezbednosti i efikasnosti leka Thyrogen između populacije odraslih pacijenata mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina, kada selekThyrogen primenjujeu dijagnostičke svrhe.

Prilagođavanje doze nije neophodno kod starijihpacijenata (videti odeljak4.4).

1 od 10

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Informacije iz postmarketinškog praćenja, kao i objavljeni podaci, ukazuju da je eliminacija leka Thyrogen značajno sporija kod pacijenata u terminalnomstadijumu oboljenja bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) zavisnih od dijalize, što rezultuje produženim povećanjem vrednostitireostimulirajućeg hormona (TSH) nekoliko dana nakon terapije. To može dovesti do povećanog rizika od glavobolje i mučnine. Ne postoje ispitivanja alternativnih doza leka Thyrogen kod pacijenata sa ESRD, na osnovu kojih bi se moglo definisatismanjenje doze u ovoj populaciji.

Kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega, aktivnost radioaktivnog joda treba biti pažljivo odabrana odstrane lekara specijaliste nuklearne medicine.

Primena leka Thyrogenkod pacijenata sa oslabljenomfunkcijom jetre ne iziskuje posebne mere.

Način primene

Posle rekonstitucije vodom za injekcije, 1,0 mL rastvora (0,9 mg tirotropina alfa) se primenjujeputem intramuskularneinjekcijeu glutealni mišić. Za uputstva o rekonstitucijileka pre primene, videti odeljak6.6.

Za snimanja radioaktivnim jodom ili ablaciju, radioaktivni jod treba primeniti24 sata nakonposlednje injekcije leka Thyrogen. Dijagnostičku scintigrafiju treba sprovesti48 do 72 sata nakonprimene radioaktivnog joda, dok sescintigrafija posle ablacije može odložitiza nekoliko dana kako bi se sačekalo smanjenje pozadinskeaktivnosti.

Za dijagnostičko praćenje vrednostitireoglobulina (Tg) u serumu, uzorak seruma treba uzeti 72 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen. Primena leka Thyrogen kod određivanja vrednosti Tg tokom praćenja pacijenata sa dobro diferenciranimkarcinomomtireoidnežlezde nakon tireoidektomije treba da bude u skladu sa zvaničnim smernicama.

Preosetljivost na goveđi ili humani tireostimulirajućihormon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća (videti odeljak4.6).

Sledljivost

Kako bi sepoboljšala sledljivost bioloških lekova, nazivi broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Lek Thyrogense ne sme primenjivati intravenski.

Kada se primenjuje kao alternativa ukidanju terapije tireoidnimhormonom, kombinacija scintigrafije celog tela (engl. whole body scintigraphy, WBS) i određivanja vrednostiTg nakonprimene leka Thyrogen obezbeđuje najveću osetljivost pri otkrivanju ostataka tkiva tireoidnežlezde ili karcinoma. Priprimenileka Thyrogen,može doći do lažno negativnih rezultata. Ukoliko je i dalje visok nivo sumnje da postoji metastatsko oboljenje, treba razmotriti primenu WBS i određivanje vrednostiTg nakon prekida primene hormona.

Prisustvo Tg-autoantitela se može očekivati kod 18-40% pacijenata sa diferenciranim karcinomomtireoidne žlezdei to može da dovede do lažno negativnih rezultata određivanja vrednostiTg u serumu. Stoga je potrebno odreditivrednosti kako TgAt, tako i Tg.

Treba sprovesti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika primene leka Thyrogen kod starijih pacijenata sa visokimrizikomkoji imaju srčano oboljenje (npr. oboljenje srčanih valvula, kardiomiopatija, koronarna arterijska bolest i prethodna ili sadašnja tahiaritmija uključujući atrijalnu fibrilaciju), a nisu bili podvrgnuti tireoidektomiji.

Poznato je da lek Thyrogen izaziva prolazno, ali značajno povećanje koncentracija tireoidnog hormona u serumu kada je primenjen kod pacijenata kod kojih je prisutan značajan deo tkiva tireoidne žlezdein situ. Stoga, neophodna je pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika kod pacijenata sa značajnim ostatkom tkiva tireoidnežlezde.

2 od 10

Uticaj na rast i/ili veličinu tumora

Kod pacijenata sa karcinomomtireoidne žlezde, zabeleženojenekoliko slučajeva stimulisanog rasta tumora, prilikom prekida primenetireoidnih hormona radi dijagnostičkih postupaka, koji su pripisani produženom povećanju vrednostitireostimulirajućeg hormona (TSH).

Postoji teoretska mogućnost da lek Thyrogen, kao i prekid terapijetireoidnimhormonom, može da dovede do stimulacije rasta tumora. U kliničkim ispitivanjima sa tirotropinom alfa, koji izaziva kratkotrajno povećanje vrednostiTSHu serumu, nije zabeležen nijedan slučaj rasta tumora.

