Tensopresal 2.5mg+1.25mg kapsula, tvrda

Lek Tensopresal, 2,5 mg/1,25 mg indikovan je kao supstituciona terapija za lečenje hroničnog koronarnog sindroma (kod pacijenata sa anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacije) i/ili hronične insuficijencije srca sa smanjenom sistolnom funkcijom leve komore kod odraslih pacijenata koji su već dobro kontrolisani istovremenom primenom ramiprila i bisoprolola kao zasebnih lekova u istim dozama.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jedanput na dan.

Potrebno je da se stanje pacijenta stabilizuje ramiprilom i bisoprololom u istim dozama kao u kombinovanom leku, tokomnajmanje 4 nedelje.

Fiksna kombinacija doza nije prikladna za uvođenje terapije.

Ako je potrebno prilagođavanje doziranja, titraciju treba sprovesti sa pojedinačnimkomponentama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, doza se mora individualno prilagođavati titracijom doze pojedinačnih komponenti, ramiprila i bisoprolola.

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se mora odrediti prema klirensu kreatinina, kako je navedeno u nastavku:

Oštećenje funkcije jetre (videte odeljke 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre, lečenje kombinacijom ramiprila i bisoprolola mora se započeti pod strogim lekarskim nadzorom, maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi2,5 mg.

Kombinacija ramiprila i bisoprolola preporučuje se samo za pacijente kod kojih je tokom titracije doze ramiprila ustanovljeno da im je doza od 2,5 mg ramiprila optimalna doza održavanja.

Starije osobe

Početne doze ramiprila treba da budu manje, a titracija doze postepenija zbog veće verovatnoće neželjenih dejstava, posebnokodveoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Lek Tensopresal kod dece i adolescenata nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primena koddece i adolescenata ne preporučuje.

Način primene

Lek Tensopresaltreba uzimati kao pojedinačnu dozu jedanput na dan, ujutro pre obroka.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitor),

Akutna insuficijencija srca ili tokom epizode srčane dekompenzacije koje zahteva intravensku primenu inotropne terapije,

Kardiogeni šok,

AV blok drugog ili trećegstepena (bez pejsmejkera), Sindrom bolesnog sinusnog čvora,

Sinoatrijalniblok,

Simptomatska bradikardija, Simptomatska hipotenzija,

Teška bronhijalna astma ili teška hronična opstruktivna bolest pluća,

Teški oblici okluzivne bolesti perifernih arterija ili teški oblici Rejnoovog sindroma, Nelečeni feohromocitom (videti odeljak4.4),

Metabolička acidoza,

Angioedem povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi (videti odeljak4.4), Hereditarni ili idiopatski angioedem,

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

Istovremena primena leka Tensopresal sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1),

Istovremena primena sa sakubitril/valsartanom (videti odeljke 4.4 i 4.5),

Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak4.5),

Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak4.4).

Sva upozorenja i mere opreza povezani sa bilo kojom od pojedinačnih supstanci leka, odnose se i na lek Tensopresal.

Posebne populacije

Trudnoća

• Lečenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, ili antagonistima receptora angiotenzina II ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se nastavak primene ACE inhibitora/antagonista receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativno antihipertenzivno lečenje koje ima ustanovljen bezbedonosni profil za primenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, lečenje ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti, a zatim se po potrebi mora započeti sa altenativnom terapijom (videti odeljke4.3 i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom od hipotenzije

• Pacijenti saizrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sistemom

Kod pacijenata sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sistemom postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog pritiska i slabljenja funkcije bubrega zbog ACE inhibicije, posebno kada se ACE inhibitor ili istovremeno primenjen diuretik daju prvi put ili pri prvom povećanju doze. Značajna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, kod koje je neophodan medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog pritiska, može se očekivati u slučaju:

- pacijenata sa teškom hipertenzijom,

- pacijenata sa dekompenzovanimkongestivnominsuficijencijomsrca,

- pacijenata sa hemodinamski značajnom preprekom protoku na ulasku u ili izlasku iz leve komore (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),

- pacijenata sa jednostranom stenozom renalne arterije i drugim funkcionalnim bubregom,

- pacijenata kod kojih postoji ili bi se mogao razviti nedostatak tečnosti ili elektrolita (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),

- pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,

- pacijenata koji se podvrgavaju velikom hirurškom zahvatu ili tokom anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno se preporučuje korigovati dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak elektrolita pre uvođenja terapije (kod pacijenata sa insuficijencijom srca takve se korektivne mere moraju pažljivo odmeriti zbog rizika od preopterećenja volumenom).

• Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Zato se dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (videti odeljke4.5 i 5.1).

Ako se terapija koja dovodi do dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnom, ona se sme sprovoditi samo pod nadzorom specijalista, pa se mora često kontrolisati funkcija bubrega, elektroliti i krvni pritisak.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

• Prolazna ili trajnainsuficijencija srca nakon infarkta miokarda

• Pacijenti sa rizikom od ishemije srca ili mozga u slučaju akutne hipotenzije Početna faza lečenja zahteva pojačan medicinski nadzor.

• Starije osobe Videti odeljak4.2.

Praćenje funkcije bubrega

Pre i tokom lečenja se mora kontrolisati funkcija bubrega i prilagoditi doza, posebno u početnim nedeljama lečenja. Posebno je potrebno pažljivo praćenje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijomsrca ili nakon transplantacije bubrega.

Angioedem

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljen je angioedem (videti odeljak4.8).

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Lečenje kombinacijom sakubitrila i valsartana ne sme se započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze ramiprila. Lečenje ramiprilom ne sme se započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa mTOR inhibitorima (engl. Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors, mTOR) (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanja disajnih puteva ili jezika sa poremećajem disanja ili bez njega) (videti odeljak4.5). Potreban je oprez kada se započinje sa primenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitor.

Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljen je intestinalni angioedem (videti odeljak 4.8). Osnovni simptom kod tih pacijenata bio je bol u abdomenu (sa mučninom ili povraćanjem ili bez njih).

U slučaju pojave angioedema primena ramiprila mora se prekinuti.

Mora se odmah uvesti odgovarajuće hitno lečenje. Pacijent se mora zadržati zbog posmatranja najmanje 12 do 24 sata i smese otpustiti tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Anafilaktičke reakcije tokomdesenzitizacije

Verovatnoća i težina anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene veće su kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Pre sprovođenja desenzitizacije mora se razmotriti privremeni prekid lečenja ramiprilom.

Kontrola elektrolita: hiperkalemija

Kod nekih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril, uočena je hiperkalemija. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju, jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Uticaj obično nije značajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Međutim, hiperkalemija se može javiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, starijih pacijenata (> 70 godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetes melitusom, dehidriranih pacijenata, pacijenata sa akutnom dekompenzacijom srca, metaboličkom acidozom i/ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina. Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina se moraju

oprezno primenjivati kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i pratiti kalijumu serumu i funkciju bubrega (videti odeljak4.5).

Kontrola elektrolita: hiponatremija

Kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom uočen je sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Secretion, SIADH) i posledična hiponatremija. Preporučuje se redovna kontrola koncentracije natrijuma u serumu kod starijih pacijenata ionih sa rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza uočene su retko, kao i trombocitopenija i anemija, a takođe je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se kontrola broja leukocita kako bi se uočila moguća leukopenija. Češće kontrole preporučuju se u početnoj fazi lečenja i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, onih sa istovremenom bolešću vezivnog tkiva (npr. eritemski lupus ili sklerodermija) i onih lečenih drugim lekovima koji mogu uzrokovati promene u krvnoj slici (videti odeljak4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod ostalih pacijenata.

Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod ostalih pacijenata, moguće zato što je kod hipertoničara crne rase veća učestalost hipertenzije sa niskom koncentracijomrenina.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora prijavljen je kašalj. Taj je kašalj karakterističan, neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida terapije. Kašalj izazvan primenom ACE inhibitora se mora uzeti u obzir kao diferencijalna dijagnoza kod kašlja.

Kombinacija sa antagonistima kalcijuma, antiaritmicima I klase i antihipertenzivima sa centralnim delovanjem

Kombinacija bisoprolola sa antagonistima kalcijuma, tipa verapamila ili diltiazema, sa antiaritmicima I klase i sa antihipertenzivima sa centralnim delovanjem se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Prekid lečenja

Potrebno je izbegavati nagli prekid terapije beta-blokatorima, posebno kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, jer to može dovesti do prolaznog pogoršanja bolesti srca. Doza se mora postupno smanjivati, koristeći pojedinačne komponente, najbolje tokom razdoblja od dve nedelje, a u isto vreme, po potrebi, uvoditi alternativnu terapiju.

