Thyrogen® 0.9mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Thyrogen je indikovan za primenu kod određivanja vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, sa ili bez snimanja uz pomoć radioaktivnog joda, radi otkrivanja ostataka tireoidne žlezde i dobro diferenciranog karcinoma tireoidne žlezde kod pacijenata koji su ranije podvrgnuti tireoidektomiji, a koji i daljeuzimaju hormonsku supresivnu terapiju (engl. thyroid hormone suppression therapy, THST).

Pacijenti sa niskim rizikom i dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, kod kojih se vrednostiTgu serumu pri THST ne mogu detektovati, a kod kojih nema povećanja vrednosti Tguz stimulaciju sa rh (rekombinantnimhumanim) TSH, mogu biti praćeni određivanjem vrednostiTg nakon stimulacije sa rhTSH.

Lek Thyrogen je indikovan za pre-terapijsku stimulaciju, u kombinaciji sa radioaktivnim jodom, u rasponu od 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3,7 GBq), za ablaciju ostataka tkiva tireoidnežlezde kod pacijenata podvrgnutih subtotalnoj ilitotalnoj tireoidektomiji zbog dobro diferenciranog karcinoma tireoidnežlezde, kod kojih nema dokaza o postojanju udaljenih metastaza (videti odeljak 4.4).

Terapiju treba da nadgledaju lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju karcinoma tireoidne žlezde.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja podrazumeva dve doze tirotropina alfa od 0,9 mg, koje se primenjuju u intervalima od 24 sata samo putem intramuskularnih injekcija.

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostatka podataka o primeni leka Thyrogenkod dece, lek Thyrogenkod decetreba primenitisamo u izuzetnim okolnostima.

Starijipacijenti

Rezultati kontrolisanih ispitivanja ukazuju da nema razlike u bezbednosti i efikasnosti leka Thyrogen između populacije odraslih pacijenata mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina, kada selekThyrogen primenjujeu dijagnostičke svrhe.

Prilagođavanje doze nije neophodno kod starijihpacijenata (videti odeljak4.4).

1 od 10

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Informacije iz postmarketinškog praćenja, kao i objavljeni podaci, ukazuju da je eliminacija leka Thyrogen značajno sporija kod pacijenata u terminalnomstadijumu oboljenja bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) zavisnih od dijalize, što rezultuje produženim povećanjem vrednostitireostimulirajućeg hormona (TSH) nekoliko dana nakon terapije. To može dovesti do povećanog rizika od glavobolje i mučnine. Ne postoje ispitivanja alternativnih doza leka Thyrogen kod pacijenata sa ESRD, na osnovu kojih bi se moglo definisatismanjenje doze u ovoj populaciji.

Kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega, aktivnost radioaktivnog joda treba biti pažljivo odabrana odstrane lekara specijaliste nuklearne medicine.

Primena leka Thyrogenkod pacijenata sa oslabljenomfunkcijom jetre ne iziskuje posebne mere.

Način primene

Posle rekonstitucije vodom za injekcije, 1,0 mL rastvora (0,9 mg tirotropina alfa) se primenjujeputem intramuskularneinjekcijeu glutealni mišić. Za uputstva o rekonstitucijileka pre primene, videti odeljak6.6.

Za snimanja radioaktivnim jodom ili ablaciju, radioaktivni jod treba primeniti24 sata nakonposlednje injekcije leka Thyrogen. Dijagnostičku scintigrafiju treba sprovesti48 do 72 sata nakonprimene radioaktivnog joda, dok sescintigrafija posle ablacije može odložitiza nekoliko dana kako bi se sačekalo smanjenje pozadinskeaktivnosti.

Za dijagnostičko praćenje vrednostitireoglobulina (Tg) u serumu, uzorak seruma treba uzeti 72 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen. Primena leka Thyrogen kod određivanja vrednosti Tg tokom praćenja pacijenata sa dobro diferenciranimkarcinomomtireoidnežlezde nakon tireoidektomije treba da bude u skladu sa zvaničnim smernicama.

Preosetljivost na goveđi ili humani tireostimulirajućihormon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća (videti odeljak4.6).

Sledljivost

Kako bi sepoboljšala sledljivost bioloških lekova, nazivi broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Lek Thyrogense ne sme primenjivati intravenski.

Kada se primenjuje kao alternativa ukidanju terapije tireoidnimhormonom, kombinacija scintigrafije celog tela (engl. whole body scintigraphy, WBS) i određivanja vrednostiTg nakonprimene leka Thyrogen obezbeđuje najveću osetljivost pri otkrivanju ostataka tkiva tireoidnežlezde ili karcinoma. Priprimenileka Thyrogen,može doći do lažno negativnih rezultata. Ukoliko je i dalje visok nivo sumnje da postoji metastatsko oboljenje, treba razmotriti primenu WBS i određivanje vrednostiTg nakon prekida primene hormona.

Prisustvo Tg-autoantitela se može očekivati kod 18-40% pacijenata sa diferenciranim karcinomomtireoidne žlezdei to može da dovede do lažno negativnih rezultata određivanja vrednostiTg u serumu. Stoga je potrebno odreditivrednosti kako TgAt, tako i Tg.

Treba sprovesti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika primene leka Thyrogen kod starijih pacijenata sa visokimrizikomkoji imaju srčano oboljenje (npr. oboljenje srčanih valvula, kardiomiopatija, koronarna arterijska bolest i prethodna ili sadašnja tahiaritmija uključujući atrijalnu fibrilaciju), a nisu bili podvrgnuti tireoidektomiji.

Poznato je da lek Thyrogen izaziva prolazno, ali značajno povećanje koncentracija tireoidnog hormona u serumu kada je primenjen kod pacijenata kod kojih je prisutan značajan deo tkiva tireoidne žlezdein situ. Stoga, neophodna je pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika kod pacijenata sa značajnim ostatkom tkiva tireoidnežlezde.

2 od 10

Uticaj na rast i/ili veličinu tumora

Kod pacijenata sa karcinomomtireoidne žlezde, zabeleženojenekoliko slučajeva stimulisanog rasta tumora, prilikom prekida primenetireoidnih hormona radi dijagnostičkih postupaka, koji su pripisani produženom povećanju vrednostitireostimulirajućeg hormona (TSH).

Postoji teoretska mogućnost da lek Thyrogen, kao i prekid terapijetireoidnimhormonom, može da dovede do stimulacije rasta tumora. U kliničkim ispitivanjima sa tirotropinom alfa, koji izaziva kratkotrajno povećanje vrednostiTSHu serumu, nije zabeležen nijedan slučaj rasta tumora.