Zbog povećanja vrednostiTSH nakonprimene leka Thyrogen, kod pacijenata sa metastatskim karcinomom tireoidne žlezde, posebno u anatomski ograničenim područjima kao što su mozak, kičmena moždina i orbita ili kod pacijenata sa infiltracionim oboljenjem vrata, može se javiti lokalni edem ili fokalna hemoragija na mestu ovih metastaza, što dovodi do povećanja veličine tumora. To može da dovede do akutnih simptoma koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenogtkiva. Kod pacijenata sa metastazama na CNS, javili su se, npr. hemiplegija, hemipareza, gubitak vida. Nakon primene leka Thyrogen, takođe su se javili laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapijekod pacijenata kod kojih lokalnoširenjetumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po injekciji, tj. suštinskije „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija leka Thyrogeni drugih lekova. U kliničkim ispitivanjima nisu zabeležene bilo kakve interakcije između leka Thyrogeni tireoidnih hormona trijodotironina (T3) i tiroksina (T4) pri njihovoj istovremenoj primeni.

Primena leka Thyrogenomogućava snimanje uz pomoć radioaktivnog joda kod pacijenata sa eutireozomkoji su podvrgnutisupresivnoj terapiji tireoidnimhormonom. Podaci o kinetici radioaktivnog joda ukazuju da je klirens radioaktivnog joda približno 50% veći u eutireoidnom nego u hipotireoidnom stanju kada je bubrežna funkcija smanjena, što dovodi do manjeg zadržavanja radioaktivnog joda u organizmu u vreme snimanja. Ovu činjenicu treba uzeti u obzir pri izboru aktivnosti radioaktivnog joda koja će se koristiti za snimanje uz pomoć radioaktivnog joda.

Trudnoća

Reproduktivne studije na životinjama nisu sprovedene sa lekom Thyrogen.

Nije poznato da li lek Thyrogenmože da izazove oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica ili da li lek Thyrogenmože da utiče na reproduktivnu sposobnost.

Lek Thyrogenje, u kombinaciji sa dijagnostičkom scintigrafijom celog tela pomoću radioaktivnog joda, kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak4.3), zbog izlaganja fetusa velikimdozama radioaktivnih materija.

Dojenje

Nije poznato da li se tirotropin alfa/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Thyrogen ne treba primenjivatiu periodu dojenja.

Plodnost

Nije poznato da li lek Thyrogenmože da utiče na reproduktivnu sposobnost kod ljudi.

Lek Thyrogen može da umanji sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su prijavljene vrtoglavica i glavobolja.

3 od 10

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležene neželjenereakcijesu mučnina i glavobolja, kojese pojavljuju kod približno 11%, odnosno 6% pacijenata.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjenereakcije navedene u tabeli predstavljaju kombinaciju neželjenih reakcija iz šest prospektivnih kliničkih ispitivanja (N=481) i neželjenih dejstava prijavljenih kompaniji Genzyme nakon dobijanja dozvole za stavljanje u promet leka Thyrogen.

Neželjena dejstva su prikazana, unutar svake kategorije učestalosti, prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način:veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do 1/10), povremeno ( 1/1000 do

1/100),retko ( 1/10000 do 1/1000), veoma retko ( 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

MedDRA Veoma često Često klasifikacija

sistema organa Infekcije i infestacije Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Povremeno

grip

Nepoznato

oticanjeneoplazije, metastatski bol

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

vrtoglavica, glavobolja

ageuzija, disgeuzija, parestezija,

moždani udar, tremor

palpitacije

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni mučnina poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

Ispitivanja

povraćanje

umor, astenija

dijareja

urtikarija, osip

bol u vratu, bol u leđima

stanje slično gripu, pireksija, drhtavica, osećaj vrućine

naleti crvenila

dispneja

svrab, hiperhidroza

artralgija, mijalgija

nelagodnost, bol, svrab, osip iurtikarija na mestu primene injekcije

smanjena vrednost TSH

Opis odabranih neželjenih reakcija

Primećeni su veoma retki slučajevi hipertireoidizma ili atrijalnih fibrilacija nakonprimene leka Thyrogen jačine 0,9 mg, kod pacijenata kod kojih je bioprisutan deoili cela tireoidna žlezda.

4 od 10

Povremeno su prijavljene reakcijepreosetljivosti, kako u kliničkim studijama, tako i u post-marketinškom periodu. Ove reakcije su obuhvataleurtikariju, osip, pruritus, nalete crvenila, znake i simptome poremećaja respiratornogsistema.

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na 481 pacijentu, ni kod jednog od pacijenata nije došlo do razvoja antitela na tirotropin alfa, nakonprimene pojedinačne doze ili nakon ponovljene ograničene (27 pacijenata) primene ovog leka. Ne preporučuje se određivanje vrednostiTSH nakon primeneleka Thyrogen. Pojava antitela koja bi mogla da utiču na određivanje vrednosti endogenog TSH prilikom redovnogpraćenja se ne može isključiti.

