Tecentriq® 1200mg/20mL koncentrat za rastvor za infuziju

Urotelijalni karcinom (UC)

Lek Tecentriq kao monoterapija indikovan je kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim UC:

• nakon prethodne hemioterapije koja je sadržala platinu ili
• koji se smatraju nepodobnim za lečenje cisp1atinom, a čiji tumori imaju PD-L1 ekspresiju ≥ 5% (videti odeljak 5.1).

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non small cell lung cancer, NSCLC) u ranom stadijumu

Lek Tecentriq je kao monoterapija indikovan u adjuvantnoj terapiji NSCLC-a nakon potpune resekcije i hemioterapije zasnovane na platini kod odraslih pacijenata sa visokim rizikom od recidiva čiji tumori pokazuju nivo ekspresije PD L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i koji nemaju EGFR mutacije ni ALK pozitivan NSCLC (videti odeljak 5.1 za kriterijume za odabir pacijenata).

Metastatski NSCLC

Lek Tecentriq, u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom, indikovan je kao prva linija terapije za odrasle pacijente sa metastatskim neskvamoznim NSCLC. Kod pacijenata koji imaju EGFR mutacije ili ALK-pozitivni NSCLC, lek Tecentriq, u kombinaciji sa bevacizumabom, palilitakselom i karboplatinom, indikovan je samo nakon prethodno neuspešnog lečenja odgovarajućim ciljanim terapijama (videti odeljak 5.1).

Lek Tecentriq, u kombinaciji sa nab-paklitakselom i karboplatinom, indikovan je u prvoj liniji terapije za odrasle pacijente sa metastatskim neskvamoznim NSCLC-om koji nemaju EGFR mutacije ili ALK- pozitivni NSCLC (videti odeljak 5.1).

Lek Tecentriq, kao monoterapija, indikovan je u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim NSCLC-om čiji tumori pokazuju nivo ekspresije PD-L1 ≥ 50% na TC ili ≥ 10% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC) i koji nemaju EGFR mutacije ili ALK-pozitivni NSCLC (videti odeljak 5.1).

Lek Tecentriq, kao monoterapija, indikovan je kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om, nakon prethodne hemioterapije. Potrebno je da su pacijenti sa EGFR mutacijama ili ALK pozitivnim NSCLC-om takođe primali ciljane terapije pre nego što prime lek Tecentriq (videti odeljak 5.1).

Mikrocelularni karcinom pluća (engl. small cell lung cancer, SCLC)

Lek Tecentriq, u kombinaciji sa karboplatinoin i etopozidom, indikovan je kao prva linija terapije za odrasle pacijente sa mikrocelularnim karcinomom pluća u ekstenzivnom stadijumu bolesti (engl. extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) (videti odeljak 5.1).

Trostruko-negativni karcinom dojke (engl. triple-negative breast cancer, TNBC)

Lek Tecentriq u kombinaciji sa nab-paklitakselom indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatsktim TNBC, čiji tumori imaju nivo ekspresije PD-L1 > 1% i koji prethodno nisu primali hemioterapiju zbog metastatske bolesti.

Hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC)

Lek Tecentriq, u kombinaciji sa bevacizumabom indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa uznapredovalim ili neresektabilnim HCC koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju (videti odeljak 5.1).

Primenu leka Tecentriq mora da započene i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju karcinoma. PD-L 1 testiranje kod pacijenata sa UC , TNBC-om ili NSCLC-om.

Monoterapija lekom Tecentriq

Kod UC-a (1. linija lečenja), NSCLC-a u ranom stadijumu i metastatskog NSCLC-a (1. linija lečenja), odabir pacijenata za lečenje se vrši se na osnovu PD-LI ekspresije u tumoru, potvrđene validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Lek Tecentriq u kombinovanoj terapiji

Kod prethodno nelečenog TNBC, potrebno je da se odabir pacijenata koji će biti podvrgnuti terapiji zasniva na tumor ekspresiji PD-L1 ekspresiji u tumoru, potvrđenoj validiranim testom (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena doza leka Tecentriq je ili 840 mg primenjeno intravenski na svake dve nedelje ili 1200 mg primenjeno intravenski na svake tri nedelje ili 1680 mg primenjeno intravenski svake četiri nedelje, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Kad se Tecentriq primenjuje u kombinovanoj terapiji, pročitajte i informacije o lekovima koji se primenjuju u kombinaciji (videti i odeljak 5.1).

Tabela 1: Preporučena doza za Tecentriq primenjen intravenski

Odložene ili propuštene doze

Ukoliko se propusti planirana doza leka Tecentriq, potrebno je dozu primeniti što je moguće pre. Raspored primene leka mora se prilagoditi kako bi se održao odgovarajući interval između doza.

Korekcije doza tokom terapije

Ne preporučuju se smanjivanje doze leka Tecentriq.

Odlaganje primene doze ili prekid lečenja (videti takođe odeljke 4.4 i 4.8)

Tabela 2: Saveti o prilagođavanju doze za lek Tecentriq

Napomena: Gradusi toksičnosti u skladu su sa Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).

1 Nezavisno od težine

UPosebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tecentriq kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci prikazani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Na osnovu 33Tpopulacione farmakokinetičke analize13T, nije potrebno prilagođavanje doze leka Tecentriq kod pacijenata ≥ 65 godina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Pacijenti azijskog porekla

S obzirom na to da je uočena povećana hematološka toksičnost kod pacijenata azijskog porekla u kliničkom ispitivanju IMpower150, preporučuje se da početna doza paklitaksela bude 175 mg/m2 na svake tri nedelje kod pomenute populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu 33Tpopulacione 13T33Tfarmakokinetičke analize13T, nije zahteva se korekcija doze kod pacijenata sa blago ili umereno oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega na osnovu kojih bi se mogli doneti zaključci o ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, ne zahteva se korekcija doze kod pacijenata

sa blago ili umereno oštećenom funkcijom jetre. Lek Tecentriq nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti ode1jak 5.2).

ECOG performans status ≥2

Pacijenti sa ECOG performans (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom ≥ 2 nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sa NSCLC-a, TNBC-a, ES-SCLC-a, druge linije terapije UC-a i terapije HCC-a (videti odeljke 4.4 i 5.1).

UNačin primene

Lek Tecentriq je namenjen za intravensku primenu. Infuzije se ne smeju davati kao brza ili bolusna intravenska injekcija.

Inicijalnu dozu leka Tecentriq neophodno je dati tokom 60 minuta. Ukoliko se prva infuzija dobro podnese, sve naknadne infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o razblaživanju i rukovanju lekom pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na atezolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se unapredila sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti (ili navesti) zaštićeni naziv i broj serije leka u kartonu pacijenta.

Imunski uzrokovane neželjene reakcije

Većina neželjenih reakcija u vezi sa imunskim sistemom koje su se javile tokom terapije atezolizumabom bila je reverzibilna, uz privremene prekide primene atezolizumaba i započinjanje terapije kortikosteroidima odnosno suportivne terapije. Primećene su imunski uzrokovane neželjene reakcije koje zahvataju više od jednog sistema u organizmu. Imunski uzrokovane neželjene reakcije prilikom primene atezolizumaba mogu se javiti nakon poslednje doze atezolizumaba.

U slučaju kada postoji sumnja na imunski uzrokovanu neželjenu reakciju, potrebno je izvršiti detaljnu evaluaciju kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Na osnovu težine neželjenih reakcija, treba privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i primeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja na gradus

≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih studija kod pacijenata kod kojih neželjene reakcije u vezi sa imunskim sistemom nije bilo moguće kontrolisati sistemskom upotrebom koritikosteroida, može se razmotriti primena drugih sistemskih imunosupresiva.

Atezolizumab se mora trajno prekinuti u slučaju bilo kojih neželjenih reakcija gradusa 3 u vezi sa imunskim sistemom koje se ponovo javljaju, kao i u slučaju neželjenih reakcija u vezi sa imunskim sistemom gradusa 4, osim u slučaju endokrinopatija koje se kontrolišu supstitucionim hormonima (videti odeljke 4.2 i 4.8).

UImunski uzrokovan pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi pneumonitisa, uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa i potrebno je isključiti druge uzroke osim imunski uzrokovanog pneumonitisa.

Terapiju atezolizumabom treba obustaviti u slučaju pneumonitisa gradusa 2 i treba početi sa primenom prednizona ili ekvivalentnog leka od 1 do 2 mg/kg telesne mase (TM)/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa gradusa 3 ili 4.

UImunski uzrokovan hepatitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi hepatitisa od kojih su neki doveli do smrtnog ishoda (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hepatitisa.

Aspartat aminotransferazu (AST), alanin aminotransferazu (ALT) i bilirubin potrebno je pratiti pre započinjanja terapije, periodično tokom terapije atezolizumabom i kako je indikovano na osnovu kliničke procene.

Terapiju atezolizumabom potrebno je obustaviti kod pacijenata bez HCC-a ukoliko događaj gradusa 2 (vrednosti ALT ili AST > 3 do 5 x GGN ili vrednosti bilirubina u krvi > 1,5 do 3 x GGN) potraje duže od 5 do 7 dana, i potrebno je početi sa primenom 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan prednizona ili ekvivaletna. Ukoliko se slučaj poboljša na gradus ≤ 1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortilcosteroida u periodu od ≥ l meseca.

Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se dogadaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi se smanje na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju dogadaja gradusa 3 ili 4 (vrednosti ALT ili AST > 5,0 x GGN ili vrednosti bilirubina u krvi > 3 x GGN).

Terapiju atezolizumabom potrebno je obustaviti kod pacijenata sa HCC-om ukoliko vrednosti ALT-a ili AST-a porastu od početnih normalnih vrednosti na > 3 do ≤ 10 x GGN, ili od početnih vrednosti > 1 do ≤ 3 x

GGN na > 5 do ≤ 10 x GGN ili od početnih vrednosti > 3 do ≤ 5 x GGN do >8 i ≤ 10 x GGN i to povišenje potraje duže od 5 do 7 dana, i potrebno je početi sa primenom od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan prednizona ili ekvivalenta. Ukoliko se događaj poboljša na gradus ≤ 1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca.

Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju porasta vrednosti ALT-a ili AST-a na > 10 x GGN ili porasta vrednosti ukupnog bilirubina na > 3 x GGN.

UImunski uzrokovan kolitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi dijareje ili kolitisa (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju dijareje gradusa 2 ili 3 (porast od ≥4 stolice preko početne vrednosti) ili kolitisa (simptomatskog). U slučaju dijareje ili kolitisa gradusa 2, ukoliko simptomi potraju duže od 5 dana, ili se ponovo jave, potrebno je početi terapiju prednizonom ili ekvivalentim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan. U slučaju dijareje ili kolitisa gradusa 3, potrebno je početi terapiju kortikosteroidima za intravensku primenu (od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan metilprednizolona ili ekvivalentog leka). Kada se simptomi poboljšaju, treba početi terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan. Ukoliko se simptomi poprave na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju dijareje ili kolitisa gradusa 4 (opasni po život, indikovana hitna intervencija).

UImunski uzrokovane endokrinopatije

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su hipotiroidizam, hipertiroidizam, adrenalna insuficijencija, hipofizitis i dijabetes melitus tipa 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma endokrinopatija. Pre i periodično tokom terapije atezolizumabom treba pratiti tiroidnu funkciju. Potrebno je razmotriti odgovarajuće lečenje pacijenata koji na početku lečenja imaju odstupanja u nalazima testova funkcije štitaste žlezde.