Zbog povećanja vrednostiTSH nakonprimene leka Thyrogen, kod pacijenata sa metastatskim karcinomom tireoidne žlezde, posebno u anatomski ograničenim područjima kao što su mozak, kičmena moždina i orbita ili kod pacijenata sa infiltracionim oboljenjem vrata, može se javiti lokalni edem ili fokalna hemoragija na mestu ovih metastaza, što dovodi do povećanja veličine tumora. To može da dovede do akutnih simptoma koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenogtkiva. Kod pacijenata sa metastazama na CNS, javili su se, npr. hemiplegija, hemipareza, gubitak vida. Nakon primene leka Thyrogen, takođe su se javili laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapijekod pacijenata kod kojih lokalnoširenjetumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po injekciji, tj. suštinskije „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija leka Thyrogeni drugih lekova. U kliničkim ispitivanjima nisu zabeležene bilo kakve interakcije između leka Thyrogeni tireoidnih hormona trijodotironina (T3) i tiroksina (T4) pri njihovoj istovremenoj primeni.

Primena leka Thyrogenomogućava snimanje uz pomoć radioaktivnog joda kod pacijenata sa eutireozomkoji su podvrgnutisupresivnoj terapiji tireoidnimhormonom. Podaci o kinetici radioaktivnog joda ukazuju da je klirens radioaktivnog joda približno 50% veći u eutireoidnom nego u hipotireoidnom stanju kada je bubrežna funkcija smanjena, što dovodi do manjeg zadržavanja radioaktivnog joda u organizmu u vreme snimanja. Ovu činjenicu treba uzeti u obzir pri izboru aktivnosti radioaktivnog joda koja će se koristiti za snimanje uz pomoć radioaktivnog joda.

Trudnoća

Reproduktivne studije na životinjama nisu sprovedene sa lekom Thyrogen.

Nije poznato da li lek Thyrogenmože da izazove oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica ili da li lek Thyrogenmože da utiče na reproduktivnu sposobnost.

Lek Thyrogenje, u kombinaciji sa dijagnostičkom scintigrafijom celog tela pomoću radioaktivnog joda, kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak4.3), zbog izlaganja fetusa velikimdozama radioaktivnih materija.

Dojenje

Nije poznato da li se tirotropin alfa/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Thyrogen ne treba primenjivatiu periodu dojenja.

Plodnost

Nije poznato da li lek Thyrogenmože da utiče na reproduktivnu sposobnost kod ljudi.

Lek Thyrogen može da umanji sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su prijavljene vrtoglavica i glavobolja.

3 od 10

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležene neželjenereakcijesu mučnina i glavobolja, kojese pojavljuju kod približno 11%, odnosno 6% pacijenata.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjenereakcije navedene u tabeli predstavljaju kombinaciju neželjenih reakcija iz šest prospektivnih kliničkih ispitivanja (N=481) i neželjenih dejstava prijavljenih kompaniji Genzyme nakon dobijanja dozvole za stavljanje u promet leka Thyrogen.

Neželjena dejstva su prikazana, unutar svake kategorije učestalosti, prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način:veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do 1/10), povremeno ( 1/1000 do

1/100),retko ( 1/10000 do 1/1000), veoma retko ( 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Primećeni su veoma retki slučajevi hipertireoidizma ili atrijalnih fibrilacija nakonprimene leka Thyrogen jačine 0,9 mg, kod pacijenata kod kojih je bioprisutan deoili cela tireoidna žlezda.

4 od 10

Povremeno su prijavljene reakcijepreosetljivosti, kako u kliničkim studijama, tako i u post-marketinškom periodu. Ove reakcije su obuhvataleurtikariju, osip, pruritus, nalete crvenila, znake i simptome poremećaja respiratornogsistema.

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na 481 pacijentu, ni kod jednog od pacijenata nije došlo do razvoja antitela na tirotropin alfa, nakonprimene pojedinačne doze ili nakon ponovljene ograničene (27 pacijenata) primene ovog leka. Ne preporučuje se određivanje vrednostiTSH nakon primeneleka Thyrogen. Pojava antitela koja bi mogla da utiču na određivanje vrednosti endogenog TSH prilikom redovnogpraćenja se ne može isključiti.

Može doći do uvećanja ostataka tkiva tireoidne žlezde ili metastaza nakon primene leka Thyrogen. To može dovesti do pojave akutnih simptoma, koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenog tkiva. Na primer, hemiplegija, hemipareza ili gubitak vida su se pojavili kod pacijenata sa metastazama na CNS-u. Laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze su takođe prijavljivani nakon primene leka Thyrogen. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapije kod pacijenata kod kojih lokalnoširenjetumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Podaci o izloženostidozama većimod preporučenihsu ograničenisamo na podatke iz kliničkih studija i posebnihterapijskih programa. Kod tri pacijenta koja su bila uključena u klinička ispitivanja i kod jednog pacijenta koji je bio na posebnomterapijskom programu, javili su sesimptomi nakon primene leka Thyrogen u dozama koje su bile veće od preporučenih. Dva pacijenta su imala mučninu posle 2,7 mg i.m. doze, a kod jednog od pacijenata pojavili su se malaksalost, vrtoglavica i glavobolja. Treći pacijent je imao mučninu, povraćanje i nalete vrućinenakon primene3,6 mg i.m. doze. Pacijent starosti77 godina sa metastatskim karcinomomtireoidne žlezdebez izvršene tireoidektomije je bio na posebnomterapijskom programu i primio je 4 dozeleka Thyrogen od 0,9 mgtokom6 dana. Kod pomenutog pacijenta su se razvile atrijalna fibrilacija, dekompenzacija srca i na kraju, nakon 2 dana, infarkt miokarda.

Zabeležen je slučaj jednog pacijenta koji je bio uključen u kliničkoispitivanjei kod koga su se javili simptomi nakon primanja leka Thyrogenintravenskim putem. Pomenuti pacijent je primiopojedinačnu intravensku dozu od 0,3 mg leka Thyrogeni nakon 15 minuta su se javila sledeća neželjena dejstva: teška mučnina, povraćanje, dijaforeza, hipotenzija i tahikardija.

Preporučena terapija u slučaju predoziranja treba da uključuje ponovno uspostavljanje balansa tečnosti, a treba razmotriti i primenu antiemetika.