Može doći do uvećanja ostataka tkiva tireoidne žlezde ili metastaza nakon primene leka Thyrogen. To može dovesti do pojave akutnih simptoma, koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenog tkiva. Na primer, hemiplegija, hemipareza ili gubitak vida su se pojavili kod pacijenata sa metastazama na CNS-u. Laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze su takođe prijavljivani nakon primene leka Thyrogen. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapije kod pacijenata kod kojih lokalnoširenjetumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Podaci o izloženostidozama većimod preporučenihsu ograničenisamo na podatke iz kliničkih studija i posebnihterapijskih programa. Kod tri pacijenta koja su bila uključena u klinička ispitivanja i kod jednog pacijenta koji je bio na posebnomterapijskom programu, javili su sesimptomi nakon primene leka Thyrogen u dozama koje su bile veće od preporučenih. Dva pacijenta su imala mučninu posle 2,7 mg i.m. doze, a kod jednog od pacijenata pojavili su se malaksalost, vrtoglavica i glavobolja. Treći pacijent je imao mučninu, povraćanje i nalete vrućinenakon primene3,6 mg i.m. doze. Pacijent starosti77 godina sa metastatskim karcinomomtireoidne žlezdebez izvršene tireoidektomije je bio na posebnomterapijskom programu i primio je 4 dozeleka Thyrogen od 0,9 mgtokom6 dana. Kod pomenutog pacijenta su se razvile atrijalna fibrilacija, dekompenzacija srca i na kraju, nakon 2 dana, infarkt miokarda.

Zabeležen je slučaj jednog pacijenta koji je bio uključen u kliničkoispitivanjei kod koga su se javili simptomi nakon primanja leka Thyrogenintravenskim putem. Pomenuti pacijent je primiopojedinačnu intravensku dozu od 0,3 mg leka Thyrogeni nakon 15 minuta su se javila sledeća neželjena dejstva: teška mučnina, povraćanje, dijaforeza, hipotenzija i tahikardija.

Preporučena terapija u slučaju predoziranja treba da uključuje ponovno uspostavljanje balansa tečnosti, a treba razmotriti i primenu antiemetika.

Farmakoterapijska grupa: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi; hormoni prednjeg režnja hipofize i analozi

ATC šifra: H01AB01

5 od 10

Mehanizam dejstva

Tirotropin alfa (rekombinantni humani tirostimulirajući hormon) je heterodimerni glikoprotein koje se proizvodi uz pomoć tehnologijerekombinantne DNK. On se sastoji od dve nekovalentno povezane subjedinice. Komplementarne DNK (cDNK) kodiraju alfa subjedinicu, koja se sastoji od 92 aminokiselinska ostatka sa dva N-povezana mesta glikozilacije i beta subjedinicu koja se sastoji od 118 aminokiselinskih ostataka sa jednim N-povezanim mestom glikozilacije. On ima biohemijska svojstva koja se mogu uporediti sa prirodnim humanim tireostimulirajućimhormonom (TSH). Vezivanje tirotropina alfa za TSH receptore na tireoidnim epitelijalnim ćelijama stimuliše preuzimanje i organifikaciju joda, kao i sintezu i oslobađanje tireoglobulina, trijodotironina (T3) i tiroksina (T4).

Kod pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, vrši se subtotalna ili totalna tireoidektomija. Za optimalnu dijagnozu ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma, bilo snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda ili određivanjem vrednosti tireoglobulina, kao i za terapiju ostataka tkiva tireoidne žlezdeuz pomoć radioaktivnog joda, potrebna je velika koncentracija TSH u serumu kako bi se stimulisalo preuzimanje radioaktivnog joda i/ili oslobađanje tireoglobulina. Standardni pristup za postizanje povećanih vrednostiTSH je da se ukine terapija supresije tireoidnimhormonom(THST), što obično dovodi do toga da se kod pacijenata javljaju simptomi i znaci hipotireoidizma. Primenomleka Thyrogenpostiže se stimulacija TSH, koja je neophodna za preuzimanje radioaktivnog joda i oslobađanje tireoglobulina, dok se kod pacijenata održava eutireoza tokom THST i na taj način se izbegava morbiditet povezansa hipotireoidizmom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijagnostička primena

Efikasnost i bezbednost leka Thyrogen primenjenogtokom snimanja uz pomoć radioaktivnog joda (RAI) i za određivanje vrednostitireoglobulina u serumu radi otkrivanja ostataka tkiva tireoidne žlezde i karcinoma, pokazana je u dve studije. U jednoj od ovih studija su ispitivana dva režima doziranja: 0,9 mg intramuskularno svakih 24 sata u dve doze (0,9 mg x 2) i 0,9 mg intramuskularno svakih 72 sata u tri doze (0,9 mg x 3). Oba režima doziranja su bila efektivna i nije utvrđena statistički značajna razlika u odnosu na prekid terapijetireoidnimhormonomzbog stimulacije preuzimanja radioaktivnog joda radi dijagnostičkog snimanja. Oba ova režima doziranja su poboljšala osetljivost, preciznost i negativnu očekivanu vrednost tireoglobulina u serumu nakon stimulacije lekom Thyrogen, samostalnoili u kombinaciji sa snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda, u odnosu na određivanja vrednosti tireoglobulina koja su vršena kodpacijenata koji su nastavili sa terapijomtireoidnimhormonima.

