Tenofovir disoproxil Mylan 245mg film tableta

Infekcija virusom HIV-1

Lek Tenofovir disoproxil Mylan, 245 mg, film tableta, je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1.

Za odrasle, korist leka Tenofovir disoproxil Mylan kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 zasniva se na rezultatima jednog kliničkog ispitivanja kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni (engl. treatment naive patients), uključujući pacijente sa visokom virusnim opterećenjem (> 100000 kopija/mL) i rezultatima studija u kojima je tenofovirdizoproksil bio dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod pacijenata, prethodno lečenih antiretrovirusnim lekovima, čiji je rani virusološki odgovor bio neuspešan (< 10000 kopija/mL, pri čemu je većina pacijenata imala < 5000 kopija/mL).

Lek Tenofovir disoproxil Mylan, 245 mg, film tableta je, takođe, indikovan za lečenje infekcije virusom HIV-1 kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina, koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu lekova prve terapijske linije.

Izbor tenofovirdizoproksila za lečenje pacijenata sa infekcijom virusom HIV-1 koji su već bili lečeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta i/ili razmatranju ranije primenjivane antiretrovirusne terapije kod pacijenata.

Infekcija hepatitis B virusom

Lek Tenofovir disoproxil Mylan, 245 mg, film tableta, je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa:

• kompenzovanom bolešću jetre sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu i histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze (videti odeljak 5.1).
• dokazanim prisustvom virusa hepatitisa B rezistentnim na lamivudin (videti odeljke 4.8 i 5.1).
• dekompenzovanom bolešću jetre (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Lek Tenofovir disoproxil Mylan, 245 mg, film tableta, je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina sa:

• kompenzovanom bolešću jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj. aktivne virusne replikacije,

trajno povišenim vrednostima ALT-a u serumu i histološkim nalazom umerene do teške inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa odlukom da se započne lečenje pedijatrijskih pacijenata, videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju infekcije virusom HIV i/ili hroničnog hepatitisa B. Doziranje

Odrasli:

Preporučena doza leka Tenofovir disoproxil Mylan, 245 mg, film tableta za lečenje infekcije virusom HIV ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jedanput dnevno, uzeta oralno sa hranom.

Odluka o lečenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da se zasniva na pažljivom razmatranju individualnih potreba pacijenata i pozivanju na trenutne smernice za lečenje pedijatrijskih bolesnika, uključujući vrednost osnovnih histoloških informacija. Prednosti dugotrajne virološke supresije uz nastavak terapije moraju se proceniti u odnosu na rizik od produženog lečenja, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i neizvesnosti u pogledu dugotrajnog uticaja toksičnosti na kosti i bubrege (videti odeljak 4.4).

Vrednost ALT-a u serumu treba da bude stalno povećan najmanje 6 meseci pre lečenja pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre usled HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B; i najmanje 12 meseci kod pacijenata sa HBeAg negativnom bolešću.

Trajanje terapije kod odraslih i adolescenata sa hroničnim hepatitisom B:

Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sledećim slučajevima:

• Kod HbeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 12 meseci

nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti-HBe na dva uzastopna uzorka seruma u razmaku od najmanje 3 do 6 meseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili do izostanka efikasnosti (videti odeljak 4.4). Mora se redovno pratiti serumska ALT i vrednost HBV DNK nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.

• Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza izostanka efikasnosti terapije. Prekid lečenja se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se vrednosti ALT i HBV DNK u serumu redovno prate nakon prekida terapije da bi se otkrio kasni virusološki relaps. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje kako bi se potvrdilo da nastavak izabrane terapije i dalje odgovara pacijentu.

Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre ili cirozom, ne preporučuje se prekid lečenja.

Za terapiju infekcije virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.

Lek Tenofovir disoproxil Mylan je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase od 35 kg i veće, preporučena doza tenofovirdizoproksila je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno, sa hranom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Redukovane doze tenofovirdizoproksila se koriste za terapiju infekcije virusom HIV-1 kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da je lek Tenofovir disoproxil Mylan dostupan samo kao film tableta od 245 mg, nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina. Treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila kod dece mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV-1 nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Hronični hepatitis B: Kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase ≥ 35 kg, preporučena doza tenofovirdizoproksila je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno, sa hranom (videti odeljke 4.8 i 5.1). Optimalno trajanje lečenja trenutno nije poznato.

Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila kod dece uzrasta od 2 do <12 godina ili telesne mase manje od 35 kg, sa hroničnim hepatitisom B nije utvređena. Nema dostupnih podataka.

Za terapiju infekcije virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu tenofovirdizoproksila unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme tenofovirdizoproksil sa hranom što je pre moguće i da nastavi sa svojim uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu tenofovirdizoproksila više od 12 sati i već je blizu vreme za njegovu sledeću dozu, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako pacijent povraća unutar 1 sata od uzimanja tenofovirdizoproksila, treba da uzme drugu tabletu. Ako pacijent povraća više od 1 sata nakon uzimanja tenofovirdizoproksila, ne treba da uzme drugu dozu leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), a bezbednost dugotrajne primene nije ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50- 80 mL/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tenofovirdizoproksil treba primenjivati samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike.

Za primenu redukovanih doza tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranju tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg jednom dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)

Budući da primena nižih doza od 245 mg sa film tabletama nije moguća, mogu se primenjivati produženi intervali između doza primenom film tableta jačine 245 mg. Doza od 245 mg tenofovirdizoproksila se može uzimati na svakih 48 sati na osnovu modela farmakokinetičkih podataka za jednokratnu dozu kod HIV negativnih ispitanika kao i ispitanika koji nisu inficirani hepatitis B virusom (HBV) sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, uključujući i bubrežno oboljenje terminalnog stadijuma koje zahteva hemodijalizu, ali ona nije potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Zbog ovoga, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i pacijenti na hemodijalizi

Adekvatno podešavanje doze ne može biti primenjeno zbog nepostojanja tableta alternativnih jačina, zato upotreba u ovoj grupi pacijenata nije preporučljiva. Ako alternativna terapija nije dostupna, mogu se produžiti intervali između primene film tableta u dozi od 245 mg na sledeći način:

Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila se može primeniti svakih 72-96 sati (doziranje dva puta nedeljno).

Pacijenti na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila se može primeniti svakih 7 dana nakon završetka sesije hemodijalize*.

Navedena prilagođavanja intervala primene tenofovirdizoproksil film tableta jačine 245 mg nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza tenofovirdizoproksil film tableta jačine 245 mg, nije optimalan i da može dovesti do povišene toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

* U načelu, doziranje jednom nedeljno pod pretpostavkom tri sesije hemodijalize nedeljno, svake trajanja od po 4 sata, ili nakon 12 sati hemodijalize kumulativno.

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 10 mL/min koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrijska populacija

Upotreba tenofovirdizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Ukoliko se prekine terapija tenofovirdizoproksilom kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B sa ili bez koinfekcije virusom HIV-a, ove pacijente treba pažljivo pratiti na pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Način primene

Tablete leka Tenofovir disoproxil Mylan treba uzeti jednom na dan, peroralno sa hranom.

U izuzetnim okolnostima kod pacijenata koji otežano gutaju, lek Tenofovir disoproxil Mylan, film tableta od

245 mg se može primeniti nakon usitnjavanja tablete i mešanja u najmanje 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšte

Testiranje na HIV antitela treba preporučiti svim pacijentima koji su inficirani hepatitis B virusom pre početka terapije tenofovirdizoproksilom (videti u daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).

Hronični hepatitis B

Pacijentima se mora objasniti da nije dokazano da tenofovirdizoproksil sprečava rizik od prenošenja HBV-a drugim osobama polnim kontaktom ili kontaminiranom krvlju. Mora se nastaviti sa upotrebom odgovarajućih mera predostrožnosti.