Farmakoterapijska grupa: Hormoni hipofize i hipotalamusa i analozi; hormoni prednjeg režnja hipofize i analozi

ATC šifra: H01AB01

5 od 10

Mehanizam dejstva

Tirotropin alfa (rekombinantni humani tirostimulirajući hormon) je heterodimerni glikoprotein koje se proizvodi uz pomoć tehnologijerekombinantne DNK. On se sastoji od dve nekovalentno povezane subjedinice. Komplementarne DNK (cDNK) kodiraju alfa subjedinicu, koja se sastoji od 92 aminokiselinska ostatka sa dva N-povezana mesta glikozilacije i beta subjedinicu koja se sastoji od 118 aminokiselinskih ostataka sa jednim N-povezanim mestom glikozilacije. On ima biohemijska svojstva koja se mogu uporediti sa prirodnim humanim tireostimulirajućimhormonom (TSH). Vezivanje tirotropina alfa za TSH receptore na tireoidnim epitelijalnim ćelijama stimuliše preuzimanje i organifikaciju joda, kao i sintezu i oslobađanje tireoglobulina, trijodotironina (T3) i tiroksina (T4).

Kod pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, vrši se subtotalna ili totalna tireoidektomija. Za optimalnu dijagnozu ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma, bilo snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda ili određivanjem vrednosti tireoglobulina, kao i za terapiju ostataka tkiva tireoidne žlezdeuz pomoć radioaktivnog joda, potrebna je velika koncentracija TSH u serumu kako bi se stimulisalo preuzimanje radioaktivnog joda i/ili oslobađanje tireoglobulina. Standardni pristup za postizanje povećanih vrednostiTSH je da se ukine terapija supresije tireoidnimhormonom(THST), što obično dovodi do toga da se kod pacijenata javljaju simptomi i znaci hipotireoidizma. Primenomleka Thyrogenpostiže se stimulacija TSH, koja je neophodna za preuzimanje radioaktivnog joda i oslobađanje tireoglobulina, dok se kod pacijenata održava eutireoza tokom THST i na taj način se izbegava morbiditet povezansa hipotireoidizmom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dijagnostička primena

Efikasnost i bezbednost leka Thyrogen primenjenogtokom snimanja uz pomoć radioaktivnog joda (RAI) i za određivanje vrednostitireoglobulina u serumu radi otkrivanja ostataka tkiva tireoidne žlezde i karcinoma, pokazana je u dve studije. U jednoj od ovih studija su ispitivana dva režima doziranja: 0,9 mg intramuskularno svakih 24 sata u dve doze (0,9 mg x 2) i 0,9 mg intramuskularno svakih 72 sata u tri doze (0,9 mg x 3). Oba režima doziranja su bila efektivna i nije utvrđena statistički značajna razlika u odnosu na prekid terapijetireoidnimhormonomzbog stimulacije preuzimanja radioaktivnog joda radi dijagnostičkog snimanja. Oba ova režima doziranja su poboljšala osetljivost, preciznost i negativnu očekivanu vrednost tireoglobulina u serumu nakon stimulacije lekom Thyrogen, samostalnoili u kombinaciji sa snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda, u odnosu na određivanja vrednosti tireoglobulina koja su vršena kodpacijenata koji su nastavili sa terapijomtireoidnimhormonima.

U kliničkim ispitivanjima, za otkrivanje ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma kod pacijenta kod kojih je urađena ablacija, primenomtireoglobulinskog testa sa donjomgranicom detekcije od 0,5 nanogram/mL, vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen, od 3 nanogram/mL, 2 nanogram/mL i

1 nanogram/mL, odgovarali su vrednostima tireoglobulina nakon prekida terapijetireoidnimhormonomod 10 nanogram/mL, 5 nanogram/mL i 2 nanogram/mL, tim redom. U ovim studijama je utvrđeno da je osetljivost tireoglobulinskog testa pri primeni leka Thyrogenbila veća u odnosu na tireoglobulinskitest pri primeni TSHT. Preciznije, u studiji faze III, sprovedenoj kod164 pacijenta, stopa otkrivanja tkiva tireoidnog porekla posle tireoglobulinskog testa nakon primene leka Thyrogen,iznosila jeod 73-87%, dok je kod upotrebe tireoglobulina pri primeni TSHT ona iznosila 42-62%, za iste granične vrednosti i komparabilne referentne standarde.

Metastaze su potvrđene skeniranjem posle terapije ili biopsijom limfnih čvorova kod 35 pacijenata. Vrednostitireoglobulina nakon stimulacijelekom Thyrogen, iznosile su 2 nanogram/mL kod svih 35 pacijenata, dok je vrednost tireoglobulina pri primeni THST bila iznad 2 nanogram/mL kod 79% ovih pacijenata.

Stimulacijapre terapije

U jednoj komparativnoj studiji kod60 pacijenata dostupnih za procenu, stope uspešne ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezdeprimenom100 mCi/3,7 GBq (10%) radioaktivnog joda kod pacijenata sa karcinomom tireoidne žlezde nakonizvršenetireoidektomije, bilesu uporedive kod pacijenata lečenihnakonprekida terapijetireoidnimhormonima i pacijenata lečenihnakonprimene leka Thyrogen. Ispitivani pacijenti su bili odrasle osobe (> 18 godina), sa novodijagnostikovanim diferenciranim papilarnim ili folikularnim karcinomima tireoidne žlezde, uključujući i papilarno-folikularnu varijantu, koji su uglavnom (54 od60)

6 od 10

klasifikovani kao T1-T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikacija). Uspeh ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde je procenjivan snimanjem uz pomoć radioaktivnog joda, kao i ispitivanjem vrednosti tireoglobulina u serumu 81 mesec posle terapije. Kod svih 28 pacijenata (100%) lečenih nakonprekida THST kao i kod svih 32 pacijenta (100% ) lečenih nakonprimene leka Thyrogen, ili nije bilo vidljivog preuzimanja radioaktivnog joda u ležištu tireoidne žlezde, ili ukoliko je ono bilo vidljivo, preuzimanje u ležištu tireoidnežlezde je iznosilo < 0,1% primenjeneaktivnostiradioaktivnog joda. Uspeh ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde je takođe procenjivan prema kriterijumu da vrednost Tg u serumu nakonstimulacije lekom Thyrogen treba da bude < 2 nanogram/mL osam meseci posle ablacije, ali samo kod pacijenata koji su bili sa negativnim rezultatomna anti-Tg antitela. Korišćenjem ovog Tg kriterijuma, utvrđeno je da je ablacija ostataka tkiva tireoidne žlezde uspešno sprovedena kod 18/21 pacijenta (86%) u grupi u kojoj je prekinuta THST, odnosno, kod 23/25 pacijenta (96%) u grupi u kojoj je primenjen lek Thyrogen.

Kvalitet života je bio značajno smanjen nakon prekida terapije tireoidnim hormonom, ali se održao nakon bilo kog režima doziranja leka Thyrogenkod obe indikacije.

