Thalidine 50mg kapsula, tvrda

Lek Thalidine u kombinaciji s melfalanom i prednizonom je indikovan kao prva linija lečenja kod pacijenata s nelečenim multiplim mijelomom, starosti od 65 godina i starijih, ili onih nepodobnih za hemioterapijsko lečenje velikim dozama.

Lek Thalidine se propisuje i izdaje u skladu s Programom prevencije trudnoće za lek Thalidine (videti odeljak 4.4).

Lečenje mora biti započeto i praćeno pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni imunomodulatora ili hemioterapeutika, koji u potpunosti razumeju rizike terapije talidomidom i potrebe praćenja pacijenta (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Preporučena doza talidomida je 200 mg oralno na dan.

Treba primeniti maksimalno 12 ciklusa lečenja u pojedinačnom trajanju od 6 nedelja (42 dana).

Tabela 1. Početne doze talidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

* ABN: apsolutni broj neutrofila

a Doza talidomida primenjena jednom dnevno pre spavanja od 1. do 42. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

b Zbog sedativnog efekta talidomida, poznato je da primena pre spavanja uglavnom poboljšava njegovu podnošljivost.

c Doza melfalana primenjena jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

d Doziranje melfalana: smanjiti dozu za 50 % kod umerene (klirens kreatinina: ≥ 30 ali < 50 mL/min) ili teške (CrCl: < 30 mL/min) bubrežne insuficijencije.

e Maksimalna dnevna doza melfalana: 24 mg (ispitanici starosti ≤ 75 godina) ili 20 mg (ispitanici stariji od 75 godina).

f Doza prednizona primenjena jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

Pacijente treba pratiti zbog mogućnosti pojave tromboembolijskih događaja, periferne neuropatije, teških reakcija na koži, bradikardije, sinkope, somnolencije, neutropenije i trombocitopenije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Odlaganje, smanjivanje doze ili prekid lečenja može biti potrebno u zavisnosti od rezultata procene prema opštim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI CTC).

Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, pacijent može uzeti propuštenu dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od propuštanja doze u uobičajeno vreme, pacijent ne treba da uzima dozu, već sledeću dozu treba da uzme u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Tromboembolijski događaji

Potrebno je primenjivati tromboprofilaksu tokom najmanje prvih 5 meseci lečenja, posebno kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za razvoj tromboze. Treba preporučiti primenu profilaktičkih antitrombotika poput heparina niske molekularne mase ili varfarina. Odluku o primeni antitrombotskih profilaktičkih mera potrebno je doneti nakon pažljive procene osnovnih faktora rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Ako pacijent doživi bilo koje tromboembolijske događaje, lečenje treba prekinuti i započeti standardnu terapiju antikoagulansima. Nakon stabilizacije stanja pacijenta terapijom antikoagulansima i lečenja svih komplikacija tromboembolijskog događaja, lečenje se može ponovo započeti početnom dozom talidomida, u zavisnosti od procene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi da uzima antikoagulante tokom lečenja talidomidom.

Neutropenija

Potrebno je redovno praćenje broja leukocita i diferencijalne krve slike, u skladu s onkološkim smernicama, a naročito kod pacijenata koji su možda skloniji neutropeniji. Može biti potrebno odlaganje doze, smanjivanje doze ili prekid lečenja, u zavisnosti od rezultata procene prema opštim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI CTC).

Trombocitopenija

Potrebno je redovno praćenje broja trombocita, u skladu sa onkološkim smernicama. Može biti potrebno odlaganje doze, smanjivanje doze ili prekid lečenja, u zavisnosti od rezultata procene prema opštim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za rak (NCI CTC).

Periferna neuropatija

Prilagođavanja doze zbog periferne neuropatije prikazana su u Tabeli 2.

Tabela 2. Preporučene promene doze kod neuropatije povezane sa talidomidom kao prvom linijom lečenja multipli mijeloma

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

U slučaju osipa na koži 2. do 3. stepena potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primene talidomida. Primena talidomida mora se trajno obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Nakon obustave primene leka zbog ovih reakcija, ne sme se započinjati ponovna primena.

Starija populacija

Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doze kod starijih osoba starosti ≤ 75 godina. Za pacijente starije od 75 godina, preporučena početna doza talidomida je 100 mg na dan. Početna doza melfalana za osobe starije od 75 godina se smanjuje s obzirom na početnu rezervu koštane srži i funkciju bubrega. Preporučena početna doza melfalana je od 0,1 do 0,2 mg/kg na dan u skladu sa rezervom koštane srži uz dodatno sniženje doze za 50% kod umerene (klirens kreatinina: ≥ 30 ali <50 mL/min) ili teške (CrCl: < 30 mL/min) bubrežne insuficijencije. Maksimalna dnevna doza melfalana je 20 mg kod pacijenata starijih od 75 godina (videti Tabelu 1).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Primena talidomida nije zvanično ispitivana kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Nisu dostupne specifične preporuke o doziranju za ovu populaciju pacijenata. Pacijente s teškim oštećenjem organa potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Thalidine u pedijatrijskoj populaciji za lečenje multiplog mijeloma. Način primene

Lek Thalidine 50 mg treba uzimati u pojedinačnoj dozi pre spavanja, kako bi se smanjile negativne posledice somnolencije. Kapsule se ne smeju otvarati niti drobiti (videti odeljak 6.6).

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritiskanje samo jednog kraja kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosetljivost na talidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navednih u odeljku 6.1.
• Trudnice (videte odeljak 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Muškarci koji ne mogu pratiti ili se ne mogu pridržavati potrebnih mera kontracepcije (videti odeljak 4.4).

Kriterijumi za žene koje nisu u reproduktivnom periodu

Smatra se da je pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola u reproduktivnom periodu, ako ne ispunjava barem jedan od sledećih kriterijuma:

• Starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja tokom ≥ 1 godine (amenoreja nakon lečenja raka ili tokom dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal).
• Prerano otkazivanje funkcije jajnika koje je potvrdio ginekolog.
• Prethodna obostrana salpingoovariektomija ili histerektomija.
• XY genotip, Turner-ov sindrom, ageneza materice.

Savetovanje

Za žene koje su u reproduktivnom periodu talidomid je kontraindikovan, osim ako pacijentkinja ispunjava sve sledeće uslove:

• Da razume teratogeni rizik za nerođeno dete.
• Da shvata potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre početka lečenja, tokom celokupnog trajanja lečenja, kao i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja.
• Čak i ako žena u reproduktivnom periodu ima amenoreju, mora da se pridržava svih saveta za efikasnu kontracepciju.
• Da je sposobna da se pridržava mera efikasne kontracepcije.
• Da je informisana i da shvata moguće posledice trudnoće i potrebu za hitnim savetovanjem sa svojim lekarom u slučaju rizika od trudnoće.
• Da uviđa potrebu za početkom lečenja odmah po izdavanju talidomida nakon negativnog testa na trudnoću.
• Da uviđa potrebu testiranja na trudnoću i pristaje da se podvrgne testiranju svake 4 nedelje, osim u slučaju da je potvrđeno podvezivanje jajovoda.
• Potvrđuje da razume rizike i neophodne mere opreza povezane s primenom talidomida.

S obzirom na činjenicu da se talidomid može naći u spermi, svi pacijenti muškog pola, koji uzimaju talidomid, iz predostrožnosti, moraju da ispunjavaju sledeće uslove:

• Da razumeju teratogeni rizik u slučaju polnog odnosa s trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu.
• Da shvataju potrebu za korišćenjem prezervativa u slučaju polne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i kada je muškarac imao vazektomiju), tokom lečenja, tokom pauza u uzimanju leka i tokom najmanje 7 dana nakon završetka lečenja.
• Da shvataju da ako njegova partnerka zatrudni dok on uzima talidomid ili tokom 7 dana nakon prestanka uzimanja talidomida, o tome odmah mora da obavesti svog lekara, a partnerku je preporučljivo uputiti lekaru koji je specijalizovan ili ima iskustvo u teratologiji, zbog procene i saveta.