U kliničkim ispitivanjima, za otkrivanje ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma kod pacijenta kod kojih je urađena ablacija, primenomtireoglobulinskog testa sa donjomgranicom detekcije od 0,5 nanogram/mL, vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen, od 3 nanogram/mL, 2 nanogram/mL i

1 nanogram/mL, odgovarali su vrednostima tireoglobulina nakon prekida terapijetireoidnimhormonomod 10 nanogram/mL, 5 nanogram/mL i 2 nanogram/mL, tim redom. U ovim studijama je utvrđeno da je osetljivost tireoglobulinskog testa pri primeni leka Thyrogenbila veća u odnosu na tireoglobulinskitest pri primeni TSHT. Preciznije, u studiji faze III, sprovedenoj kod164 pacijenta, stopa otkrivanja tkiva tireoidnog porekla posle tireoglobulinskog testa nakon primene leka Thyrogen,iznosila jeod 73-87%, dok je kod upotrebe tireoglobulina pri primeni TSHT ona iznosila 42-62%, za iste granične vrednosti i komparabilne referentne standarde.

Metastaze su potvrđene skeniranjem posle terapije ili biopsijom limfnih čvorova kod 35 pacijenata. Vrednostitireoglobulina nakon stimulacijelekom Thyrogen, iznosile su 2 nanogram/mL kod svih 35 pacijenata, dok je vrednost tireoglobulina pri primeni THST bila iznad 2 nanogram/mL kod 79% ovih pacijenata.

Stimulacijapre terapije

U jednoj komparativnoj studiji kod60 pacijenata dostupnih za procenu, stope uspešne ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezdeprimenom100 mCi/3,7 GBq (10%) radioaktivnog joda kod pacijenata sa karcinomom tireoidne žlezde nakonizvršenetireoidektomije, bilesu uporedive kod pacijenata lečenihnakonprekida terapijetireoidnimhormonima i pacijenata lečenihnakonprimene leka Thyrogen. Ispitivani pacijenti su bili odrasle osobe (> 18 godina), sa novodijagnostikovanim diferenciranim papilarnim ili folikularnim karcinomima tireoidne žlezde, uključujući i papilarno-folikularnu varijantu, koji su uglavnom (54 od60)

6 od 10

klasifikovani kao T1-T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikacija). Uspeh ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde je procenjivan snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda, kao i ispitivanjem vrednosti tireoglobulina u serumu 81 mesec posle terapije. Kod svih 28 pacijenata (100%) lečenih nakonprekida THST kao i kod svih 32 pacijenta (100% ) lečenih nakonprimene leka Thyrogen, ili nije bilo vidljivog preuzimanja radioaktivnog joda u ležištu tireoidne žlezde, ili ukoliko je ono bilo vidljivo, preuzimanje u ležištu tireoidnežlezde je iznosilo < 0,1% primenjeneaktivnostiradioaktivnog joda. Uspeh ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde je takođe procenjivan prema kriterijumu da vrednost Tg u serumu nakonstimulacije lekom Thyrogen treba da bude < 2 nanogram/mL osam meseci posle ablacije, ali samo kod pacijenata koji su bili sa negativnim rezultatomna anti-Tg antitela. Korišćenjem ovog Tg kriterijuma, utvrđeno je da je ablacija ostataka tkiva tireoidne žlezde uspešno sprovedena kod 18/21 pacijenta (86%) u grupi u kojoj je prekinuta THST, odnosno, kod 23/25 pacijenta (96%) u grupi u kojoj je primenjen lek Thyrogen.

Kvalitet života je bio značajno smanjen nakon prekida terapije tireoidnim hormonom, ali se održao nakon bilo kog režima doziranja leka Thyrogenkod obe indikacije.

Sprovedena je studija praćenja kod pacijenata koji su prethodno završili sa inicijalnomstudijomi dostupni su podaci za 51 pacijenta. Glavni cilj studije praćenja bio je potvrda statusa ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezdestatičkimsnimanjemvrata uz pomoć radioaktivnog joda, nakon primene leka Thyrogen, nakon medijanepraćenja od 3,7 godina (raspon od 3,4 do 4,4 godine) posle ablacije radioaktivnim jodom. Određivanje vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen je takođe sprovedeno.

Smatralo se da je kod pacijenata ablacija ostataka tkiva tireoidne žlezdebila uspešna ukoliko na skenu nije bilo vidljivog preuzimanja u ležištu tireoidne žlezde, ili ukoliko je, ako je bilo vidljivo, preuzimanje bilo manje od 0,1%. Kod svih pacijenata kod kojih je urađena uspešna ablacija u inicijalnoj studiji, uspešnost je potvrđena i u studiji praćenja. Dodatno, nijedan pacijent nije imao definitivanrecidiv tokom 3,7 godina praćenja. Sveukupno, kod 48/51 pacijenta (94%) nisu pronađeni dokazi recidiva karcinoma, kod jednog pacijenta je konstatovan mogući recidiv (mada nije sasvim jasno da li je ovaj pacijent zaista imao recidiv ili se radilo operzistentnom tumoru lokalizovane bolesti, kao što je zabeleženo na početku originalne studije), dok 2 pacijenta nije bilo moguće proceniti.