Sprovedena je studija praćenja kod pacijenata koji su prethodno završili sa inicijalnomstudijomi dostupni su podaci za 51 pacijenta. Glavni cilj studije praćenja bio je potvrda statusa ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezdestatičkimsnimanjemvrata uz pomoć radioaktivnog joda, nakon primene leka Thyrogen, nakon medijanepraćenja od 3,7 godina (raspon od 3,4 do 4,4 godine) posle ablacije radioaktivnim jodom. Određivanje vrednosti tireoglobulina nakon stimulacije lekom Thyrogen je takođe sprovedeno.

Smatralo se da je kod pacijenata ablacija ostataka tkiva tireoidne žlezdebila uspešna ukoliko na skenu nije bilo vidljivog preuzimanja u ležištu tireoidne žlezde, ili ukoliko je, ako je bilo vidljivo, preuzimanje bilo manje od 0,1%. Kod svih pacijenata kod kojih je urađena uspešna ablacija u inicijalnoj studiji, uspešnost je potvrđena i u studiji praćenja. Dodatno, nijedan pacijent nije imao definitivanrecidiv tokom 3,7 godina praćenja. Sveukupno, kod 48/51 pacijenta (94%) nisu pronađeni dokazi recidiva karcinoma, kod jednog pacijenta je konstatovan mogući recidiv (mada nije sasvim jasno da li je ovaj pacijent zaista imao recidiv ili se radilo operzistentnom tumoru lokalizovane bolesti, kao što je zabeleženo na početku originalne studije), dok 2 pacijenta nije bilo moguće proceniti.

Ukratko, u pivotalnojstudiji i njenoj studiji praćenja, lek Thyrogen nije bio inferioran u odnosu na prekid terapijetireoidnimhormonomu povećanju vrednostiTSH za stimulaciju preterapije u kombinaciji sa radioaktivnim jodom u svrhu ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde nakon operacije.

U dve velike randomizovane prospektivne studije, HiLo studija (Mallick) i ESTIMABL studija (Schlumberger), poređene su metode ablacije ostataka tkiva tireoidne žlezde kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidnežlezde, koji su bili podvrgnuti tireoidektomiji. U obe studije, pacijenti su randomizovani u jednu od 4 terapijske grupe: Thyrogen + 30mCi 131J, Thyrogen + 100 mCi 131J, prekid terapijetireoidnimhormonom+ 30 mCi 131J ili prekid terapijetireoidnimhormonom(engl. Thyroid Hormone Withdrawal –THW) + 100 mCi 131J, i pacijenti su procenjivani oko 8 meseci kasnije. U HiLo studiji je randomizovano 438 pacijenata (stadijuma tumora T1-T3, Nx, N0 i N1, M0) u 29 centara. Kao što je procenjeno snimanjem pomoću radioaktivnog joda i vrednostima Tgnakon stimulacije(n=421), stopa uspešnosti ablacije bila je približno 86% u sve četiri terapijske grupe. Svi 95%-tniintervali poverenja za razlikebili su u okviru 10 procentnih poena, ukazujući posebno na ne-inferiornost radioaktivnog joda niske aktivnosti u odnosu na radioaktivni jod visoke aktivnosti. Analizom pacijenata sa stadijumom tumora T3 i pacijenata sa stadijumom tumora N1, utvrđeno je da u ovim podgrupama postoji podjednako dobra stopa uspešnosti ablacije, kao i kod pacijenata sa niskim rizikom. U ESTIMABL studiji randomizovano je 752 pacijenta sa karcinomom tireoidne žlezde niskog rizika (tumori stadijuma pT1 1cm i N1 ili Nx, pT1>1-2cm i bilo koji N stadijum, ili pT2 N0, svi pacijenti M0) u 24 centra. Na osnovu 684 pacijenta dostupna za procenu, ukupna stopa uspešnosti ablacije procenjena ultrazvukom vrata i vrednostima Tgnakon stimulacije bila je 92%, bez statistički značajne razlike između 4 terapijske grupe.

U ESTIMABL1 studiji, kod 726 (97%) od početnih 752 pacijenata je praćena pojava recidiva. Medijana praćenja je bila 5,4 godine (0,5 do 9,2 godine).

U tabelama ispodse mogu videti podaci prikupljeni u dugoročnim studijama ESTIMABL1 i HiLo

7 od 10

Tabela 1. Podaci iz ESTIMABL1 studije o učestalostirecidiva kod pacijenata koji su primali RAI niske ili visoke aktivnosti i onih koji su pripremani lekomThyrogen ili prekidomterapije tireoidnim hormonom(THW)

U HiLo studiji, kod 434 (99%) od početnih438 pacijenata je praćena pojava recidiva. Medijana praćenja je bila 6,5 godina (4,5 do 7,6 godina).

Tabela 2. Podaci iz HiLo studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji su primali RAI niske ili visoke aktivnosti

HR: 1,10 [95% CI 0,47 –2,59]; p=0,83

Tabela3. Podaci iz HiLo studije o učestalosti recidiva kod pacijenata koji supripremani za ablaciju lekom Thyrogen ili povlačenjemtireodidnog hormona (THW)

HR: 1,62 [95% CI 0,67 –3,91], p=0,28

Podaci iz dugoročnih studija ESTIMABL1 iHiLo potvrdili du sličan ishod kod svih pacijenata iz sve četiri grupe pacijenata.

Ukratko, podaci iz ovihstudija podržavaju efikasnost radioaktivnog joda niske aktivnosti uz primenu tirotropin alfa (sa smanjenomizloženošću radijaciji). Tirotropin alfa je bio neinferioran u odnosu na prekid terapijetireoidnimhormonomza stimulaciju pre terapijeu kombinaciji sa radioaktivnim jodom za ablaciju ostataka tkiva tireoidne žlezde nakon operacije.

Farmakokinetika leka Thyrogenje ispitivana kod pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezdenakonpojedinačne intramuskularne injekcije od 0,9 mg. Nakon primene injekcije, srednja vrednost maksimalne koncentracije(Cmax) je bila 116±38 mU/L i postignuta jepribližno 13±8 sati posle primene. Poluvreme eliminacije je bilo 22±9 sati. Glavni put eliminacije tirotropina alfa je, kako se veruje, renalni, a u manjoj meri hepatički.

Pretklinički podaci su ograničeni, i nisu ukazalina posebne rizike pri primenileka Thyrogenkod ljudi.

8 od 10

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Natrijum-hlorid.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lekse ne sme mešatisa drugim lekovima u istoj injekciji.

Neotvorene bočice 3 godine

Rok upotrebe nakonrekonstitucije

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor za injekciju nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti. Preporučuje se da se rastvor leka Thyrogen primeniu roku od tri sata.

Rekonstituisani rastvor se može čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2C do8C), radizaštiteod svetlosti, uz oprez kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do8C).