Lekar koji propisuje lek mora da obezbedi:

• da pacijentkinja ispunjava uslove Programa prevencije trudnoće uključujući potvrdu da ima odgovarajući nivo razumevanja.
• da pacijent/pacijentkinja potvrdi razumevanje gore navedenih uslova.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da upotrebljavaju efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka lečenja, tokom trajanja lečenja i još najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja talidomidom, pa čak i u slučaju pauza u uzimanju leka, osim ako se pacijent obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije uspostavljena efikasna kontracepcija, mora se uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku po savet o kontracepciji kako mogla da počne se upotrebom kontracepcije.

Sledeće metode kontracepcije mogu se smatrati efiksanim:

• implant;
• intrauterini sistem oslobađanja levonorgestrela (intrauterini uložak);
• depo-medroksiprogesteronacetata;
• podvezivanje jajnika;
• polni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomiju treba da potvrde dve negativne analize sperme;
• tablete progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata s multiplim mijelomom (MM), ne preporučuju se kombinovane oralne kontraceptivne tablete (videti odeljak 4.5). Ako pacijent trenutno koristi kombinovanu oralnu kontracepciju, treba je zameniti sa nekom od prethodno navedenih efikasnih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida uzimanja kombinovane oralne kontracepcije.

Testiranje za utvrđivanje trudnoće

Žene u reproduktivnom periodu se moraju podvrgnuti testovima za utvrđivanje trudnoće pod lekarskim nadzorom, osetljivost najmanje 25 mi.j./mL, kako je to opisano u nastavku. Ovaj zahtev uključuje i žene u reproduktivnom periodu koje primenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju.

Pre početka lečenja

Potrebno je uraditi test za utvrđivanje trudnoće pod lekarskim nadzorom prilikom konsultacija tokom kojih se propisuje talidomid ili 3 dana pre odlaska kod lekara kada pacijentkinja primenjuje efikasnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u vreme kada se započinje lečenje talidomidom.

Praćenje i završetak lečenja

Testove za utvrđivanje trudnoće pod lekarskim nadzorom potrebno je ponavljati na svake 4 nedelje, uključujući i period od 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove za utvrđivanje trudnoće potrebno je uraditi na dan posete lekaru prilikom koje se propisuje lek, ili 3 dana pre posete lekaru.

Muškarci

S obzirom na činjenicu da se talidomid može naći u spermi, svi pacijenti muškog pola, iz predostrožnosti moraju upotrebljavati prezervative tokom lečenja, tokom pauza u uzimanju leka i još najmanje 7 dana nakon završetka lečenja ako je njihova partnerka trudna ili je u reproduktivnom periodu a ne upotrebljava efikasnu kontracepciju.

Muški pacijenti ne smeju donirati seme ili spermu tokom lečenja (uključujući tokom pauza u uzimanju leka) i još najmanje 7 dana nakon završetka lečenja talidomidom.

Dodatne mere opreza

Pacijente je potrebno savetovati da nikada ne daju svoj lek drugoj osobi, kao i da sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu po završetku lečenja.

Pacijenti ne smeju donirati krv tokom lečenja (uključujući tokom pauza u uzimanju leka), kao ni najmanje 7

dana nakon završetka lečenja talidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i osoblje moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju da rukuju blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja pri propisivanju i izdavanju leka

Kako bi se osiguralo sprečavanje izlaganja fetusa talidomidu, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet će obezbediti edukativni materijal za zdravstvene radnike radi dodatnog naglašavanja upozorenja o teratogenosti talidomida, savetovanja o kontracepciji pre početka lečenja i davaće smernice o potrebi za testiranjem za utvrđivanje trudnoće.

Lekar koji propisuje lek mora obavestiti pacijente i pacijentkinje o očekivanom teratogenom riziku i o strogim merama prevencije trudnoće koji su navedeni u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru za pacijente, karticu za pacijenta i/ili odgovarajuća sredstva u skladu s nacionalnim zahtevima za karticu za pacijente. Kontrolisani sistem distribucije na nivou države sproveden je u saradnji sa svakim nadležnim nacionalnim telom. Kontrolisani sistem distribucije uključuje primenu kartice za pacijente i/ili odgovarajućeg sredstva za propisivanje i/ili kontrolu izdavanja, kao i za prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju kako bi se pažljivo pratila primena izvan odobrenih indikacija na teritoriji pojedine države. Idealno, testiranje za utvrđivanje trudnoće, propisivanje leka i izdavanje leka treba obaviti istoga dana. Izdavanje talidomida ženama u reproduktivnom periodu treba obaviti u okviru od 7 dana od propisivanja i nakon negativnih rezultata testiranja na trudnoću pod lekarskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu se može propisati terapija za najviše 4 nedelje prema odobrenim režimima doziranja za indikacije (videti odeljak 4.2), dok svim drugim pacijentima terapija može trajati maksimalno 12 nedelja.

Amenoreja

Upotreba talidomida može biti povezana s poremećajima menstrualnog ciklusa, uključujući amenoreju. Treba pretpostaviti da je amenoreja tokom lečenja talidomidom posledica trudnoće, sve dok se medicinski ne potvrdi da pacijentkinja nije trudna. Nije razjašnjen tačan mehanizam kojim talidomid prouzročuje amenoreju. Prijavljeni događaji pojavili su se kod mlađih žena u predmenopauzi (medijana starosti 36 godina) koje su primale talidomid za indikacije koje se nisu odnosile na multipli mijelom, nastupili su u okviru 6 meseci od početka lečenja i povukli su se nakon završetka lečenja talidomidom. U dokumentovanim slučajevima s procenom hormonskog statusa, amenoreja je bila povezana sa smanjenim vrednostima estradiola i povišenim vrednostima FSH/LH. U dostupnim nalazima antitela na jajnike bila su negativna, a vrednosti prolaktina u granicama uobičajenih vrednosti.

Kardiovaskularni poremećaji

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda (IM) prijavljen je kod pacijenata koji su primali talidomid, naročito kod onih s poznatim faktorima rizika. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infarkt miokarda, uključujući i prethodnu trombozu, potrebno je pažljivo nadgledati i preduzeti mere kako bi se smanjili svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Pacijenti lečeni talidomidom imaju povećani rizik za razvoj venske tromboembolije (poput tromboze dubokih vena i plućne embolije) i arterijske tromboembolije (poput infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja) (videti odeljak 4.8). Čini se da je rizik najveći tokom prvih 5 meseci terapije. Preporuke za tromboprofilaksu i doziranje/terapiju antikoagulansima nalaze se u odeljku 4.2.

Prethodna anamneza tromboembolijskih događaja ili istovremena primena lekova koji podstiču eritropoezu ili drugih lekova poput hormonske dopunske terapije, može takođe povećati rizik od tromboembolije kod ovih pacijenata. Zbog toga je te lekove neophodno primenjivati s oprezom kod pacijenata s multiplim mijelomom koji primaju talidomid u kombinaciji s prednizonom i melfalanom. Tačnije, pri koncentracijama hemoglobina iznad 12 g/dL potrebno je prekinuti lečenje lekovima koji podstiču eritropoezu. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere u cilju smanjenja svih promenljivih faktora rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba

savetovati da potraže lekarsku pomoć ako im se razviju simptomi poput nedostatka vazduha, bolova u grudima, oticanja ruke ili noge.

Poremećaji funkcije štitne žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola komorbiditetnih stanja koja utiču na funkciju štitne žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitne žlezde proveri na početku, kao i da se prati tokom lečenja.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija je veoma česta, potencijalno teška neželjena reakcija lečenja talidomidom koja može da rezultira ireverzibilnim oštećenjem (videti odeljak 4.8). U ispitivanju faze 3, medijana vremena do prve pojave neuropatije bila je 42,3 nedelje.