Asimptomatski pacijenti sa odstupanjima u nalazima testova funkcije štitaste žlezde mogu da primaju atezolizumab. U slučaju simptomatskog hipotiroidizma, potrebno je privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i započeti hormonsku supstitucionu terapiju po potrebi. Izolovani hipotiroidizam može se lečiti supstitucionom terapijom i bez kortikosteroida. U slučaju simptomatskog hipertiroidizma, treba privremeno prekinuti sa primenom atezolizumaba i po potrebi uvesti antitiroidni lek. Lečenje atezolizumabom može se nastaviti kada simptomi budu pod kontrolom, a tiroidna funkcija se poboljša.

U slučaju simptomatske adrenalne insuficijencije treba privremeno prekinuti sa primenom atezolizumaba i započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka). Kada se simptomi poboljšaju, potrebna je terapija prednizonom ili ekvivalentim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od ≥1 meseca. Terapija se može nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno i pacijent je stabilan na supstitucionoj terapiji (ukoliko je potrebna).

U slučaju hipofizitisa gradusa 2 ili 3, potrebno je privremeno prekinuti primenu atezolizumaba i započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka), a hormonsku supstituciju treba uvesti po potrebi. Kada se poprave simptomi, treba uvesti terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan. Ukoliko se simptomi poboljšaju na gradus ≤1, potrebno je postepeno smanjivati primenu kortikosteroida u periodu od

≥1 meseca. Terapija se može nastaviti ukoliko se događaj popravi na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno i pacijent je stabilan na supstitucionoj

terapiji (ukoliko je potrebna). Terapiju atezolizumabom potrebno je trajno prekinuti u slučaju hipofizitisa gradusa 4.

U slučaju dijabetes melitusa tipa 1 treba započeti terapiju insulinom. U slučaju hiperglikemije gradusa ≥3 (glukoza natašte >250 mg/dL ili 13,9 mmol/L), potrebno je privremeno prekinuti sa primenom atezolizumaba. Terapija atezolizumabom može se nastaviti ukoliko se postigne metabolička kontrola na supstitucionoj insulinskoj terapiji.

UImunski uzrokovan meningoencefalitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeleženi su slučajevi meningoencefalitisa (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti radi pojave znakova i simptoma meningitisa ili encefalitisa.

U slučaju meningitisa ili encefalitisa bilo kog gradusa, terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti. Potrebno je započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (od 1 do 2 mg/kg TM/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka). Kada se poprave simptomi, treba uvesti terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase /dan.

UImunski uzrokovane neuropatije

Miastenični sindrom/miastenija gravis ili Guillain Barré-ov sindrom, koji mogu biti opasni po život, zabeleženi su kod pacijenata koji primaju atezolizumab. Pacijente treba pratiti radi pojave simptoma motorne i senzorne neuropatije.

Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju bilo kog gradusa mijasteničnog sindroma

/mijastenije gravis ili Guillain Barré-ov sindroma. Treba razmotriti uvođenje sistemskih kortikosteroida (u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase /dan prednizona ili ekvivalentnog leka).

UImunski uzrokovan pankreatitis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeležen je pankreatitis, uključujući povišene nivoe amilaze i lipaze u serumu (videti odeljak 4.8). Pacijente treba detaljno pratiti radi pojave znakova i simptoma koji ukazuju na akutni pankreatitis.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju povišenih vrednosti amilaze ili lipaze gradusa

≥3 (>2 x GGN), ili pankreatitisa gradusa 2 ili 3, i treba započeti terapiju intravenskim kortikosteroidima (od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan metilprednizolona ili ekvivalentnog leka). Kada se poprave simptomi, treba uvesti terapiju prednizonom ili ekvivalentnim lekom u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan. Terapija atezolizumabom se može nastaviti kada se vrednosti amilaze i lipaze u serumu poprave na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja, ili simptomi pankreatitisa nestanu, a kortikosteroidi se smanje na ≤10 mg prednizona ili ekvivalenta dnevno. Terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju pankreatitisa gradusa 4 ili rekurentnog pankreatitisa bilo kog gradusa.

Imunski uzrokovan miokarditis

Kod primene atezolizumaba primećeni su slučajevi miokarditisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba detaljno pratiti radi pojave znakova i simptoma koji ukazuju na miokarditis. Miokarditis može biti i klinička manifestacija miozitisa pa ga treba odgovarajuće lečiti.

Kod pacijenata sa srčanim ili srčano plućnim simptomima potrebno je sprovesti procenu zbog mogućeg miokarditisa kako bi se osiguralo uvođenje odgovarajućih mera u ranoj fazi. U slučaju sumnje na miokarditis, potrebno je odgoditi lečenje atezolizumabom, odmah započeti lečenje sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg TM/dan prednizona ili ekvivalentnog leka te odmah sprovesti kardiološki pregled sa dijagnostičkom obradom u skladu sa trenutnim kliničkim smernicama. Nakon utvrđivanja dijagnoze miokarditisa lečenje atezolizumabom mora se trajno prekinuti u slučaju miokarditisa ≥ gradusa 2 (videti odeljak 4.2).

Imunski uzrokovan nefritis

U kliničkim ispitivanjima sa atezolizumabom zabeležena je pojava nefritisa (videti odeljak 4.8). Potreban je monitoring pacijenata zbog mogućih promena u bubrežnoj funkciji.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju pojave nefritisa gradusa 2, i treba započeti terapiju sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan prednizona ili ekvivalentnog leka.

Terapija atezolizumabom se može nastaviti ako se simptomi poboljšaju na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja i doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka. U slučaju nefritisa gradusa 3 ili 4 terapija atezolizumabom mora biti trajno prekinuta.

Imunski uzrokovan miozitis

Kod primene atezolitumaba zabeleženi su slučajevi miozitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma miozitisa. Pacijente sa mogućim miozitisom treba nadgledati kako bi se uočili eventualni znakovi miokarditisa.

Terapiju atezolizumabom treba privremeno prekinuti u slučaju pojave miozitisa gradusa 2 ili 3 i treba započeti terapiju kortikosteroidima (1-2 mg/kg telesne mase/dan prednizona ili ekvivalentog leka). Ako se simptomi poboljšaju na ≤ gradus 1, dozu kortikosteroida treba postepeno smanjivati u skladu sa kliničkom indikacijom. Terapija atezolizumabom se može nastaviti ako se simptomi poboljšaju na gradus ≤1 u roku od 12 nedelja i doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg oralnog prednizona ili ekvivalentnog leka dnevno. U slučaju miozitisa gradusa 4 ili rekurentnog miozitisa gradusa 3, ili ukoliko se doza kortikosteroida ne može smanjiti na dozu ekvivalentnu onoj od ≤ 10 mg prednizona dnevno u roku od 12 nedelja od pojave miozitisa, terapija atezolizumabom mora biti trajno prekinuta.

Imunski uzrokovane teške kožne neželjene reakcije

Kod pacijenata koji su primali atezolizumab prijavljene su teške kožne neželjene reakcije (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN). Pacijente treba nadgledati zbog moguće sumnje na teške kožne neželjene reakcije i potrebno je isključiti druge uzroke. U slučaju sumnje na teške kožne neželjene reakcije pacijente treba uputiti lekaru specijalisti radi dalje dijagnoze i lečenja.

U zavisnosti od težine neželjene reakcije, u slučaju kožnih reakcija gradusa 3 treba privremeno prekinuti terapiju atezolizumabom i započeti terapiju sistemskim kortikosteroidima u dozi od 1 do 2 mg/kg telesne mase/dan prednizona ili ekvivalentnog leka. Terapija atezolizumabom se može nastaviti ako se događaj poboljša na gradus ≤ 1 u roku od 12 nedelja, a doza kortikosteroida smanji na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalentnog leka na dan. U slučaju kožnih reakcija gradusa 4 terapija atezolizumabom mora se trajno prekinuti i uvesti primena kortikosteroida.

Primenu atezolizumaba treba privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se sumnja na SJS ili TEN. Ako se SJS ili TEN potvrde, terapija atezolizumabom mora biti trajno prekinuta.

Potreban je oprez kad se razmatra primena atezolizumaba kod pacijenata koji su prethodno imali tešku ili po život opasnu kožnu neželjenu reakciju tokom ranijeg lečenja drugim imunostimulativnim antikancerogenim lekovima.

Ostale imunski uzrokovane neželjene reakcije

S obzirom na mehanizam delovanja atezolizumaba, mogu se pojaviti druge potencijalne imunski uzrokovane neželjene reakcije, uključujući neinfektivni cistitis.

Treba proceniti sve sumnje na imunski uzrokovane neželjene reakcije kako bi se isključili drugi uzroci. Pacijente treba nadgledati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunski uzrokovanih neželjenih reakcija i na osnovu težine reakcije, prilagoditi terapiju i lečiti kortikosteroidima kako je klinički indikovano (videti odeljak 4.2 i odeljak 4.8).

UReakcije na infuziju

Reakcije na infuziju zabeležene su tokom primene atezolizumaba (videti odeljak 4.8).

Brzinu infuzije treba smanjiti ili prekinuti terapiju kod pacijenata sa reakcijama na infuziju gradusa 1 ili 2. Primenu atezolizumaba treba trajno prekinuti kod pacijenata sa reakcijama na infuziju gradusa 3 ili 4. Pacijenti sa reakcijama na infuziju gradusa 1 ili 2 mogu nastaviti da primaju atezolizumab uz pažljivo praćenje; treba razmotriti premedikaciju antipireticima i antihistaminicima.

Mere opreza specifične za pojedine bolesti

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod metastatskog neskvamoznog NSCLC-a

Pre započinjanja terapije lekari treba pažljivo da razmotre udružene rizike četvorostrukog terapijskog protokola koji uključuje atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i karboplatin (videti odeljak 4.8).

U

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa nab-paklitakselom kod metastatskog TNBC-a

Neutropenija i periferne neuropatije koje se jave tokom terapije atezolizumabom i nab-paklitakselom mogu se povući nakon privremenog prekida primene nab-paklitaksela. Za specifične mere opreza i kontraindikacije kod primene nab-paklitaksela, potrebno je da lekari pročitaju Sažetak karakteristika leka za taj lek.

U

Primena atezolizumaba kod UC-a kod prethodno nelečenih pacijenata koji se smatraju nepogodnim da primaju cisplatin

Početne i prognostičke karakteristike bolesti ispitivane populacije kohorte 1 kliničke studije IMvigor210 bile su generalno uporedive sa pacijentima iz kliničke prakse koji bi se smatrali nepodobnim da primaju cisplatin, ali koji bi bili podobni da primaju kombinovanu hemioterapiju na bazi karboplatina. Nema dovoljno podataka za podgrupu pacijenata koji ne bi bili podobni za bilo koju vrstu hemioterapije, te, stoga potrebno je atezolizumab sa oprezom primeniti kod tih pacijenata, nakon pažljivog razmatranja potencijalnog odnosa koristi i rizika u svakom pojedinačnom slučaju.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom

Pacijenti sa NSCLC-om koji su imali jasnu infiltraciju tumora u velike torakalne krvne sudove ili jasnu kavitaciju plućnih lezija, vidljivu na dobijenim snimcima, nisu bili uključeni u pivotalno kliničko ispitivanje IMpower150 nakon što je primećeno nekoliko slučajeva plućnog krvarenja sa smrtnim ishodom, koje je poznat faktor rizika kod lečenja bevacizumabom.