Istovremena primena sa drugim lekovima

• Tenofovir disoproxil Mylan ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.
• Tenofovir disoproxil Mylan ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.
• Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.5). Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom,

kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jedanput dnevno. Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih pacijenata

Uticaj na bubrege

Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj

praksi prijavljene su bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povišene vrednosti kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata pre početka terapije tenofovirdizoproksilom, kao i da se bubrežna funkcija (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe

prate nakon dve do četiri nedelje lečenja, nakon tri meseca lečenja, a potom na svakih tri do šest meseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko su fosfati u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je klirens kreatinina smanjen na

< 50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo oceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid lečenja tenofovirdizoproksilom takođe treba razmotriti ukoliko dođe do progresivnog slabljenja bubrežne funkcije za koje nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik od toksičnosti za bubrege

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnih lekova (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina,

vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu upotrebu tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon otpočinjanja terapije visokim dozama nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili terapije koja uključuje više različitih NSAIL, prijavljeni su kod pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksilom i kod kojih su bili prisutni faktori rizika bubrežne disfunkcije. Ako se tenofovirdizoproksil primenjuje zajedno sa NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju na adekvatan način.

Povišen nivo rizika od oštećenja funkcije bubrega je prijavljen kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil zajedno sa ritonavirom ili inhibitorima proteaze pojačanim kobicistatom. Kod tih pacijenata je neophodno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata kod kojih su prisutni faktori rizika za oštećenje bubrega, istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorima proteaze treba pažljivo proceniti.

Tenofovirdizoproksil nije klinički procenjen kod pacijenata koji primaju lekove koji se izlučuju istim

putem preko bubrega, uključujući transportne proteine kao što su humani transporter organskih anjona (hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksičan lek). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i delom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posledica ovoga, farmakokinetika ovih lekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne protein hOAT 1 i 3 ili MRP 4 može biti izmenjena ukoliko se primenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih lekova koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbežna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost pri primeni tenofovirdizoproksila je ispitivana u veoma ograničenom obimu kod odraslih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 mL/min).

Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina < 50 mL/min, uključujući pacijente na hemodijalizi:

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zato tenofovirdizoproksil treba primenjivati samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod onih koji zahtevaju hemodijalizu upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, mora se prilagoditi dozni interval i pažljivo pratiti funkcija bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Uticaj na kosti

Poremećaji na kostima kao što je osteomalacija i koja se može manifestovati kao stalni bol ili bol koji se pogoršava i, koji retko može dovesti do fraktura na kostima, koji mogu biti povezani sa proksimalnom renalnom tubulopatijom izazvanom sa tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.8).

Tenofovirdizoproksil dovodi do redukcije mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih virusom HIV, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 144 nedelja tokom kojeg su se poredili tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je zabeležen blagi pad mineralne gustine kostiju (BMD) kuka i kičme. Smanjenja BMD-a u kostima kičme i promene u biomarkerima kostiju u odnosu na početne vrednost bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144-toj nedelji. Smanjenja BMD-a kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povišenog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelja u ovoj studiji.

U drugim studijama (prospektivne i unakrsne studije), najizrazitije smanjenje u BMD je zabeleženo kod pacijenata koji su bili na terapiji sa tenofovirdizoproksilom kao deo terapije pojačane sa inhibitorima proteaze.

Pored toga, s obzirom da abnormalnosti kostiju povezane sa tenofovirdizoproksilom i ograničenja podataka dugotrajnih studija na uticaj tenofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, alternativne terapije bi se mogle razmotriti kod pacijenata sa osteoporozom koji imaju visoki rizik od fraktura.

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, potrebna je odgovarajuća konsultacija.

Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Dugotrajni uticaj na kosti i toksičnost po bubrege se ne mogu sa sigurnošću utvrditi. Uz to, reverzibilnost toksičnosti po bubrege se ne može sa sigurnošću potvrditi. Stoga, preporučuje se multidisciplinarni pristup, prilagođen konkretnom slučaju, za određivanje odnosa koristi i rizika pri lečenju, određivanje odgovarajućeg praćenja tokom terapije (uključujući odluku o obustavi lečenja) i razmatranje potrebe za uvođenjem suplementacije.

Uticaj na bubrege

Neželjene reakcije koje su povezane sa proksimalnom renalnom tubulopatijom bile su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <12 godina inficiranih virusom HIV-1, u kliničkom ispitivanju GS- US-104-0352 (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfati u serumu) treba proceniti pre započinjanja lečenja i pratiti tokom lečenja, kao i kod odraslih pacijenata (videti tekst iznad).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ako je utvrđena koncentracija fosfata u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na bubrežne abnormalnosti ili se iste otkriju, treba konsultovati nefrologa i razmotriti prekid lečenja tenofovirdizoproksilom. Prekid lečenja tenofovirdizoproksilom takođe treba razmotriti ukoliko dođe do progresivnog opadanja bubrežne funkcije za koje nije identifikovan nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao za odrasle pacijente (videti tekst iznad).

Oštećenje funkcije bubrega

Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Ne treba započinjati terapiju lekom tenofovirdizoproksil kod

pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti davanje pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi oštećenje funkcije bubrega tokom lečenja tenofovirdizoproksilom.

Uticaj na kosti

Tenofovirdizoproksil može uzrokovati smanjenje BMD-a. Uticaj promena na BMD povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizici od preloma trenutno su neizvesni (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se kod pedijatrijskih pacijenata sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Oboljenje jetre

Kod pacijenata sa transplantacijom jetre postoje vrlo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti.

Podaci o efikasnosti i bezbednosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre i koji imaju skor Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9 su ograničeni. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom od ozbiljnih neželjenih reakcija na nivou jetre ili bubrega. Zato treba

pažljivo pratiti hepatobilijarne i bubrežne parametre u ovoj populaciji pacijenata.

Egzacebacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tokom terapije: Spontane egzarcebacije hroničnog hepatitisa B su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje vrednosti ALT u serumu. Nakon iniciranja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrednosti ALT u serumu (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ta povećanja vrednosti ALT u serumu nisu praćena povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Pogoršanje bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli lečenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i teške egzarcebacije, uključujući smrtne slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja hepatitisa B. Ukoliko je primereno, može se dozvoliti nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.

Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad sa smrtnim ishodom kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.

Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa C ili D.

Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo kao deo adekvatnog režima kombinovane primene antiretrovirusnih lekova kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnim oštećenjem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom.

Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da porast vrednosti ALT-a može biti deo eliminacije HBV-a tokom lečenja tenofovirom, videti gornji odeljak Egzarcebacije hepatitisa.

Upotreba sa nekim lekovima protiv Hepatitisa C

Istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvir/sofosbuvirom,sofosbuvir/velpatasvirom ili sofosbuvir/velpatasvirom/voksilaprevirom je pokazala da dolazi do povećanja koncentracije tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi sa drugim HIV terapijama koje sadrže tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovir disoprofila primenjenog sa kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvirom ili sofosbuvir/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem, nije još ustanovljenja. Potencijalan rizik i korist povezan sa istovremenom primenom kombinacije ledipasvir/sofosbuvirom, sofosbuvir/velpatasvirom ili sofosbuvir/velpatasvirom/voksilaprevirom sa tenofovirdizoproksilom koji je primenjen zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (na primer atazanavir ili darunavir) bi trebalo razmotriti, posebno kod pacijenata sa povećanim rizikom od renalne disfunkcije. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvirom/voksilaprevirom istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze, treba pažljivo pratiti na neželjene reakcije vezane za tenofovirdizoproksil.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanje telesne mase i nivoa lipida u krvi i glukoze može da nastane tokom antiretroviralne terapije. Takve promene mogu biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide, postoje neki dokazi za efekat terapije, dok za povećanje telesne mase, ne postoje čvrsti dokazi koji to povezuju sa nekim posebnim

tretmanom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi reference su date u zvaničnim vodičima za terapiju infekcije virusom HIV. Poremećaje lipida treba lečiti u skladu sa zvaničnom kliničkom praksom.