Ako se kod pacijenata razvije periferna neuropatija, potrebno je pridržavati se upustva o promenama doze i režima doziranja leka koje se nalaze u odeljku 4.2.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata zbog moguće pojave simptoma neuropatije. Simptomi uključuju parestezije, dizesteziju, nelagodnost, izmenjenu koordinaciju pokreta ili slabost.

Preporučuju se klinički i neurološki pregledi pacijenta pre početka lečenja talidomidom, kao i redovno sprovođenje rutinskog nadzora tokom lečenja. Lekove za koje je poznato da su povezani s neuropatijom treba koristiti s oprezom kod pacijenta koji primaju talidomid (videti odeljak 4.5).

Talidomid može takođe potencijalno da pogorša postojeću neuropatiju, pa se zbog toga ne sme primenjivati kod pacijenata s kliničkim znakovima ili simptomima periferne neuropatije, osim ako klinička korist nadmašuje rizike.

Sinkopa, bradikardija i atrioventrikularni blok

Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave sinkope, bradikardije i atrioventrikularnog bloka; možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid lečenja.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih talidomidom zabeleženi su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba proceniti na znake i simptome osnovne kardiopulmonalne bolesti na početku i tokom terapije talidomidom.

Hematološki poremećaji

Neutropenija

Incidencija neutropenije 3. ili 4. stepena, prijavljene kao neželjeno dejstvo, bila je veća kod pacijenta s multiplim mijelomom koji su primali MPT (melfalan, prednizon, talidomid) nego kod onih koji su primali MP (melfalan, prednizon): 42,7 % prema 29,5 % (ispitivanje IFM 99-06). Neželjena dejstva koja su prijavljena nakon stavljanja leka u promet, kao što su febrilna neutropenija i pancitopenija, odnosile su se na talidomid. Pacijente treba pratiti, a može biti potrebno odlaganje, smanjenje doze ili prekid lečenja (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija

Kod pacijenata s multiplim mijelomom koji su primali MPT (melfalan, prednizon, talidomid), prijavljena je trombocitopenija uključujući neželjene reakcije 3. ili 4. stepena. Pacijente treba nadgledati, a može biti potrebno odlaganje, smanjenje doze ili prekid lečenja (videti odeljak 4.2). Pacijentima i lekarima se savetuje da paze na znakove i simptome krvarenja uključujući petehiju, epistaksu i gastrointestinalno krvarenje, naročito u slučaju istovremene terapije lekovima koji bi mogli da podstaknu krvarenje (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Poremećaji funkcije jetre

Zabeleženi su poremećaji funkcije jetre, najčešće poremećeni rezultati testova funkcije jetre. Između hepatocelularnih i holestatskih poremećaja nije nađen specifični obrazac, a u nekim slučajevima je postojao njihov mešani oblik. Većina neželjenih dejstava pojavila se u toku prva 2 meseca terapije i nestala je spontano, bez lečenja, nakon prekida terapije talidomidom. Kod pacijenata treba kontrolisati funkciju jetre,

naročito u slučaju prethodnog poremećaja funkcije jetre ili istovremenog lečenja lekovima koji mogu podsticati oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.8).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Uz primenu talidomida prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvataju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Lekari koji propisuju lek moraju upozoriti pacijente na znakove i simptome tih reakcija kao i da ih upute da, u slučaju pojave navedenih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. U slučaju kožnog osipa 2. do 3. stepena treba razmotriti privremeni ili trajni prekid primene talidomida. Primena talidomida mora se trajno obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens- Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. Nakon obustave primene leka zbog ovih reakcija, ne sme se ponovo započinjati sa primenom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Somnolencija

Veoma često talidomid prouzrokuje somnolenciju. Pacijente treba savetovati da izbegavaju situacije u kojima somnolencija može biti problem kao i da potraže savet lekara pre uzimanja drugih lekova za koje je poznato da prouzrokuju somnolenciju. Pacijente treba pratiti, a može biti potrebno i smanjenje doze.

Pacijentima je potrebno objasniti moguća oštećenja mentalnih i/ili telesnih sposobnosti koje su potrebne za obavljanje rizičnih zadataka (videti odeljak 4.7).

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzimati odgovarajuće mere opreza.

Infekcije

Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave teških infekcija uključujući sepsu i septički šok.

Kod pacijenata koji su primali talidomid zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od slučajeva reaktivacije herpes zostera rezultirali su širenjem herpes zostera, što je zahtevalo privremeni prekid lečenja talidomidom i odgovarajuće antivirusno lečenje.

Neki slučajevi reaktivacije HBV-a napredovali su u akutnu insuficijenciju jetre i rezultirali prekidom primene talidomida. Pre započinjanja lečenja talidomidom treba utvrditi status s obzirom na virus hepatitisa B. Pacijentima za koje se testom utvrdi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavetuju sa lekarom specijalistom za lečenje hepatitisa B.

Tokom cele terapije, pacijente koji su pre bili zaraženi je potrebno pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma reaktivacije virusa, uključujući aktivnu infekciju HBV-om.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primeni talidomida zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabeleženi su nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka lečenja talidomidom. Ovi slučajevi su obično zabeleženi kod pacijenata koji istovremenom uzimaju deksametazon ili koji su prethodno lečeni drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da kontrolišu pacijente u redovnim intervalima i da uzmu u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenta s novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Pacijente je takođe potrebno savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o lečenju jer oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Dijagnostički pristup za utvrđivanje PML-a treba da se zasniva na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanci mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako ne može da se postavi druga dijagnoza, može biti

potrebno dalje praćenje i procenjivanje pacijenta.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrđen, primena talidomida se mora trajno prekinuti.

Akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)

Statistički značajno povećanje broja slučajeva akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma bilo je zapaženo u jednom kliničkom ispitivanju, kod pacijenata s prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji primaju kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT). Rizik se povećavao vremenom, pa je nakon dve godine iznosio oko 2%, a nakon tri godine oko 4%. Povećana incidencija drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies, SPM) zapažena je takođe kod pacijenata s novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, koji su primali lenalidomid. Među invazivnim drugim primarnim malignitetima, slučajevi akutne mijelodisplastičnih sindroma i mijeloidne leukemije zapaženi su kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih ćelija.

Pre nego što se započne lečenje talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom, treba uzeti u obzir korist postignutu talidomidom i rizik od akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma. Pre i tokom lečenja, lekari trebaju pažljivo da procene pacijente standardnim skirining testovima na rak i započeti lečenje prema indikaciji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Ispitivanja sprovedena kod zdravih ispitanika i pacijenata s multiplim mijelomom upućuju na činjenicu da funkcija jetre ili bubrega ne utiču u značajnoj meri na talidomid (videti odeljak 5.2). Međutim, to formalno nije ispitivano kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre; zbog toga je pacijente s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre potrebno pažljivo nadgledati zbog moguće pojave bilo kakvih štetnih događaja.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Thalidine sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Talidomid je slab supstrat za izoenzime citohroma P450 i zbog toga su malo verovatne klinički važne interakcije s lekovima koji su inhibitori i/ili induktori ovog tipa enzima. Neenzimska hidroliza talidomida kao primarni mehanizam klirensa, upućuje na to da je potencijal interakcije lekova s talidomidom slab.

Povećanje sedativnog dejstva drugih lekova

Talidomid ima sedativna svojstva, pa može povećati sedaciju indukovanu anksioliticima, hipnoticima, antipsihoticima, H1 antihistaminicima, derivatima opijata, barbituratima i alkoholom. Potreban je oprez prilikom primene talidomida u kombinaciji s lekovima koji prouzrokuju pospanost.

Bradikardijski efekat

Zbog potencijala talidomida da prouzrokuje bradikardiju potreban je oprez s lekovima koji imaju isti farmakodinamički efekat, kao što su aktivne supstance za koje je poznato da indukuju aritmiju torsade de pointes, beta blokatori ili antiholinergici.