U nedostatku podataka, atezolizumab treba oprezno primenjivati u tim populacijama nakon pažljive evaluacije odnosa koristi i rizika za pacijenta.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod EGFR+ pacijenata sa NSCLC-om kojima je bolest uznapredovala na terapijskom režimu erlotinib+bevacizumab

U ispitivanju IMpower150 nema podataka o efikasnosti atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom kod EGFR+ pacijenata kojima je bolest uznapredovala tokom prethodne terapije erlotinibom + bevacizumabom.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom kod HCC-a

Podaci prikupljeni kod pacijenata sa HCC-om, čiji je stadijum bolesti jetre B prema Child-Pugh klasifikaciji, koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom vrlo su ograničeni, dok za pacijente sa HCC- om, čiji je stadijum bolesti jetre C prema Child-Pugh klasifikaciji trenutno nema dostupnih podataka.

Pacijenti na terapiji bevacizumabom izloženi su povećanom riziku od krvarenja i kod pacijenata sa HCC-om na terapiji atezolizumabom u kombinaciji sa bevacizumabom prijavljeni su slučajevi teškog krvarenja u gastrointestinalnom traktu, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata sa HCC-om potrebno je pre početka terapije konibinacijom atezolizumaba i bevacizumaba sprovesti skrining na varikozitete jednjaka i uvesti odgovarajuću terapiju u skladu sa kliničkom praksom. Primenu bevacizumaba potrebno je trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih tokom terapije kombinacijom (atezolizumaba sa bevacizumabom) dode do krvarenja gradusa 3 ili 4. Potrebno je pročitati Sa]etak karakteristika leka za bevacizumab.

Tokom terapije atezolizumabom u kombinaciji sa bevacizumabom može doći do razvoja dijabetes melitusa. Potrebno je da lekari prate nivo glukoze u krvi pre početka terapije atezolizumabom u kombinaciji sa bevacizumabom i periodično tokom terapije u skladu sa kliničkim preporukama.

Primena atezolizumaba kao monoterapije u prvoj liniji lečenja metastatskog NSCLC

Potrebno je da lekari uzmu u obzir odložen početak delovanja atezolizumaba pre nego što ga uvedu kao monoterapiju u prvoj liniji lečenja pacijenata sa NSCLC-om. Primećen je veći broj smrtnih ishoda u periodu od 2,5 meseca nakon randomizacije, praćen dugoročnim korisnim uticajem na preživljavanje uz atezolizumab u odnosu na hemioterapiju. Nije se mogao utvrditi nijedan specifičan faktor povezan sa ranim smrtnim ishodima (videti odeljak 5.1).

Pacijenti isključeni iz kliničkih ispitivanja

Pacijenti sa sledećim stanjima nisu bili uključeni u klinička ispitivanja: autoimunska bolest u anamnezi, pneumonitis u anamnezi, aktivne metastaze na mozgu, infekcija izazvana HIV virusom, infekcija izazvana virusom hepatitisa B ili virusom hepatitisa C (za pacijente bez HCC-a), značajna kardiovaskularna bolest ili sa neadekvatnom hematološkom funkcijom i funkcijom ciljnih organa (engl. end-organ). Pacijenti koji su primili živu, atenuisanu vakcinu u periodu od 28 dana pre uključivanja; sistemske imunostimulatore u periodu od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u periodu od 2 nedelje pre uključivanja u studiju; peroralne ili intravenske antibiotike u periodu od 2 nedelje pre uključivanja u studiju bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

UKartica za pacijenta

Lekar koji propisuje lek mora razgovarati o rizicima terapije lekom Tecentriq sa pacijentom. Pacijent će dobiti Karticu za pacijenta i instrukcije da tu karticu uvek nosi sa sobom.

Nisu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija sa atezolizumabom. Pošto se atezolizumab eliminiše iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se nikakve metaboličke interakcije sa drugim lekovima.

Treba izbegavati primenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva pre početka primene atezolizumaba zbog njihovog potencijalnog ometanja farmakodinamske aktivnosti i efikasnosti atezolizumaba. Ipak, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se upotrebiti za lečenje imunski uzrokovanih neželjenih reakcija nakon početka primene atezolizumaba (videti odeljak 4.4).

UŽene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvornu kontracepciju tokom i 5 meseci nakon terapije atezolizumabom.

UTrudnoća

Nema podataka o upotrebi atezolizumaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja atezolizumaba na razvoj i reprodukciju. Studije na životinjama pokazale su da inhibicija PD-L1/PD-1 puta na mišjim modelima trudnoće može dovesti do imunski uzrokovanog odbacivanja fetusa u razvoju i tako dovesti do smrti fetusa (videti odeljak 5.3). Ti rezultati ukazuju na potencijalni rizik, na osnovu mehanizma dejstva, da primena atezolizumaba tokom trudnoće može dovesti do oštećenja fetusa, uključujući više stope pobačaja ili mrtvorođenčadi.

Poznato je da humani imunoglobulini G1 (IgG1) prolaze kroz placentalnu barijeru, a atezolizumab je IgG1; stoga atezolizumab ima potencijal da se prenese sa majke na fetus u razvoju.

Atezolizumab ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko zbog kliničkog stanja žene terapija atezolizumabom nije neophodna.

UDojenje

Nije poznato da li se atezolizumab izlučuje u majčino mleko. Atezolizumab je monoklonsko antitelo i trebalo bi da bude prisutan u prvom mleku i u malim koncentracijama nakon toga. Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Neophodno je doneti odluku da li da se prestane sa dojenjem ili da se prestane sa terapijom lekom Tecentriq, uzimajući u obzir prednosti dojenja za dete i prednosti terapije za ženu.

UPlodnost

Nema kliničkih podataka o eventualnim uticajima atezolizumaba na plodnost. Nisu sprovedene studije reproduktivne i razvojne toksičnosti sa atezolizumabom; ipak, na osnovu studije toksičnosti sa ponovljenom dozom, u trajanju od 26 nedelja, atezolizumab je uticao na menstrualne cikluse pri procenjenoj vrednosti PIK-a približno 6 puta većoj od vrednosti PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu i slučajevi su bili reverzibilni (videti odeljak 5.3). Nije bilo uticaja na reproduktivne organe muškaraca.

Lek Tecentriq ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima koji osećaju umor savetuje se da ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama sve dok se simptomi ne povuku (videti odeljak 4.8).

USažetak bezbednosnog profila

Bezbednost atezolizumaba kao monoterapije zasniva se na objedinjenim podacima 4349 pacijenata sa različitim vrstama tumora. Najčešće neželjene reakcije (>10%) bile su umor (30,1%), smanjen apetit (21,3%), mučnina (20,0%), osip (19,3%), pireksija (19,0%), kašalj (18,6%), dijareja (18,0%), dispneja

(17,2%), artralgija (16,7%), astenija (13,2%), bol u leđima (12,8%), povraćanje (12,5%), infekcija urinarnog

trakta (11,5%) i glavobolja (10,3%).

Bezbednost atezolizumaba u kombinaciji sa drugim lekovima, procenjivana je kod 4535 pacijenata sa različitim vrstama tumora. Najčešće neželjene reakcije (≥20%) bile su anemija (36,8%), neutropenija (36,6%), mučnina (35,5%), umor (33,1%), alopecija (28,1%), osip (27,8%), dijareja (27,6%),

trombocitopenija (27,1%), konstipacija (25,8%), smanjen apetit (24,7%) i periferna neuropatija (24,4%).

Primena atezolizumaba za adjuvantno lečenje NSCLC-a

Bezbednosni profil atezolizumaba u adjuvantnom lečenju populacije pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) (ispitivanje IMpower010) u načelu je odgovarao sveukupnom objedinjenom bezbednosnom profilu leka kod primene u monoterapiji za lečenje uznapredovale bolesti. Ipak, incidenca imunski uzrokovanih neželjenih reakcija atezolizumaba u ispitivanju IMpower010 iznosila je 51,7%, u poređenju sa 38,4% u objedinjenoj populaciji sa uznapredovalom bolešću koja je primala monoterapiju. Tokom adjuvantnog lečenja nisu primećene nove imunski uzrokovane neželjene reakcije.

Primena atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom

U ispitivanju prve linije lečenja NSCLC-a (IMpower150), u grupi koja je primala četvorostruki protokol koji je uključivao atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i karboplatin primećena je ukupno veća učestalost neželjenih događaja nego u grupi koja je primala atezolizumab, paklitaksel i karboplatin, uključujući događaje gradusa 3 i gradusa 4 (63,6% u odnosu na 57,5%), događaje gradusa 5 (6,1% u odnosu na 2,5%), neželjene događaje od posebnog značaja za atezolizumab (52,4% u odnosu na 48,0%) kao i neželjene događaje koji su doveli do prekida primene bilo kojeg od lekova u ispitivanju (33,8% u odnosu na 13,3%). Mučnina, dijareja, stomatitis, umor, pireksija, upala sluznice, smanjen apetit, smanjena telesna masa, hipertenzija i proteinurija prijavljeni su sa većom učestalošću (razlika  5%) kod pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom. Drugi klinički značajni neželjeni događaji primećeni češće u grupi koja je primala atezolizumab, bevacizumab, paklitaksel i karboplatin bili su epistaksa, hemoptiza i cerebrovaskularni incident, uključujući smrtne slučajeve.

Više detalja o ozbiljnim neželjenim reakcijama navedeno je u odeljku 4.4.

UTabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek (ADRs), navedene u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC) i kategorijama učestalosti, prikazane su u Tabeli 3, za atezolizumab primenjen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji. Tokom lečenja ovim lekovima u kombinovanoj terapiji moju se javiti neželjene reakcije koje se javljaju na atezolizumab ili hemioterapiju kada se primenjuju kao monoterapija, čak i ako te reakcije nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa kombinovanom terapijom. Koriste se sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 3: Sažetak neželjenih reakcija koje se javljaju kod pacijenata lečenih atezolizumabom

a Zabeležene su i infekcije urinarnog trakta, cistitis, pijelonefritis, infekcija urinarnog sistema uzrokovana bakterijom Escherichia coli, bakterijske infekcije urinarnog sistema, infekcije bubrega, akutni pijelonefritis, hronični pijelonefritis, pijelitis, bubrežni apsces, streptokokna infekcija urinarnog trakta, uretritis, gljivične infekcije urinarnog sistema, pseudomonasne infekcije urinarnog trakta.

bZabeleženi su i pneumonija, bronhitis, infekcija donjih disajnih puteva, pleuralni izliv uzrokovan infekcijom, traheobronhitis, atipična pneumonija, plućni apsces, egzacerbacija hronične opstruktivne bolesti pluća uzrokovane infekcijom, parakancerozna pneumonija, piopneumotoraks, pleuralna infekcija, postoperativna pneumonija.

c Zabeležene su i povišene vrednosti kreatinina u krvi, hiperkreatininemije.

d Zabeleženi su i trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.

eZabeleženi su i neutropenija, smanjenje broja neutrofila, febrilna neutropenija, neutropenijska sepsa, granulocitopenija.

f Zabeleženi su i smanjenje leukocita i leukopenija.

g Zabeleženi su i limfopenija, smanjenje broja limfocita.

h Zabeležene su i reakcije u vezi sa infuzijom, sindrom oslobađanja citokina, preosetljivost, anafilaksa.

i Zabeleženi su i pozitivni nalazi na antitela štitne žlezde, autoimunski hipotireoidizam, autoimunski tireoiditis, abnormalne vrednosti u krvi hormona koji stimuliše tireoidnu funkcije, smanjene vrednosti u krvi hormona koji stimuliše tireoidnu funkciju, povećane vrednosti u krvi hormona koji stimuliše tireoidnu funkciju, netireoidna bolest (eutiroidni sindrom), gušavost, hipotireoidizam, imunski uzrokovan hipotireoidizam, miksedem, miksedemska koma, primarni hipotireoidizam, poremećaj funkcije tiroidne žlezde, snižene vrednosti hormona štitne žlezde, abnormalni rezultati testova tireoidne funkcije, tireoiditis, akutni tireoiditis, smanjene vrednosti tiroksina, smanjene vrednosti slobodnog tiroksina, povećane vrednosti slobodnog tiroksina, povećane vrednosti tiroksina, smanjene vrednosti trijodotironina, abnormalne vrednosti slobodnog trijodotironina, smanjene vrednosti slobodnog trijodotironina, povećane vrednosti slobodnog trijodotironina, tihi tireoiditis, hronični tireoiditis.

j

PZabeleženi su i hipertireoidizam, Bazedovljeva bolest, endokrina oftalmopatija, egzoftalamus.