Bradikardija

Ako tokom lečenja broj otkucaja srca u mirovanju padne ispod 50 do 55 otkucaja u minuti i kod pacijenata se jave simptomi bradikardije, mora se smanjiti doza leka Tensopresal koristeći pojedinačne komponente sa odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stepena

S obzirom na njihov negativan dromotropni efekat, beta-blokatorise moraju oprezno primenjivati kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.

Prinzmetalova angina

Beta-blokatori mogu povećati učestalost i trajanje epizoda angine kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom. Primena selektivnih blokatora beta-1 adrenergičkih receptora moguća je u blagim slučajevima i samo u kombinaciji sa vazodilatatorima.

Bronhospazam (bronhijalna astma, bolesti sa opstrukcijom disajnihputeva)

U slučaju bronhijalne astme ili drugih hroničnih opstruktivnih bolesti pluća koje mogu izazvati simptome mora se istovremeno dati i terapija u vidu bronhodilatatora. Povremeno kod pacijenata sa astmom koji uzimaju beta-blokatore može doći do porasta otpora u disajnim putevima pa može biti potrebno povećati dozu beta-2 agonista.

Pacijentisa dijabetes melitusom

Preporučuje se oprez kada se lek Tensopresal primenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom kojima koncentracija glukoze u krvi jako varira. Beta-blokatori mogu prikriti simptome hipoglikemije.

Strogo gladovanje

Savetuje se oprez kod pacijenata koji strogo gladuju.

Okluzivna bolest perifernih arterija

Uz primenu beta-blokatora može doći do pogoršanja simptoma, pogotovo na početku terapije.

Anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju opštoj anesteziji beta-blokatori smanjuju učestalost aritmija i ishemije miokarda tokom indukcije i intubacije i u postoperativnom periodu. Sadašnje su preporuke da se primena beta-blokatora nastavi u perioperativnom periodu. Anesteziolog mora biti upoznat sa primenom beta-blokatora zbog mogućih interakcija sa drugim lekovima koje mogu dovesti do bradiaritmije, slabljenja refleksne tahikardije i smanjenja refleksne sposobnosti kompenzacije u slučaju krvarenja. Ako se smatra da je potrebno prekinuti terapiju beta-blokatorima pre zahvata, to se mora učiniti postupno i završiti otprilike 48 sati preanestezije.

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većem hirurškom zahvatu ili tokom anestezije lekovima koji dovode do hipotenzije, ramipril može blokirati stvaranje angiotenzina II do kojeg dolazi zbog kompenzatornog otpuštanja renina. Lečenje se mora prekinuti jedan dan pre hirurškog zahvata. Ako dođe do hipotenzije za koju se smatra da je uzrokovana opisanim mehanizmom, moguće ju je korigovatiekspanzijom volumena.

Psorijaza

Kod pacijenata sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, beta-blokatori se smeju davati samo nakon pažljive procene koristi i rizika.

Feohromocitom

Kod pacijenata kod kojih se zna ili sumnja da imaju feohromocitom, bisoprolol se uvek mora davati u kombinaciji sa blokatorom alfa receptora.

Tireotoksikoza

Lečenje bisoprololom može prikriti simptome tireotoksikoze.

Insuficijencija srca

Nema terapijskog iskustva sa primenom bisoprolola za lečenje insuficijencije srca kod pacijenata sa sledećim bolestima i poremećajima:

insulin zavisni dijabetes melitus (tip I), teško oštećena funkcija bubrega,

teško oštećena funkcija jetre, restriktivna kardiomiopatija, kongenitalna bolest srca,

hemodinamski značajna organska bolest valvula, infarkt miokarda u poslednja 3 meseca.

Laktoza

Lek Tensopresal sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Lek Tensopresal sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u odnosu na primenu jednog leka koji deluje na sistem renin-angiotenzin-aldosteron sistem(videti odeljke4.3, 4.4 i 5.1).

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i valsartanomje kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Lečenje ramiprilom ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitril/valsartana. Uzimanje kombinacije sakubitrila i valsartana ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati od poslednje doze ramiprila.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran sulfatom povećava rizik od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takvo lečenje neophodno, mora se razmotriti korišćenje druge vrste membrane za dijalizu ili primenu antihipertenziva iz druge grupe.

Diuretici koji štede kalijum, preparati za nadoknadu kalijumaili zamene zaso koji sadrže kalijum

Bez obzira na to što koncentracije kalijuma u serumu obično budu unutar granica normale, kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom može doći do hiperkalemije. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), preparati za nadoknadu kalijuma ili zamene za so koji sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Mora se primeniti oprez i kad se ramipril daje istovremeno sa drugim lekovima koji podižu koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, slično amiloridu. Zato se kombinacija ramiprila sa prethodno spomenutim lekovima ne preporučuje. Ako je indikovana istovremena primena, moraju se primenjivati uz oprez i često kontrolisati koncentracije kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracijekalijuma u serumu.

Heparin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do hiperkalemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Očekuje se povećan rizik od hipotenzije.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i druge supstance koje mogu uticati na krvnu sliku

Povećana je verovatnoća hematoloških reakcija.

Soli litijuma

ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litijuma, pa se toksično dejstvo litijuma može povećati. Moraju se kontrolisati koncentracijelitijuma.

Antidijabetici uključujući insulin

Istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika može pojačati uticaj na snižavanje koncentracije glukoze i povećati rizik od hipoglikemije. Takav se uticaj čini verovatnijim tokom prvih nedelja kombinovanog lečenja ikod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Istovremena primena bisoprolola sa insulinom i oralnim antidijabeticima može pojačati uticaj na snižavanje koncentracijeglukozeu krvi. Blokada beta adrenergičkih receptora može prikriti simptome hipoglikemije.

Preporučuje se praćenje koncentracijeglukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatornilekovi i acetilsalicilna kiselina

Primena leka Tensopresal istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) može oslabiti antihipertenzivno dejstvo bisoprolola i ramiprila. Nadalje, istovremeno lečenje ACE inhibitorima i NSAIL-lekovima može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i hiperkalemije. Kombinacija se mora primenjivati oprezno, posebno kod starijih osoba. Pacijenti moraju biti odgovarajuće hidrirani i mora se razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja konkomitantnog lečenja ipovremeno nakon toga.

Racekadotril: mTOR inhibitori

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (engl; Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors, mTOR inhibitori) (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena ACE inhibitora s određenim anesteticima, tricikličkim antidepresivima i antipsihoticima može rezultirati dodatnim snižavanjem krvnog pritiska.

Istovremena primena bisoprolola s anesteticima može dovesti do slabljenja refleksne tahikardije i povećanog rizika od hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa bisoprololom može oslabiti dejstva oba leka.

Simpatomimetici koji deluju i na beta- i na alfa-adrenergičke receptore (npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija sa bisoprololom može naglasiti vazokonstriktorna dejstva ovih lekova posredovana delovanjem na alfa-adrenergičke receptore, koji dovode do porasta krvnog pritiska i egzacerbacije intermitentne klaudikacije. Smatra se da su takve interakcije verovatnije uz neselektivne beta-blokatore.

Simpatomimetici mogu oslabiti antihipertenzivna dejstva ACE inhibitora.

Antihipertenzivi sa centralnim delovanjem kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istovremena primena antihipertenziva sa centralnim delovanjem može pogoršati insuficijenciju srca smanjenjem centralnog simpatičkog tonusa (usporavanje pulsa i smanjenje minutnog volumena, vazodilatacija). Nagli prekid primene, posebno pre smanjivanja doze beta-blokatora može povećati rizik od povratne hipertenzije.

Antiaritmici I grupe (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon)

Uticaj na vreme atrioventrikularnog sprovođenja i negativnoinotropnodejstvo mogu biti pojačani.

Antagonisti kalcijuma tipa verapamila i u manjoj meri tipa diltiazema

Negativan uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravenska primena verapamila kod pacijenata kod kojih je u toku lečenje beta-blokatorima može dovesti do jake hipotenzije i atrioventrikularnog bloka.

Antagonisti kalcijuma tipa dihidropiridina kao što su felodipin i amlodipin

Istovremena primena može povećati rizik od hipotenzije, a ne može se isključiti ni povećanje rizika od daljegpogoršanja ejekcione funkcije komora kod pacijenata sa insuficijencijomsrca.

Antiaritmici klase III (npr. amjodaron)

Dejstvona vreme atrioventrikularnog sprovođenja može biti pojačan.

Parasimpatomimetici

Istovremena primena može usporiti atrioventrikularno sprovođenje i povećati rizik od bradikardije.

Topikalni beta-blokatori (npr. kapi za oči za lečenje glaukoma) Istovremena primena može pojačati sistemskodejstvo bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Smanjena srčana frekvencija, produžavanjeatrioventrikularnog sprovođenja.