Lekovi za koje je poznato da izazivaju perifernu neuropatiju

Lekove za koje je poznato da su povezani s perifernom neuropatijom (npr. vinkristin i bortezomib) potrebno je primenjivati s oprezom kod pacijenata koji primaju talidomid.

Hormonski kontraceptivi

Talidomid ne stupa u interakcije s hormonskim kontraceptivima. Kod 10 zdravih žena ispitivani su farmakokinetički profili noretindrona i etinilestradiola nakon primene pojedinačne doze koja sadrži 1,0 mg noretindronacetata i 0,75 mg etinilestradiola. Rezultati su bili slični sa ili bez istovremene primene talidomida

u dozi od 200 mg/dan do nivoa stanja dinamičke ravnoteže. Međutim, kombinovani hormonski kontraceptivi se ne preporučuju zbog povećanog rizika od venske tromboembolijske bolesti.

Varfarin

Primena višekratne doze od 200 mg talidomida dnevno tokom 4 dana nije imala efekta na INR kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, zbog povećanog rizika od tromboze kod pacijenata s karcinomom i potencijalno ubrzanog metabolizma varfarina u kombinaciji s kortikosteroidima, preporučuje se pomno praćenje vrednosti INR-a tokom lečenja kombinacijom talidomida i prednizona, kao i tokom prvih nedelja nakon završetka lečenja.

Digoksin

Talidomid ne stupa u interakcije s digoksinom. Kod 18 zdravih dobrovoljaca muškog pola, primena višekratne doze od 200 mg talidomida nije imala očigledan efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina. Pored toga, primena pojedinačne doze od 0,5 mg digoksina nije imala očigledan efekat na farmakokinetiku talidomida. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji kod pacijenata s multiplim mijelomom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da upotrebljavaju jednu efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije, uključujući tokom pauza u uzimanju leka i još najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja talidomidom (videti odeljak 4.4). Ako žena koja je lečena talidomidom zatrudni, lečenje se mora odmah prekinuti, a pacijentkinju uputiti na pregled i savetovanje kod lekara specijaliste ili lekara iskusnog u teratologiji.

Budući da se taldomid može naći u spermi, svi pacijenti muškog pola moraju iz predostrožnosti da upotrebljavaju prezervative tokom lečenja, tokom pauza u uzimanju leka i najmanje 7 dana nakon završetka lečenja kada imaju polne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnom dobu koja ne upotrebljava efikasnu metodu kontracepcije. Ovo važi čak i kada je muškarac podvrgnut vazektomiji.

Ako partnerka pacijenta koji uzima talidomid zatrudni, treba je uputiti na pregled i savetovanje kod lekara specijaliste ili lekara iskusnog u teratologiji.

Trudnoća

Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.3).

Talidomid je snažan humani teratogen koji indukuje visoku učestalost (približno 30 %) teških i životno ugrožavajućih urođenih anomalija poput: ektromelije (amelije, fokomelije, hemimelije) gornjih i/ili donjih udova, mikrotije s oštećenjem spoljašnjeg slušnog kanala (zatvoren prema srednjem uhu ili se nije razvio), lezija srednjeg i unutarašnjeg uha (manje često), lezija oka (anoftalmija, mikroftalmija), urođene bolesti srca, oboljenja bubrega. Opisane su takođe i druge manje učestale anomalije.

Dojenje

Nije poznato da li se talidomid izlučuje u majčino mleko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se talidomid izlučuje u majčino mleko i zbog toga dojenje treba prekinuti za vreme lečenja talidomidom.

Plodnost

Ispitivanja na kunićima nisu pokazala efekte na pokazatelje plodnosti mužjaka ili ženki iako je kod mužjaka zapažena degeneracija testisa.

Lek Thalidine prema preporučenom doziranju ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Talidomid može prouzrokovati umor (veoma često), vrtoglavicu (veoma često), somnolenciju (veoma često) i zamućeni vid (često) (videti odeljak 4.8). Pacijente je potrebno upozoriti da ne upravljaju vozilima i da ne rukuju mašinama ili da ne obavljaju opasne zadatke tokom lečenja talidomidom ako osećaju umor,

vrtoglavicu, pospanost ili imaju zamućen vid.

Sažetak bezbednosnog profila

Očekuje se da će većina pacijenata koji uzimaju talidomid iskusiti neželjena dejstva.

Najčešće zapažena neželjena dejstva povezana sa upotrebom talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom su: neutropenija, leukopenija, konstipacija, somnolencija, parestezije, periferna neuropatija, anemija, limfopenija, trombocitopenija, vrtoglica, dizestezija, tremor i periferni edem.

Pored prethodno opisanih neželjenih dejstava, talidomid u kombinaciji s deksametazonom prouzrokovao je u drugim kliničkim ispitivanjima kao veoma često neželjeno dejstvo umor; česta neželjena dejstva kao što su tranzitorni ishemijski atak, sinkopa, vertigo, hipotenzija, promene raspoloženja, anksioznost, zamućen vid, mučnina i dispepsija i povremena neželjena dejstva poput cerebrovaskularnog incidenta, perforacije divertikula, peritonitisa, ortostatske hipotenzije i bronhitisa.

Klinički najvažnija neželjena dejstva povezana sa upotrebom talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom ili deksametazonom uključuju: trombozu dubokih vena i plućnu emboliju, perifernu neuropatiju, teške kožne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, sinkopu, bradikardiju i vrtoglavicu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 3. sadrži samo neželjene reakcije za koje je bilo moguće logički utvrditi uzročnu povezanost sa lečenjem talidomidom zapažene u pivotalnom ispitivanju i nakon stavljanja leka u promet. Prikazane učestalosti zasnivaju se na zapažanjima tokom pivotalnog uporednog kliničkog ispitivanja kojim je ispitavan efekat talidomida primenjen u kombinaciji s melfalanom i prednizonom kod pacijenata s multiplim mijelomom koji nisu bili prethodno lečeni.

Učestalost se definše kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), retko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma retko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se proceniti na snovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije na talidomid primenjen u kombinaciji s melfalanom i prednizonom prijavljene u pivotalnom kliničkom ispitivanju i nakon stavljanja leka u promet

* videti odeljak 4.8 za opis odabranih neželjenih reakcija

† rezultati izvedeni iz podataka nakon stavljanja leka u promet

^ akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom prijavljeni su u jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata s prethodno nelečenim MM koji su dobijali kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Hematološke neželjene reakcije utvrđene su poređenjem sa neželjenim dejstvima zabeleženim u grupi koja je primala lek za poređenje, jer lek za poređenje ima značajan efekat na te poremećaje (Tabela 4.).

Tabela 4: Poređenje hematoloških poremećaja za kombinaciju melfalana i prednizona (MP) i kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT) u ispitivanju IFM 99-06 (videti odeljak 5.1)

* kriterijumi SZO

Dodatne neželjene reakcije iz iskustva s talidomidom nakon stavljanja leka u promet, a koje nisu primećene u pivotalnom ispitivanju, uključuju febrilnu neutropeniju i pancitopeniju.

Teratogenost

Rizik od smrti ploda u materici ili teških urođenih anomalija, prvenstveno fokomelije, izuzetno je veliki. Talidomid se uopšte ne sme upotrebljavati tokom trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Povećani rizik od venske tromboembolije (poput duboke venske tromboze i plućne embolije) i arterijske tromboembolije (poput infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja) prijavljen je kod pacijenta koji su lečeni talidomidom (videti odeljak 4.4).