P Zabeleženi su i dijabetes melitus, dijabetes melitus tipa 1, dijabetesna ketoacidoza, ketoacidoza.

l

P Zabeleženi su i adrenalna insuficijencija, snižene vrednosti kortikotropina u krvi, manjak glukokortikoida, primarna

insuficijencija nadbubrežne žlezde, sekundarna insuficijencija nadbubrežne žlezde.

m Zabeleženi su i hipofizitis i poremećaj regulacije temperature.

n Zabeleženi su i hipomagnezemija, snižene vrednosti magnezijuma u krvi.

o Zabeleženi su i periferna neuropatija, autoimunska neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija, herpes zoster, periferna motorna neuropatija, neuralgična amiotrofija, periferna senzomotorna neuropatija, toksična neuropatija, aksonska neuropatija, poremećaj lumbosakralnog pleksusa, neuropatska artropatija, infekcije perifernih nerava, neuritis, imunski uzrokovana neuropatija.

p Zabeleženi su i Guillain Barré-ov sindrom, demijelinizirajuća polineuropatija.

q

PZabeleženi su i encefalitis, autoimunski encefalitis, meningitis, fotofobija.

r Zabeležena je i mijastenija gravis.

s Zabeležen je i miokarditis, autoimunski miokarditis, imunski uzrokovan miokarditis.

t

PZabeleženi su i pneumonitis, pulmonalna infiltracija, bronhiolitis, imunski uzrokovan pneumonitis, intersticijalna

bolest pluća, alveolitis, zasenčenja plućnog parenhima (plućni opacitet), plućna toksičnost, radijacioni pneumonitis.

u Zabeleženi su i dijareja, hitna potreba za pražnjenjem creva, učestalo pražnjenje creva, hemoragijska dijareja, prekomerni gastrointestinalni motilitet.

v Zabeleženi su i kolitis, autoimunski kolitis, ishemijski kolitis, mikroskopski kolitis, ulcerativni kolitis, diverzijski kolitis, imunski uzrokovan enterokolitis.

w Zabeleženi su i bol u usnoj duplji i ždrelu, nelagodnost u usnoj duplji i ždrelu i iritacija grla.

P Zabeleženi su i autoimunski pankreatitis, pankreatitis, akutni pankreatitis, povišene vrednosti lipaza, povišene vrednosti amilaza.

y

PZabeleženi su i ascites, autoimunski hepatitis, hepatocelularno oštećenje, hepatitis, akutni hepatitis, toksični hepatitis,

hepatotoksičnost, poremećaj funkcije jetre, lekovima uzrokovano oštećenje jetre, otkazivanje jetre, steatoza jetre, hepatička lezija, krvarenje iz variksa jednjaka, variks jednjaka.

z Zabeleženi su i akne, pustularne akne, plikovi, krvavi plikovi, dermatitis, akneiformni dermatitis, alergijski dermatitis. eksfolijativni dermatitis, kožne erupcije uzrokovane lekom, ekcem, inficirani ekcem, eritem, eritem očnog kapka, osip očnog kapka, fiksna erupcija, folikulitis, furunkul, dermatitis šake, plikovi na usnama, krvavi plikovi u ustima, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, pemfigoid, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, papuloskvamozni osip, pruritični osip, pustularni osip, vezikularni osip, dermatitis skrotuma, seboroični dermatitis, eksfolijacija kože, toksičnost kože, kožne ulceracije.

aa Zabeleženi su i mišićno-koštani bol, mialgija, bol u kostima.

ab Zabeleženi su i miozitis, rabdomioliza, reumatska polimialgija, dermatomiozitis, mišićni apsces, prisutnost mioglobina u urinu.

ac Zabeleženi su i proteinurija, prisutnost proteina u urinu, hemoglobinurija, odstupanja u rezultatima analize urina, nefrotski sindrom, albuminurija.

ad Zabeleženi su i nefritis, autoimunski nefritis, Henoch-Schonlein Purpura nefritis, paraneoplastični glomerulonefritis, tubulointersticijalni nefritis.

ae Zabeleženi su i hipokalemija, snižene vrednosti kalijuma u krvi.

af Zabeleženi su i hiponatremija, snižene vrednosti natrijuma u krvi.

ag Zabeleženi su i hipoksija, smanjena zasićenost kiseonikom, snižen parcijalni pritisak kiseonika.

ah Zabeleženi su i alopecija, madaroza, žarišna alopecija (alopecia areata), difuzna alopecija (alopecia totalis), hipotrihoza.

ai Zabeleženi su i hipertenzija, povišen krvni pritisak, hipertenzivna kriza, povišen sistolni krvni pritisak, dijastolna hipertenzija, nedovoljno dobro kontrolisan krvni pritisak, hipertenzivna retinopatija, hipertenzivna nefropatija, esencijalna nefropatija, ortostatska hipertenzija.

aj Zabeleženi su i sepsa, septički šok, urosepsa, neutropenična sepsa, plućna sepsa, bakterijska sepsa, sepsa uzrokovana bakterijama roda Klebsiella, abdominalna sepsa, sepsa uzrokovana gljivama roda Candida, sepsa uzrokovana bakterijama roda Escherichia, sepsa uzrokovana bakterijama roda Pseudomonas, stafilokokna sepsa.

ak Zabeleženi su i bulozni dermatitis, eksfolijativni osip, multiformni eritem, generalizovani eksfolijativni dermatitis, toksična kožna erupcija, Stevens-Johnson-ov sindrom, reakcija na lek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima, toksična epidermalna nekroliza, kožni vaskulitis.

al Zabeleženi su i neinfektivni cistitis i imunski posredovani cistitis.

am Zabeleženi su i nazofaringitis, nazalna kongestija i rinoreja.

an Zabeleženi su i psorijaza, psorijaziformni dermatitis, kapljičasta psorijaza.

UOpis odabranih neželjenih reakcija

Podaci u nastavku odražavaju podatke o značajnim neželjenim reakcijama kod monoterapije atezolizumabom u kliničkim studijama (videti odeljak 5.1). Podaci o značajnim neželjenim reakcijama kod primene atezolizumaba u kombinovanoj terapiji, navedeni su, ako su primećene klinički značajne razlike u odnosu na monoterapiju lekom atezolizumab. Smernice o lečenju ovih neželjenih reakcija opisane su u odeljcima 4.2 i 4.4.

UImunski uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio kod 3,0% (130/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Od 130 pacijenata kod dvoje je došlo do smrtnog ishoda. Medijana vremena do početka bila je 4,0 meseca (raspon od 3 dana do 29,8 meseci). Medijana trajanja bila je 1,6 meseci (raspon od 1 dana do 27,8+ meseci;

„+“ označava cenzurisanu vrednost). Pneumonitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 29 (0,7%) pacijenata. Pneumonitis koji zahteva upotrebu kortikosteroida javio se kod 1,7% (76/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab u monoterapiji.

UImunski uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio liod 1,7% (75/4349) pacijenata koji su primili monoterapiju atezolizumabom. Kod dva od 75 pacijenta došlo je do smrtnog ishoda. Medijana vremena do pojave bila je 1,6 meseci (u rasponu od 7 dana do 18,8 meseci). Medijana trajanja bila je 2,1 mesec (u rasponu od 1 dana do 22,0+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Hepatitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 13 (0,3%)

pacijenata. Hepatitis koji zahteva upotrebu kortikosteroida javio se kod 0,5% (22/4349) pacijenata koji su primali monoterapiju atezolizumabom.

UImunski uzrokovan kolitisU

Kolitis se javio kod 1,1% (50/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 5,1 meseci (u rasponu od 15 dana do 17,2 meseca). Medijana trajanja bila je 1,2 meseca (raspon od 1 dana do 35,9+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Kolitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 17 (0,4%) pacijenata. Kolitis koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod 0,6% (24/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

UImunski uzrokovane endokrinopatije

Poremećaji štitne žlezde

Hipotireoidizam se javio kod 7,6% (331/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 4,3 meseci (raspon od 1 dana do 34,5 meseci). Hipotireoidizam se javio kod 17,4% (86/495) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju za adjuvantno lečenje NSCLC-a. Medijana vremena do pojave bila je 4,0 meseci (raspon od 22 dana do 11,8 meseci).

Hipertireoidizam se javio kod 2,1% (93/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 2,6 meseci (raspon od 1 dan do 24,3 meseca). Hipertireoidizam se javio kod 6,5% (32/495) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiji za adjuvantno lečenje NSCLC-

a. Medijana vremena do pojave bila je 2,8 meseci (raspon od 1 dana do 9,9 meseci).

Insuficijencija nadbubrežne žlezde

Insuficijencija nadbubrežne žlezde javila se kod 0,5% (21/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 6,1 meseci (raspon od 2 dana do 21,4 meseca). Insuficijencija nadbubrežne žlezde dovela je do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 2 (<0,1%) pacijenta. Insuficijencija nadbubrežne žlezde koja je zahtevala primenu kortikosteroida javila se kod 0,4% (17/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Hipofizitis

Hipofizitis se javio kod <0,1% (4/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 6,1 meseci (raspon: 23 dana do 13,7 meseci). Kod tri (< 0,1%) pacijenta bilo je potrebno primeniti kortikosteroide, a terapija atezolizumabom je prekinuta kod 1 (< 0,1%) pacijenta.

Hipofizitis se javio kod 0,8% (3/393) pacijenata koji su primali atezolizumab u koinbinaciji sa bevacizumabom, paklitakselom i karboplatinom. Medijana vremena do početka bila je 7,7 meseci (raspon: 5,0 do 8,8 meseci). Kod dva pacijenta bilo je potrebno primeniti kortikosteroide.

Hipofizitis se javio kod 0,4% (2/473) pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa nab- paklitakselom i karboplatinom. Medijana vremena do početka bila je 5,2 meseca (raspon: 5,1 do 5,3 meseca). Kod dva pacijenta bilo je potrebno primeniti kortikosteroide.