Meflokin

Povećan rizik od bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (osim MAO-B inhibitora) Pojačanohipotenzivnodejstvobeta-blokatora, ali i povećan rizik od hipertenzivne krize.

Trudnoća

Na osnovu postojećih podataka o aktivnim supstancama, primena leka Tensopresal ne preporučuje se tokomprvog trimestra trudnoće, a kontraindikovana je tokomdrugog i trećeg trimestra trudnoće.

Bisoprolol

Bisoprolol ima farmakološka dejstva koja mogu štetno delovati na trudnoću i/ili fetus/novorođenče (smanjena perfuzija placente povezana je sa usporenim razvojem ploda, intrauterinom smrću, abortusom ili prevremenim porođajem, a kodfetusa i novorođenčeta može doći do neželjenih dejstava (npr. hipoglikemija i bradikardija)). Ako je lečenje blokatorima beta adrenenergičkih receptora neophodno, bolje je primeniti selektivne blokatore beta-1 adrenergičkih receptora.

Bisoprolol se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako je to neophodno. Ako se lečenje bisoprololom smatra neophodnim, mora se pratiti uteroplacentalni protok krvi i rast fetusa. U slučaju štetnog uticaja na trudnoću ili fetus mora se razmotriti primena drugih lekova. Novorođenče se mora pažljivo pratiti.

Simptomi hipoglikemije i bradikardije generalnose mogu očekivati unutar prva tri dana.

Ramipril

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće ne omogućavaju donošenje zaključaka, međutim, lagano povećanje rizika ne može se isključiti. Osim ako se nastavak primene terapije ACE inhibitorima ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću moraju preći na alternativno antihipertenzivno lečenje koje ima ustanovljen bezbedonosni profil za primenu u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, lečenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti ipo potrebi započeti sa alternativnomterapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi dovodi do fetotoksičnosti (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalne toksičnosti (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak

5.3). Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se provera funkcije bubrega i razvoja lobanje ultrazvukom. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore moraju sepažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti i odeljke4.3 i 4.4).

Dojenje

LekTensopresalne preporučuje se tokomdojenja.

Nije poznato da li se bisoprolol izlučuje u majčino mleko. Zato se tokom primene bisoprolola dojenje ne preporučuje.

S obzirom da nema dostupnih informacija o primeni ramiprila tokom dojenja, ramipril se ne preporučuje, već se preporučuje alternativno lečenje sa bolje ustanovljenim bezbedonosnim profilom za primenu tokomdojenja, posebnou slučaju dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođenih beba.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju leka Tensopresalna plodnost.

Lek Tensopresal nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata može doći do individualnih reakcija povezanih sa niskim krvnim pritisakom, posebno na početku lečenja ili nakon promene leka, kao i u kombinaciji sa alkoholom. Posledično, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti narušena.

Sažetak bezbednosnogprofila

Najčešća neželjena dejstva bisoprolola uključuju glavobolju, vrtoglavicu, pogoršanje insuficijencije srca, hipotenziju, hladne ekstremitete, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, dijareju, konstipaciju, asteniju i umor.

Bezbedonosni profil ramiprila uključuje perzistentan suvi kašalj i reakcije zbog hipotenzije. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem, hiperkalemiju, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije uočene su pri odvojenom davanju bisoprolola ili ramiprila tokom kliničkih ispitivanja i/ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet, a navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema iprema sledećoj učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do< 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju kombinacijom ramipril/bisoprolol kodljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Generalno su najčešći znakovi koji se očekuju kod predoziranja beta-blokatorom bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna insuficijencija srca i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja bisoprololom (maksimalna doza: 2000 mg) kod pacijenata koji su imali hipertenziju i/ili koronarnu bolest srca, koji su se manifestovali bradikardijom i/ili hipotenzijom, a svi su se pacijenti oporavili. Osetljivost na pojedinačnu veliku dozu bisoprolola je jako različita između pojedinaca, a pacijentisa slabošću srca verovatno su veoma osetljivi.

Terapija

Ako dođe do predoziranja lečenje bisoprololom se mora prekinuti i uvesti suportivno i simptomatsko lečenje. Ograničeni podaci pokazuju da se bisoprolol teško uklanja dijalizom. Na osnovu očekivanog

farmakološkog delovanja i preporuka za druge beta-blokatore, zavisno od kliničkesituacije, moraju se razmotriti sledeće opšte mere.

Bradikardija: Intravenska primena atropina. Ako odgovor nije adekvatan, oprezno se može primeniti izoprenalin ili neki drugi lek sa pozitivnim hronotropnim efektom. U nekim slučajevima može biti potrebno postavljanje pejsmejkera transvenskim putem.

Hipotenzija: Moraju se primeniti intravenski rastvori i vazopresori. Može biti korisna intravenska primena glukagona.

AV blok (drugog ili trećeg stepena): pacijenti se moraju pažljivo pratiti i lečiti infuzijom izoprenalina ili transvenskim postavljanjem srčanog pejsmejkera.

Akutno pogoršanje insuficijencije srca: Intravenska primena diuretika, inotropnih lekova, vazodilatatora.

Bronhospazam: Primena bronhodilatatora kao što su izoprenalin, beta-2 simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: Intravenska primena glukoze.

Ramipril

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (uz izraženu hipotenziju, šok), bradikardiju, poremećaje elektrolita i insuficijenciju bubrega.

Terapija

Pacijent se mora pažljivo pratiti, a lečenje mora biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mere uključuju primarnu detoksikaciju (lavaža želuca, primena adsorbensa) i mere za uspostavu hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu alfa-1 adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, hemodijalizom se slabo uklanja iz cirkulacije.

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, ostale kombinacije; ATC šifra: C09BX05

Mehanizam dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol je visokoselektivan blokator beta-1 adrenergičkih receptora, nema intrinzičnu stimulacijsku aktivnost ni značajan uticaj na stabilnost membrane. Ima samo nizak afinitet prema beta-2 receptorima glatkih mišića bronhija i krvnih sudova, kao i prema beta-2 receptorima povezanim sa regulacijom metabolizma. Stoga se obično ne očekuje uticaj bisoprolola na otpor disajnih puteva niti na metaboličke procese posredovane beta-2 receptorima. Bisoprolol zadržava beta-1 selektivnost i u rasponu doza većem od terapijskog.

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit proleka ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: enzim angiotenzin konvertaza, kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizira konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu, angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

S obzirom da angiotenzin II podstiče i izlučivanje aldosterona, ramiprilat uzrokuje smanjenje lučenja aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorom bio je slabiji kod pacijenata crne

(afro-karipske) rase sa hipertenzijom (obično populacija hipertoničara sa smanjenom koncentracijom renina) nego kod ostalih pacijenata.

Farmakodinamska dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol nema značajnih negativnih inotropnih efekata.

Bisoprolol postiže maksimalna dejstva 3 do 4 sata nakon primene. Zbog poluvremena eliminacije od 10 do 12 sati, bisoprolol deluje 24 sata.

Maksimalna dejstva bisoprolola na snižavanje krvnog pritiska generalnose postižu nakon 2 nedelje. Pri akutnoj primeni kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca bez hronične insuficijencije srca bisoprolol usporava srčanu frekvenciju i smanjuje udarni volumen, a time i minutni volumen i potrošnju kiseonika. Kod dugotrajne primene početno povišen periferni otpor opada. Predloženi mehanizam delovanja u osnovi antihipertenzivnog dejstva beta-blokatora je smanjenje aktivnosti renina u plazmi.

Bisoprolol smanjuje simpatičko-adrenergički odgovor blokiranjem srčanih beta adrenergičkih receptora. To dovodi do usporavanja srčane frekvencije i smanjenja kontraktilnosti uzrokujući smanjenje potrošnje kiseonika u miokardu, što je poželjno dejstvo u slučaju angine uzrokovane koronarnom bolešću srca.

Ramipril Hipertenzija

Primena ramiprila uzrokuje izraženo smanjenje perifernog arterijskog otpora. Generalno nema velikih promena bubrežnog protoka i brzine glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju bez kompenzatornog porasta srčane frekvencije.

Kod većine pacijenata početak antihipertenzivnog delovanja pojedinačne doze postaje uočljiv 1 do 2 sata nakon oralne primene. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze obično se dosegne 3 do 6 sati nakon oralne primene. Antihipertenzivnodejstvo pojedinačne doze obično traje 24 sata.

Maksimalnoantihipertenzivno dejstvo kontinuiranog lečenja ramiprilom generalnose postiže nakon 3 do 4 nedelje. Dokazano je da je antihipertenzivno dejstvo održano tokom dugotrajne terapije u trajanju od 2 godine.