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija je vrlo česta, potencijalno teška neželjena reakcija lečenja talidomidom koja može da rezultuje ireverzibilnim oštećenjem (videti odeljak 4.4). Periferna neuropatija se obično javlja nakon hronične upotrebe leka tokom nekoliko meseci, ali postoje i izveštaji o pojavi nakon relativno kratkotrajne upotrebe. Incidencija neuropatskih događaja koji su dovodili do prekida lečenja, smanjenja doze ili pauze u lečenju povećava se s kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Simptomi se mogu pojaviti neko vreme nakon što je lečenje talidomidom prekinuto i mogu se povući sporo ili se uopšte ne povuku.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome PRES)/Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Prijavljeni su slučajevi sindroma PRES/RPLS. Znakovi i simptomi uključivali su poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i izmenjen mentalni status, s pridruženom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnoza sindroma PRES/RPLS zahteva potvrdu snimanjem mozga. U većini prijavljenih slučajeva bili su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS uključujući hipertenziju, oštećenje funkcije bubrega i istovremenu primenu velikih doza kortikosteroida i/ili hemoterapije.

Akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)

Slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma zapaženi su u jednom kliničkom ispitivanju, kod pacijenta s prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji primaju kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (videti odeljak 4.4).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvataju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, prijavljeni su uz lečenje talidomidom. Ako se sumnja na angioedem, anafilaktičku reakciju, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, talidomid se ne sme ponovno primeniti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Stariji pacijenti

Profil neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata starijih od 75 godina lečenih talidomidom u dozi od 100 mg, jednom dnevno, bio je sličan profilu neželjenih reakcija zapaženih kod pacijenta ≤ 75 godina lečenih talidomidom u dozi od 200 mg jednom dnevno (videti Tabelu 3.). Međutim, kod pacijenta starijih od 75 godina postoji potencijalni rizik za veću učestalost ozbiljnih neželjenih reakcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U literaturi je zabeleženo osamnaest slučajeva predoziranja koji su se odnosili na doze do 14,4 grama. U trinaest od navedenih slučajeva, pacijenti su uzimali samo talidomid; količine su varirale od 350 mg do 4000 mg. Ovi pacijenti nisu imali simptome ili su imali simptome omamljenosti, razdražljivosti, mučnine i/ili glavobolje. Kod jednog dvogodišnjeg deteta koje je primilo 700 mg, pored omamljenosti i razdražljivosti javio se neuobičajeni plantarni odgovor. Nisu prijavljeni smrtni slučajevi, pa su se svi predozirani pacijenti oporavili bez posledica. Nema specifičnog antidota za predoziranje talidomidom. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znakove pacijenta, zatim preduzeti odgovarajuće suportivne mere kako bi se stabilizovali krvni pritisak i disanje.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX02

Talidomid sadrži hiralni centar pa se upotrebljava u kliničke svrhe kao racemat (+)-(R)- i (-)-(S)-talidomida. Spektar aktivnosti talidomida nije potpuno okarakterisan.

Mehanizam delovanja

Talidomid pokazuje imunomodulatorne, antiinflamatorne i potencijalno antineoplastične efekte. Podaci iz in vitro ispitivanja i kliničkih ispitivanja upućuju na to da imunomodulatorni, antiinflamtorni i antineoplastični efekti talidomida mogu biti povezani sa supresijom prekomernog stvaranja faktora nekroze tumora alfa (TNF-

), supresijom odabranih adhezivnih molekula ćelijske površine koji su uključeni u migraciju leukocita i antiangiogenu aktivnost. Talidomid je takođe i nebarbituratni hipnotički sedativ sa centralnim delovanjem. Nema antibakterijskih efekata.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rezultati randomizovane, otvorene, multicentrične studije faze 3 IFM 99-06 na paralelnim grupama, pokazali su prednost u preživljavanju pri primeni talidomida u kombinaciji s melfalanom i prednizonom tokom 12 ciklusa u trajanju od 6 nedelja pri lečenju novo dijagnostkovanih pacijenata s multiplim mijelomom. U ispitivanju je starosni raspon iznosio 65-75 godina s 41% (183/447) pacijenata starosti od 70 godina ili starijih. Medijana doze talidomida iznosila je 217 mg i > 40% pacijenata primilo je 9 ciklusa. Melfalan i prednizon su primenjivani u dozama od 0,25 mg/kg/dan odnosno 2 mg/kg/dan od 1. do 4. dana svakog 6-nedeljnog ciklusa.

Pored analiza definisanih protokolom, sprovedeno je ažuriranje studije IFM 99-06 podacima iz praćenja ispitanika tokom dodatnih 15 meseci. Medijana ukupnog preživljenja iznosila je 51,6 ± 4,5 meseci odnosno 33,2 ± 3,2 u grupama MPT i MP (97,5%, CI 0,42 do 0,84). Razlika od 18 meseci bila je statistički značajna uz hazard ratio za smanjenje rizika od smrti u grupi MPT od 0,59, 97,5% interval pouzdanosti od 0,42 do 0,84 i p- vrednost od < 0,001 (videti sliku 1).

Slika 1: Ukupno preživljavanje uz lečenje

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja talidomida za sve podgrupe pedijatrijske populacije za multipli mijelom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon oralne primene resorpcija talidomida je spora. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se 1-5 sati nakon primene. Istovremena primena hrane odlaže resorpciju, ali ne menja ukupni opseg resorpcije.

Distribucija

Vezivanje enantiomera (+)-(R) i (-)-(S) za proteine plazme iznosilo je 55% odnosno 65%. Talidomid je prisutan u spermi muškaraca u nivoima sličnim koncentracijama u plazmi (videti odeljak 4.4). Životna dob, pol, funkcija bubrega i biohemijski parametri krvi ne utiču značajno na raspodelu talidomida.

Biotransformacija

Talidomid se metaboliše gotovo isključivo putem neenzimske hidrolize. U plazmi, nepromenjeni talidomid predstavlja 80 % cirkulirajućih komponenti. Nepromenjeni talidomid bio je manje zastupljena komponenta (< 3

% doze) u urinu. Pored talidomida, u plazmi su takođe prisutni i hidrolitički produkti N-(o-karboksibenzoil) glutarimid i ftaloil izoglutamin koji se stvaraju neenzimskim procesima, i u urinu su većinska komponenta. Oksidativni metabolizam ne doprinosi značajno ukupnom metabolizmu talidomida. Prisutan je minimalni metabolizam talidomida u jetri, katalizovan citohromom P450. Postoje in vitro podaci koji upućuju na to da prednizon može pospešiti indukciju enzima koja može redukovati sistemsku izloženost istovremeno primenjenih lekova. Značaj ovih podataka in vivo nije poznat.

Eliminacija

Srednja vrednost poluvremena eliminacije talidomida u plazmi nakon pojedinačne oralne doze između 50 mg i 400 mg iznosila je od 5,5 do 7,3 sata. Nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg radioaktivno obeleženog talidomida, ukupna srednja recovery vrednost primenjene doze do 8. dana iznosila je 93,6%. Većina radioaktivne doze izlučena je u okviru od 48 sati nakon primene doze. Glavni način izlučivanja bio je putem urina (> 90 %), dok je izlučivanje putem stolice bilo manje zastupljeno.

Postoji linearni odnos između telesne mase i procenjenog klirensa talidomida; kod pacijenta s multiplim mijelomom s telesnom masom od 47-133 kg, klirens talidomida bio je u rasponu od približno 6-12 L/h, prikazujući tako povećanje u klirensu od 0,621 L/h pri porastu telesne mase od 10 kg.

Linearnost/nelinearnost

Ukupna sistemska izloženost (vrednost PIK) proporcionalna je dozi u uslovima pojedinačnog doziranja. Nije uočena farmakokinetika zavisna od vremena.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Opseg metabolizma talidomida posredovan citohromom P450 u jetri je minimalan, a nepromenjeni talidomid se ne izlučuje bubrezima. Mere funkcije bubrega (CrCl) i funkcije jetre (biohemijske pretrage krvi) upućuju na minimalne efekte funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku talidomida. Ne očekuje se da će na metabolizam talidomida kao takav uticati oštećena funkcija jetre ili bubrega. Podaci od pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega upućuju na to da funkcija bubrega ne utiče na farmakokinetiku talidomida.