Disfunkcija mitohondrija nakon izlaganja in utero

Analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni stepen oštećenja mitohondrija, što je najviše izraženo kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovo se uglavnom odnosilo na terapijske režime koji su sadržali zidovudin. Glavne neželjene reakcije koje su bile prijavljene su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povećanje vrednosti lipaza). Ovi događaji su obično prolazni. Retko su prijavljeni neki neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, i koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, naročito neurološke prirode. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Tipično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije.

Značajni primeri su: retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Pojavu bilo kog simptoma inflamacije treba pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljivani su, takođe, i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženosti CART-u (kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji). Pacijentima treba preporučiti da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Starije osobe

Primena tenofovirdizoproksila nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina. Stariji pacijenti su skloniji pojavi oslabljene bubrežne funkcije; stoga je potreban oprez prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom.

Tenofovir disoproxil Mylan, film tablete od 245 mg sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.

Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovir sa drugim lekovima je nizak.

Istovremena primena se ne preporučuje

Tenofovildizoproksil ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

Tenofovildizoproksil ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina nije preporučljiva (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).

Lekovi koji se izlučuju preko bubrega

Pošto se tenofovir primarno eliminiše preko bubrega, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa lekovima koji umanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primenjivanog leka, u serumu.

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kad se takrolimus istovremeno primenjuje sa tenofovirdizoproksilom.

Druge interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksila i ostalih lekova su navedene u Tabeli 1 u daljem tekstu (povišenje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jednom dnevno kao “q.d.”).

Tabela 1: Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova

1 Podaci dobijeni tokom simultanog doziranja sa ledipasvir/sofosbuvirom. Udarna primena (12 sati razmak) je imala slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 – Studija sprovedena sa dodatnom dozom voksilaprevira od 100 mg u cilju da se postigne izloženost voksilapreviru koja se očekuje kod pacijenata sa HCV virusom.

Ispitivanja sprovedena sa drugim lekovima

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija sa tenofovirdizoproksilom kada je bio primenjivan istovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (potpomognut sa ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivima norgestimat/etinil estradiolom.

Tenofovirdizoproksil se mora uzimati sa hranom pošto hrana povećava njegovu biološku raspoloživost (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Veliki broj podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoća) ukazuju da ne postoje malformacije niti fetalna/neonatalna toksičnost koje su povezane sa tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Upotreba tenofovirdizoproksila u periodu trudnoće se može razmotriti, ako je to neophodno.

U literaturi se navodi da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem tromesečju trudnoće smanjuje rizik od prenošenja HBV-a sa majke na dete ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, zajedno sa imunoglobulinom hepatitisa B i vakcine protiv hepatitisa B kod odojčadi.

U tri kontrolisane kliničke studije, ukupno 327 trudnica sa hroničnom HBV infekcijom primalo je tenofovirdizoproksil (245 mg) jednom dnevno od 28. do 32. nedelje gestacije do 1. do 2. meseca nakon porođaja; žene i njihove bebe praćene su do 12 meseci nakon porođaja. Iz ovih podataka nije proizašao nikakav signal za bezbednost.

Dojenje

Generalno, ukoliko je novorođenče adekvatno tretirano za prevenciju hepetitisa B na rođenju, majka sa hepetitisom B može da doji svoje novorođenče.

Tenofovir se izlučuje u majčino mleko u veoma malim dozama i izloženost novorođenčeta kroz majčino mleko se smatra zanemarljivim. Iako su podaci dugotrajnih studija ograničeni, nisu prijavljene neželjene reakcije kod dojenih novorođenčadi, i majke sa HVB koje koriste tenofovirdizoproksil mogu da doje.

Kako bi se izbegla transmisija HIV-a na dete, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju decu. Plodnost

Klinički podaci o uticaju tenofovirdizoproksila na plodnost su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na štetan uticaj tenofovirdizoproksila na plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama,

nije ispitivan. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksilom prijavljena vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Pacijenti sa infekcijom virusom HIV-1 i hepatitisom B: Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil, zabeleženi su retko događaji kao što su oštećenja funkcije bubrega, bubrežna insuficijencija i povremeno događaji kao što su proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fanconi-jev sindrom) koji ponekad uzrokuje abnormalnosti na kostima (retko doprinosi prelomima). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega za pacijente koji primaju tenofovirdizoproksil (videti odeljak 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjene reakcije nakon lečenja

tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Te reakcije obično su blagi do umereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom prekinulo je lečenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina pacijenata imati neželjene reakcije nakon lečenja tenofovirdizoproksilom, kod većine su blage reakcije. U kliničkim ispitivanjima pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B, najčešća neželjena reakcija tenofovirdizoproksila bila je mučnina

(5,4%).

Akutno pogoršanje hepatitisa zabeleženo je kod pacijenata na terapiji kao i kod onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (videti odeljak 4.4).

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Procena neželjenih reakcija tenofovirdizoproksila zasniva se na bezbednosnim podacima iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja leka u promet. Sva neželjena dejstva su prikazana u Tabeli 2.

Klinička ispitivanja HIV-1: Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja HIV-1 je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 24 nedelje, i takođe iz dvostruko slepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600 pacijenata koji ranije nisu bili lečeni, primalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedelja.

Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja HBV-a prvenstveno se zasniva na iskustvu u dva dvostruko slepa kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odraslih pacijenta sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre primalo tenofovirdizoproksil 245 mg jednom dnevno (n=426) ili adefovirdipivoksila 10 mg jednom dnevno (n=215) tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije zabeležene uz kontinuiranu terapiju tokom 384 nedelja bile su dosledne sa bezbednosnim profilom tenofovirdizoproksila. Nakon početnog smanjenja približno -4,9 mL/min (koristeći Cockcroft-Gault jednačinu) ili -3,9 mL/min/1,73 m3 (koristeći modifikaciju dijete u jednačini renalne bolesti [MDRM]) nakon prve 4 nedelje terapije, brzina godišnjeg smanjenja renalne funkcije u odnosu na početnu vrednost kod pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksilom bila je -1,41 mL/min godišnje (koristeći Cockcroft-Gault jednačinu) i -0,74 mL/min/1,73 godišnje (koristeći MDRD jednačinu).

Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre: Bezbednosni profil tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre procenjen je u dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (GS-US-174-0108) u kojem su odrasli pacijenti primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=45) ili emtricitabinom plus tenofovirdizoproksil (n=45) ili entekavirom (n=22) tokom 48 nedelja.

U grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 7% pacijenata prekinulo je lečenje zbog neželjenih događaja; kod 9% pacijenata potvrđen je porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđeni fosfati u serumu od < 2 mg/dL do 48. nedelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe

koja je primala kombinovanu terapiju tenofovirom i grupe koja je primala entekavir. Nakon 168 nedelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom imalo je prestanak tolerancije. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom imalo je potvrđen porast kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđene fosfate u serumu od < 2 mg/dL.

U 168. nedelji, u ovoj populaciji pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre, učestalost smrtnog ishoda je bila od 13% (6/45) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u grupi lečenoj emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) u grupi lečenoj entekavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u grupi lečenoj emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) u grupi lečenoj entekavirom.

Ispitanici sa visokim početnim CPT rezultatom bili su pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih neželjenih događaja (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nisu identifikovane nove neželjene reakcije tenofovirdizoproksila tokom randomizovanog dvostruko slepog ispitivanja (GS-US-174-0121) u kome je

280 pacijenata sa rezistencijom na lamivudin lečeno tenofovirdizoproksilom (n=141) ili emtricitabin/tenofovirdizoproksilom (n = 139) tokom 240 nedelja.