Nagli prekid primene ramiprila ne uzrokuje nagao i preteran povratni porast krvnog pritiska.

Srčana insuficijencija

Uz uobičajenu terapiju diureticima i po potrebi srčanim glikozidima, za ramipril se pokazalo da je efikasan kod pacijenata sa insuficijencijom srca II do IV stepena prema klasifikaciji New York Heart Association (NYHA). Lek ima korisno dejstvo na srčanu hemodinamiku (smanjenje pritiska punjenja leve i desne komore, smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora, povećanje minutnog volumena i poboljšan srčani indeks). Takođe smanjuje neuroendokrinu aktivaciju.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bisoprolol

U ispitivanje CIBIS II bilo je uključeno 2647 pacijenata. Od njih je 83% (n = 2202) imalo insuficijenciju srca III stepena, a 17% (n = 445) insuficijenciju srca IV stepena prema NYHA klasifikaciji. Pacijenti su imali stabilnu simptomatsku sistolnu insuficijenciju srca (ejekciona frakcija < 35%, mereno ultrazvukom). Ukupna smrtnost smanjila se sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje 34%). Uočeno je smanjenje učestalosti iznenadne smrti (3,6% naspram 6,3%, relativno smanjenje 44%) i smanjenje broja epizoda insuficijencije srca za koje je bila potrebna hospitalizacija (12% naspram 17,6%, relativno smanjenje 36%). Konačno, pokazalo se i značajno poboljšanje

funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Tokomuvođenja i titracije doze bisoprolola uočene su hospitalizacije zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne dekompenzacije (4,97%), ali one nisu bile učestalije nego u grupikoja je primala placebo (0%; 0,3% i 6,74%). Broj smrtonosnih i onesposobljavajućih moždanih udara tokom celog razdoblja ispitivanja bio je 20 u grupi pacijenata koji su primali bisoprolol i 15 u grupipacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanje CIBIS III bilo je uključeno 1010 pacijenata starosti≥ 65 godina sa blagom do umerenom hroničnom insuficijencijom srca (II ili III stepen prema NYHA klasifikaciji) i ejekcionom frakcijom leve komore ≤ 35% koji prethodno nisu bili lečeni ACE inhibitorima, beta-blokatorima niti blokatorima receptora angiotenzina. Pacijenti su bili lečeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tokom6 do 24 meseca nakon početnih 6 meseci lečenja samo bisoprololom ili samo enalaprilom. Uočena je tendencija povećanja učestalosti pogoršanja hronične insuficijencije srca kada se tokom početnih 6 meseci lečenja primenjivao bisoprolol. Neinferiornost lečenja najpre bisoprololom u odnosu na lečenje najpre enalaprilom nije dokazana u analizama prema protokolu iako su te dve strategije početnog lečenja hronične insuficijencije srca na kraju ispitivanja pokazale sličnu učestalost kombinovane primarne mere ishoda, smrti i hospitalizacije (32,4% u grupi lečenoj najpre bisoprololom naspram 33,1% u grupi lečenoj najpre enalaprilom, populacija prema protokolu). Ispitivanje pokazuje da se bisoprolol može primenjivati i kod starijih pacijenata sa blagom do umerenom hroničnom insuficijencijom srca.

Ramipril Hipertenzija

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila potvrđena je velikim nekomparativnim ispitivanjima sprovedenim u opštoj praksi kao i u strože kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Približno 85% pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom dobro je odgovorilo na lečenje ramiprilom u dozi od 2,5 ili 5 mg na dan. Učestalost odgovora na monoterapiju ramiprilom niža je kod pacijenata sa teškom hipertenzijom (oko 40%) iako se efekat snižavanja krvnog pritiska može pojačati dodavanjem diuretika. Kombinacija ACE inhibitora i tiazida takođe smanjuje rizik od hipokalemije koju izaziva lečenje diureticima.

Kada se pojedinačna oralna doza ramiprila od 2,5 do 20 mg primeni kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom sistolni i dijastolni krvni pritisak snižavaju se zavisno od doze, bez uticaja na normalno cirkadijalno kretanje krvnog pritiska i srčane frekvencije. Antihipertenzivni odgovor bio je najveći 4 do 8 sati od primene i još uvek uočljiv 24 sata nakon doziranja.

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila očuvana je kod pacijenata sa dijabetes melitusom, a podaci pokazuju da lek ima koristan efekat na smanjenje izlučivanja albumina urinom kod dijabetičara sa nefropatijom.

Ramipril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Ramipril se dobro podnosi u opštoj praksi, sa 5% ili manje pacijenata koji prekinu terapiju zbog nepodnošenja leka.

Insuficijencijasrca

Korisna dejstva ramiprila kod insuficijencije srca uključuju:

- redukciju naknadnog opterećenja (afterload), što povećava udarni volumen komora i ejekcionu frakciju,

- redukciju prethodnog opterećenja (preload), što smanjuje plućnu i sistemsku kongestiju i edeme,

- poboljšanje odnosa snabdevanja i potrebe za kiseonikomprimarno putem smanjenja potrebe zbog smanjenja opterećenja volumenom i pritiskom,

- prevencija štetnog remodelovaanja srca koje podstiče angiotenzinII.

Kod pacijenata sa umerenom do teškom kongestivnom insuficijencijum srca, pojedinačna oralna doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg ima korisno dejstvo na smanjenje opterećenja volumenom i pritiskom sa refleksnim porastom minutnog volumena.

Ramipril se pokazao efikasnim kod pacijenata nakon infarkta miokarda jer pomaže da se smanji štetno remodelovanje srca do kojeg dolazi nakon infarkta. U velikom ispitivanju efikasnosti ramiprila kod akutnog infarkta (engl. Acute Infarction Ramipril Efficacy, AIRE) pokazalo se da ramipril u dozi od 5 mg ili 10 mg na dan značajno smanjuje rizik od smrti bilo kojeg uzroka za 27% kod pacijenata sa

kliničkim dokazima insuficijencije srca nakon akutnog infarkta miokarda. Korisno dejstvo ramiprila primećeno je nakon 30 dana lečenja i bilo je jače kod pacijenata sa većim oštećenjem komora nakon infarkta.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti /nefroprotekcija

Sprovedeno je placebom kontrolisano ispitivanje preventivnog dejstva (ispitivanje HOPE) kod 9200 pacijenata kojima je uz standardnu terapiju dodan ramipril. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti nakon aterotrombotske kardiovaskularne bolesti (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili sa dijabetes melitusom i još najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (potvrđena mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana koncentracija ukupnog holesterola, smanjena koncentracija lipoproteina velike gustine ili pušenje cigareta).

Ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje učestalost infarkta miokarda, smrti zbog kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, samostalno ili kombinovano (kombinirani primarni događaji).

Podaci iz kliničkih ispitivanjao dvostrukoj blokadi renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) Primena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II ispitana je u dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET; (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D; (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Ispitivanje ONTARGET sprovedeno je kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću ili dijabetes melitusom tipa 2 sa dokazima oštećenja pogođenih organa u anamnezi. Ispitivanje VA NEPHRON-D sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabesnomnefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala značajan koristan efekat na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a uočen je veći rizik od hiperkalemije, akutne slabosti bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na slična farmakodinamska dejstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zato se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnomnefropatijom.

Ispitivanje ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) dizajnirano je da bi se ispitala korist od dodavanja aliskirena uz standardnu terapiju ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano učestaliji u grupi pacijenata koji su primali aliskiren nego u grupi pacijenata koji su primali placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji koji su ih pratili (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) bili su češće prijavljeni u grupipacijenata koji su primali aliskiren nego u grupi pacijenata koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u koje su uključena 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% primarna hipertenzija) uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti su primali malu, srednju ili veliku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju onima pri rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg kod odraslih prema telesnoj masi. Na kraju 4. nedelje ramipril nije bio efikasan po pitanju parametra praćenja snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je snizio dijastolni krvni pritisak uz najveću dozu. I srednje i velike doze ramiprila značajno su snizile i sistolni i dijastolni krvni pritisak kod dece sa potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj uticaj se nije pokazao u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju sa povećanjem doza i prekidom primene (engl. withdrawal study) u trajanju od 4 nedelje, kod 218 pedijatrijskih pacijenata

uzrasta od 6 do 16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom) u kojem je došlo do malog povratnog porasta („rebound“) dijastolnog i sistolnog pritiska, ali ne i statistički značajnog povratka na početne vrednosti, uz sve tri ispitivane doze [mala doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) ili velika doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila zasnovane na telesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearnost doze i odgovora u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

Bisoprolol

Resorpcija

Bisoprol se iz gastrointestinalnog trakta resorbuje gotovo u potpunosti (> 90%), a s obzirom na slab metabolizam prvog prolaska kroz jetru (približno 10-15%) bioraspoloživost nakon oralne primene iznosi 85-90%. Hrana ne utiče na bioraspoloživost. Maksimalna koncentracija u plazmi postiže se unutar 2-3 sata. Međutim, prijavljeno je i da brzina i obim resorpcije bisoprolola u gastrointestinalnom traktu veoma zavise odpH vrednosti ida mogu varirati.