Kod mužjaka pasa, nakon godinu dana primene, primećeni su reverzibilni čepovi žuči u kanalićima pri izloženostima više od 1,9 puta većim od izloženosti kod ljudi.

Smanjenje broja trombocita zabeleženo je u ispitivanjima sprovedenim na miševima i pacovima. Čini se da je poslednji događaj povezan s talidomidom i javlja se pri izloženostima više od 2,4 puta većim od izloženosti kod ljudi. Smanjenje broja trombocita nije se manifestovalo kliničkim znacima.

U jednogodišnjem ispitivanju sprovedenom na psima primećene su uvećane i/ili pomodrele mlečne žlezde kao i produženi reproduktivni ciklusi kod ženki pri izloženostima jednakim 1,8 puta ili više od 3,6 puta većim od izloženosti kod ljudi. Značaj tih nalaza kod ljudi nije poznat.

Efekat talidomida na funkciju štitne žlezde procenjen je na pacovima i psima. Nikakav efekat nije primećen kod pasa; međutim, kod pacova je postojala očiglednog smanjenje ukupnog i slobodnog T4 u zavisnosti od doze koje je bilo konzistentnije kod žena.

Nije otkriven mutagen ili genotoksičan efekat prilikom ispitivanja talidomida u seriji standardnih testova genotoksičnosti. Nije bilo dokaza o kancerogenosti pri izlaganjima od približno 15, 13 odnosno 39 puta većim od procenjene kliničke PIK vrednosti pri preporučenoj početnoj dozi kod miševa, mužjaka odnosno ženki pacova.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su razlike u osetljivosti vrsta na teratogene efekte talidomida. Talidomid je kod ljudi dokazano teratogen.

Ispitivanje sprovedeno na kunićima nije pokazalo efekte na pokazatelje plodnosti kod mužjaka ili ženki, iako je kod mužjaka uočena degeneracija testisa.

Ispitivanja perinatalne i postnatalne toksičnosti sprovedena na kunićima uz primenu talidomida u dozama do 500 mg/kg/dan rezultirala su pobačajima, povećanim brojem mrtvorođene mladunčadi i smanjenom sposobnošću preživljavanja mladunčadi u periodu sisanja. Mladunci majki koje su primile talidomid imala je povećanu stopu pobačaja, smanjenu telesnu masu, promene u procesima učenja i pamćenja, smanjenu plodnost i smanjen indeks gravidnosti.

Sadržaj kapsule: Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat

Skrob, preželatinizovan

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Sastav tela kapsule:

Želatin

Titan-dioksid (E171)

Sastav kape kapsule:

Želatin

Titan-dioksid (E171)

Sastav mastila za štampu:

Šelak (E904) Propilenglikol (E1520) Gvožđe-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

2 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 7 pojedinačnih kapsula, tvrdih (7 x 1).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 7 pojedinačnih kapsula, tvrdih (4 x (7 x1), ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Upustvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ako prašak talidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako talidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada rukuju blisterom ili kapsulom. Rukavice zatim treba pažljivo ukloniti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u plastičnu polietilensku kesu koja se može zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Zatim treba dobro oprati ruke sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne treba da rukuju blisterom ili kapsulom (videti odeljak 4.4).

Lek Thalidine sadrži aktivnu supstancu talidomid, koja pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunskog sistema.

Za šta se koristi lek Thalidine

Lek Thalidine se koristi u kombinaciji sa druga dva leka pod nazivom „melfalan“ i „prednizon“ za lečenje vrste kancera (raka) koja se naziva multipli mijelom, kod odraslih pacijenata. Koristi se kod osoba starosti od 65 godina i starijih kojima je tek nedavno dijagnostikovan multipli mijelom i kojima pre nije bio propisan neki drugi lek za lečenje multiplog mijeloma ili kod osoba mlađih od 65 godina koji se ne mogu da lečiti velikim dozama hemioterapije koje orgaanizam obično vrlo teško podnosi.

Šta je multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu belih krvnih ćelija pod nazivom plazme ćelije. Te ćelije se skupljaju u kostnoj srži i nekontrolisano se dele, što može da ošteti kosti i bubrege. Multipli mijelom uglavnom ne može da se izleči. Međutim, znakovi i simptomi se mogu značajno smanjiti ili nestati na neko vreme. To se naziva „remisija“.

Kako deluje lek Thalidine

Lek Thalidine deluje tako da pomaže imunskom sistemu tela i direktno napada rak. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka,
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova kod raka.
• stimulisanjem dela imunskog sistema da napadne ćelije raka.

Vaš lekar će Vam dati posebna upuststva, naročito o efektima talidomida na nerođenu decu (opisano je u Programu prevencije trudnoće za lek Thalidine).

Dobićete edukativnu brošuru za pacijente od svog lekara. Pročitajte je pažljivo i pridržavajte se odgovarajućih uputstava.

Ako ne razumete u potpunosti ta uputstva, obratite se svom lekaru kako bi Vam ih ponovo objasnio pre nego što uzmete talidomid. Vidite takođe i dodatne informacije u ovom odeljku pod naslovom „Upozorenja i mere opreza“ i „Trudnoća i dojenje“.

Lek Thalidine ne smete uzimati:

• ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer lek Thalidine uzrokuje urođene mane i smrt ploda,
• ako ste u reproduktivnom periodu, osim ako možete da se pridržavate potrebnih mera za sprečavanje trudnoće (opisane u delu 2 pod naslovom „Upozorenja i mere opreza“ i „Trudnoća i dojenje“),
• ako ste u reproduktivnom periodu, lekar će uz svaki recept zabežiti da su preduzete sve potrebne mere i daće Vam tu potvrdu,
• ako ste alergični (preosetljivi) na talidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Nemojte uzimati lek Thalidine ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja leka Thalidine.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete ovaj lek u sledećim slučajevima:

Za žene koje uzimaju lek Thalidine

Pre početka lečenja treba da pitate svog lekara da li biste mogli da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno. Čak i ako nemate menstrualno krvarenje nakon lečenja raka, možete zatrudneti.

Ako ste u reproduktivnom periodu:

• Vaš lekar će se pobrinuti da se podvrgnete testovima za utvrđivanje trudnoće:
• pre lečenja,
• svake 4 nedelje tokom lečenja,
• 4 nedelje nakon završetka lečenja.
• Morate upotrebljavati jednu efikasnu metodu kontracepcije:
• tokom najmanje 4 nedelje pre početka lečenja,
• tokom lečenja,
• još najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja. Lekar će Vam reći koju metodu kontracepcije da upotrebljavate.

Ako ste u reproduktivnom periodu, Vaš lekar će uz svaki recept zabeležiti da su preduzete potrebne prethodno opisane mere.

Za muškarce koje uzimaju lek Thalidine

Talidomid prelazi u spermu. Zbog toga ne smete da stupate u polne odnose bez zaštite, čak i ako ste imali vazektomiju.

• Mora da se izbegava trudnoća i bilo kakvo izlaganje leku tokom trudnoće. Uvek upotrebljavajte prezervativ:
• tokom lečenja,
• još najmanje 7 dana nakon završetka lečenja.
• Ne smete donirati spermu:
• tokom lečenja,
• još najmanje 7 dana nakon završetka lečenja.