Dijabetes melitus

Dijabetes melitus javio se kod 0,5% (20/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 5,5 meseci (raspon od 4 dana do 29,0 meseci). Dijabetes melitus doveo je do trajnog prekida primene atezolizumaba kod <0,1% (3/4349) pacijenata.

Dijabetes melitus javio se kod 2,0% (10/493) pacijenata sa HCC-om koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom. Medijana vremena do početka bila je 4,4 meseca (raspon od 1,2 meseca do 8,3 meseca). Nijedan slučaj dijabetesa melitusa nije doveo do prekida terapije atezolizumabom.

UImunski uzrokovan meningoencefalitis

Meningoencefalitis se javio kod 0,4% (18/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 16 dana (raspon od 1 dana do 12,5 meseci). Medijana trajanja je bila 22 dana (raspon od 6 dana do 14,5+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost).

Meningoencefalitis koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod 0,2% (10/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab i kod 8 pacijenta (0,2%) je prekinuto lečenje atezolizumabom.

UImunski uzrokovane neuropatije

Guillain Barré-ov sindrom i demijeliniziraju’a polineuropatija javili su se kod 0,1% (6/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 4,1 meseci (raspon od 17 dana do 8,1 mesec). Medijana trajanja bila je 8,0 meseci (raspon od 19 dana do 24,5+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Guillain Barré-ov sindrom je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 1 pacijenta (<0,1%). Guillain Barré-ov sindrom koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod <0,1% (3/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Mijastenični sindrom

Mijastenija gravis javila se kod <0,1% (1/4349) pacijenata koji su primili monoterapiju atezolizumabom. Vreme do početka bilo je 1,2 meseca.

Imunski uzrokovan pankreatitis

Pankreatitis, uključujući povećane vrednosti amilaze i povećane vrednosti lipaze, javio se kod 0,7% (32/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Medijana vremena do početka bila je 5,5 meseci (raspon od 1 dana do 24,8 meseci). Medijana trajanja bila je 24 dana (raspon od 3 dana do 22,4+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Pankreatitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 3 (<0,1%) pacijenta. Pankreatitis koji je zahtevao primenu kortikosteroida javio se kod 0,1% (5/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunski uzrokovan miokarditis

Miokarditis se javio kod <0,1% (3/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Kod jednog od ta 3 pacijenta zabeležen je smrtni ishod, i to u adjuvantnom lečenju NSCLC-a. Medijana vremena do početka bila je 2,1 mesec (raspon od 1,5 do 4,9 meseci), a medijana trajanja 14 dana (raspon od 14 dana do 2,8 meseci). Miokarditis je doveo do prekida terapije atezolizumabom kod 2 (<0,1%) pacijenta. Kod dva (< 0,1%) pacijenta bila je potrebna primena kortikosteroida.

Imunski uzrokovan nefritis

Nefritis se javio kod 0,2% (10/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab. Medijana vremena do početka bila je 5,0 mesec (raspon od 2 dana do 17,5 meseci). Nefritis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 5 (0,1%) pacijenta. Stanje četiri (<0,1%) pacijenta zahtevalo je primenu kortikosteroida.

Imunski uzrokovan miozitis

Miozitis se javio kod 0,5% (20/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab u monoterapiji. Medijana vremena do početka bila je 3,3 meseca (raspon od 12 dana do 11,0 meseci). Medijana trajanja bila je 5,7 meseci (raspon od 2 dana do 36,9+ meseci; „+“ označava cenzurisanu vrednost). Miozitis je doveo do trajnog prekida primene atezolizumaba kod 2 (<0,l%) pacijenta. Kod sedam pacijenata (0,2%) je bilo neophodno primeniti terapiju kortikosteroidinia.

Imunski uzrokovane teške kožne neželjene reakcije

Teike kožne neželjene reakcije (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) javile su se kod 0,6% (28/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. Kod jednog od tih 28 pacijenata zabeležen je smrtni ishod. Medijana vremena do početka bila je 5,2 meseci (raspon od 4 dana do 15,5 meseci). Medijana trajanja bila je 2,4 meseca (raspon od 1 dana do 37,5+ meseca; '+' označava cenzurisanu vrednost). Teške kožne neželjene reakcije dovele su do prekida terapije atezolizumabom kod 3 (< 0,1 %) pacijenta. Teške kožne neželjene reakcije koje su zahtevale primenu sistemskih kortikosteroida javile su se kod 0,2% (9/4349) pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju.

Imunogenost

Prema podacima iz više kliničkih ispitivanja faze II i III, kod 13,1 % do 54,1% pacijenata su se tokom lečenja razvila antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA). Pacijenti kod kojih su se tokom lečenja razvila antitela na lek obično su imali lošiji opšti zdravstveni status i karakteristike bolesti na početku ispitivanja. Te neujednačenosti u pogledu početnog zdravstvenog statusa i karakteristika bolesti mogu uticati na tumačenje rezultata analiza farmakokinetike, efikasnosti i bezbednosti. Sprovedene su eksploratorne analize prilagođene za neujednačenosti u početnom zdravstvenom statusu i karakteristikama bolesti kako bi se procenio uticaj antitela na lek na efikasnost. Te analize nisu isključile mogućnost smanjenja koristi u pogledu efikasnosti kod pacijenata kod kojih su se razvila antitela na lek u odnosu na pacijente kod kojih nije došlo do njihovog razvoja. Medijana vremena do razvoja antitela na lek kretala se u rasponu od 3 nedelje do 5 nedelja.

Prema objedinjenim podacima prikupljenim kod pacijenata lečenih atezolizumabom u monoterapiji (N=3460) i onih lečenih kombinovanim terapijama (N=2285) zapažene su sledeće stope neželjenih događaja u populaciji pozitivnoj na antitela na lek u odnosu na populaciju negativnu na antitela na lek: 46,2% u odnosu na 39,4% za neželjene dogadaje 3 - 4. gradusa, 39,6% u odnosu na 33,3% za ozbiljne neželjene događaje, 8,5% u odnosu na 7,8% za neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja (kod monoterapije); 63,9% u odnosu na 60,9% za neželjene događaje 3 - 4. gradusa, 43,9% u odnosu na 35,6% za ozbiljne neželjene događaje, 22,8% u odnosu na 18,4% za neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja (kod kombinovane terapije). Međutim, na osnovu dostupnih podataka ne mogu se doneti čvrsti zaključci o mogućim obrascima neželjenih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost atezolizumaba kod dece i adolescenata nije ustanovljena. U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 69 pedijatrijskih pacijenata (< 18 godina) nisu zapaženi novi bezbednosni signali, a bezbednosni profil leka bio je uporediv sa onim uočenim kod odraslih.

Starije osobe

Sveukupno nisu primećene razlike u bezbednosti prilikom primene leka između pacijenata starosti

≥ 65 godina i mlađih pacijenata, koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. U kliničkom ispitivanju IMpower150, starost od ≥ 65 godina bila je povezana sa povećanim rizikom od razvoja neželjenih događaja kod pacijenata koji primaju atezolizumab u kombinaciji sa bevacizumabom, karboplatinom i paklitakselom. Podaci o pacijentima starosti ≥ 75 godina previše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o toj populaciji (videti odeljak 5.1).

Podaci o pacijentima starosti ≥ 75 godina iz ispitivanja IMpower150, IMpower133 i IMpower110 previše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o toj populaciji.

UPrijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema informacija o predoziranju atezolizumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog simptoma i znakova neželjenih reakcija, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonska antitela.

ATC šifra: L01FF05

UMehanizam dejstva

Ligand programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1) može se eksprimirati na tumorskim ćelijama i/ili ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, i može da doprinese inhibiciji antitumorskog imunskog odgovora u tumorskom mikrookruženju. Vezivanje PD-L1 za PD-1 i B7.1 receptore koji se nalaze na T- ćelijama i antigen prezentujućim ćelijama suprimira citotoksičnu aktivnost T-ćelija, proliferaciju T-ćelija i stvaranje citokina.

Atezolizumab je humanizovano imunoglobulinsko G1 (IgG1) monoklonsko antitelo, dobijeno Fc inženjeringom, koje se vezuje direktno za PD-L1 i omogućava dvostruku blokadu PD-1 i B7.1 receptora, prekidajući PD-L1/PD-1 posredovanu inhibiciju imunskog odgovora, uključujući reaktivaciju antitumorskog imunskog odgovora bez izazivanja ćelijske citotoksičnosti koja zavisi od antitela. Atezolizumab ne utiče na PD-L2/PD-1 interakciju omogućavajući održavanje PD-L2/PD-1 posredovanih inhibitornih signala.

UKlinička efikasnost i bezbednost

Urotelijalni karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomizovano ispitivanje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskom urotelijalnim karcinomom koji su prethodno lečeni hemioterapijom

Otvorena, multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze III (IMvigor211) sprovedena je kako bi se procenile efikasnost i bezbedost atezolizumaba u poređenju sa hemioterapijom (vinflunin, docetaksel ili paklitaksel po izboru istraživača) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon lečenja hemioterapijom koji sadrži platinu. Iz ove studije bili su isključeni pacijenti koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, kao i aktivne ili zavisne od kortikosteroida metastaze na mozgu, kojima je data živa, atenuisana vakcina u periodu od 28 dana pre uključivanja i kojima su dati sistemski imunostimulatori u periodu od 4 nedelje ili sistemski imunosupresivi u periodu od 2 nedelje pre uključivanja. Procene tumora rađene su svakih 9 nedelja tokom prve 54 nedelje, a nakon toga svakih 12 nedelja. Uzorci tumora prospektivno su pregledani zbog određivanja PD-L1 ekspresije na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC) a rezultati su upotrebljeni kako bi se odredile podgrupe PD-L1 ekspresije za analize opisane u nastavku.

Uključen je ukupno 931 pacijent. Pacijenti su randomizovani (1:1) da primaju bilo atezolizumab ili hemioterapiju. Randomizacija je bila stratifikovana prema hemioterapiji (vinflunin u poređenju sa taksanom), statusom ekspresije PD-L1 na IC (<5% prema ≥5%), brojem prognostičkih faktora rizika (0 ili 1- 3) i metastazama na jetri (da ili ne). Prognostički faktori rizika obuhvatili su vreme od prethodne hemioterapije od 3 meseca, funkcionalni ECOG status0 i vrednosti hemoglobina 10 g/dL.

Atezolizumab se primenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje. Nije bilo dozvoljeno smanjivanje doze atezolizumaba. Pacijenti su lečeni sve do gubitka kliničke koristi ili

neprihvatljive toksičnosti prema proceni istraživača. Vinflunin od 320 mg/m2 se primenjivao putem

intravenske infuzije 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive

toksičnosti. Paklitaksel od 175 mg/m2 se primenjivao putem intravenske infuzije tokom 3 sata 1. dana

svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Docetaksel od 75 mg/m2 se primenjivao putem intravenske infuzije 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Za sve lečene pacijente, medijana trajanja terapije bila je 2,8 meseci za grupu koja je primala atezolizumab, 2,1 mesec za grupe koje su primale vinflunin i paklitaksel i 1,6 meseci za grupu koja je primala docetaksel.