Nakon oralne primene 10 mg bisoprolol-fumarata kod zdravih ispitanika natašte, srednja vrednost maksimalne koncentracije bisoprolola u plazmi (Cmax) od približno 31,86 nanograma/mL postiže se unutar približno 2 sata (Tmax).

Distribucija

Volumen distribucije je 3,2 L/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine plazme iznosi oko 30%, a odnos metabolizma u jetri i izlučivanja putem bubrega je 1:1.

Ispitivanja na životinjama pokazuju da se bisoprolol brzo distribuira po celom organizmu, ali da slabo prolazi kroz posteljicu i da lek prolazi krvno-moždanu barijeru samo u manjoj meri u poređenju sa metoprololom i propranololom.

Biotransformacija

Bisoprolol je umereno liposolubilan. Samo umereno podleže metabolizmu u jetri. U metabolizmu bisoprolola uočeni su samo oksidativni putevi, bez naknadne konjugacije. Metaboliše se u inaktivne metabolite primarno putem CYP3A4. Takođe se metaboliše putem CYP2D6, što se ne čini klinički značajnim. Nakon O-dealkilacije sledi oksidacija u tri metabolita u obliku karboksilnih kiselina. Ta tri metabolita nemaju antagonističku aktivnost na beta adrenergičke receptore kod ljudi. Metabolizam leka kod ljudi nije stereoselektivan i nije podložan polimorfizmu gena važnih za oksidaciju tipa debrisokina. Približno 50% doze bisoprolola izlučuje se nepromenjeno urinom, a jednaki deo se metaboliše u jetri. Osim toga, s obzirom da se bisoprolol ne izlučuje pretežno putem jetre, nakon oralne primene hepatički klirens mu je umeren, a zato je i efekat prvog prolaza kroz jetru mali (≤ 10%).

Eliminacija

Bisoprolol se izlučuje iz organizma na dva načina. 50% se metaboliše u jetri u inaktivne metabolite koji se zatim izlučuju bubrezima. Preostalih 50% izlučuje se bubrezima u neizmenjenom obliku. Manje od 2% doze pronađeno je u fecesu. Ukupni klirens je približno 15 L/h. Poluvreme eliminacije iz plazme od 10-12 sati, omogućuje 24- satno dejstvo nakon primene doze jedanput na dan. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega poluvreme eliminacije iz plazme povećava se na oko 18 sati, a kod pacijenata sa cirozom jetre na oko 13 sati.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika bisoprolola je linearna i ne zavisi od uzrasta. Koncentracija u plazmi proporcionalna je primenjenoj dozi u rasponu doza od 5 do 20 mg.

Posebne populacije

Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre

Farmakokinetički parametri ispitivani su kod 18 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući cirozu. Poluvreme eliminacije T1/2 nakon 7 dana lečenja dozom od 10 mg bisoprolola na dan bio je 13,5 sati, a maksimalna koncentracija u serumu bila je 62 g/L (36 g/L kod zdravih ispitanika). To nije dovelo do klinički značajnih promena farmakodinamskih parametara.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Pacijenti na dijalizi koji su primali 2,5 mg ili 5 mg bisoprolola na dan zbog hipertenzije praćeni su tokom 12 nedelja. Farmakokinetički parametri upoređeni su sa onima u kontrolnoj grupi zdravih ispitanika. U poređenju sa parametrima u grupi dobrovoljaca, poluvreme eliminacije leka, T1/2, bilo je značajno produženo u danima bez dijalize. Vrednost Cmax kod pacijenata koji su primali dozu od 2,5 mg bisoprolola bila je gotovo jednaka vrednosti Cmax kod zdravih dobrovoljaca koji su primali dozu od 5 mg.

Oralni klirens (CL/F) bisoprolola pozitivno korelira sa klirensom kreatinina (CLcr), što ukazuje da je funkcija bubrega delimično odgovorna za varijabilnost farmakokinetike bisoprolola među pojedincima.

Starije osobe

Farmakokinetika bisoprolola kod starijih osoba ne menja se u klinički značajnoj meri. Prilagođavanje doze zbog starosne dobipacijenata nije potrebna.

Pacijenti sa insuficijencijomsrca

Kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca (III stepen prema NYHA klasifikaciji) koncentracija bisoprolola u plazmi je viši i poluživot duži u poređenju sa onima kod zdravih dobrovoljaca. Maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dnevnoj dozi od 10 mg iznosi 64 ± 21 nanograma/mL, a poluživot 17 ± 5 sati.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi postiže se unutar jednog sata. Na osnovu prikupljanja iz urina, ukupna resorpcija je najmanje 56% i ne zavisi značajno od prisutnosti hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata nakon oralne primene 2,5 mg i 5 mg ramiprila iznosi 45%.

Maksimalna koncentracija ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi, postiže se 2 do 4 sata nakon uzimanja ramiprila. Koncentracija ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene uobičajenih doza ramiprila jedanput na dan, postiže se otprilike četvrtog dana lečenja.

Distribucija

Oko73% ramiprila vezujese za proteine u serumu, a ramiprilata oko56%.

Ramiprilat se veže na enzim angiotenzin konvertazu sa visokim afinitetom pri koncentracijama sličnima koncentraciji tog enzima i polako se uspostavlja ravnoteža. Ramipril se brzo uklanja iz krvi i distribuira u različita tkiva, sa postizanjem značajno većih koncentracija ramiprila u jetri, bubrezima i plućima nego u krvi. Volumen distribucije iznosi oko 90 L, a relativni volumen distribucije ramiprilata oko 500 L.

Biotransformacija

Ramipril se gotovo potpuno metaboliše karboksilesterazama u aktivni metabolit ramiprilat i do diketopiperazin estra, diketopiperazinske kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata, koji su svi inaktivni.

Eliminacija

Nakon oralne primene ramiprila otprilike 60% leka i njegovih metabolita izluči se urinom, a otprilike 40% fecesom. Lek prikupljen iz fecesa može obuhvatati i bilijarno izlučivanje metabolita i/ili neresorbovan lek. Manje od 2% primenjene doze leka prikupljenog u urinu je neizmenjenramipril.

Metaboliti se primarno izlučuju putem bubrega. Koncentracija ramiprilata u plazmi opada u tri faze. U fazi brzog početnog opadanja zbog distribucije leka poluvreme eliminacijeiznosi od 2 do 4 sata. Zbog jakog vezivanja za angiotenzin konvertazu i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje dve faze eliminacije. U prividnoj fazi eliminacije poluvreme eliminacije je 9 do 18 sati, a u terminalnoj fazi eliminacije poluvremene eliminacije je produžen na > 50 sati. Poluvreme eliminacije ramiprilata nakon primene pojedinačne doze od 10 mg ramiprila kod zdravih dobrovoljaca procenjen je na 1,1 do 4,5 sati tokompočetne faze brze distribucije ina 110 sati tokomfaze spore eliminacije.

Nakon višekratne primene doza ramiprila jedanput na dan, efektivno poluvreme eliminacije koncentracija ramiprilata bio je 13 do 17 sati za doze od 5 do 10 mg i duži za manje doze od 1,25 do 2,5 mg. Ta razlika povezana je sa kapacitetom saturacije enzima za vezivanje ramiprilata. Koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene uobičajenih doza ramiprila jedanput na dan postiže se otprilike drugog do četvrtog dana lečenja. Ne očekuje se značajno nakupljanje ramiprilata uz ponavljano doziranje jedanput na dan kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Ispitivanja su pokazala da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu direktno povezana sa dozom. Čini se da su ukupna resorpcija ramiprila i hidroliza do ramiprilata slične u rasponu doza od 5 do 50 mg s obzirom da je maksimalna koncentracija ramiprilata u plazmi linearno povezana sa dozom ramiprila u tom rasponu. Blaga nelinearnost u odnosu između doze i koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi nakon doza od 10 i 20 mg kod zdravih dobrovoljaca bila je premala da bi upućivala na bilo kakav klinički značaj.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre metabolizam ramiprila u ramiprilat bio je usporen zbog slabije aktivnosti hepatičnih esteraza pa su koncentracije ramiprila u plazmi kod tih pacijenata bile povišene. Maksimalne koncentracije ramiprilata kod tih pacijenata ipak se nisu razlikovale od onih kodispitanika sa očuvanomfunkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega izlučivanje ramiprilata putem bubrega je usporeno, a bubrežni klirens ramiprilata proporcionalno je povezan sa klirensom kreatinina. To rezultira povišenom koncentracijom ramiprilata u plazmi koja opada sporije nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu klirensa kreatinina.