Čuvati bočicu u spoljašnjempakovanju, radizaštiteod svetlosti. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videtiodeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine5 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa aluminijumskimpoklopcem koji se lako podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje. Jedna bočica sadrži 1,1 mg tirotropina alfa. Nakonrekonstitucije sa 1,2 mL vode za injekcije, izvlači se1,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 0,9 mg leka Thyrogen) i primenjuje kod pacijenta.

Kako bise obezbedio dovoljan volumenza precizno doziranje, bočica leka Thyrogensadrži višak od 0,2 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 bočice sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Prašak za rastvor za injekciju se mora rekonstituisati sa vodom za injekcije. Za jednu injekciju je potrebna samo jedna bočica leka Thyrogen. Jedna bočica leka Thyrogenje samo za jednokratnu upotrebu.

Koristiti aseptičnu tehniku

Potrebno je dodati 1,2 mL vode za injekcije u bočicu sa praškomza rastvor za injekciju leka Thyrogen. Lagano mešati sadržaj bočice sve dok se sav prašak ne rastvori. Ovaj rastvor nemojte mućkati. Kada se prašak rastvori, ukupna zapremina u bočicije 1,2 mL. pH vrednost ovog rastvora leka Thyrogen je približno 7,0.

Vizuelno proveriti da rastvor leka Thyrogen u bočici ne sadrži strane čestice i da nije promenio boju. Rastvor leka Thyrogen treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristiti bočice u kojima se vide strane čestice, kao ni one koje su zamućene ili su promenile boju.

Iz bočice se izvlači1,0 mL rastvora leka Thyrogen. To odgovara dozi od 0,9 mg tirotropina alfa koju treba primeniti.

Lek Thyrogen ne sadrži konzervanse. Ne postoje posebne preporuke za odlaganje leka. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

9 od 10

Rastvor leka Thyrogentreba primenitiu roku od 3 sata, međutim, rastvor leka Thyrogenće ostati hemijski stabilan do 24 sata ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od2C do8C). Važno je napomenuti da mikrobiološka bezbednost zavisi od aseptičnih uslova tokom pripreme rastvora.

Lek Thyrogen sadrži aktivnu supstancu tirotropin alfa.Tirotropin alfa je humani tireostimulirajući hormon (TSH), koji se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNK.

Lek Thyrogen se primenjuje za otkrivanje određenih tipova karcinoma štitaste žlezde kod pacijenata kod kojih je odstranjena štitasta žlezda i koji uzimaju hormone štitaste žlezde. Jedno od dejstava ovog leka je da stimuliše preostalo tkivo štitaste žlezde da preuzima jod, što je bitno za snimanje pomoću radioaktivnog joda. Takođe stimuliše stvaranje tireoglobulina i hormona štitaste žlezde, ukoliko je preostao deo tkiva štitaste žlezde. Vrednost ovih hormona se može izmeriti u Vašoj krvi.

Lek Thyrogen se takođe primenjuje prilikom terapije radioaktivnim jodom da bi se odstranio (izvršila ablacija) ostatak tkiva štitaste žlezde nakon hirurškog uklanjanja štitaste žlezde kod pacijenata bez sekundarnog rasta tumora (metastaze) i koji uzimaju hormone štitaste žlezde.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na goveđi ili humani tireostimulirajući hormon (TSH) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste trudni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre primene leka Thyrogen:

• Ukoliko imate oboljenje bubrega koje zahteva dijalizu, a Vaš lekar će odlučiti koju količinu leka Thyrogen treba da primite, s obzirom da kod Vas postoji veća verovatnoća pojave glavobolje i mučnine.
• Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, pa će Vaš lekar odlučiti koju količinu radioaktivnog joda treba da primite.
• Ukoliko imate smanjenu funkciju jetre; ipak, treba da možete da primite lek Thyrogen.

Uticaj na rast tumora

Kod pacijenata sa karcinomom štitaste žlezde, zabeležen je rast tumora prilikom prekida terapije hormonima štitaste žlezde zbog dijagnostičkih procedura. Smatralo se da je to povezano sa povećanim vrednostima tireostimulirajućeg hormona (TSH) tokom dužeg vremenskog perioda. Takođe, moguće je da lek Thyrogen može izazvati rast tumora, što nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima.

Zbog povećanja vrednosti TSH nakon primene leka Thyrogen, kod pacijenata sa metastazama može doći do lokalnog oticanja ili krvarenja na mestima metastaza, koje se mogu povećati. Ako su metastaze prisutne u uskim područijima npr. intracerebralno (u mozgu) ili u kičmenoj moždini, pacijenti mogu imati simptome koji se mogu brzo javiti, kao što su parcijalna paraliza koja zahvata jednu stranu tela (hemipareza), problemi sa disanjem ili gubitak vida.

Vaš lekar će odlučiti da li Vi pripadate posebnoj grupi pacijenta kod kojih treba razmotriti prethodnu terapiju kortikosteroidima (na primer, pacijenti sa metastazama u mozgu ili metastazama na kičmenoj moždini).

Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bilo kakve nedoumice.

Deca

Zbog nedostatka podataka o primeni leka Thyrogen kod dece, lek Thyrogen treba davati deci samo u izuzetnim okolnostima.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nisu neophodne posebne mere opreza. Ipak, ako Vaša štitasta žlezda nije uklonjena u potpunosti, a takođe imate i srčano oboljenje, Vaš lekar će Vam pomoći u odluci da li treba da primite lek Thyrogen.

Drugi lekovi i lek Thyrogen

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nema poznatih interakcija leka Thyrogen sa hormonima štitaste žlezde koje možda uzimate.

Vaš lekar će odrediti tačnu aktivnost radioaktivnog joda, koja će se koristiti za snimanje uz pomoć radioaktivnog joda, uzimajući u obzir činjenicu da ćete nastaviti da uzimate hormone štitaste žlezde.

Trudnoća i dojenje

Ne smete primati lek Thyrogen ukoliko ste trudni. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Thyrogen ne treba primenjivati kod žena koje doje. Sa dojenjem trebate nastaviti tek posle saveta Vašeg lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neki pacijenti mogu osetiti vrtoglavicu ili glavobolju nakon primene leka Thyrogen, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Thyrogen sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po injekciji, tj. suštinski je bez natrijuma.

Injekciju ovog leka će Vam dati lekar ili medicinska sestra.

Vaša terapija treba da bude sprovedena pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustva u lečenju karcinoma štitaste žlezde. Prašak za injekciju leka Thyrogen se mora rastvoriti u vodi za injekcije. Za jednu injekciju potrebna je samo jedna bočica leka Thyrogen. Lek Thyrogen treba primeniti samo u glutealni mišić. Ovaj lek se nikada ne sme primeniti u venu. Lek Thyrogen se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj injekciji.