Demografske i početne karakteristike bolesti za populaciju primarne analize bile su dobro uravnotežene za sve terapijske grupe. Medijana starosti bila je 67 godina (raspon: 31 do 88), a 77,1% pacijenata bilo je muškog pola. Većina pacijenata bili su belci (72,1%), 53,9% pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju primalo je vinflunin, 71,4% pacijenata imalo je barem jedan nepovoljan prognostički faktor rizika a 28,8% je imalo metastaze na jetri na početku. Početni funkcionalni ECOG status bio je 0 (45,6%) ili 1 (54,4%). Bešika je predstavljala primarno mesto tumora kod 71,1% pacijenata, a 25,4% pacijenata imalo je UC gornjeg trakta; 24,2% pacijenata primalo je samo prethodnu adjuvantnu ili neoadjuvantnu terapiju koja sadrži platinu i kod njih je došlo do progresije u period od 12 meseci.

Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti u studiji IMvigor211 bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti, koje je ocenjivao ispitivač na osnovu verzije 1.1 Kriterijuma za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), bili su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR). Poređenja u pogledu OS između terapijske grupe i kontrolne grupe u okviru IC2/3, IC1/2/3 i ITT (populacija planirana za lečenje, tj. svi uključeni ispitanici) bila su testirana pomoću hijerarhijskog postupka sa fiksnim nizom koraka na osnovu stratifikovanog log-rank testa na dvostranom nivou od 5% na sledeći način: korak 1) IC2/3 populacija; korak 2) IC1/2/3 populacija; korak 3) populacija svih uključenih ispitanika. Statistička značajnost rezultata za OS u 2. koraku i 3. koraku mogla se formalno ispitati samo ako su rezultati u prethodnom koraku bili statistički značajni.

Medijana praćenja preživljavanja bila je 17 meseci. Primarna analiza studije IMvigor211 nije postigla primarni parametar praćenja ishoda - OS. Atezolizumab nije pokazao statistički značajnu korist za preživljavanje u poređenju sa hemioterapijom kod pacijenata sa prethodno lečenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim UC-om. Prema unapred određenom hijerarhijskom redu testiranja, prvo je testirana populacija IC2/3 sa OS HR od 0,87 (95% CI: 0,63, 1,21; medijana OS od 11,1 prema 10,6 meseci za atezolizumab odnosno hemioterapiju). Stratifikovana log-rank p-vrednost bila je 0,41 i stoga se smatra da rezultati nisu statistički značajni u ovoj populaciji. Stoga nisu mogli da budu izvršeni formalni testovi statističke značajnosti za OS u populaciji IC1/2/3 ili populaciji svih potencijalnih ispitanika, a rezultati tih analiza bi se smatrali eksploratornim. Glavni rezultati u populaciji svih ispitanika predstavljeni su u Tabeli 4. Kaplan-Meier-ova kriva za OS u populaciji svih uključenih ispitanika predstavljena je na Slici 1.

Sprovedena je eksploracijska analiza ažuriranih podataka o preživljavanju, uz medijanu praćenja preživljavanja od 34 meseca u ITT populaciji. Medijana OS-a bila je 8,6 meseci (95% CI: 7,8; 9,6) u grupi lečenoj atezolizumabom i 8,0 meseci (95% CI: 7,2; 8,6) u onoj koja je primala hemioterapiju, uz HR (hazard ratio) od 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). U skladu sa tendencijom zapaženim kod stopa 12-mesečnog OS-a u primarnoj analizi, u ITT populaciji zabeležene su numerički veće stope 24-mesečnog i 30-mesečnog OS-a kod pacijenata lečenih atezolizumabom u poređenju sa onima koji su primali hemioterapiju. Postotak

pacijenata koji su bili živi nakon 24 meseca (procenjen Kaplan-Meier-ovom metodom) iznosio je 12,7% u grupi koja je primala hemioterapiju i 22,5% u onoj na terapiji atezolizumabom; dok je nakon 30 meseci (procenjen Kaplan-Meier-ovom metodom) taj procenat iznosio 9,8% u grupi koja je primala hemioterapiju i 18,1% u onoj na terapiji atezolizumabom.

Tabela 4: Pregled rezultata efikasnosti kod svih uključenih ispitanika (IMvigor211)

CI = interval poverenja; DOR = trajanje odgovora; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1.

* Analiza OS sprovedena je u celokupnoj populaciji na osnovu stratifikovanog log-rank testa i rezultat je samo u opisne svrhe (p=0,0378); u skladu sa prethodno navedenom hijerarhijom analize, p-vrednost za analizu OS u populaciji svih ispitanika ne može se smatrati statistički značajnom.

ǂ Stratifikovano u odnosu na hemioterapiju (vinflunin u poređenju sa taksanom), status IC (<5% prema ≥5%), broj prognostičkih faktora rizika (0 prema 1-3), metastaze u jetri (da prema ne).

** Na osnovu Kaplan-Meier-ovoj procene

*** Odgovori su bili u toku kod 63% pacijenata sa odgovorom u grupi koja je primala atezolizumab i kod 21% pacijenata sa odgovorom u grupi koja je primala hemioterapiju.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Ispitivanje sa jednom grupom prethodno nelečenih pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji nisu pogodni za terapiju cisplatinom i pacijenata sa urotelijalnim karcinomom prethodno lečenih hemioterapijom

Multicentrično, međunarodno kliničko ispitivanje faze II, sa dve kohorte i jednom grupom, IMvigor210, sprovedeno je na pacijentima sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom (takođe poznatim kao urotelijalni karcinom bešike).

U studiju je bilo uključeno ukupno 438 pacijenata i sastojala se od dve kohorte pacijenata. Kohorta 1 obuhvatila je prethodno nelečene pacijente sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom koji nisu bili pogodni zaprimenu hemioterapije na bazi cisplatina ili su imali progresiju bolesti najmanje 12 meseci nakon neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja je sadržala platinu. Kohorta 2 obuhvatila je pacijente koji su primili barem jedan režim hemioterapije na bazi platine za lokalno uznapredovali ili metastatski urotelijalni karcinom ili su imali progresiju bolesti unutar 12 meseci od neoadjuvantne ili adjuvantne hemioterapije koja je sadržala platinu.

U kohorti 1119 pacijenata lečeno je atezolizumabom od 1200 mg putem intravenske infuzije svake 3 nedelje sve do progresije bolesti. Medijana starosti bila je 73 godine. Većina pacijenata bili su muškarci (81%), kao i belci (91%).

Kohorta 1 obuhvatila je 45 pacijenata (38%) sa funkcionalnim ECOG statusom 0, 50 pcijenata sa (42%) sa funkcionalnim ECOG statusom 1, a 24 pacijenta (20%) sa funkcionalnim ECOG statusom, 35 pacijenata (29%) bez Bajorin faktora rizika (funkcionalini ECOG status ≥2 i visceralne metastaze), 66 pacijenata (56%) sa jednim Bajorin faktorom rizika i 18 pacijenata (15%) sa dva Bajorin faktora rizika, 84 pacijenta (71%) sa oštećenom funkcijom bubrega (stopa glomerularne filtracije [GFR] <60 mL/min), i 25 pacijenata (21%) sa metastazama na jetri.

Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti za kohortu 1 bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) procenjena od strane nezavisnog ocenjivačkog tela (IRF) uz upotrebu RECIST verzija 1.1.

Primarna analiza izvršena je kada su svi pacijenti bili kontrolisani (praćeni) barem 24 nedelje. Medijana trajanje terapije bila je 15,0 nedelja a medijana praćenja preživljavanja bila 8,5 meseci kod svih uključenih ispitanika. Prikazani su klinički relevantne ORR procenjeni od strane IRF u skladu sa RECIST v1.1; ipak, u poređenju sa unapred određenom istorijskom kontrolnom stopom odgovora od 10%, nije dostignut statistički značaj za primarni parametar praćenja ishpda. ORR potvrđene od strane IRF u skladu sa RECIST v1.1 bile su 21,9% (95% CI: 9,3, 40,0) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9, 29,0) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥1%, i 19,3% (95% CI: 12,7, 27,6) kod svih ispitanika. Medijana trajanja odgovora (DOR) nije dostignuta ni u podgrupama ekspresije PD-L1 ni kod svih uključenih ispitanika. Podaci za OS nisu bili zreli, a srazmera između pacijenata i događaja bila je približno 40%. Medijana OS za sve podgrupe pacijenata (ekspresija PD-L1 5% i 1%) i kod svih uključenih ispitanika bila je 10,6 meseci.

Ažurirana analiza izvršena je sa medijanom praćenja preživljavanja od 17,2 meseca za kohortu 1 i pregled ove analize dat je u Tabeli 5. Medijana DOR nije dostignuta ni u jednoj podgrupi ekspresije PD-L1 niti kod svih ispitanika.

Tabela 5: Pregled ažurirane efikasnosti (IMvigor210 kohorta 1)

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; IC = ćelije imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor; IRF = nezavisni subjekt za pregled; NE = nije moguće proceniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1.

U kohorti 2, koprimarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su potvrđena ORR procenjena od strane IRF upotrebom RECIST v1.1 i ORR procenjena od strane istraživača prema modifikovanim kriterijumima RECIST (mRECIST). Atezolizumabom od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje sve do gubitka kliničke koristi lečeno je 310 pacijenata. Primarna analiza kohorte 2 izvršena je kada su svi pacijenti kontrolisani najmanje 24 nedelje. Studija je ispunila svoje koprimarne parametre praćenja ishoda u kohorti 2 i pokazala statistički značajne vrednosti ORR procenjene od strane IRF u skladu sa RECIST v1.1 i

procenjene od strane istraživača u skladu sa mRECIST u poređenju sa unapred određenom istorijskom kontrolnom stopom odgovora od 10%.

Analiza je takode izvršena i uz medijanu praćenja preživljavanja od 21,1 mesec za kohortu 2. Potvrđene ORR prema IRF-RECIST v1.1 bile su 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) kod pacijenata sa ekspresijom PD-LI ≥1% i 15,8% (95% CI: I I,9; 20,4) kod svih ispitanika. ORR potvrđena od strane istraživača u skladu sa mRECIST bila je 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1 ≥ 5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1≥1%, i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) kod svih uključenih ispitanika. Stopa kompletnog odgovora prema IRF-RECIST v 1.1 u populaciji svih uključenih ispitanika bila je 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). Za kohortu 2, medijana DOR nije dostignuta niti u podgrupi ekspresije PD-L1 niti kod svih ispitanika, ali je dostignuta lcod pacijenata sa ekspresijom PD-L1≤1% (13,3 meseca; 95% CI 4,2; NE). Stopa OS nakon 12 meseci bila je 37% u populaciji svih uključenih ispitanika.

IMvigor130 (WO30070): multicentrično, randomizovano, placebo kontrolisano ispitivanje faze III u kome je ispitivan atezolizumab kao monoterapija i u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži platinu kod pacijenata sa nelečenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom.

Na osnovu preporuke nezavisnog Komiteta za praćenje podataka (indipendent Data Monitoring Committee - iDMC), a nakon ranog pregleda podataka o preživljavanju, uključivanje pacijenata koji su bili na monoterapiji atezolizumabom a čiji tumori imaju nisku ekspresiju PD-L1 (manje od 5% imunih ćelija daje pozitivnu reakciju na PD-L1 imunohistohemijsko bojenje) je prekinuto pošto je uočeno smanjeno ukupno preživljavanje za ovu podgrupu. iDMC nije predložio nikakvu promenu terapije za pacijente koji su već bili randomizovani i koji su primali terapiju u grupi na monoterapiji atezolizumabom. Druge promene nisu preporučene.