Dojenje

Nakon pojedinačne oralne doze ramiprila, nivoi ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mleku bile su nemerljive. Međutim, efekat višekratnog doziranja nije poznat.

Starije osobe

U ispitivanju farmakokinetike pojedinačnih doza sprovedenom kod ograničenog broja starijih pacijenata pokazalo se da su maksimalne koncentracije ramiprilata i PIK ramiprilata više kod starijih pacijenata. Prosečna maksimalna koncentracija i poluživot ramiprila u serumu bile su malo više kod starijih nego kod mlađih dobrovoljaca. Izlučivanje urinom nije se razlikovalo od onog kod mlađih dobrovoljaca. Zato su farmakokinetički podaci za ramipril i ramiprilat kod gerijatrijskih pacijenata (starosne dobi od 65 do 76 godina) bili slični odgovarajućim podacima kod mlađih, zdravih ispitanika. Međutim, prijavljene su i više koncentracije ramiprilata u cirkulaciji kodstarijihdobrovoljaca (srednja vrednost dobi 77 godina, raspon od 61 do 84 godine) u poređenju sa mlađim dobrovoljcima (raspon dobi od 21 do 30 godina) uprkos prividno očuvanojfunkciji bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 2 do 16 godina i telesne mase ≥ 10 kg. Nakon primene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i u velikoj meri metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi postignute su unutar 2 do 3 sata. Klirens ramiprilata bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom telesne mase(p < 0,01) kao i sa dozom (p < 0,001). Klirens i volumen distribucije rasli su sa porastom uzrasta dece u svakoj doznoj grupi. Dozom od 0,05 mg/kg kod dece postignuti su nivoi izloženosti uporedivi sa onima kod odraslih lečenih dozom ramiprila od 5 mg. Doza od 0,2 mg/kg kod dece dovela je do nivoa izloženosti većih od onih pri primeni maksimalne preporučene doze od 10 mg na dan kod odraslih.

Pacijenti sa insuficijencijom srca

Farmakokinetika ramiprila ispitivana je kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (III/IV stepen prema NYHA klasifikaciji) nakon pojedinačne oralne doze od 5 mg. Maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi bile su 57,0 ± 26,8 nanograma/mL nakon 1,4 sata, a t1/2 je bilo 2,4 ± 1,2 sata. Maksimalna koncentracija ramiprilata bila je 27,9 ± 24 nanograma/mL nakon 4,6 sati, a t1/2 aktivne supstancebilo je 6 ± 4,2 sata. Ukupno izlučivanje ramiprila i njegovih metabolita u urinu iznosilo je u proseku 39 ± 17,5% u roku od 96 sati. Kod svih pacijenata uočena je 95 %-tna inhibicija aktivnosti angiotenzin konvertaze, a 80% inhibicije trajalo je 24 sata. Koncentracije leka u plazmi i aktivnog metabolita bilesu veće i ostalesu duže merljive, sa ravnomernijom inhibicijom aktivnosti angiotenzin konvertaze nego što je prijavljeno kod zdravih dobrovoljaca. Stvaranje aktivnog metabolita, ramiprilata, nije bilo smanjeno, ali je bilo usporeno. Ti rezultati pokazuju da za ove pacijente može biti prikladna mala doza uz individualnu titraciju, sa manjimpočetnim dozama (1,25 mg do 2,5 mg), i da doze veće od 5 mg retko mogu biti potrebne.

Rasa

Antihipertenzivno dejstvo inhibitora enzima angiotenzin konvertaze generalno je slabiji kod pacijenata crne rase nego kodostalih pacijenata (videti odeljak4.4).

Bisoprolol

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti bisoprolola nisu pokazala uticaj na plodnost ni na neki drugi aspekt reprodukcije.

Kao i drugi beta-blokatori, bisoprolol je u velikimdozama pokazivao maternalnu (smanjen unos hrane i manja telesna masa) i embriofetalnu toksičnost (povećana incidencija resorpcije, smanjenje porođajne masepotomstva, kašnjenje u telesnom razvoju), ali nije bio teratogen.

Ramipril

Oralna primena ramiprila nije dovela do akutne toksičnosti kod glodara i pasa. Ispitivanja koja su uključivala dugoročnu oralnu primenu sprovedena su na glodarima, psima i majmunima. U te tri vrste uočeni su poremećaji koncentracija elektrolita u plazmi i promene u krvnoj slici. Zbog farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabeleženo je znatno uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna uz dnevne doze od 250 mg/kg na dan. Glodari su podnosili dnevne doze od 2 mg/kg na dan, psi od 2,5 mg/kg na dan, a majmuni od 8 mg/kg na dan bez štetnih efekata. Ireverzibilno oštećenje bubrega zapaženo je kod vrlo mladih pacova koji su primili jednu dozu ramiprila.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima, kunićima i majmunima nisu pokazala nikakva teratogena svojstva.

Plodnost nije bila narušena ni kod mužjaka ni kodženki pacova.

Primena ramiprila u dnevnoj dozi od 50 mg/kg telesne težine ili većoj kod ženki pacova tokom fetalnog razdoblja i laktacije dovela je do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežne karlice) kodpotomstva.

Opsežna ispitivanja mutagenosti, u kojima je korišćeno nekoliko sistema testova, nisu pokazala da ramipril ima mutagena ili genotoksična svojstva.

Procena rizika za okolinu

Lek Tensopresalsadrži poznate aktivne supstance, bisoprolol i ramipril.

Lek Tensopresalće se primenjivati kao zamena za odvojene doze bisoprolola i ramiprila, tako da neće doći do većeg rizika za okolinu.

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat polivinilalkohol

kroskarmeloza-natrijum (E 468) natrijum-stearilfumarat celuloza, mikrokristalna

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni krospovidon (tip A)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film (obloga) AquaPolish P yellow: hidroksipropilmetilceluloza (E 464) hidroksipropilceluloza (E 463) trigliceridi, srednje dužine lanca talk (E 553b)

titan-dioksid (E 171) gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

Sastav kapsule:

titan-dioksid (E 171) želatin

gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172) Quinoline yellow (E 104)

Mastilo za štampu: šelak (E 904)

gvožđe(III)-oksid, crni (E 172) propilenglikol

rastvor amonijaka, koncentrovani kalijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

2 godine

Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje jePA/Al/PVC-Aluminijumski blister u kome se nalazi10 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) iUputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tensopresalsadrži dve aktivne supstance, ramipril i bisoprolol-fumarat, u jednoj kapsuli:

- Ramipril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE). Deluje tako što širi krvne sudove, čime Vašem srcu olakšava pumpanje krvi kroz njih.

- Bisoprolol-fumarat pripada grupi lekova koji se zovu beta-blokatori. Beta-blokatori usporavaju otkucaje srca i omogućavaju da srce efikasnijepumpa krv kroz telo.

Lek Tensopresalkoristi se za lečenje hronične insuficijencijesrca sa disfunkcijom leve srčane komore (stanje u kojem srce ne može da pumpa dovoljno krvi da zadovolji potrebe organizma, što rezultira nedostatkom daha i oticanjem) i/ili za smanjivanje rizika od srčanih događaja, kao što je srčani udar, kod pacijenata sa hroničnom bolešću koronarnih arterija (stanje u kojem je snabdevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano), a koji su već imali srčani udar i/ili koji su podvrgnuti hirurškom zahvatu da bi sepoboljšalosnabdevanja srca krvlju proširivanjem krvnih sudova preko kojih se vrši tosnabdevanje.

Umesto uzimanja bisoprolol-fumarata i ramiprila kao posebnih kapsula, sada ćete uzimati samo jednu kapsulu leka Tensopresal koja sadrži obe aktivne supstance u istim dozama kao kad ste ih uzimali odvojeno.