Neželjene reakcije za koje se sumnja (ili je bar moguće) da su povezane sa terapijom su navedene u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstva kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 2: Tabelarni sažetak neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom na osnovu kliničkog ispitivanja i postmarketinškog iskustva

1 Ova neželjena reakcija se može javiti kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se uzročno povezanim sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog stanja.

2 Ova neželjena reakcija bila je identifikovana kroz postmarketinško praćenje ali nije zabeleženo u randomizovanim kontrolisanom kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti je procenjena iz statističkih proračuna bazirana na ukupnom broju pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu u randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa terapiji ( n= 7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

HIV-1 i hepatitis B:

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da tenofovirdizoproksil može da prouzrokuje oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4 i 4.8, Sažetak bezbednosnog profila). Proksimalna renalna tubulopatija obično nestaje ili se poboljšava nakon prekida primene tenofovirdizoproksila. Ipak, kod nekih pacijenata, opadanje klirensa kreatinina nije u potpunosti prekinuto i pored prekida primene tenofovirdizoproksila.

Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa faktorima rizika od oštećenja bubrega pri početnom pregledu, pacijenti sa uznapredovalom infekcijom virusom HIV ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežene funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).

Laktatna acidoza

Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze prilikom primene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje se zna da izazivaju laktatnu acidozu imaju povećan rizik od teške laktatne acidoze tokom terapije tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

HIV – 1:

Metabolički parametri

Telesna masa i koncentracija lipida i glukoze u krvi mogu porasti tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART-a), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao Graves-ova bolest i autoimuni hepetitis); međutim prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenjivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom izloženosti CART-u (kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji). Učestalost pojave osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B:

Pogoršanja hepatitisa tokom lečenja

U ispitivanjima kod pacijenata koji nisu prethodno dobijali nukleozide zabeleženo je povećanje vrednosti ALT tokom lečenja >10 puta od gornje granice referentnih vrednosti i >2 puta od vrednosti na početku lečenja, kod 2,6 % pacijenata koji su dobijali tenofovirdizoproksil. Medijana vremena pojave porasta vrednosti ALT bila je 8 nedelja, a povlačile su se tokom nastavka terapije, i u većini slučajeva porast vrednosti ALT je bio povezan sa redukcijom vrednosti virusnog opterećenja za ≥ 2 log10 kopija/mL koja je prethodila povećanju vrednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom lečenja preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pogoršanje hepatitisa nakon prekida lečenja:

Kod pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B klinički i laboratorijski dokazi pogoršanja bolesti javljali su se nakon prekida terapije hepatitisa B (vidi odeljak 4.4.).

Pedijatrijska populacija HIV-1

Procena neželjenih reakcija zasnovana je na dva randomizovana ispitivanja (studija GS-US-104-0321 i GS- US-104-0352) kod 184 pedijatrijska pacijenta inficirana virusom HIV-1 (uzrasta od 2 do manje od 18

godina) koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=93) ili placebo/aktivni komparator (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije zabeležene kod pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksilom su bile u skladu sa onim zabeleženim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksila kod odraslih (videti odeljak 4.8 Tabelarni sažetak neželjanih reakcija i odeljak 5.1).

Smanjenje BMD-a je prijavljeno kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1, Z-skor BMD-a kod pacijenata koji su primili tenofovirdizoproksil je bio niži u odnosu na one kod pacijenata koji su primili placebo. Kod dece inficirane virusom HIV-1, Z-skor BMD-a kod pacijenata koji su bili prebačeni na tenofovirdizoproksil je bio niži u odnosu na one koji su ostali na terapiji sa stavudinom ili zidovudinom (videti odeljak 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) koji su bili izloženi tenofovirdizoproksilu (medijana vremena izlaganja je 331 nedelja) je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija povezanih sa proksimalnom renalnom tubulopatijom. 5 pacijenata (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji su bili klinički u skladu sa proksimalnom renalnom tubulopatijom, od koji su 4 prekinuli terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo vrednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) između 70 – 90 mL/min/1,73 m3. Među njima, 3 pacijenta je imalo klinički značajno smanjenje brzine glomerularne filtracije koje se poboljšalo nakon prekida terapije sa tenofovirdizoproksilom.

Hronični hepatitis B

Procena neželjenih reakcija se zasniva na randomizovanom ispitivanju (GS-US-174-0115) kod 106 pacijenata adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovirdizoproksil 245 mg (n = 52) ili placebo (n = 54) tokom 72 nedelje i na randomizovanom ispitivanju (GS-US-174-0114) kod 89 pacijenata (uzrasta 2 do < 12 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 60) ili placebo (n = 29) tokom 48 nedelje. Neželjene reakcije zabeležene kod pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksilom su bile u skladu sa onim zabeleženim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i odeljak 5.1).

Smanjenje BMD-a je zabeleženo kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 18 godina inficiranih HBV virusom. BMD Z-skor kod pacijenta koji su primali tenofovirdizoproksilom je bio niži nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća postojanja smanjene funkcije bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Pošto tenofovirdizoproksil može uzrokovati bubrežnu toksičnost preporučuje se pažljivo praćenje

funkcije bubrega kod odraslih pacijenta sa oštećenjem bubrega koji su na terapiji lekom Tenofovir disoproxil Mylan (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljke 4.8 i 5.3) i ukoliko je neophodno, mora se primeniti standardna suportivna terapija.

Terapija

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijana klirensa tenofovira hemodijalizom iznosi 134 mL/min. Nije poznato da li se može tenofovir odstraniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistematsku primenu; nukleozidni i nukleotidni

inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF07

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti:

Tenofovirdizoproksil-maleat je so maleinske kiseline i proleka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu tenofovir, koja je analog nukleozid monofosfata (nukleotida). Tenofovir se potom pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima konvertuje u aktivni metabolit tenofovir-difosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovir-difosfat ima intracelularni poluživot od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u mononuklearnim ćelijama periferne krvi koje su u stanju mirovanja. Tenofovir-difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i HBV polimerazu direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem terminacije lanca DNK. Tenofovir-difosfat je slab inhibitor ćelijskih polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromola/L, tenofovir takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na produkciju mlečne kiseline, prilikom in vitro ispitivanja.

Podaci koji se odnose na HIV:

In vitro HIV antivirusna aktivnost: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50% inhibiciju (EC50) wild- type laboratorijskog soja HIV-1IIIB je 1-6 mikromola/L u limfoidnim ćelijskim linijama i 1,1 mikromola/L protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama. Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i O, kao i protiv HIVBaL u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC50 od 4,9 mikromola/L u MT-4 ćelijama.

Rezistencija: In vitro i kod pojedinih pacijenata su izolovani sojevi HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na tenofovir i K65R mutacijom u reverznoj transkriptazi (videti Klinička efikasnost i bezbednost).

Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju

čiji sojevi sadrže K65R mutaciju (videti odeljak 4.4). Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultuje blagim smanjenjem osetljivosti na tenofovir.

Kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su imali ranija terapijska iskustva ocenjivana je anti-HIV aktivnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida. Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji HIV je izrazio 3 ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost:

Efekti tenofovirdizoproksila kod odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1, koje su ranije lečene i kod onih koje nisu bile lečene, demonstrirani su tokom kliničkih ispitivanja koja su trajala 48 nedelja odnosno 144 nedelje.

U okviru ispitivanja GS-99-907, 550 odraslih pacijenata koji su ranije lečeni, tokom 24 nedelje primalo je placebo, odnosno tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg. Srednja vrednost početnog broja CD4 ćelija je bila 427 ćelija/mm3, srednja vrednost HIV-1 RNK u plazmi na početku je bila 3,4 log10 kopija/mL (78% pacijenata je imalo virusno opterećenje < 5000 kopija/mL), dok je srednja vrednost dužine ranijeg lečenja HIV-a bilo 5,4 godina.