UNemikrocelularni karcinom pluća

Adjuvantno lečenje NSCLC-a u ranom stadijumu

IMpower010 (GO29527): randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa reseciranim NSCLC-om nakon hemioterapije zasnovane na cisplatini

Ispitivanje GO29527 (IMpower010) bilo je otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u adjuvantnom lečenju pacijenata sa NSCLC-om stadijuma IB (tumori veličine ≥ 4 cm) - IIIA (prema 7. izdanju klasifikacijskog sistema Unije za međunarodnu kontrolu raka/Američkog zajedničkog poverenstva za rak).

Za odabir pacijenata sa visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i koji odražavaju populaciju sa bolešću stadijuma II - IIIA prema 7. izdanju klasifikacijskog sistema koriste se sledeći kriterijumi:

Tumori veličine ≥ 5 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji prodiru u strukture grudnog koša (direktna invazija parijetalne pleure, zida grudnog koša, dijafragme, freničnog nerva, medijastinalne pleure, parijetalnog perikarda, medijastinuma, srca, velikih krvnih sudova, traheje, povratnog grkljanskog nerva, jednjaka, pršljenova, grebena); ili tumori koji zahvataju glavnu bronhiju < 2 cm distalno od grebena, ali ne zahvataju sam greben; ili tumori koji su praćeni atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom celih pluća; ili tumori sa zasebnim čvorom(vima) u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju od primarnog tumora.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti koji su imali status N2 uz tumorsku invaziju medijastinuma, srca, velikih krvnih sudova, traheje, povratnog grkljanskog nerva, jednjaka, pršljenova ili grebena, ili zasebne tumorske čvorove u različitom ipsilateralnom režnju.

Ukupno je 1280 uključenih pacijenata podvrgnuto potpunoj resekciji tumora i bilo pogodno za primanje do 4 ciklusa hemioterapije zasnovane na cisplatini. Hemioterapijski protokoli zasnovani na cisplatini opisani su u Tabeli 6.

Tablela 6: Adjuvantni hemioterapijski protokoli (IMpower010)

Nakon završetka hemioterapije zasnovane na cisplatini (do 4 ciklusa), ukupno 1005 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1 za primanje atezolizumaba (grupa A) ili najbolje potporne nege (grupa B). Atezolizumab se primenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg i.v. infuzijom svake 3 nedelje tokom 16 ciklusa, osim ako nije došlo do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, stadijumu bolesti, histološkom tipu i ekspresiji PD-L1.

Pacijenti nisu bili uključeni u ispitivanje ako su imali autoimunsku bolest u anamnezi; ako su primili živu, atenuisanu vakcinu u roku od 28 dana pre randomizacije; ako su primili sistemske imunostimulatore u roku od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedelje pre randomizacije. Procene tumorskog odgovora sprovodile su se na početku randomizacijske faze, a zatim svaka 4 meseca tokom prvih godinu dana nakon 1. dana 1. ciklusa. Nakon toga su se sprovodile svakih 6 meseci do 5. godine, a zatim jednom godišnje.

Demografske i početne karakteristike bolesti u ITT populaciji bile su dobro ujednačene između lečenih grupa. Medijana uzrasta iznosila je 62 godine (raspon: 26 - 84), a 67% pacijenata bili su muškarci. Većina pacijenata bili su belci (73%), a njih 24% bili su Azijci. Većina pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (78%), a početni funkcionalni ECOG status pacijenta iznosio je 0 (55%) ili 1 (44%). Sveukupno je 12% pacijenata imalo bolest stadijuma IB, njih 47% imalo je bolest stadijuma II, a njih 41% bolest stadijuma IIIA. Procenat pacijenata čiji su tumori pokazivali nivo ekspresije PD-L1 na tumorskim ćelijama ≥ 1% odnosno ≥ 50%, što je utvrđeno testom VENTANA PD-L1 (SP263), iznosio je 55% odnosno 26%.

Primarna mera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema proceni istraživača. DFS se definisao kao vreme od datuma randomizacije do datuma nastupa bilo kojeg od sledećih događaja: prvog dokumentovanog recidiva bolesti, novog primarnog NSCLC-a ili smrti zbog bilo kog uzroka, što god je nastupilo prvo. Primarni cilj za efikasnost bio je oceniti DFS u populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 1% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijaum II - IIIA. Ključni sekundarni ciljevi za efikasnost bili su oceniti DFS u populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA te ukupno preživljavanje (OS) u ITT populaciji.

U trenutku sprovođenja interim analize DFS-a postignuta je primarna mera ishoda u ispitivanju. Medijana trajanja praćenja iznosila je približno 32 meseca. U analizi pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK (n = 209) primećeno je klinički značajno poboljšanje DFS-a u grupi lečenoj atezolizumabom u odnosu na onu koja je primala najbolju potpornu negu (Tabela 7). Podaci za OS nisu bili zreli u trenutku sprovođenja interim analize DFS-a, do kada je ukupno prijavljeno približno 16,3% smrtnih ishoda u populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK. Eksploratorna analiza OS-a ukazala je na trend u korist atezolizumaba u odnosu na najbolju potpornu negu u toj populaciji pacijenata, pri čemu je stratifikovan HR iznosio 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82).

Ključni rezultati za efikasnost u populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK sažeto su prikazani u Tabeli 7. Kaplan-Meier-ova kriva DFS-a prikazana je na Slici 2.

Tablica 7: Sažetak rezultata za efikasnost u populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK (IMpower010)

DFS = preživljavanje bez znakova bolesti; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se proceniti

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez znakova bolesti u populaciji pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK (IMpower010)

Poboljšanje DFS-a primećeno u grupi lečenoj atezolizumabom u odnosu na onu koja je primala najbolju potpornu negu dosledno je zabeleženo u većini unapred specifikovanih podgrupa unutar populacije pacijenata sa nivoom ekspresije PD-L1 ≥ 50% na tumorskim ćelijama i bolešću stadijuma II - IIIA koji nisu imali EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK, uključujući i pacijente sa neskvamoznim NSCLC-om (nestratifikovan HR: 0,35; 95% CI: 0,18; 0,69; medijana DFS-a: NP naspram 35,7 meseci) i one

sa skvamoznim NSCLC-om (nestratifikovan HR: 0,60; 95% CI: 0,29; 1,26; medijana DFS-a: 36,7 meseci naspram NP).

Prva linija lečenja metastatskog NSCLC-a

IMpower150 (GO29436): Randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno kod pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC-om koji prethodno nisu primali hemioterapiju, u kombinaciji sa paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega.

Ispitivanje IMpower150 predstavlja otvoreno, multicentrično, internacionalno, randomizovano ispitivanje faze III, sprovedeno radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u kombinaciji sa paklitakselom i karboplatinom, uz bevacizumab ili bez njega, kod pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC-om koji prethodno nisu primali hemioterapiju.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunu bolest u anamnezi, koji su primili živu, atenuisanu vakcinu unutar 28 dana pre randomizacije, koji su primili sistemske imunostimulanse u periodu od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u periodu od 2 nedelje pre randomizacije, koji su imali aktivne ili nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS), kao ni oni koji su imali jasnu infiltraciju tumora u velike torakalne krvne sudove ili jasnu kavitaciju plućnih lezija, vidljive na snimcima. Procene tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedelja tokom prvih 48 nedelja nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedelja. Uzorci tumora su procenjivani kako bi se utvrdila PD-L1 ekspresija na tumorskim ćelijama (engl. tumour cells, TC) i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (engl. tumour-infiltrating immune cells, IC), a dobijeni rezultati su se koristili za definisanje podgrupa pacijenata prema PD-L1 ekspresiji za analize opisane u nastavku.

Ukupno su bila uključena 1202 pacijenta, koja su randomizovana (1:1:1) da primaju jedan od terapijskih protokola opisanih u Tabeli 8. Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, prisutnosti metastaza na jetri i tumorskoj PD-L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor.

Tabela 8: Intravenski terapijski protokoli (IMpower150)

a Atezolizumab se primenjuje do gubitka kliničke koristi prema oceni ispitivača.

b Početna doza paklitaksela za pacijente azijskog porekla/etničke pripadnosti iznosila je 175 mg/m2 zbog većeg ukupnog nivoa hematoloških toksičnosti kod pacijenata iz azijskih zemalja u odnosu na pacijente iz ostalih zemalja.

c Paklitaksel i karboplatin primenjuju se dok se ne završi 4 ili 6 ciklusa lečenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, šta god nastupi pre.

d. Bevacizumab se primenjuje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

Demografske i početne karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između lečenih grupa. Medijana starosti iznosila je 63 godine (raspon: 31 – 90), a 60% pacijenata bili su muškarci. Većina pacijenata bila je bele rase (82%). Približno 10% pacijenata imalo je poznatu EGFR mutaciju, 4% ih je imalo poznate ALK translokacije, 14% pacijenata imalo je metastaze na jetri na početku ispitivanja, a većina pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (80%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (43%) ili 1 (57%). Pedeset i jedan posto (51%) pacijenata imalo je PD-L1 ekspresiju ≥ 1% na tumorskim ćelijama ili ≥ 1% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, dok je 49% bolesnika imalo tumorsku PD-L1 ekspresiju < 1% na tumorskim ćelijama i < 1% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor.

U trenutku sprovođenja završne analize podataka za PFS, medijana praćenja pacijenata iznosila je 15,3 meseci. U ITT populaciji, koja uključuje i pacijente sa EGFR mutacijama ili ALK translokacijama, za koje je bilo potrebno da su prethodno primali inhibitore tirozin kinaze, zabeleženo je klinički značajno poboljšanje PFS-a u grupi B u odnosu na grupu C (HR: 0,61; 95% CI: 0,52; 0,72; medijana PFS-a: 8,3 naspram 6,8 meseci).

U trenutku sprovođenja interim analize podataka za OS, medijana praćenja pacijenata iznosila je 19,7 meseci. Ključni rezultati te analize, kao i analize ažuriranih podataka za PFS u ITT populaciji, sažeto su prikazani u Tabelama 9 i 10. Kaplan-Meier-ova kriva OS-a u ITT populaciji prikazana je na Slici 3. Slika 4 sažeto prikazuje rezultate za OS u ITT populaciji i podgrupama prema PD-L1 ekspresiji. Na Slikama 5 i 6 prikazani su i ažurirani rezultati za PFS.

Tabela 9: Sažetak ažuriranih rezultata za efikasnost u ITT populaciji (IMpower150)

#Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su PFS i OS koji su analizirani u ITT populaciji „divljeg tipa“ (engl.

wild-type, WT), odnosno populaciji koja ne uključuje pacijente sa EGFR mutacijama ili ALK translokacijama.

1Na osnovu stratifikovanog log-rang testa

2Samo u informativne svrhe; poređenja između grupe B i grupe C, kao i između grupe A i grupe C u ITT populaciji nisu još bila formalno testirana prema unapred specificiranoj hijerarhijskoj analizi

3Ukupan najbolji odgovor za potpuni odgovor i delimičan odgovor

‡ Stratifikovano prema polu, prisutnosti metastaza na jetri i tumorskoj PD-L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor

^ Grupa C je poredbena grupa za sve odnose rizika

* Analiza ažuriranih podataka za PFS i interim analiza podataka za OS u trenutku preseka podataka iz kliničke studije: 22. januara 2018.