LekTensopresal ne smete uzimati:

ako ste alergični na bisoprolol ili bilo koji drugi beta-blokator, na ramipril ili bilo koji drugi ACE inhibitor, ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6),

ako imate slabost srca (insuficijencija srca) koja se iznenada pogorša i/ili zahteva bolničko lečenje,

ako doživite kardiogeni šok (ozbiljna bolest srca uzrokovana jako niskim krvnim pritiskom),

ako imate bolest srca zbog koje Vam je brzina otkucaja srca usporena ili nepravilna (atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stepena, sinoatrijalni blok, sindrom bolesnog sinusnog čvora),

ako imate jako usporenu brzinu otkucaja srca, ako imate veoma nizak krvni pritisak,

ako imate tešku astmu ili tešku hroničnu bolest pluća,

ako imate težak poremećaj cirkulacije u šakama i stopalima (kao što je Rejnoov sindrom), zbog kojeg Vam prsti na rukama i nogama mogu trnuti ili postati bledi ili plavi,

ako imate nelečen feohromocitom, redak tumor (srži) nadbubrežne žlezde,

ako imate metaboličku acidozu, stanje u kome dolazi do povećane kiselosti krvi,

ako ste ranije prilikom primene ACE inhibitora imali simptome kao što su zviždanje pri disanju, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrab ili jak osip na koži ili ako je neko u Vašoj porodici imao te simptome u bilo kojim drugim okolnostima (bolest koja se zove angioedem),

ako ste trudni više od 3 meseca (upotrebu leka Tensopresal treba izbegavati i u ranoj trudnoći (viditeodeljak„Trudnoća“)).

ako imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i lečite se lekom za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,

ako idete na dijalizu ili neku drugu vrstu filtracije krvi. Zavisno od toga koji se uređaj koristi, postoji mogućnost da Vam lek Tensopresalneće odgovarati,

ako imate poremećaj bubrega kod kojeg je smanjeno snabdevanje bubrega krvlju (suženje bubrežne arterije),

ako se lečite sakubitril/valsartanom, lekom za lečenje srčane slabosti (vidite „Upozorenja i mere opreza“ i „Drugi lekovi i lek Tensopresal“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajtesa svojim lekaromili farmaceutompre nego što uzmete lek Tensopresal:

ako imate šećernu bolest,

ako imate problema sa bubrezima (uključujući presađeni bubreg) ili idete na dijalizu, ako imate problema sa jetrom,

ako imate aortnu i mitralnu stenozu (suženje glavnih krvnih sudova koje odvode krv iz srca), hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili suženje bubrežne arterije (suženje arterije koja bubreg snabdeva krvlju),

ako imate izrazito povećanu koncentraciju hormona koji se zove aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam),

ako imate slabost (insuficijencija) srca ili neki drugi problem sa srcem kao što je manji poremećaj srčanog ritma ili jaku bol u grudnomkošu u mirovanju (Prinzmetalova angina),

ako patite od bolesti vezivnog tkiva kao što je sistemski eritemski lupus ili sklerodermija,

ako ste na dijetisa ograničenim unosom soli ili uzimate zamene za so kojesadrže kalijum(previše kalijuma u krvi može uzrokovati promene brzine srčanih otkucaja),

ako ste nedavno imali proliv ili povraćali ili ako ste dehidrirani (lek Tensopresal može izazvati pad krvnog pritiska),

ako treba da se podvrgnete postupku LDL afereze(uklanjanje holesterola iz krvi pomoću mašine), ako se trenutno primate terapiju za alergiju ili ćete biti podvrgnuti terapiji desenzitizacije da Vam

se oslabe reakcijealergije na ubod pčela ili osa, ako strogo postite ili ste na strogoj dijeti,

ako treba da se podvrgneteanestezijii/ili većoj hirurškoj intervenciji, ako imate poremećaj cirkulacije u ekstremitetima,

ako imate astmu ili hroničnu bolest pluća, ako imate (ili ste imali) psorijazu,

ako imate tumor nadbubrežne žlezde (feohromocitom),

ako imate poremećaj štitaste žlezde (lek Tensopresal može prikriti simptome preterane aktivnosti štitaste žlezde),

ako imate angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla s otežanim gutanjem ili disanjem). To se može pojaviti bilo kada tokom lečenja. Ako Vam se pojave takvi simptomi, morate odmah prestati da uzimatelek Tensopresali obratiti se lekaru,

ako ste pripadnik crne rase jer možete imati veći rizik od angioedema i ovaj lek kod Vas može biti manje efikasanu snižavanju krvnog pritiska nego kodosoba koje nisu crne rase,

ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje visokog krvnog pritiska:

o blokator receptora angiotenzina II (poznati i kao sartani, npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate i probleme sa bubrezima zbog šećerne bolesti.

o aliskiren.

Lekar Vam može redovno kontrolisati funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Viditei informacije pod naslovom „Nemojte uzimati lek Tensopresal“.

ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od angioedema se povećava: o racekadotril (koristi se za lečenje proliva),

o sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se za sprečavanje odbacivanja presađenog organa),

o sakubitril (lek dostupan u fiksnoj kombinaciji doza sa valsartanom), koristi se za lečenje hronične insuficijencije srca.

Nemojte naglo prekinuti uzimanje leka Tensopresal jer to može uzrokovati teško pogoršanje bolesti srca. Lečenje se ne sme naglo prekidati, posebno kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija.

Obavezno recite svom lekaru ako mislite da ste trudni (ili da biste mogli zatrudneti). Lek Tensopresal se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca jer može ozbiljno naškoditi Vašem detetu ako se uzima u tom razdoblju (vidite odeljak„Trudnoća“).

Deca i adolescenti

Primena leka Tensopresalse ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Tensopresal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi koji mogu promeniti terapijsko dejstvo leka Tensopresal, odnosno lek Tensopresal može promeniti dejstvo nekih lekova. Takva vrsta interakcija može dovesti do slabije efikasnosti jednog ili oba leka. Takođe, može i povećati rizik od neželjenih reakcija ili njihovu težinu.

Obavezno obavestitesvoglekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

lekove za kontrolu krvnog pritiska ili lekove za bolesti srca (kao što je amjodaron, amlodipin, klonidin, glikozidi digitalisa, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metildopa, moksonidin, prokainamid, propafenon, hinidin, rilmenidin, verapamil),

druge lekove koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II, aliskiren (vidite odeljke „Lek Tensopresal ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“) ili diuretike (lekove koji povećavaju stvaranje mokraće u bubrezima),

lekove koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), dodatke ishrani koji sadrže kalijum ili zamene za so koje sadrže kalijum, druge lekove koji Vam mogu povećati koncentraciju kalijuma u krvi(kao što su heparin i kotrimoksazol, takođepoznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol),

lekove koji štede kalijum koji se koriste za lečenje insuficijencije srca: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan,

simpatomimetike za lečenje kliničkog šoka (adrenalin, noradrenalin, dobutamin, izoprenalin, efedrin),

estramustin, koji se koristi u terapiji raka,

lekove koji se najčešće koriste za lečenje proliva (racekadotril) ili sprečavanje odbacivanja presađenog organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Vidite odeljak„Upozorenja i mere opreza“,

sakubitril/valsartan (koristi se za lečenje hronične insuficijencije srca). Vidite odeljke „Lek Tensopresalne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“.

litijum, koji se koristi za lečenje manije ili depresije,

određene lekove koji se koriste za lečenje depresije kao što su imipramin, amitriptilin, inhibitori monoaminooksidaze (inhibitori MAO) (osim inhibitora MAO-B),

određene lekove koji se koriste za lečenje shizofrenije (antipsihotici),

određene lekove koji se koriste za lečenje epilepsije (fenitoin, barbiturati kao što je fenobarbital), anestetike koji se koriste za hirurške intervencije,

vazodilatatore, uključujući nitrate (lekovi koji šire krvne sudove), trimetoprim, koji se koristi za lečenje infekcija,

imunosupresive (lekovi koji slabe odbrambeni mehanizam tela) kao što su ciklosporin, takrolimus, koriste se za lečenje autoimunskih poremećaja ili nakon presađivanja organa,

alopurinol, koji se koristi za lečenje gihta,

parasimpatomimetike, lekove koji se koriste za lečenje bolesti kao što su Alchajmerova bolest ili glaukom,

topikalne beta-blokatore koji se koriste za lečenje glaukoma (povišen očni pritisak), meflokin, koji se koristi za sprečavanje i lečenje malarije,

baklofen, koji se koristi za lečenje ukočenosti mišića kod bolesti kao što je multipla skleroza,

soli zlata, posebno ako se primenjuju u venu (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa),

lekove za lečenje šećerne bolesti kao što su insulin, metformin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin,

nesteroidne antiinflamatorne lekove kao što su ibuprofen ili diklofenak ili visoke doze acetilsalicilne kiseline, koji se koriste za lečenje artritisa, glavobolje, bola ilizapaljenja.