Genotipska analiza HIV izolata na početku kod 253 pacijenata je pokazala da je 94% pacijenata imalo HIV-1 mutacije za rezistenciju povezane sa inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. nedelji, vremenski ponderisana srednja promena od početne vrednosti log10 vrednosti HIV-1 RNK u plazmi (DAVG24) bila je -0,03 log10 kopija/mL i -0,61 log10 kopija/mL za ispitanike koji su primali placebo, odnosno tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Primećena je statistički značajna razlika u korist tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u vremenski ponderisanoj srednjoj promeni u odnosu na početnu u 24 nedelji (DAVG24), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg u odnosu na -11 ćelija/mm3 za placebo, p-vrednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil je trajao tokom 48 nedelja (DAVG48 je bio -0,57 log10 kopija/mL, udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 ili 50 kopija/mL bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R mutaciju u okviru prvih 48 nedelja.

Tokom dvostruko slepe aktivne kontrolisane faze ispitivanja GS-99-903 trajanja 144 nedelja ocenjivana je efikasnost i bezbednost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u odnosu na stavudin kada je korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-1 koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Srednja vrednost početnog broja CD4 ćelija bila je 279 ćelija/mm3, srednja vrednost HIV-1 RNK u plazmi na početku je bila 4,91 log10 kopija/mL, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju, a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. 43% pacijenata je imalo virusno opterećenje na početku od

>100000 kopija/mL i 39% je imalo broj CD4 ćelija <200 ćelija/mL.

Na osnovu analize pacijenata sa namerom lečenja (engl. intent to treat analysis) (izostanak podataka i prelazak na antiretrovirusnu terapiju (ART) se smatrao neuspehom), udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ispod

400 kopija/mL i 50 kopija/mL 48 nedelje terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 84% i 80% u grupi lečenoj stavudinom. U 144. nedelji, udeo pacijenata sa HIV-1 RNK ispod 400 kopija/mL i 50 kopija/mL bio je 71% odnosno 68% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 64% i 63% u grupi lečenoj stavudinom.

Srednja promena od početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija u 48. nedelji bila je slična u obe terapijske grupe (-3,09 i -3,09 log10 kopija/mL; +169 i 167 ćelija/mm3 u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i grupi koja je primala stavudin). U 144. nedelji terapije, srednja promena u odnosu na početne vrednosti i dalje je ostala slična u obe terapijske grupe (-3,07 i -3,03 log10 kopija/mL; +263 i +283 ćelija/mm3 u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg odnosno u grupi koja je primala stavudin). Dosledan odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg primećen je bez obzira na početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.

Mutacija K65R se javila u nešto višem procentu pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom nego u grupi koja je služila kao aktivna kontrola (2,7% nasuprot 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili lamivudin

je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg, 7 se javilo tokom prvih 48 nedelja terapije a poslednji u 96. nedelji. Do 144. nedelje, nije primećeno dalje razvijanje K65R. Kod jednog

pacijenta iz grupe koji je primio tenofovirdizoproksil razvila se K70E supstitucija u virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za druge puteve rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV:

HBV antivirusna aktivnost in vitro: In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv HBV-a procenjivana je na ćelijskoj liniji HpeG2 2.2.15. Vrednosti EC50 za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5 mikromola/L, sa vrednostima CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 mikromola/L.

Rezistencija: Nisu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil (videti Klinička efikasnost i bezbednost). U ispitivanjima ćelija, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osetljiviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G,

rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na entakavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osetljviji na tenofovir od wild-type virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se osetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od wild-type virusa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osetljivi na tenofovir sa vrednostima EC50 1,5 puta višim od wild-type virusa.

Klinička efikasnost i bezbednost:

Demonstracija koristi tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa kompenzovanom i dekompenzovanom bolešću jetre zasniva se na, virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima kod odraslih pacijenata sa HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim hroničnim hepatitisom B. Lečeni pacijenti uključivali su one koji nisu bili prethodno lečeni, one koji su bili lečeni lamivudinom, one koji su lečeni adefovirdipivoksilom i

pacijente sa mutacijama rezistencije na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku lečenja. Benefit je takođe potvrđen na osnovu histoloških odgovora kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre.

Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre tokom 48 nedelja (klinička ispitivanja GS-US-174- 0102 i GS-US-174-0103)

Rezultati dobijeni tokom dva randomizovana, dvostruko slepa klinička ispitivanja faze III, u trajanju 48 nedelja, u kojima se upoređivao tenofovirdizoproksil sa adefovirdipivoksilom kod odraslih pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre prikazani su u tabeli 3. Ispitivanje GS-US-174-0103 sprovedeno je kod 266 (randomizovanih i lečenih) HBeAg pozitivnih pacijenata, dok je ispitivanje GS-US-174-0102 sprovedeno kod 375 (randomizovanih i lečenih) pacijenata negativnih na HbeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ispitivanja, tenofovirdizoproksil pokazao se značajno superiornijim od adefovirdipivoksila, u

odnosu na primarni parametar efikasnosti - potpuni odgovor na terapiju (definisan kao vrednost HBV DNK < 400 kopija/mL i kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja u Knodell skoru fibroze). Terapija tenofovirdizoproksilom 245 mg, takođe je bila povezana sa značajno većim procentom pacijenata sa HBV DNK < 400 kopija/mL u poređenju sa lečenjem adefovirdipivoksilom, 10 mg. Obe terapije imale su slične rezultate u odnosu na histološki odgovor (definisan kao poboljšanje Knodell nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja u Knodell skoru fibroze) u 48-oj nedelji (videti Tabelu 3).

U ispitivanju GS-US-174-0103, značajno veći procenat pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u odnosu na grupu koja je primala adefovirdipivoksil, imao je normalizovanu vrednost ALT-a i došlo je do eliminacije HbsAg u 48. nedelji (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg negativnih i HbeAg pozitivnih pacijenata u 48. nedelji

* p-vrednost u odnosu na adefovirdipivoksil <0,05,

a Potpuni odgovor definisan kao vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL i poboljšanje Knodell nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja u Knodell skoru fibroze.

b Poboljšanje Knodell nekroinflamatorne skale od najmanje dva poena bez pogoršanja u Knodell skoru fibroze,

c Medijana promene od početnih vrednosti HBV DNK jedva da pokazuje razliku između početne vrednosti HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.

d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT uključivala je samo pacijente sa ALT iznad gornje granice referentnih vrednosti na početku ispitivanja.

n/p = nije primenjivo.

Tenofovirdizoproksil povezan je sa značajno većim procentom pacijenata sa nedetektabilnom HBV DNK (<169 kopija/mL [<29 IU/mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u poređenju sa adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91%, 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69%, 9%), tim redosledom.

Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom uporediv je kod pacijenata koji su prethodno lečeni nukleozidima (n=51), kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima (n= 375) i kod pacijenata sa normalnim vrednostima ALT-a (n=21) i poremećajem vrednosti ALT-a (n=405) na početku, kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kombinovana. Četrdeset i devet od 51 pacijenta koji su prethodno lečeni nukleozidima prethodno su bili lečeni lamivudinom. Kod 73% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 69% pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima postignut je potpuni odgovor na lečenje; kod 90% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 88% pacijenata koji nisu lečeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK <400 kopija/mL. Kod svih pacijenata sa normalnim početnim vrednostima ALT-a i kod 88% pacijenata sa poremećajem početnih vrednosti ALT-a postignuta je supresija HBV DNK

<400 kopija/mL.

Iskustva nakon 48 nedelja u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon uzimanja dvostruko slepe terapije tokom 48 nedelja (245 mg tenofovirdizoproksila ili 10 mg adefovirdipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u otvoreno ispitivanje tenofovirdizoproksilom. U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 77% i 61% pacijenata nastavilo je sa terapijom sve do 384. nedelje. U 96., 144., 192., 240. 288. i 384. nedelji održani su supresija virusa, biohemijski i serološki odgovori uz nastavak lečenja tenofovirdizoproksilom (vidi Tabelu 4 i 5).

Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg negativnih pacijenata u 96., 144., 192.,

240., 288. i 384. nedelji lečenja u otvorenom ispitivanju

a Zasniva se na algoritmu dugoročne promene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u

ispitivanju bilo kada pre 384. nedelje zbog postizanja protokolom definisanog parametra praćenja efikasnosti, kao i oni koji su dovršili 384 nedelja ispitivanja, uključeni su u imenilac.

b 48 nedelja dvostruko slepog isptivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizacije ALT-a je uključivala samo pacijente sa vrednostima ALT-a iznad gornje granice referentnih vrednosti na početku ispitivanja.

e 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

g 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 144 nedelje otvorenog ispitivanja.

h 48 nedelje dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega slede 144 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

i 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

j 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

k Jedan pacijent iz ove grupe je prvi put postao HBsAg negativan nakon posete u 240-oj nedelji i nastavljao je ispitivanje u trenutku prekida prikupljanja podataka. Ipak, gubljenje HBsAg statusa je potvrđeno nakon

naredne posete.

l 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja.

m 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

n Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi koje isključuju podatke dobijene nakon uključivanja emtricitabina u otvoreno ispitivanje sa tenofovirdizoproksilom (KM-tenofovirdizoproksil).

o 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja

p 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvoreno ispitivanja tenofovirdizoproksilom

n/p = nije primenljivo.

Tabela 5: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HbeAg pozitivnih pacijenata u 96., 144., 192.,

240., 288. i 384. nedelji lečenja u otvorenom ispitivanju

a Zasniva se na algoritmu dugoročne procene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u

ispitivanju bilo kada pre 384. nedelje zbog postizanja protokolom definisanog parametra efikasnosti, kao i oni koji su dovršili 384 nedelja ispitivanja, uključeni su u imenilac.

b 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja ALT-a uključivala je samo pacijente sa vrednostima ALT-a iznad gornje granice referentnih vrednosti na početku ispitivanja.

e 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

g Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi (KM-ITT), uključujući podatke prikupljene nakon uključivanja emtricitabina otvorenom ispitivanju sa tenofovirdizoproksilom (KM-ITT)

h 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 144 nedelje otvorenog ispitivanja.

i 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovir dipivoksilom nakon čega sledi 144 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

j 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

k 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 192 nedelje otvorenog ispitivanje sa tenofovirdizoproksilom.

l Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Majer-ovoj analizi koja isključuje podatke dobijene nakon uključivanja emtricitabina u otvoreno ispitivanje sa tenofovirdizoproksil (KMTDF).

m 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja.

n 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

o 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja

p 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja tenofovirdizoproksilom

Upareni podaci biopsije jetre na početku i u 240-oj nedelji su bili dostupni za 331/489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (videti tabelu 6). Devedeset pet procenata (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99% (93/94) pacijenata sa cirozom na početku ili nije imalo promene ili je registrovano poboljšanje fibroze (Ishak skor fibroze). Od 94 pacijenta sa cirozom na početku (Ishak skor fibroze 5-6), kod 26% (24) nije registrovana promena Ishak skora fibroze, a kod 72% (68) je registrovana regresija ciroze do 240-e nedelje uz smanjenje Ishak skora fibroze od najmanje 2 poena.

Tabela 6: Histološki odgovor (%) kod kompenzovanih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata u 240-oj nedelji u poređenju sa početnim nalazom

a Populacija korišćena za histološku analizu je uključivala samo pacijente sa dostupnim podacima o biopsiji jetre (nedostatak podataka = isključenje) do 240-e nedelje. Reakcija nakon uključivanja emtricitabina je isključena (ukupno 17 pacijenata u oba ispitivanja).

b Poboljšanje Knodell nekroinflamatornog skora od najmanje 2 poena bez pogoršanja u Knodell skoru fibroze.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi do 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

d 48 dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi do 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

Iskustva sa pacijentima sa HIV koinfekcijom i prethodnim iskustvom sa lamivudinom

U randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj 48-nedeljnoj studiji sa 245 mg tenofovirdizoproksila

kod odraslih pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i hroničnim hepatitisom B, koji su prethodno primali lamivudin (studija ACTG 5127), na početku, prosečne vrednosti HBV DNK u serumu kod pacijenata koji su randomizovani u grupi sa tenofovirom bile su 9,45 log10 kopija/mL (n=27). Terapija sa tenofovirdizoproksilom, 245 mg, povezana je sa prosečnom promenom u vrednostima HBV DNK u serumu u odnosu na početnu vrednost, kod pacijenata za koje postoje 48-nedeljni podaci od -5,74 log10 kopija/mL (n=18). Dodatno, 61% pacijenata su imali normalizovanu vrednost ALT-a u 48. nedelji.

Iskustvo kod pacijenata sa perzistentnom replikacijom virusa (ispitivanje GS-US-174-0106)

Efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila ili 245 mg tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa 200 mg emtricitabina procenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija GS-US-174-0106), kod HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih odraslih pacijenata koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/mL) za vreme terapije adefovirdipivoksilom, 10 mg, tokom više od 24 nedelje. Na početku, 57% pacijenata randomizovano je na tenofovirdizoproksil u odnosu na 60% pacijenata randomizovanih na emtricitabin u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom, a koji su bili prethodno lečeni lamivudinom. Ukupno, u 24-toj nedelji: terapija sa tenofovirdizoproksilom rezultirala je kod 66% pacijenata (35/53) sa HBV DNK

< 400 kopija/mL (< 69 IU/mL) u odnosu na 69% (36/52) pacijenata lečenih emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (p=0,672). Dodatno, 55% (29/53) pacijenata koji su bili lečeni tenofovirdizoproksilom imalo je vrednosti HBV DNK koje nije bilo moguće detektovati (<169 kopija/mL [<29 IU/mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) u odnosu na 60% (31/52) pacijenata lečenih sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (p=0,504). Poređenje grupa koje su primale terapiju preko 24 nedelje teško je intepretirati jer su istraživači imali mogućnost intenziviranja lečenja u otvoreno ispitivanje sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom. Dugoročne studije procene koristi/rizika dvostruke terapije sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom kod pacijenata inficiranih samo virusom HBV još traju.

Iskustva kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre u 48. nedelji (ispitivanje GS-US-174-0108) Studija GS-US-174-0108 je randomizovano, dvostruko slepo, aktivno kontrolisano ispitivanje koje procenjuje bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila (n=45), emtricitabina plus tenofovirdizoproksila (n=45) i entakavira (n=22), kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre. U grupi koja je primala tenofovirdizoproksil, pacijenti su imali srednji CPT (Child-Turcotte-Pugh score) skor od 7,2, srednju koncentraciju HBV DNK od 5,8 log10 kopija/mL i srednju serumsku ALT od 61 jedinica/L na početku. Četrdeset i dva posto (19/45) pacijenata bili su prethodno lečeni sa lamivudinom najmanje tokom prethodnih 6 meseci, 20% (9/45) pacijenata prethodno je lečeno adefovirdipivoksilom i 9 od 45 pacijenata (20%) imalo je na početku mutacije rezistencije na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil.

Koprimarni parametri praćenja bezbednosti bili su prekid zbog neželjenih događaja i potvrđenog porasta kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđene koncentracije fosfata u serumu od < 2 mg/dL.

Kod pacijenata sa CPT skorom ≤ 9, 74% (29/39) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom i 94% (33/35) pacijenata u grupi koja je primala emtricitabin plus tenfovirdizoproksil postigli su HBV DNK < 400 kopija/mL nakon 48 nedelja lečenja.

Ukupno gledano, podaci dobijeni iz ove studije suviše su ograničeni da bi se mogli izvući definitivni zaključci o poređenju emtricitabina plus tenofovirdizoproksila u odnosu na tenofovirdizoproksil (videti Tabelu 7).