Preporučena doza leka Thyrogen su dve doze tirotropina alfa primenjene u intervalu od 24 sata. Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati injekciju sa 1,0 mL rastvora leka Thyrogen.

Ukoliko se podvrgavate snimanju ili uklanjanju tkiva (ablaciji) uz pomoć radioaktivnog joda, Vaš lekar će Vam dati radioaktivni jod 24 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen koju ste dobili.

Dijagnostičku scintigrafiju treba obaviti 48 do 72 sata nakon primene radioaktivnog joda (72 do 96 sati nakon poslednje injekcije leka Thyrogen).

Snimanje nakon terapije se može odložiti za nekoliko dana kako bi se sačekalo da se pozadinska aktivnost smanji.

Za određivanje vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, Vaš lekar ili medicinska sestra će uzeti uzorak seruma 72 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen.

Primena kod dece

Lekar Vašeg deteta će Vam pomoći da odlučite da li ovaj lek treba dati Vašem detetu.

Ako ste primili više leka Thyrogen nego što treba

Kod pacijenata koji su slučajno primili više leka Thyrogen nego što treba, javila su se sledeća neželjena dejstva: mučnina, slabost, vrtoglavica, glavobolja, povraćanje i naleti vrućine.

Predložena terapija u slučaju predoziranja sastoji se u ponovnom uspostavljanju ravnoteže tečnosti, i može se razmotriti primena antiemetika.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena sa lekom Thyrogen:

Veoma često (mogu da se jave se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• povraćanje
• umor
• vrtoglavica
• glavobolja
• slabost

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek ):

• osećaj vrućine
• koprivnjača (urtikarija)
• osip
• simptomi gripa
• povišena telesna temperatura
• drhtavica
• bol u leđima
• proliv
• osećaj peckanja i bockanja (parestezija)
• bol u vratu
• gubitak čula ukusa (agezija)
• poremećaj čula ukusa (disgezija)
• grip

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• oticanje tumora
• bol (uključujući bol na mestima metastaza – sekundarni rast tumora)
• nevoljno drhtanje (tremor)
• moždani udar
• osećaj lupanja srca (palpitacije)
• naleti crvenila
• nedostatak vazduha
• svrab (pruritus)
• prekomerno znojenje
• bolovi u mišićima ili zglobovima
• reakcije na mestu primene injekcije (uključujući: crvenilo, nelagodnost, svrab, lokalizovan bol ili peckanje i osip sa svrabom)
• male vrednosti TSH
• preosetljivost (alergijske reakcije), što uključuje koprivnjaču (urtikarija), svrab, naleti crvenila, otežano disanje i osip.

Veoma retki slučajevi hipertireoidizma (povećana aktivnost štitaste žlezde) ili atrijalne fibrilacije su zabeleženi kod pacijenata kod kojih je primenjen lek Thyrogen, a da im predhodno nije potpuno ni delimično uklonjena štitasta žlezda.

Veoma retko su prijavljivani slučajevi moždanog udara kod pacijenata ženskog pola. Nije sigurno utvrđeno da li je pojava moždanog udara povezana sa primanjem leka Thyrogen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Thyrogen posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

"Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Preporučuje se da se rastvor leka Thyrogen primeni u roku od tri sata.

Rekonstituisani rastvor se može čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C), radi zaštite od svetlosti, uz oprez kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.

Ne primenjujte ovaj lek ukoliko primetite strane čestice, zamućenje ili promenu boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je tirotropin alfa.

Jedna bočica sadrži 0,9 mg/mL tirotropina alfa, kada se rekonstituiše sa 1,2 mL vode za injekcije. Potrebno je izvući samo 1 mL rastvora za injekciju, što odgovara 0,9 mg tirotropina alfa.

• Pomoćne supstance su: manitol; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; natrijum-hlorid.

Kako izgleda lek Thyrogen i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju.

Beo do skoro beo liofilizovani prašak.

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 5 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa aluminijumskim poklopcem koji se lako podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje. Jedna bočica sadrži 1,1 mg tirotropina alfa. Nakon rekonstitucije sa 1,2 mL vode za

injekcije, izvlači se 1,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 0,9 mg leka Thyrogen) i primenjuje kod pacijenta.

Kako bi se obezbedio dovoljan volumen za precizno doziranje, bočica leka Thyrogen sadrži višak od 0,2 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 bočice sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

• GENZYME LIMITED

37 Hollands Road, Haverhill, Velika Britanija

• GENZYME IRELAND LIMITED

IDA Industrial Park - Old Kilmeaden Road Waterford

Irska

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02322-18-001 od 12.03.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Thyrogen je indikovan za primenu kod određivanja vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, sa ili bez snimanja uz pomoć radioaktivnog joda, radi otkrivanja ostataka tireoidne žlezde i dobro diferenciranog karcinoma tireoidne žlezde kod pacijenata koji su ranije podvrgnuti tireoidektomiji, a koji i dalje uzimaju hormonsku supresivnu terapiju (engl. thyroid hormone suppression therapy, THST).

Pacijenti sa niskim rizikom i dobro diferenciranim karcinomima tireoidne žlezde, kod kojih se vrednosti Tg u serumu pri THST ne mogu detektovati, a kod kojih nema povećanja vrednosti Tg uz stimulaciju sa rh (rekombinantnim humanim) TSH, mogu biti praćeni određivanjem vrednosti Tg nakon stimulacije sa rhTSH.

Lek Thyrogen je indikovan za pre-terapijsku stimulaciju, u kombinaciji sa radioaktivnim jodom, u rasponu od 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3.7 GBq), za ablaciju ostataka tkiva tireoidne žlezde kod pacijenata podvrgnutih subtotalnoj ili totalnoj tireoidektomiji zbog dobro diferenciranog karcinoma tireoidne žlezde, kod kojih nema dokaza o postojanju udaljenih metastaza (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Doziranje i način primene

Terapiju treba da nadgledaju lekari specijalisti sa iskustvom u lečenju karcinoma tireoidne žlezde. Doziranje

Preporučeni režim doziranja podrazumeva dve doze tirotropina alfa od 0,9 mg, koje se primenjuju u

intervalima od 24 sata samo putem intramuskularnih injekcija.

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostatka podataka o primeni leka Thyrogen kod dece, lek Thyrogen kod dece treba primeniti samo u izuzetnim okolnostima.

Stariji pacijenti

Rezultati kontrolisanih ispitivanja ukazuju da nema razlike u bezbednosti i efikasnosti leka Thyrogen između populacije odraslih pacijenata mlađih od 65 godina i onih starijih od 65 godina, kada se lek Thyrogen primenjuje u dijagnostičke svrhe.