Uzimanje lekaTensopresalsa hranom, pićima i alkoholom

Preporučuje se da se lek Tensopresaluzima pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate reći svom lekaru ako mislite da ste trudni (ili da biste mogli zatrudneti). Lekar će Vam savetovati da prestanete uzimati Lek Tensopresalpre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i zatim će Vam savetovati da uzmete drugi lek umesto leka Tensopresal. Lek Tensopresal ne preporučuje se u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati kad ste trudni više od 3 meseca, jer može ozbiljno naškoditi Vašem detetu ako se uzima nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili ćete početi dojiti. Lek Tensopresal se ne preporučuje majkama koje doje i Vaš lekar za Vas može izabrati drugi lek ako želite dojiti, posebno ako je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom detetu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tensopresal obično ne utiče na budnost, ali se kod nekih pacijenata mogu javiti vrtoglavica ili slabost zbog niskog krvnog pritiska, posebno na početku lečenja ili nakon promene leka, kao i u kombinaciji sa alkoholom. Ako Vam se to dogodi, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može Vam biti smanjena.

Važne informacije o pomoćnim supstancama

Lek Tensopresalsadrži laktozu

Ukoliko Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Tensopresal, 2,5 mg/1,25 mgsadrži 43,125 mg laktoze (u obliku monohidrata). Ovo treba imati u vidu kod pacijenata sa šećernom bolešću.

Lek Tensopresalsadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna kapsula jedanput na dan. Progutajte kapsulu uz čašu vode ujutro pre jela.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ako imate umereno oštećenje funkcije bubrega lekar će Vam prilagoditi dozu leka Tensopresal. Ako imate teško oštećenje funkcijebubrega lek Tensopresal se ne preporučuje.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ako imate blago ili umereno oštećenje funkcije jetre lekar će Vas pažljivo kontrolisati na početku lečenja lekomTensopresal.

Primena koddece i adolescenata

Primena koddece i adolescenata se ne preporučuje.

Ako ste uzeliviše leka Tensopresal nego što treba

Ako uzmete više kapsula nego što Vam je propisano, odmah se obratite lekaru ili farmaceutu. Najverovatnija pojava u slučaju predoziranja je nizak krvni pritisak zbog kojeg možete osećati vrtoglavicu ili nesvesticu (ako dođe do toga može pomoći ležanje sa podignutim nogama), jako otežano disanje, drhtanje (zbog niske koncentraciješećera u krvi) i usporena brzina otkucaja srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lekTensopresal

Važno je svaki dan uzimati lek jer je redovno lečenje efikasnije. Ako ipak zaboravite da uzmete dozu leka Tensopresal, uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tensopresal

Nemojte naglo prestati da uzimate lek Tensopresal ili menjati dozu bez dogovora sa lekarom jer to može dovesti do teškog pogoršanja bolesti srca. Lečenje se ne sme naglo prekidati, posebno kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija.

Ako imate dodatna pitanja oprimeni ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

teška vrtoglavica ili nesvestica zbog niskog krvnog pritiska (često),

pogoršanje srčane slabosti (insuficijencija srca) zbog kojeg se pojačava nedostatak daha i/ili zadržavanje tečnosti(često),

oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (povremeno),

iznenadno zviždanje pri disanju, bol u grudnom košu, nedostatak daha ili otežano disanje (bronhospazam) (povremeno),

neuobičajeno brzi ili nepravilni otkucaji srca, bol u grudnom košu (angina) ili srčani udar (povremeno),

slabost ruku ili nogu ili otežan govor, što mogu biti znakovi moždanog udara (nepoznata učestalost),

zapaljenje pankreasa koja može uzrokovati jake bolove u trbuhu i leđima uz osećaj jako lošeg stanja (veoma retko),

žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) koja može biti znak hepatitisa (retko),

ozbiljne reakcije na koži, osip na koži koji često počinje pojavom crvenih pečata koji svrbe po licu, rukama ili nogama, nastajanje plikova ili ljuštenje kože (multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalana nekroliza) (nepoznata učestalost).

Lek Tensopresal obično se dobro podnosi, ali se, kao i uz svaki lek, mogu javiti različita neželjena dejstva, posebno na početku lečenja.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo navedeno u nastavku ili neko drugo koje nije navedeno, odmah obavestite lekara ili farmaceuta:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): spori otkucaji srca.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja,

vrtoglavica,

nesvestica, hipotenzija (neuobičajeno nizak krvni pritisak), posebno ako brzo ustanete ili sednete, iznenadni kratkotrajni gubitak svesti (sinkopa),

utrnulost ruku ili stopala,

osećaj hladnoće u rukama ili stopalima, kašalj,

nedostatak daha,

zapaljenjesinusa (sinuzitis) ili bronhitis, bol u grudnomkošu,

poremećaji gastrointestinalnog sistema kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, otežana probava ili probavne smetnje, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija),

alergijske reakcije kao što su osip na koži, svrab, grčevi u mišićima, bol u mišićima (mijalgija),

osećaj umora, umor,

povećana koncentracija kalijuma u krvi vidljiv u analizama krvi(reverzibilne po prekidu terapije).

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): vertigo,

poremećaji ukusa,

trnci i bockanje (parestezije), poremećaji vida,

začepljen nos, otežano disanje ili pogoršanje astme, rinitis (kijavica), otečenost sluzokože nosa,

naleticrvenila,

promene raspoloženja, poremećaji spavanja, depresija,

suva usta,

pojačano znojenje,

bubrežna slabost (insuficijencija),

češće i obilnije mokrenje nego obično,

impotencija, smanjena seksualna želja (libido), izrazita pospanost,

osećaj lupanja srca, ubrzan rad srca,

nepravilni otkucaji srca (AV poremećaji provođenja), slabost mišića,

bol u zglobovima,

lokalizovanooticanje (periferni edem), povišena telesna temperatura (groznica),

gubitak apetita ili oslabljen apetit (anoreksija),

promene laboratorijskih nalaza: povećan broj nekih vrsta leukocita (eozinofilija), porast koncentracije uree u krvi, porast koncentracije kreatinina u krvi, porast vrednosti enzima jetre u krvi, visoka koncentracija bilirubina u serumu,

porast koncentracijeproteina u mokraći.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): noćne more, halucinacije,

smanjeno stvaranje suza (suve oči),

crvenilo, svrab, oticanje ili suzenje očiju, problemi sa sluhom,

poremećaj potencije,

tinitus (osećaj zujanja u ušima),

otečen i crven jezik (zapaljenje jezika),

zapaljenje jetre koja može uzrokovati žutu boju kože ili beonjača, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis),

promene u vrednostima laboratorijskih nalaza: vrednosti masnoća odstupaju od normalnih, smanjen broj eritrocita, leukocita ili trombocita ili smanjenhemoglobin.

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): konfuzija,

zapaljenjepankreasa (koja uzrokuje jake bolove u trbuhu i leđima), gubitak kose,

pojava ili pogoršanje ljuskastog osipa na koži (psorijaza), osip nalik psorijazi, pojačana osetljivost kože na sunce (fotosenzitivne reakcije).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka): promena boje, utrnulost i bolovi u prstima ruku ili nogu (Rejnoov fenomen),

niska koncentracija natrijuma, veoma niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija) u slučaju pacijenata sa šećernom bolešću,

zapaljenje sluzokože usta (aftozni stomatistis), povećanje dojki kod muškaraca.

Uz primenu ACE inhibitora mogu se javiti koncentrisana mokraća (tamne boje), mučnina, grčevi u mišićima, smetenost i napadi zbog neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (ADH). Ako imate navedene simptome javite se lekaru što pre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tensopresal posle isteka roka naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Ne držati u frižideru i ne zamrzavati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Tensopresal

Aktivnesupstancesu ramipril i bisoprolol-fumarat.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,5 mg ramiprila i 1,25 mg bisoprolol-fumarata.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinilalkohol; kroskarmeloza-natrijum (E 468); natrijum-stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat

Film (obloga) AquaPolish P yellow: hidroksipropilmetilceluloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E 463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b); titan-dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Sastav kapsule: titan-dioksid (E 171); želatin; Gvožđe (III)- oksid, žuti (E 172); Quinoline yellow (E 104)

Mastilo za štampu: šelak (E 904); gvožđe (III)oksid, crni (E 172); propilenglikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Tensopresali sadržaj pakovanja

Izgled: tvrda želatinska kapsula (No. 2) sa žutom kapom na kojoj je utisnuta oznaka „2.5 mg“ crnom bojom i belim telom na kome je utisnuta oznaka „1.25 mg“ crnom bojom.

Sadržaj kapsule: beo do skoro beo prašak ramiprila i jedna žuta, bikonveksna, okrugla film tableta bisoprolol-fumarata.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Aluminijumski blister u kome se nalazi 10 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) iUputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač

ADAMED PHARMA S.A.,

Ul. Marsz. Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, Poljska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 000038768 2024 od 02.09.2025.