Tenofovirdizoproksil je estarski prolek rastvorljiv u vodi koji se in vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se intracelularno konvertuje u tenofovir-monofosfat i u aktivnu komponentu tenofovir-difosfat. Resorpcija:

Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila kod pacijenata inficiranih virusom HIV, tenofovirdizoproksil se

brzo resorbuje i konvertuje u tenofovir. Primena višestrukih doza tenofovirdizoproksila sa obrokom kod pacijenata inficiranih virusom HIV dovela je do srednjih vrednosti (%CV) za Cmax, PIK i Cmin tenofovira od

326 (36,6%) nanograma/mL, 3,324 (41,2%) nanograma·h/mL i 64,4 (39,4%) nanograma/mL, tim redosledom. Maksimalne koncentracije tenofovira su zabeležene u serumu u okviru jednog časa od doziranja pri gladovanju i u okviru dva časa pri uzimanju sa hranom. Oralna biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila kod pacijenata pri uslovima gladovanja je bila približno 25%. Primena tenofovirdizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu biološku raspoloživost, sa povišenjem PIK za tenofovir za približno 40% i sa povišenjem Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksila uzete nakon obroka, kod pacijenata je medijana Cmax u serumu bila u opsegu između 213 i 375 nanograma/mL. Ipak, primena tenofovirdizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija:

Ocenjeno je da je volumen distribucije tenofovira pri ravnotežnom stanju nakon intravenske primene približno 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila, tenofovir se distribuira u većinu tkiva pri čemu su najviše koncentracije dostižu u bubregu, jetri i crevnom sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija:

In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju substrat za enzime CYP450. Pored toga, pri značajno višim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizam lekova posredovan bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su uključene u biotransformaciju lekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). Tenofovirdizoproksil pri koncentraciji od 100 mikromola/L nije imao uticaj na bilo koju od izoformi CYP450, osim CYP1A1/2, gde je primećeno malo (6%) ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije verovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil i lekove koji se metabolišu pomoću CYP450.

Eliminacija:

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim tubularnim transportnim sistemom, pri čemu se nakon intravenske primene približno 70-80% doze izluči urinom u nepromenjenom obliku. Ocenjeno je da je ukupni klirens približno 230 mL/h/kg (približno 300 mL/min). Ocenjeno je da je bubrežni klirens približno 160 mL/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, terminalno poluvreme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 sati.

Ispitivanjima je utvrđeno da je put aktivne tubularne sekrecije tenofovira influks u proksimalne tubularne ćelije putem humanih transportera organskih anjona (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem proteina 4 višestruko rezistentnog na lekove (engl. multidrug resistant protein 4, MRP 4).

Linearnost/nelinearnost:

Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovirdizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.

Starost:

Nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja kod starijih pacijenata (iznad 65 godina),

Pol:

Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na odsustvo uticaja pola.

Etničke grupe:

Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u ravnotežnom stanju procenjena je kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) telesne mase ≥ 35 kg. Srednja (± SD) Cmax i PIKtau iznose 0,38 ± 0,13 mikrograma/mL odnosno 3,39 ± 1,22 mikrograma·h/mL. Izloženost tenofoviru koja je postignuta kod adolescentnih pacijenata koji su primali oralne dnevne doze 245 mg tenofovirdizoproksila bila je slična izloženosti koje su postignute kod odraslih pacijenata koji su primali jednom dnevno dozu od 245 mg tenofovirdizoproksila.

Hronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru u ravnotežnom stanju kod adolescenata inficiranih virusom HBV-a (uzrasta od 12 do < 18 godina) koji su oralno primali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg je bilo slično izloženosti postignutoj kod odraslih pacijenata koji su dobijali dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 245 mg.

Kod dece mlađe od 12 godina ili one sa oštećenjem funkcije bubrega nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg.

Oštećenje funkcije bubrega:

Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg kod 40 odraslih pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV i HBV-om sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega koje je bilo definisano na osnovu početnog klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl >80 mL/min; blago CrCl=50-79 mL/min; umereno CrCl=30-49 mL/min i teško sa CrCl=10-29 mL/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa 2185 (12%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa CrCl >80 mL/min na 3064 (30%) nanograma·h/mL, 6009 (42%) nanograma·h/mL odnosno 15985 (45%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom između doza, rezultiraju povišenim koncentracijama u plazmi i nižim vrednostima Cmin kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije nisu poznate.

Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (ESRD) (CrCl <10 mL/min) koji zahtevaju hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle tokom 48 sati, postižući srednju vrednost Cmax od 1,032 nanograma/mL i srednju PIK0-48h od 42,857 nanograma·h/mL.

Preporučuje se da se interval između doza za tenofovirdizoproksil od 245 mg modifikuje kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtevaju hemodijalizu (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi sa klirensom kreatinina <10 mL/min i kod pacijenata sa ESRD koji se leče pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize, nije ispitivana.

Farmakokinetika tenofovira kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Ne postoje podaci na osnovu kojih se može preporučiti doziranje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Pojedinačna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila je primenjena kod odraslih pacijenata koji nisu inficirani virusom HIV ili HBV-om, sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotte- ove (CPT) klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije izmenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrednosti (%CV), Cmax i PIK0-∞ za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/mL odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/mL, kod zdravih ispitanika, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310 (43,5%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Intracelularna farmakokinetika:

Utvrđeno je da je u neproliferišućim humanim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC), poluživot tenofovir-difosfata bio približno 50 sati, pri čemu je poluživot u PBMC stimulisanim fitohemaglutininom bio približno 10 sati.

Pretklinička ispitivanja bezbednosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima ekspozicije višim ili jednakim kliničkim nivoima ekspozicije, a sa mogućim značajem za kliničku primenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti kao i smanjenje koncentracija fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i snižena mineralna gustina kostiju (BMD) (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost na kosti pojavila se kod mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥40 puta veća izloženost nego kod ljudi). Nalazi dobijeni ispitivanjima na pacovima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je bilo povezano sa aktivnom supstancom, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustine kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja karcinogenosti peroralne primene kod pacova i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori verovatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića nisu pokazala uticaj na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Aktivna supstanca tenofovirdizoproksil i njeni glavni metaboliti su postojani u životnoj sredini.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat;

Hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Hipromeloza; Laktoza, monohidrat; Titan-dioksid (E 171); Triacetin;

Indigo carmine aluminijum lake (E 132).

Nije primenljivo.

2 godine.

Samo za boce:

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 90 dana.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim (PP) zatvaračem za decu i zaštitnom Al folijom. Boca sadrži silika-gel u posebnom HDPE kontejneru. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog medicinskog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tenofovir disoproxil Mylan sadrži aktivnu supstancu tenofovirdizoproksil. Ta aktivna supstanca je antiretrovirusni ili antivirusni lek koji se koristi za lečenje infekcije virusom HIV ili hepatitis B virusom ili obe infekcije. Tenofovir je inhibitor nukleotidne reverzne transkriptaze, opšte poznat kao NRTI, i deluje tako što ometa normalno funkcionisanje enzima (kod HIV-a - reverzne transkriptaze, kod hepatitisa B - DNK polimeraze) koji su ključni za reprodukciju virusa. Kod HIV-a, lek Tenofovir disoproxil Mylan treba uvek koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Lek Tenofovir disoproxil Mylan, film tablete 245 mg, je lek koji se koristi za lečenje infekcije virusom HIV (virus humane imunodeficijencije). Ove tablete mogu koristiti:

• odrasli
• adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina koji su već lečeni drugim lekovima za terapiju HIV infekcije, a koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja rezistentnosti, ili koji izazivaju neželjena dejstva.