Ukratko, u pivotalnojstudiji i njenoj studiji praćenja, lek Thyrogen nije bio inferioran u odnosu na prekid terapijetireoidnimhormonomu povećanju vrednostiTSH za stimulaciju preterapije u kombinaciji sa radioaktivnim jodom u svrhu ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde nakon operacije.

U dve velike randomizovane prospektivne studije, HiLo studija (Mallick) i ESTIMABL studija (Schlumberger), poređene su metode ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidnežlezde, koji su bili podvrgnuti tireoidektomiji. U obe studije, pacijenti su randomizovani u jednu od 4 terapijske grupe: Thyrogen + 30mCi 131J, Thyrogen + 100 mCi 131J, prekid terapijetireoidnimhormonom+ 30 mCi 131J ili prekid terapijetireoidnimhormonom(engl. Thyroid Hormone Withdrawal –THW) + 100 mCi 131J, i pacijenti su procenjivani oko 8 meseci kasnije. U HiLo studiji je randomizovano 438 pacijenata (stadijuma tumora T1-T3, Nx, N0 i N1, M0) u 29 centara. Kao što je procenjeno snimanjem pomoću radioaktivnog joda i vrednostima Tgnakon stimulacije(n=421), stopa uspešnosti ablacije bila je približno 86% u sve četiri terapijske grupe. Svi 95%-tniintervali poverenja za razlikebili su u okviru 10 procentnih poena, ukazujući posebno na ne-inferiornost radioaktivnog joda niske aktivnosti u odnosu na radioaktivni jod visoke aktivnosti. Analizom pacijenata sa stadijumom tumora T3 i pacijenata sa stadijumom tumora N1, utvrđeno je da u ovim podgrupama postoji podjednako dobra stopa uspešnosti ablacije, kao i kod pacijenata sa niskim rizikom. U ESTIMABL studiji randomizovano je 752 pacijenta sa karcinomom tireoidne žlezde niskog rizika (tumori stadijuma pT1 1cm i N1 ili Nx, pT1>1-2cm i bilo koji N stadijum, ili pT2 N0, svi pacijenti M0) u 24 centra. Na osnovu 684 pacijenta dostupna za procenu, ukupna stopa uspešnosti ablacije procenjena ultrazvukom vrata i vrednostima Tgnakon stimulacije bila je 92%, bez statistički značajne razlike između 4 terapijske grupe.

U ESTIMABL1 studiji, kod 726 (97%) od početnih 752 pacijenata je praćena pojava recidiva. Medijana praćenja je bila 5,4 godine (0,5 do 9,2 godine).

U tabelama ispodse mogu videti podaci prikupljeni u dugoročnim studijama ESTIMABL1 i HiLo

7 od 10

Tabela 1. Podaci iz ESTIMABL1 studije o učestalostirecidiva kod pacijenata koji su primali RAI niske ili visoke aktivnosti i onih koji su pripremani lekomThyrogen ili prekidomterapije tireoidnim hormonom(THW)

Ukupan broj pacijenata sa recidivom (5,4 godine) RAI niske aktivnosti (1,1 GBq)

RAI visoke aktivnosti (3,7 GBq)

Thyrogen (N=374) 7 (1,9%)

5 (1,3%) 2 (0,5%)

THW (N=378) 4 (1,1%) 1 (0,3%) 3 (0,8%)

U HiLo studiji, kod 434 (99%) od početnih438 pacijenata je praćena pojava recidiva. Medijana praćenja je bila 6,5 godina (4,5 do 7,6 godina).

Tabela 2. Podaci iz HiLo studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji su primali RAI niske ili visoke aktivnosti

Ukupan broj pacijenata sa recidivom Stopa recidiva (3 godine)

Stopa recidiva (5 godina) Stopa recidiva (7 godina)

HR: 1,10 [95% CI 0,47 –2,59]; p=0,83

RAI niske aktivnosti (1,1 GBq) 11 1,5% 2,1% 5,9%

RAI visoke aktivnosti (3,7 GBq) 10 2,1% 2,7% 7,3%

Tabela3. Podaci iz HiLo studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji supripremani za ablaciju lekom Thyrogen ili povlačenjemtireodidnog hormona (THW)

Ukupan broj pacijenata sa recidivom Stopa recidiva (3 godine)

Stopa recidiva (5 godina) Stopa recidiva (7 godina)

HR: 1,62 [95% CI 0,67 –3,91], p=0,28

Thyrogen THW 13 8

1,5% 2,1% 2,1% 2,7% 8,3% 5,0%

Podaci iz dugoročnih studija ESTIMABL1 iHiLo potvrdili du sličan ishod kod svih pacijenata iz sve četiri grupe pacijenata.