Prilagođavanje doze nije neophodno kod starijih pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Informacije iz postmarketinškog praćenja, kao i objavljeni podaci, ukazuju da je eliminacija leka Thyrogen značajno sporija kod pacijenata u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) zavisnih od dijalize, što rezultuje produženim povećanjem vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH) nekoliko dana nakon terapije. To može dovesti do povećanog rizika od glavobolje i mučnine. Ne postoje ispitivanja alternativnih doza leka Thyrogen kod pacijenata sa ESRD, na osnovu kojih bi se moglo definisati smanjenje doze u ovoj populaciji.

Kod pacijenata sa značajnim oštećenjem funkcije bubrega, aktivnost radioaktivnog joda treba biti pažljivo odabrana od strane lekara specijaliste nuklearne medicine.

Primena leka Thyrogen kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre ne iziskuje posebne mere.

Način primene

Posle rekonstitucije vodom za injekcije, 1,0 mL rastvora (0,9 mg tirotropina alfa) se primenjuje putem intramuskularne injekcije u glutealni mišić. Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Za snimanja radioaktivnim jodom ili ablaciju, radioaktivni jod treba primeniti 24 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen. Dijagnostičku scintigrafiju treba sprovesti 48 do 72 sata nakon primene radioaktivnog joda, dok se scintigrafija posle ablacije može odložiti za nekoliko dana kako bi se sačekalo smanjenje pozadinske aktivnosti.

Za dijagnostičko praćenje vrednosti tireoglobulina (Tg) u serumu, uzorak seruma treba uzeti 72 sata nakon poslednje injekcije leka Thyrogen. Primena leka Thyrogen kod određivanja vrednosti Tg tokom praćenja pacijenata sa dobro diferenciranim karcinomom tireoidne žlezde nakon tireoidektomije treba ba bude u skladu sa zvaničnim smernicama.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na goveđi ili humani tireostimulirajući hormon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
• Trudnoća (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Lek Thyrogen se ne sme primenjivati intravenski.

Kada se primenjuje kao alternativa ukidanju terapije tireoidnim hormonom, kombinacija scintigrafije celog tela (engl. whole body scintigraphy, WBS) i određivanja vrednosti Tg nakon primene leka Thyrogen

obezbeđuje najveću osetljivost pri otkrivanju ostataka tkiva tireoidne žlezde ili karcinoma. Pri primeni leka Thyrogen, može doći do lažno negativnih rezultata. Ukoliko je i dalje visok nivo sumnje da postoji metastatsko oboljenje, treba razmotriti primenu WBS i određivanje vrednosti Tg nakon prekida primene hormona.

Prisustvo Tg-autoantitela se može očekivati kod 18-40% pacijenata sa diferenciranim karcinomom tireoidne žlezde i to može da dovede do lažno negativnih rezultata određivanja vrednosti Tg u serumu. Stoga je potrebno odrediti vrednosti kako TgAt, tako i Tg.

Treba sprovesti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika primene leka Thyrogen kod starijih pacijenata sa visokim rizikom koji imaju srčano oboljenje (npr. oboljenje srčanih valvula, kardiomiopatija, koronarna arterijska bolest i prethodna ili sadašnja tahiaritmija uključujući atrijalnu fibrilaciju), a nisu bili podvrgnuti tireoidektomiji.

Poznato je da lek Thyrogen izaziva prolazno ali značajno povećanje koncentracija tireoidnog hormona u serumu kada je primenjen kod pacijenata kod kojih je prisutan značajan deo tkiva tireoidne žlezde in situ. Stoga, neophodna je pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika kod pacijenata sa značajnim ostatkom tkiva tireoidne žlezde.

Još uvek nisu dostupni dugoročni podaci koji se odnose na primenu manjih doza radioaktivnog joda. Uticaj na rast i/ili veličinu tumora

Kod pacijenata sa karcinomom tireoidne žlezde, zabeleženo je nekoliko slučajeva stimulisanog rasta tumora, prilikom prekida primene tireoidnih hormona radi dijagnostičkih postupaka, koji su pripisani produženom povećanju vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH).

Postoji teoretska mogućnost da lek Thyrogen, kao i prekid terapije tireoidnim hormonom, može da dovede do stimulacije rasta tumora. U kliničkim ispitivanjima sa tirotropinom alfa, koji izaziva kratkotrajno povećanje vrednosti TSH u serumu, nije zabeležen nijedan slučaj rasta tumora.

Zbog povećanja vrednosti TSH nakon primene leka Thyrogen, kod pacijenata sa metastatskim karcinomom tireoidne žlezde, posebno u anatomski ograničenim područjima kao što su mozak, kičmena moždina i orbita ili kod pacijenata sa infiltracionim oboljenjem vrata, može se javiti lokalni edem ili fokalna hemoragija na mestu ovih metastaza, što dovodi do povećanja veličine tumora. To može da dovede do akutnih simptoma koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenog tkiva. Kod pacijenata sa metastazama na CNS, javili su se, npr. hemiplegija, hemipareza, gubitak vida. Nakon primene leka Thyrogen, takođe su se javili laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapije kod pacijenata kod kojih lokalno širenje tumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po injekciji, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija leka Thyrogen i drugih lekova. U kliničkim ispitivanjima nisu zabeležene bilo kakve interakcije između leka Thyrogen i tireoidnih hormona trijodotironina (T3) i tiroksina (T4) pri njihovoj istovremenoj primeni.

Primena leka Thyrogen omogućava snimanje uz pomoć radioaktivnog joda kod pacijenata sa eutireozom koji su podvrgnuti supresivnoj terapiji tireoidnim hormonom. Podaci o kinetici radioaktivnog joda ukazuju da je klirens radioaktivnog joda približno 50% veći u eutireoidnom nego u hipotireoidnom stanju kada je bubrežna funkcija smanjena, što dovodi do manjeg zadržavanja radioaktivnog joda u organizmu u vreme snimanja. Ovu činjenicu treba uzeti u obzir pri izboru aktivnosti radioaktivnog joda koja će se koristiti za snimanje uz pomoć radioaktivnog joda.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Reproduktivne studije na životinjama nisu sprovedene sa lekom Thyrogen.

Nije poznato da li lek Thyrogen može da izazove oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica ili da li lek Thyrogen može da utiče na reproduktivnu sposobnost.

Lek Thyrogen je, u kombinaciji sa dijagnostičkom scintigrafijom celog tela pomoću radioaktivnog joda, kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije), zbog izlaganja fetusa velikim dozama radioaktivnih materija.

Dojenje

Nije poznato da li se tirotropin alfa/njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Lek Thyrogen ne treba primenjivati u periodu dojenja.