Za sve pacijente

Obratite se svom lekaru pre uzimanja leka Thalidine ukoliko:

• ne razumete savet o kontracepciji koji ste dobili od svog lekara ili niste u stanju da se pridržavate tog saveta;
• ste imali srčani udar, ste ikada u prošlosti imali krvni ugrušak ili pušite, imate povišeni krvni pritisak ili veliku vrednost holesterola. Tokom lečenja lekom Thalidine imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama (vidite takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ste pre imali ili sada imate neuropatiju, tj. oštećenje živaca koje uzrokuje trnce, poremećenu koordinaciju ili bolove u šakama ili stopalima (vidite takođe odeljak 4„Moguća neželjena dejstva“);
• ste imali ili sada imate usporene srčane otkucaje (to može biti simptom bradikardije);
• imate visoki krvni pritisak u plućnim arterijama (vidite takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• imate smanjen broja belih krvnih ćelija (neutropenija) praćen povišenom telesnom temperaturom i infekcijom;
• imate smanjenje broja krvnih pločica. Bićete skloni krvarenju i dobijanju modrica;
• imate ili ste imali oštećenje jetre (poremećaj jetre) uključujući poremećene rezultate testova jetre;
• imate ili ste pre imali teške reakcije na koži koje se zovu Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza ili reakcija na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (poznata i pod nazivom DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek). (Opis simptoma vidite u odeljku 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• se za vreme uzimanja leka Thalidine pojavila alergijska reakcija kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili otežano disanje;
• ste osećali pospanost;
• ste imali groznicu, jezu ili jaku drhtavicu uz moguću komplikaciju u obliku niskog krvnog pritiska i osećaja zbunjenosti (to mogu biti simptomi teških infekcija);
• imate ili ste prethodno imali virusnu infekciju, posebno infekciju virusom varičele zoster, hepatitisa B ili HIV-a. Ako niste sigurni, obratite se lekaru. Lečenje lekom Thalidine može dovesti do toga da virus ponovo postane aktivan kod pacijenata koji ga prenose, što rezultira ponovnom pojavom infekcije. Lekar mora proveriti da li ste ikad imali infekciju hepatitisom B.
• Ako imate tegobe s bubrezima ili jetrom (vidite takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“ ).

Možda će, pre nego što uzmete talidomid, biti potrebno da se proveri funkcija Vaše štitne žlezde i da se prati njena funkcija tokom lečenja.

Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako Vam se u bilo kom trenutku za vreme ili nakon lečenja pojavi: zamagljen vid, gubitak vida ili dvostruka slika, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu hodanja ili problemi s ravnotežom, trajna utrnulost, smanjen osećaj ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili konfuzija. Sve to mogu da budu simptomi ozbiljnog i stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) koje može biti sa smrtnim ishodom. Ako ste imali te simptome pre početka lečenja lekom Thalidine, obavestite svog lekara o svim promenama simptoma.

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku količinu tumora u telu, uključujući i kostnu srž. To može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i uzrokuju neuobičajene količine hemijskih supstanci u telu što za posledicu može dovesti do otkazivanja bubrega (to stanje zove se sindrom lize tumora) (vidite takođe odeljka 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Vaš lekar treba da proceni da li se kod Vas tokom terapije lekom Thalidine mogu razviti dodatni tipovi hematoloških malignih bolesti (koji se nazivaju akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindromi) (vidite takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ne smete donirati krv tokom lečenja lekom Thalidine i najmanje 7 dana nakon završetka lečenja.

Ako niste sigurni da li se odnosi navedeno na Vas, pre uzimanja leka Thalidine obratite se svom lekaru.

Deca i adolescenti

Lek Thalidine se ne preporučuje za upotrebu kod dece i osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Thalidine

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje lekove koji se dobijaju bez recepta, uključujući i biljne lekove.

Ne zaboravite da kažete svom lekaru ako uzimate bilo koje lekove koji:

• uzrokuju pospanost jer talidomid može pojačati njihove efekte. To uključuje sedative (kao što su anksiolitici, hipnotici, antipsihotici, H1 antihistaminici, opioidni derivati i barbiturati);
• usporavaju srčane otkucaje (izazivaju bradikardiju, poput inhibitora kolinesteraza i beta blokatora);
• se koriste za lečenje oboljenja i komplikacija sa srcem (kao što je digoksin) ili za razređivanje krvi (kao što je varfarin);
• su povezani sa neuropatijom kao što su druge terapijske opcije za rak;
• se koriste za sprečavanje trudnoće.

Uzimanje leka Thalidine s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte da pijete alkohol dok uzimate lek Thalidine. Alkohol može da Vas učini pospanim, a lek Thalidine može tu pospanost još više da pojača.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Talidomid uzrokuje teške urođene mane ili smrt nerođene bebe.

• Samo jedna kapsula leka koju uzme trudnica može prouzrokovati teške urođene mane deteta.
• Te mane mogu da uključuju skraćene ruke ili noge, izobličene šake ili stopala, oštećenja oka ili uha i teškoće s unutrašnjim organima.

Ako ste trudni, ne smete uzimati lek Thalidine. Pored toga, ne smete ni zatrudneti dok uzimate lek Thalidine.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate da upotrebljavate jednu efikasnu metodu kontracepcije (vidite odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Thalidine“).

Morate da prekinute lečenje i odmah obavestiti svog lekara ukoliko:

• Vam je izostala menstruacija ili mislite da je izostala ili imate neuobičajeno menstrualno krvarenje ili sumnjate da ste trudni;
• imate polne odnose s osobama suprotnog pola bez upotrebe efikasne metode zaštite od začeća.

Ako zatrudnite tokom lečenja talidomidom, morate prekinuti lečenje i odmah obavestite svog lekara.

Za muškarce koji uzimaju lek Thalidine, a imaju partnerku koja bi mogla da zatrudni, vidite odeljak 2 „ Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Thalidine“. Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate talidomid, odmah obavestite svog lekara.

Dojenje

Nemojte dojiti dok uzimate lek Thalidine jer nije poznato da li talidomid prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili koristiti alate ili mašine ako osetite neželjena dejstva kao što su vrtoglavica, umor, pospanost ili zamagljen vid.

Lek Thalidine sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzmite lek Thalidine tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut. Proverite sa lekarom ili ako niste sigurni.

Koliko leka morate da uzmete

Preporučena doza je 200 mg (4 x 50 mg kapsule) na dan za odrasle starosti 75 godina i mlađe, 100 mg (2 x 50 mg kapsule) na dan za osobe starije od 75 godina. Međutim, lekar će odrediti dozu za Vas, nadgledati Vaš napredak i možda prilagoditi dozu. Lekar će Vam reći kako da uzimate lek Thalidine, kao i koliko dugo ćete morate da ga uzimate (vidite odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Thalidine“).

Lek Thalidine se uzima dnevno u ciklusima lečenja, svaki ciklus traje 6 nedelja, u kombinaciji s melfalanom i prednizonom koji se uzimaju od 1. do 4. dana svakog ciklusa od 6 nedelja.

Uzimanje ovog leka

• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz izlomljene kapsule leka Thalidine dođe u dodir s kožom, odmah temeljno isperite kožu vodom i sapunom.
• Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi porodice moraju da nose rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može zatvoriti i odložiti u skladu sa lokalnim propisima. Ruke zatim treba dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da bi mogle biti trudne ne bi trebalo da rukuju blisterom ili kapsulom.
• Uzmite ovaj lek oralno.
• Progutajte kapsule cele s punom čašom vode.
• Nemojte lomiti ili žvakati kapsule.
• Uzmite kapsule kao pojedinačnu dozu pre odlaska u krevet. To će Vam pomoći da smanjite verovatnoću da budete pospani u neko drugo vreme.

Da biste izvadili kapsulu iz blistera, pritisnite samo jedan kraj kapsule da biste je istisnuli kroz foliju. Ne pritiskajte sredinu kapsule jer to može dovesti do njenog lomljenja.