Ukratko, podaci iz ovihstudija podržavaju efikasnost radioaktivnog joda niske aktivnosti uz primenu tirotropin alfa (sa smanjenomizloženošću radijaciji). Tirotropin alfa je bio neinferioran u odnosu na prekid terapijetireoidnimhormonomza stimulaciju pre terapijeu kombinaciji sa radioaktivnim jodom za ablaciju ostataka tkiva tireoidne žlezde nakon operacije.

Farmakokinetika leka Thyrogenje ispitivana kod pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezdenakonpojedinačne intramuskularne injekcije od 0,9 mg. Nakon primene injekcije, srednja vrednost maksimalne koncentracije(Cmax) je bila 116±38 mU/L i postignuta jepribližno 13±8 sati posle primene. Poluvreme eliminacije je bilo 22±9 sati. Glavni put eliminacije tirotropina alfa je, kako se veruje, renalni, a u manjoj meri hepatički.

Pretklinički podaci su ograničeni, i nisu ukazalina posebne rizike pri primenileka Thyrogenkod ljudi.

8 od 10

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Natrijum-hlorid.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lekse ne sme mešatisa drugim lekovima u istoj injekciji.

Neotvorene bočice 3 godine

Rok upotrebe nakonrekonstitucije

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor za injekciju nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti. Preporučuje se da se rastvor leka Thyrogen primeniu roku od tri sata.

Rekonstituisani rastvor se može čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2C do8C), radizaštiteod svetlosti, uz oprez kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do8C).

Čuvati bočicu u spoljašnjempakovanju, radizaštiteod svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videtiodeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine5 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa aluminijumskimpoklopcem koji se lako podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje. Jedna bočica sadrži 1,1 mg tirotropina alfa. Nakonrekonstitucije sa 1,2 mL vode za injekcije, izvlači se1,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 0,9 mg leka Thyrogen) i primenjuje kod pacijenta.

Kako bise obezbedio dovoljan volumenza precizno doziranje, bočica leka Thyrogensadrži višak od 0,2 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 bočice sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Prašak za rastvor za injekciju se mora rekonstituisati sa vodom za injekcije. Za jednu injekciju je potrebna samo jedna bočica leka Thyrogen. Jedna bočica leka Thyrogenje samo za jednokratnu upotrebu.

Koristiti aseptičnu tehniku

Potrebno je dodati 1,2 mL vode za injekcije u bočicu sa praškomza rastvor za injekciju leka Thyrogen. Lagano mešati sadržaj bočice sve dok se sav prašak ne rastvori. Ovaj rastvor nemojte mućkati. Kada se prašak rastvori, ukupna zapremina u bočicije 1,2 mL. pH vrednost ovog rastvora leka Thyrogen je približno 7,0.

Vizuelno proveriti da rastvor leka Thyrogen u bočici ne sadrži strane čestice i da nije promenio boju. Rastvor leka Thyrogen treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristiti bočice u kojima se vide strane čestice, kao ni one koje su zamućene ili su promenile boju.

Iz bočice se izvlači1,0 mL rastvora leka Thyrogen. To odgovara dozi od 0,9 mg tirotropina alfa koju treba primeniti.

Lek Thyrogen ne sadrži konzervanse. Ne postoje posebne preporuke za odlaganje leka. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

9 od 10

Rastvor leka Thyrogentreba primenitiu roku od 3 sata, međutim, rastvor leka Thyrogenće ostati hemijski stabilan do 24 sata ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od2C do8C). Važno je napomenuti da mikrobiološka bezbednost zavisi od aseptičnih uslova tokom pripreme rastvora.

Lek Thyrogen sadrži aktivnu supstancu tirotropin alfa.Tirotropin alfa je humani tireostimulirajućihormon (TSH), koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK.

Lek Thyrogen se primenjujeza otkrivanjeodređenih tipova karcinoma štitastežlezdekod pacijenata kod kojih je odstranjena štitasta žlezda i koji uzimaju hormoneštitaste žlezde. Jedno od dejstava ovogleka je da stimuliše preostalotkivo štitaste žlezde da preuzima jod, što je bitno za snimanje pomoću radioaktivnog joda. Takođe stimuliše stvaranjetireoglobulina i hormona štitaste žlezde, ukoliko je preostaodeotkiva štitaste žlezde. Vrednost ovihhormona se može izmeritiu Vašoj krvi.

Lek Thyrogen se takođe primenjujeprilikom terapije radioaktivnim jodom da bi se odstranio(izvršila ablacija) ostatak tkiva štitaste žlezde nakon hirurškog uklanjanja štitastežlezde kod pacijenata bez sekundarnog rasta tumora (metastaze) i koji uzimaju hormoneštitaste žlezde.

LekThyrogenne smete primati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na goveđi ili humani tireostimulirajući hormon (TSH) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovogleka (navedene u odeljku 6).

Ukolikoste trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekarom ili farmaceutom pre primene leka Thyrogen:

Ukolikoimate oboljenje bubrega koje zahteva dijalizu, a Vaš lekar ćeodlučiti koju količinu leka Thyrogen treba da primite, s obzirom da kod Vas postoji veća verovatnoća pojave glavobolje i mučnine.