Plodnost

Nije poznato da li lek Thyrogen može da utiče na reproduktivnu sposobnost kod ljudi.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Thyrogen može da umanji sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su prijavljene vrtoglavica i glavobolja.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležene neželjene reakcije su mučnina i glavobolja, koje se pojavljuju kod približno 11%, odnosno 6% pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u tabeli predstavljaju kombinaciju neželjenih reakcija iz šest prospektivnih kliničkih ispitivanja (N=481) i neželjenih dejstava prijavljenih kompaniji Genzyme nakon dobijanja dozvole za stavljanje u promet leka Thyrogen.

Neželjena dejstva su prikazana, unutar svake kategorije učestalosti, prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (1/10), često (1/100 do 1/10), povremeno (1/1000 do

1/100), retko (1/10000 do 1/1000), veoma retko (1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Primećeni su veoma retki slučajevi hipertireoidizma ili atrijalnih fibrilacija nakon primene leka Thyrogen jačine 0,9 mg, kod pacijenata kod kojih je bio prisutan deo ili cela tireoidna žlezda.

Povremeno su prijavljene reakcije preosetljivosti, kako u kliničkim studijama, tako i u post-marketinškom periodu. Ove reakcije su obuhvatale urtikariju, osip, pruritus, nalete crvenila, znake i simptome poremećaja respiratornog sistema.

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na 481 pacijentu, ni kod jednog od pacijenata nije došlo do razvoja antitela na tirotropin alfa, nakon primene pojedinačne doze ili nakon ponovljene ograničene (27 pacijenata) primene ovog leka. Ne preporučuje se određivanje vrednosti TSH nakon primene leka Thyrogen. Pojava antitela koja bi mogla da utiču na određivanje vrednosti endogenog TSH prilikom redovnog praćenja se ne može isključiti.

Može doći do uvećanja ostataka tkiva tireoidne žlezde ili metastaza nakon primene leka Thyrogen. To može dovesti do pojave akutnih simptoma, koji zavise od anatomske lokalizacije zahvaćenog tkiva. Na primer, hemiplegija, hemipareza ili gubitak vida su se pojavili kod pacijenata sa metastazama na CNS-u. Laringealni edem, respiratorni distres kod koga je bila neophodna traheotomija i bol na mestu metastaze su takođe prijavljivani nakon primene leka Thyrogen. Preporučuje se da se razmotri primena kortikosteroida pre terapije kod pacijenata kod kojih lokalno širenje tumora može da ugrozi vitalne anatomske strukture.

Veoma retki slučajevi moždanog udara su prijavljivani u globalnom post-marketinškom periodu kod pacijenata ženskog pola. Povezanost sa primenom leka Thyrogen nije poznata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Podaci o izloženosti dozama većim od preporučenih su ograničeni samo na podatke iz kliničkih studija i posebnih terapijskih programa. Kod tri pacijenta koja su bila uključena u klinička ispitivanja i kod jednog pacijenta koji je bio na posebnom terapijskom programu, javili su se simptomi nakon primene leka Thyrogen

u dozama koje su bile veće od preporučenih. Dva pacijenta su imala mučninu posle 2,7 mg i.m. doze, a kod jednog od pacijenata pojavili su se malaksalost, vrtoglavica i glavobolja. Treći pacijent je imao mučninu, povraćanje i nalete vrućine nakon primene 3,6 mg i.m. doze. Pacijent starosti 77 godina sa metastatskim karcinomom tireoidne žlezde bez izvršene tireoidektomije je bio na posebnom terapijskom programu i primio je 4 doze leka Thyrogen od 0,9 mg tokom 6 dana. Kod pomenutog pacijenta su se razvile atrijalna fibrilacija, dekompenzacija srca i na kraju, nakon 2 dana, infarkt miokarda.

Zabeležen je slučaj jednog pacijenta koji je bio uključen u kliničko ispitivanje i kod koga su se javili simptomi nakon primanja leka Thyrogen intravenskim putem. Pomenuti pacijent je primio pojedinačnu intravensku dozu od 0,3 mg leka Thyrogen i nakon 15 minuta su se javila sledeća neželjena dejstva: teška mučnina, povraćanje, dijaforeza, hipotenzija i tahikardija.

Preporučena terapija u slučaju predoziranja treba da uključuje ponovno uspostavljanje balansa tečnosti a treba razmotriti i primenu antiemetika.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Natrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat; Natrijum-hlorid.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj injekciji.

Rok upotrebe

Neotvorene bočice 3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor za injekciju nakon rekonstitucije treba odmah upotrebiti. Preporučuje se da se rastvor leka Thyrogen primeni u roku od tri sata.

Rekonstituisani rastvor se može čuvati do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C), radi zaštite od svetlosti, uz oprez kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja <> posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 5 mL. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa aluminijumskim poklopcem koji se lako podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje. Jedna bočica sadrži 1,1 mg tirotropina alfa. Nakon rekonstitucije sa 1,2 mL vode za injekcije, izvlači se 1,0 mL rekonstituisanog rastvora (što odgovara 0,9 mg leka Thyrogen) i primenjuje kod pacijenta.

Kako bi se obezbedio dovoljan volumen za precizno doziranje, bočica leka Thyrogen sadrži višak od 0,2 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 bočice sa praškom za rastvor za injekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prašak za rastvor za injekciju se mora rekonstituisati sa vodom za injekcije. Za jednu injekciju je potrebna samo jedna bočica leka Thyrogen. Jedna bočica leka Thyrogen je samo za jednokratnu upotrebu.

Koristiti aseptičku tehniku.

Potrebno je dodati 1,2 mL vode za injekcije u bočicu sa praškom za rastvor za injekciju leka Thyrogen. Lagano mešati sadržaj bočice sve dok se sav prašak ne rastvori. Ovaj rastvor nemojte mućkati. Kada se prašak rastvori, ukupna zapremina u bočici je 1,2 mL. pH vrednost ovog rastvora leka Thyrogen je približno 7,0.

Vizuelno proveriti da rastvor leka Thyrogen u bočici ne sadrži strane čestice i da nije promenio boju. Rastvor leka Thyrogen treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristiti bočice u kojima se vide strane čestice, kao ni one koje su zamućene ili su promenile boju.

Iz bočice se izvlači 1,0 mL rastvora leka Thyrogen. To odgovara dozi od 0,9 mg tirotropina alfa koju treba primeniti.

Lek Thyrogen ne sadrži konzervanse. Ne postoje posebne preporuke za odlaganje leka. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Rastvor leka Thyrogen treba primeniti u roku od 3 sata, međutim, rastvor leka Thyrogen će ostati hemijski stabilan do 24 sata ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C). Važno je napomenuti da mikrobiološka bezbednost zavisi od aseptičnih uslova tokom pripreme rastvora.