Ako ste uzeli više leka Thalidine nego što treba

Ako ste uzeli više leka Thalidine nego što treba, obratite se svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Ako je moguće, ponesite sa sobom pakovanje leka i Uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Thalidine

Ako ste zaboravili da uzmete lek Thalidine u redovno vreme, a:

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite kapsule.
• prošlo je više od 12 sati: nemojte uzimati kapsule. Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U nastavku su navedena neželjena dejstva mogu da se pojave za vreme lečenja ovim lekom

Prestanite da uzimate lek Thalidine i odmah posetite lekara ako primetite sledeća ozbiljna neželjena dejstva – možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko lečenje:

• Izuzetno intenzivne i ozbiljne reakcije na koži. Neželjena dejstva na koži mogu da se pojave kao osip, sa plikovima ili bez njih. Može se pojaviti i iritacija kože, ranice ili oticanje u ustima, grlu, očima, nosu i oko polnih organa, otoci, groznica (povišena telesna temperatura) i simptomi slični gripu. Ovi simptomi mogu biti znakovi retkih i ozbiljnih reakcija na koži: Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize ili reakcije na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima.
• Alergijske reakcije poput lokalizovanog ili generalizovanog osipa koji je praćen svrabom, angioedema i anafilaktičke reakcije (vrste ozbiljnih alergijskih reakcija koje se mogu ispoljiti u vidu simptoma kao što su

koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab).

Odmah se obratite svom lekaru ako primetite bilo koju od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• Utrnulost, trnce, poremećaj koordinacije ili bol u šakama i stopalima.

To može biti zbog oštećenja živca (nazvanog „periferna neuropatija“) što je veoma često neželjeno dejstvo. To stanje može postati veoma teško, bolno i onesposobljavajuće. Ako iskusite takve simptome, odmah se obratite lekaru koji može da smanji dozu ili prekine lečenje. Ovo neželjeno dejstvo se obično događa nakon što ste uzimali ovaj lek nekoliko meseci, ali može se dogoditi i pre. Može da se javi i neko vreme nakon završetka lečenja. Možda se neće povući ili će se povlačiti sporo.

• Iznenadnu bol u grudnom košu ili otežano disanje.

To može biti zbog krvnih ugrušaka u arterijama koje dovode krv u Vaša pluća (stanje zvano „plućna embolija“), što je često neželjeno dejstvo. Događa se tokom lečenja ili nakon završetka lečenja.

• Bol ili oticanje u nogama, naročito u potkolenicama ili listovima.

To može biti zbog krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena), što je često neželjeno dejstvo. Događa se tokom lečenja ili nakon završetka lečenja.

• Bol u grudnom košu koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili stomak, osećaj oznojenosti i nedostatka vazduha, osećaj mučnine ili povraćanje.

Ovo mogu biti simptomi srčanog udara/infarkta miokarda (što može biti zbog krvnih ugrušaka u arterijama srca).

• Teškoće s vidom ili govorom, što je prolazno.

To mogu biti simptomi moždanog udara (što može biti zbog ugruška u arteriji u mozgu).

• Groznica, drhtavica, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili neki drugi simptomi infekcije.
• Krvarenje ili nastanak modrice bez povrede.

Druga neželjena dejstva uključuju:

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata s multiplim mijelomom mogu razviti dodatne vrste raka, naročito maligne bolesti krvi, a moguće je da se taj rizik povećava uz lek Thalidine; zbog toga lekar mora pažljivo da proceni korist i rizike kada Vam se propiše lek Thalidine.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• otežano pražnjenje creva,
• vrtoglavica,
• pospanost, osećaj umora,
• drhtavica (nevoljno drhtanje),
• smanjen ili neuobičajeni osećaj dodira (dizestezija),
• oticanje šaka i stopala,
• smanjen broj krvnih ćelija. To može da znači da ste skloniji razvoju infekcija. Lekar može da pratiti broj Vaših krvnih ćelija tokom lečenja lekom Thalidine.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• otežano varenje, mučnina, povraćanje, suva usta,
• osip, suva koža,
• smanjen broj belih krvnih ćelija (neutropenija) propraćen groznicom i infekcijom,
• smanjen broj crvenih i belih krvnih ćeija i krvnih pločica u isto vreme (pancitopenija),
• osećaj slabosti, nesvestice ili nestabilnosti, gubitak energije ili snage, nizak krvni pritisak,
• temperatura, opšte loše stanje,
• konvulzije,
• osećaj nesvestice u glavi koji otežava normalno stajanje ili kretanje,
• zamućeni vid,
• infekcija u grudnom košu (zapaljenje pluća), bolest pluća,
• usporeni rad srca, srčana insuficijencija,
• depresija, zbunjenost, promene raspoloženja, anksioznost,
• oslabljen sluh ili gluvoća,
• bolest bubrega (bubrežna insuficijencija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje i oticanje bronhija (bronhitis),
• zapaljenje ćelija koje oblažu zid želuca,
• pukotina u delu debelog creva što može uzrokovati infekciju,
• opstrukcija creva,
• pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da izazove nesvesticu,
• nepravilnosti u srčanim otkucajima (srčani blok ili atrijalna fibrilacija), osećaj da ćete se onesvestiti ili nesvestica.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• oslabljen rad štitne žlezde (hipotireoidizam),
• seksualna disfunkcija, na primer impotencija,
• teška infekcija krvi (sepsa) propraćena groznicom, jezom i jakom drhtavicom koja se može zakomplikovati niskim krvnim pritiskom i konfuzijom (septični šok),
• sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom lečenja raka, a ponekad čak i bez lečenja. Ove komplikacije su uzrokovane razgradnim proizvodima raspadnutih ćelija raka i mogu uključivati sledeće: promene u biohemijskom sastavu krvi; povećana koncentracija kalijuma, fosfora i mokraćne kiseline, smanjena koncentracija kalcijuma što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, srčanog ritma, epileptičnih napada i ponekad smrti.
• oštećenja jetre (poremećaj funkcije jetre) uključujući izmenjene rezultate testova jetre,
• krvarenje iz želuca ili creva (gastrointestinalno krvarenje),
• pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti (poput nevoljnog drhtanja, depresije ili konfuzije),
• bol u gornjem delu stomaka i/ili leđa koji može biti jak i koji traje nekoliko dana, može biti propraćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i ubrzanim pulsom – ti simptomi mogu da nastanu zbog zapaljenja gušterače (pankreatitis),
• povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima koje snabdevaju pluća što može da dovede do nedostatka vazduha, umora, vrtoglavice, bola u grudnom košu, ubrzanih otkucaja srca ili oticanja nogu ili zglobova (plućna hipertenzija),
• virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusna bolest koja na koži uzrokuje bolan osip s plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitisom B (koja može prouzrokovati žutu prebojenost kože i očiju, tamnosmeđu prebojenost mokraće, bol na desnoj strani stomaka, povišenu telesnu temperaturu i osećaj mučnine ili povraćanje),
• stanje mozga sa simptomima koji uključuju promene vida, glavobolju, epileptične napade i zbunjenost, sa ili bez visokog krvnog pritiska (sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije, tj. PRES),
• stanje koje utiče na kožu, a uzrokovano je zapaljenjem malih krvnih sudova, zajedno sa bolom u zglobovima i temperaturu (leukocitoklastični vaskulitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221

Beograd Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Thalidine posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je talidomid. Jedna kapsula sadrži 50 mg talidomida.
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule:

Celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat

Sastav tela kapsule:

Želatin, titan-dioksid (E171)

Sastav kape kapsule:

Želatin, titan-dioksid (E171)

Sastav mastila za štampu:

Šelak (E904), propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Thalidine i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Želatinska kapsula, tvrda (veličina ’4’) sa belom neprovidnom kapom i belim neprovidnim telom, sa crnim mastilom odštampanom oznakom „SML“ na kapi i „28“ na telu, koja sadrži beli do skoro beli granularni prašak.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 7 pojedinačnih kapsula, tvrdih (7 x 1).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera deljiva na pojedinačne doze sa po 7 pojedinačnih kapsula, tvrdih (4 x (7 x 1), ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Upustvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

RHEI LIFE DOO, Beogradskog bataljona 4, Beograd - Čukarica

Proizvođač:

APIS LABOR GMBH

Resslstraβe 9, Ebenthal in Kärnten, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

000461262 2023 59010 007 000 515 020 04 001 od 08.02.2024.