Lek Tenofovir disoproxil Mylan, film tablete 245 mg, se takođe koriste za lečenje hroničnog hepatitisa B, infekcije uzrokovane hepatitis B virusom (HBV). Tablete mogu koristiti:

• odrasli
• adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina.

Da biste mogli da koristite lek Tenofovir disoproxil Mylan za lečenje HBV-a, ne morate imati HIV infekciju.

Ovaj lek ne dovodi do izlečenja HIV infekcije. Dok uzimate lek Tenofovir disoproxil Mylan i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su u vezi sa HIV infekcijom. Takođe, možete preneti HIV ili HBV drugim osobama, tako da je važno da preduzmete mere predostrožnosti kako biste sprečili prenos infekcije drugim osobama.

• Ako ste alergični na tenofovir, tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka koje su nabrojane u odeljku 6.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah se obratite svom lekaru, jer u tom slučaju ne smete uzimati lek Tenofovir disoproxil Mylan.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja leka Tenofovir disoproxil Mylan.

• Lek Tenofovir disoproxil Mylan ne umanjuje rizik od prenosa HBV-a drugima preko polnog kontakta ili preko krvi. Morate nastaviti da preduzimate mere predostrožnosti kako biste to izbegli.
• Recite lekaru ili farmaceutu ukoliko ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su ispitivanja pokazala da imate problema sa bubrezima. Lek Tenofovir disoproxil Mylan ne treba davati adolescentima kod kojih su prisutni problemi sa bubrezima. Pre nego što započnete sa terapijom,

Vaš lekar će možda zatražiti da se urade testovi krvi kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega. Lek Tenofovir disoproxil Mylan tokom lečenja može uticati na bubrege. Lekar tokom lečenja može zatražiti da se urade testovi krvi kako bi pratio rad Vaših bubrega. Ako ste odrasla osoba, lekar Vam može savetovati da ređe uzimate tablete. Nemojte smanjivati propisanu dozu, osim prema preporuci lekara.

Lek Tenofovir disoproxil Mylan se obično ne uzima sa drugim lekovima koji mogu oštetiti funkciju bubrega (videti odeljak Drugi lekovi i Tenofovir disoproxil Mylan). Ukoliko ovo nije moguće izbeći, Vaš lekar će pratiti funkciju bubrega jednom nedeljno.

• Problemi sa kostima. Neki odrasli pacijenti zaraženi HIV-om koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju mogu dobiti oboljenje kostiju koje se naziva osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva izazvano prestankom dotoka krvi do kosti). Dužina primene kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povišeni indeks telesne mase, između ostalog, mogu predstavljati neke od mnogih faktora rizika za nastanak ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bolovi (pogotovo u kuku, kolenu i ramenu) i otežano kretanje. Ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma, obavestite lekara o tome.

Problemi sa kostima (koji se manifestuju kao stalni ili pogoršavajući bol i koji ponekad dovode do preloma) takođe se mogu javiti kao posledica oštećenja ćelija bubrežnih tubula (videti odeljak

Ovaj lek uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je:

• Odrasli: jedna tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg: jedna tableta svakog dana sa hranom (npr. sa obrokom ili užinom).

Ukoliko imate teškoće sa gutanjem, možete upotrebiti vrh kašičice da smrvite tabletu. Onda pomešajte smrvljenu tabletu sa oko 100 mL (pola čaše) vode, soka od pomorandže ili grožđa i popijte odmah.

• Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar. Ovo je potrebno da biste bili sigurni da je lek u potpunosti delotvoran, kao i da bi se umanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu osim ako Vam Vaš lekar to ne kaže.
• Ukoliko ste odrasla osoba i imate problema sa bubrezima, lekar Vas može savetovati da uzimate lek Tenofovir disoproxil Mylan ređe.
• Ako imate HBV, Vaš lekar može da Vam ponudi testiranje na HIV kako bi se proverilo da li istovremeno imate HBV i HIV. Pogledajte Uputstvo za lek bilo kojih drugih antiretrovirusnih lekova radi informisanja o načinu uzimanja tih lekova.
• Drugi oblici ovog leka mogu biti pogodniji za pacijente koji imaju poteškoća sa gutanjem; pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Ako ste uzeli više leka Tenofovir disoproxil Mylan nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete previše tableta leka Tenofovir disoproxil Mylan, rizik od ispoljavanja neželjenih dejstava ovog leka može biti povećan (vidite odeljak

Tokom terapije HIV-a može doći do povećanja telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi. Ovo je delom povezano sa zdavstvenim stanjem i načinom života, a u slučaju koncentracije lipida u krvi ponekad je povezano i sa primenom samih lekova protiv HIV-a. Vaš lekar će pratiti ove promene.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva: odmah se obratite lekaru

• Laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi), je retko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) ali ozbiljno neželjeno dejstvo koje može biti sa smrtnim ishodom. Sledeća neželjena dejstva mogu predstavljati znakove laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje
• pospanost
• mučnina, povraćanje i bol u želucu

Ako mislite da imate laktatnu acidozu, odmah se obratite lekaru. Ostala moguća ozbiljna neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva se javljaju povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji

uzimaju lek):

• bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem pankreasa
• oštećenje ćelija bubrežnih tubula

Sledeća neželjena dejstva se retko javljaju (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osećaj žeđi
• promene u mokraći i bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima, uključujući bubrežnu insuficijenciju
• omekšavanje kostiju (praćeno bolom u kostima, a ponekad rezultira prelomom) do kojeg može doći usled oštećenja ćelija bubrežnih tubula
• masna jetra

Ako mislite da imate neko od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, obratite se lekaru. Najčešća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv, povraćanje, mučnina, vrtoglavica, osip, malaksalost

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenjenu vrednost fosfata u krvi

Ostala moguća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, bol u trbuhu, osećaj umora, osećaj nadutosti, gasovi

Testovi takođe mogu da pokažu:

• probleme sa jetrom

Sledeća neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• razgradnja mišića, bol u mišićima ili slabost

Testovi takođe mogu da pokažu:

• smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi
• povećanu vrednost kreatinin u krvi
• problemi s pankreasom

Razgradnja mišića, omekšavanje kostiju (sa pojavom bola u kostima što ponekad rezultira prelomima), bol

u mišićima, slabost u mišićima i smanjenje koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi mogu se javiti zbog oštećenja ćelija bubrežnih tubula.

Sledeća neželjena dejstva su retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u trbuhu (abdomenu) izazvan zapaljenjem jetre
• oticanje lica, usana, jezika ili grla Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tenofovir disoproxil Mylan posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Za boce: Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 90 dana.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je tenofovirdizoproksil. Jedna film tableta leka Tenofovir disoproxil Mylan sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku maleata).

Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat (videti odeljak 2, Lek Tenofovir disoproxil Mylan sadrži laktozu), hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat; hipromeloza; titan-dioksid (E171); triacetin; Indigo carmine aluminijum lake (E132).

Kako izgleda lek Tenofovir disoproxil Mylan i sadržaj pakovanja

Lek Tenofovir disoproxil Mylan su film tablete svetloplave boje, okrugle, bikonveksne sa utisnutom oznakom „TN245“ na jednoj strani i „M“ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena sigurnosnim polipropilenskim (PP) zatvaračem za decu i zaštitnom Al folijom. Boca sadrži silika-gel u posebnom HDPE kontejneru. U boci se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

VIATRIS HEALTHCARE D.O.O., Beograd - Novi Beograd, Bulevar Mihajla Pupina 115a

Proizvođači:

• MYLAN HUNGARY KFT, Mylan utca 1, Komarom, Mađarska
• MCDERMOTT LABORATORIES LTD T/A GERARD LABORATORIES T/A MYLAN DUBLIN ,

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin, Irska

• MYLAN GERMANY GMBH, Benzstrasse 1, Bad Homburg, Nemačka

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00017-23-002 od 04.12.2023.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 515-14-00191-2023-8- 003 od 14.12.2023.