Ukolikoimate smanjenu funkciju bubrega, pa će Vaš lekar odlučiti koju količinu radioaktivnog joda treba da primite.

Ukolikoimate smanjenu funkciju jetre; ipak, treba da možete da primite lek Thyrogen.

Uticaj na rast tumora

Kod pacijenata sa karcinomomštitaste žlezde, zabeleženjerast tumora prilikom prekida terapije hormonima štitaste žlezde zbog dijagnostičkih procedura. Smatralose da je to povezanosa povećanim vrednostima tireostimulirajućeg hormona (TSH) tokom dužeg vremenskogperioda. Takođe, mogućeje da lek Thyrogen možeizazvati rast tumora, što nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima.

Zbog povećanja vrednostiTSH nakon primene leka Thyrogen, kod pacijenata sa metastazama može doći do lokalnog oticanja ili krvarenja na mestima metastaza, kojese mogu povećati. Ako su metastaze prisutne u uskim područijima npr. intracerebralno (u mozgu) ili u kičmenoj moždini, pacijenti mogu imati simptome koji se mogu brzo javiti, kao što su parcijalna paraliza koja zahvata jednu stranu tela (hemipareza), problemi sa disanjem ili gubitak vida.

Vaš lekar će odlučiti da li Vi pripadate posebnoj grupi pacijenta kod kojih treba razmotriti prethodnu terapiju kortikosteroidima (na primer, pacijenti sa metastazama u mozgu ili metastazama na kičmenoj moždini). Obratite seVašem lekaru ukoliko imate bilo kakve nedoumice.

Deca

Zbog nedostatka podataka o primeni leka Thyrogen kod dece, lek Thyrogen treba davati deci samo u izuzetnim okolnostima.

Starijipacijenti

Kod starijih pacijenata nisu neophodne posebne mere opreza. Ipak, ako Vaša štitasta žlezda nije uklonjena u potpunosti, a takođe imate i srčano oboljenje, Vaš lekar će Vam pomoći u odluci da li treba da primite lek Thyrogen.

2 od 6

Drugilekovi i lek Thyrogen

Obavestite Vašeglekara ili farmaceuta ukolikouzimate, donedavnosteuzimali, ili ćete možda uzimatibilo kojedruge lekove.

Nema poznatih interakcija leka Thyrogen sa hormonima štitaste žlezde koje možda uzimate.

Vaš lekar će odrediti tačnu aktivnost radioaktivnog joda, koja će se koristiti za snimanje uz pomoć radioaktivnog joda, uzimajući u obzir činjenicu da ćete nastaviti da uzimate hormoneštitaste žlezde.

Trudnoća i dojenje

Nesmeteprimatilek Thyrogen ukoliko ste trudni. Ukolikoste trudniili dojite, mislite da ste možda trudniili planirate trudnoću, obratite se Vašemlekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovajlek.

Lek Thyrogen ne treba primenjivati kod žena koje doje. Sa dojenjem trebate nastaviti tek posle saveta Vašeg lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neki pacijenti mogu osetitivrtoglavicu ili glavobolju nakon primene leka Thyrogen, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Thyrogensadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po injekciji, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Injekciju ovogleka će Vam datilekar ili medicinska sestra.

Vaša terapija treba da bude sprovedena pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustva u lečenju karcinoma štitaste žlezde. Prašak za injekciju leka Thyrogen se mora rastvoriti u vodi za injekcije. Za jednu injekciju potrebna je samo jedna bočica leka Thyrogen. Lek Thyrogen treba primeniti samo u glutealni mišić. Ovaj lek se nikada ne smeprimenitiu venu. Lek Thyrogen se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj injekciji.

Preporučena doza leka Thyrogensu dve doze tirotropina alfa primenjene u intervalu od 24 sata. Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati injekciju sa 1,0 mL rastvora leka Thyrogen.

Ukoliko se podvrgavate snimanju ili uklanjanju tkiva (ablaciji) uz pomoć radioaktivnog joda, Vaš lekar će Vam dati radioaktivni jod 24 sata nakonposlednje injekcije leka Thyrogen koju ste dobili.

Dijagnostičku scintigrafiju treba obaviti 48 do 72 sata nakonprimeneradioaktivnog joda (72 do 96 sati nakonposlednje injekcije leka Thyrogen).

Snimanje nakon terapijese može odložiti za nekoliko dana kako bi se sačekalo da se pozadinska aktivnost smanji.

Za određivanje vrednostitireoglobulina (Tg) u serumu, Vaš lekar ili medicinska sestra će uzeti uzorak seruma 72 sata nakonposlednje injekcije leka Thyrogen.

Primena kod dece

Lekar Vašeg deteta će Vam pomoći da odlučite da li ovaj lek treba dati Vašem detetu. Ako ste primiliviše lekaThyrogennego što treba

Kod pacijenata koji su slučajno primili više leka Thyrogennego što treba, javila su se sledeća neželjena dejstva: mučnina, slabost, vrtoglavica, glavobolja, povraćanje i naleti vrućine.

Predložena terapija u slučaju predoziranja sastoji seu ponovnomuspostavljanju ravnoteže tečnosti, i može se razmotriti primena antiemetika.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svomlekaru.

3 od 6

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena sa lekom Thyrogen:

Veoma često (mogu da se javese kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mučnina

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) povraćanje

umor

vrtoglavica glavobolja slabost

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): osećaj vrućine

koprivnjača (urtikarija) osip

simptomi gripa

povišena telesna temperatura drhtavica

bol u leđima proliv

osećaj peckanja i bockanja (parestezija) bolu vratu

gubitakčula ukusa (agezija)

poremećajčula ukusa (disgezija) grip

Nepoznato (učestalost se ne može procenitina osnovu dostupnihpodataka) oticanjetumora

bol (uključujući bol na mestima metastaza – sekundarni rast tumora) nevoljno drhtanje (tremor)

moždani udar

osećaj lupanja srca (palpitacije) naleti crvenila

nedostatak vazduha svrab (pruritus)

prekomerno znojenje

bolovi u mišićima ili zglobovima

reakcije na mestu primeneinjekcije (uključujući:crvenilo, nelagodnost, svrab, lokalizovan bol ili peckanje i osip sa svrabom)

male vrednostiTSH

preosetljivost (alergijske reakcije), što uključuje koprivnjaču (urtikarija), svrab, naleti crvenila, otežano disanje i osip.

Veoma retki slučajevi hipertireoidizma (povećana aktivnost štitaste žlezde) ili atrijalne fibrilacije su zabeleženi kod pacijenata kod kojih je primenjen lek Thyrogen, a da im predhodno nije potpuno ni delimično uklonjena štitasta žlezda.

4 od 6

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vamse ispoljibilo koja neželjena reakcija, potrebno jeda otome obavestitelekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovouključuje isvaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovomuputstvu. Prijavljivanjemneželjenihreakcija možete da pomogneteu procenibezbednostiovogleka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Thyrogen posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Preporučuje se da se rastvor leka Thyrogen primeniu roku od tri sata nakon rekonstitucije.

Rekonstituisani rastvor se može čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C), radi zaštite od svetlosti, uz oprez kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.

Ne primenjujte ovaj lek ukoliko primetite strane čestice, zamućenje ili promenu boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekThyrogen

- Aktivna supstanca je tirotropin alfa.

Jedna bočica sadrži 0,9mg/mL tirotropina alfa, kada se rekonstituiše sa 1,2mL vode za injekcije. Potrebno je izvući samo 1 mL rastvora za injekciju, što odgovara 0,9mg tirotropina alfa.

- Pomoćnesupstancesu: manitol; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; natrijum-hlorid.

Kako izgledalekThyrogenisadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju.

Beodo skoro beoliofilizovani prašak.

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 5 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa aluminijumskim poklopcem koji se lako podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje. Jedna bočica sadrži 1,1 mg tirotropina alfa. Nakon rekonstitucije sa 1,2 mL vode za injekcije, izvlači se 1,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 0,9 mg leka Thyrogen) i primenjuje kod pacijenta.

5 od 6

Kako bi se obezbedio dovoljan volumen za precizno doziranje, bočica leka Thyrogensadrži višak od 0,2 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 bočice sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekse može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole: 000456545 2023 od 09.09.2024.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Preporučeno doziranje leka Thyrogen su dve intramuskularne injekcije tireotropina alfa u dozi od 0,9 mg primenjene u razmaku od 24 sata.

Sledljivost

Kako bi se poboljšalopraćenjebioloških lekova, nazivi broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti. Koristiti aseptičku tehniku

Potrebno je dodati 1,2 mL vode za injekcije u bočicu sa praškom za rastvor za injekciju leka Thyrogen. Lagano mešati sadržaj bočice sve dok se sav prašak ne rastvori. Ovaj rastvor nemojte mućkati. Kada se prašak rastvori, ukupna zapremina u bočici je 1,2 mL. pH vrednost ovog rastvora leka Thyrogen je približno 7,0.

Vizuelno proveriti da rastvor leka Thyrogen u bočici ne sadrži strane čestice i da nije promenio boju. Rastvor leka Thyrogen treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristiti bočice u kojima se vide strane čestice, kao ni one koje su zamućene ili su promenile boju.

Iz bočice se izvlači 1,0 mL rastvora leka Thyrogen. To odgovara dozi od 0,9 mg tirotropina alfa koju treba primeniti.

Lek Thyrogen ne sadrži konzervanse. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. Ne postoje posebne preporuke za odlaganje leka.

Rastvor leka Thyrogentreba primeniti u roku od 3 satanakon rekonstitucije. Rekonstituisan rastvor možese čuvatiu frižideru (na temperaturi od 2C do 8C) do 24 sata, zaštićen od svetlosti i izbegavajući mikrobiološku kontaminaciju. Važno je napomenuti da mikrobiološka bezbednost zavisi od aseptičnih uslova tokom pripreme rastvora.

6 od 6