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijum za ocenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; DOR = dužina trajanja odgovora; OS = ukupno preživljavanje.

Tabela 10: Sažetak ažuriranih rezultata efikasnosti za grupu A u odnosu na grupu B u ITT populaciji (IMpower150)

1 Na osnovu stratifikovanog log-rang testa

2 Samo u informativne svrhe; poređenja između grupe A i grupe B u ITT populaciji nisu bila obuhvaćena unapred specificiranom hijerarhijskom analizom

‡ Stratifikovano prema polu, prisutnosti metastaza na jetri i PD-L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor

* Analiza ažuriranih podataka za PFS i interim analiza podataka za OS u trenutku preseka podataka kliničke studije:

22. januara 2018.

^ Grupa A je poredbena grupa za sve odnose rizika

Slika 3: Kaplan-Meierova kriva ukupnog preživljavanja u ITT populaciji (IMpower150)

Slika 4: Grafički prikaz (engl. forest plot) za ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji u ITT populaciji, grupa B u odnosu na grupu C (IMpower150)

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a u ITT populaciji (IMpower150)

Slika 6: Grafički prikaz (engl. forest plot) za preživljavanje bez progresije bolesti prema PD-L1 ekspresiji u ITT populaciji, grupa B u odnosu na grupu C (IMpower150)

U grupi B u odnosu na grupu C, analize podataka za unapred specifikovane podgrupe iz interim analize OS-a, pokazale su poboljšanje OS-a kod pacijenata sa EGFR mutacijama ili ALK translokacijama (odnos rizika [HR] od 0,54, 95% CI: 0,29, 1,03; medijana OS nije postignuta naspram 17,5 meseci) kao i kod onih sa metastazama na jetri (HR od 0,52, 95% CI: 0,33, 0,82; medijana OS 13,3 naspram 9,4 meseci). Takođe, primećena su poboljšanja PFS-a kod pacijenata sa EGFR mutacijama ili ALK translokacijama (HR od 0,55, 95% CI: 0,35, 0,87; medijana PFS 10,0 naspram. 6,1 meseci) i sa metastazama na jetri (HR od 0,41, 95% CI: 0,26, 0,62; medijana PFS 8,2 naspram 5,4 meseci). Rezultati za OS bili su slični u podgrupi pacijenata starosti < 65 godina i podgrupi pacijenata starosti  65 godina. Podaci za pacijente starosti ≥ 75 godina suviše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o toj populaciji. Ni za jednu analizu podgrupa nije bilo planirano formalno statističko testiranje.

IMpower130 (GO29537). Randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno kod pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC-om koji prethodno nisu primali hemioterapiju, u kombinaciji sa nab-paklitakselom i karboplatinom

Ispitivanje GO29537 (IMpower 130) bilo je otvoreno, randomizovano ispitivanje faze III sprovedeno radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u kombinaciji sa nab-paklitakselom i karboplatinom kod pacijenata sa metastatskim neskvamoznim NSCLC-om, koji prethodno nisu primali hemioterapiju. Pacijenti sa EGFR mutacijama ili izmenama u redosledu baza u genu ALK prethodno su morali da budu lečeni inhibitorima tirozin kinaze.

Pacijentima je stadijum bolesti bio odreden prema 7. izdanju klasifikacije Američkog zajedničkog odbora za kancer (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, koji su primili živu atenuisanu vakcinu u roku od 28 dana pre randomizacije, koji su primili imunostimulatore u roku od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedelje pre randomizacije, kao ni oni koji su imali aktivne ili nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS). U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti koji su prethodno bili na terapiji agonistima CD137 ili terapijama koje blokiraju kontrolne tačke imunskog sistema (terapijska anti-PD-1 i anti-PD-LI antitela). Međutim, mogli su se uključiti pacijenti koji su prethodno primali inhibitore CTLA-4, pod uslovom da su poslednju dozu primili najmanje 6 nedelja pre randomizacije i da u anamnezi nisu imali teške imunski uzrokovane neželjene događaje izazvane primenom inhibitora CTLA-4 (Gradus 3 i 4 prema NCI CTCAE kriterijumima). Procene tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedelja tokom prvih 48 nedelja nakon 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedelja. Uzorci tumora su se procenjivali kako bi se utvrdila ekspresija PD-L1 na tumorskim ćelijama (TC) i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC), a dobijeni rezultati su se koristili za definisanje podgrupa pacijenata na osnovu PD-L1 ekspresije za analize opisane u nastavku.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanju, uključujući one sa EGFR mutacijama ili izmenama u redosledu baza u genu ALK, bili su randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju jedan od terapijskih protokola opisanih u Tabeli 11. Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, prisutnosti hepatičnih metastaza i PD- L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama (TC) i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC). Pacijenti koji su primali terapijski protokol B mogli su nakon progresije bolesti da pređu u drugu grupu i da prime lek atezolizumab kao monoterapiju.

Tabela 11: Intravenski terapijski protokoli (IMpower130)

a Atezolizumab se primenjuje do gubitka kliničkog benefita prema oceni istraživača

b Nab-paklitaksel se primenjuje 1, 8. i 15. dana svakog ciklusa

c Nab-paklitaksel i karboplatin primenjuju se dok se ne završi 4 - 6 ciklusa terapije, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, šta god nastupi pre

Demografske i karakteristike bolesti na početku studije u ispitivanoj populaciji, koja je definisana kao ITT populacija sa tumorom divljeg tipa (ITT-WT) (n=679) bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa. Medijana starosti bila je 64 godine (raspon: 18 - 86 godina). Većìna pacijenata bila je muškog pola (59%) i pripadnici bele rase (90%), 14,7% pacijenata imalo je hepatične metastaze na početku ispitivanja, a većina pacijenata bili su aktivni iIi bivši pušači (90%). Većina pacijenata imala je početni funkcionalni ECOG status 1 (59%) i PD-LI ekspresiju < 1% (približno 52%). Među 107 pacijenata iz grupe B koji su nakon početne terapije kao odgovor imali stabilnu bolest, delimičan odgovor ili potpuni odgovor, njih 40 prešlo je na terapiju održavanja pemetreksedom.

Primarna analiza obuhvatila je sve pacijente osim onih sa EGFR mutacijama ili izmenama u redosledu baza u genu ALK, koji su se definisali kao ITT populacija sa tumorom divljeg tipa (ITT- WT) (n=679). Medijana praćenja preživljavanja pacijenata iznosila je 18,6 meseci i zabeleženo je produženje OS-a i PFS-a kod pacijenata koji su primali atezolizumab, nab-paklitakse1 i karboplatin u odnosu na kontrolnu grupu. Ključni rezultati sažeto su prikazani u Tabeli 12, a Kaplan-Meierove krive za OS i PFS prikazane su na Slici 7, odnosno Slici 9. Eksploratomi rezultati za OS i PFS za podgrupe pacijenata prema PD-LI ekspresiji prikazani su na Slici 8, odnosno Slici 10. Kod pacijenata sa metastazama u jetri nije zabeleženo produženje PFS-a niti OS-a uz atezolizumab, nab-paklitaksel i karboplatin u odnosu na nab-paklitaksel i karboplatin (HR za PFS: 0,93; 95% CI: 0,59; 1,47; HR za OS: 1,04; 95% CI: 0,63; 1,72).

Pedeset i devet posto (59%) pacijenata u grupi koja je dobijala nab-paklitaksel i karboplatin, nakon progresije bolesti primalo je neki oblik kancerske imunoterapije, što uključuje i pacijente koji su prešli na terapiju atezolizumabom (41% svih pacijenata), u poređenju sa 7,3% pacijenata u grupi koja je primala atezolizumab, nab-paklitakse1 i karboplatin.

U eksploratornoj analizi sa dužim praćenjem (medijana: 24,1 mesec) medijana OS-a za obe grupe ostala je nepromenjena u odnosu na primarnu analizu, uz HR = 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01).

Tabela 12: Sažetak rezultata efikasnosti u primarnoj analizi podataka iz ispitivanja IMpower130 (ITT – WT populacija)

‡Stratifikovano prema polu i PD-L1 ekspresiji na tumorskim ćelijama i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor

^Potvrđeni ORR i trajanje odgovora su eksploratorni parametri praćenja

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijum za ocenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (IMpower130)

Slika 8: Grafički prikaz raspona pouzdanosti za ukupno preživljavanje prema PD-L1 ekspresiji (IMpower130)

Slika 9: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti (IMpower130)

Slika 10: Grafički prikaz raspona pouzdanosti za preživljavanje bez progresije bolesti prema PD-L1 ekspresiji (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali hemioterapiju

Otvoreno, multicentrično, randomizovano ispitivanje faze III (IMpower110) sprovedeno je radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba kod pacijenata sa metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali hemioterapiju. Pacijenti su imali ekspresiju PD-L 1 ≥ 1% na tumorskim ćelijama-TC (obojenje na PD-L1 ≥ 1% tumorskih ćelija) ili ≥ 1% na ćelijama imunskog sistema-IC (obojenje ćelija imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor na PD-L1 ≥ 1% tumorskog područja) na osnovu testa VENTANA PD-L1 (SP142).

Ukupno je 572 pacijenta randomizovano u odnosu 1:1 tako da primaju atezolizumab (grupa A) ili hemioterapiju (grupa B). Atezolizumab se primenjivao u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje do gubitka kliničke koristi prema proceni istraživača ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Hemioterapijski protokoli opisani su u Tabeli 13. Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, ECOG performans statusu, histološkom tipu i tumorskoj PD-LI ekspresiji na tuinorsliim ćelijama - TC i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor - IC.

Tabela 13: Intravenski hemioterapijski protokoli (IMpower110)

a Cisplatin, karboplatin, pemetreksed i gemcitabin primenjuju se dok se ne završi 4 ili 6 ciklusa terapije, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

b Pemetreksed se primenjuje kao terapija održavanja svakih 21 dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti

c Gemcitabin se primenjuje 1. i 8. dana svakog ciklusa

d Nije bio dopušten prelazak iz kontrolne grupe (hemioterapija na bazi platine) u grupu atezolizumab grupu (grupa A)

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, koji su primili živu atenuisanu vakcinu u roku od 28 dana pre randomizacije, koji su primili sistemske imunostimulatore u roku od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedelje pre randomizacije ili koji su imali aktivne ili nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS). Procene tumorskog odgovora sprovodile su se svakih 6 nedelja tokom prvih 48 nedelja nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedelja.

Demografske i početne karakteristike bolesti kod pacijenata sa ekspresijom PD-L1≥ 1% na tumorskim ćelijama ili ≥ 1% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor i koji nemaju EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK (n=554) bile su dobro ujednačene izmedu terapijskih grupa. Medijana starosti bila je 64,5 godina (raspon: 30 - 87), a 70% pacijenata bili su muškog pola. Većina pacijenata predstavlja pripadnike bele rase (84%) i azijskog porekla (14%). Većina pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (87%), a početni ECOG performans status pacijenata bio je 0 (36%) ili 1 (64%). Ukupno je 69% pacijenata imalo neskvamozni, a 31% pacijenata skvamozni tip bolesti. Demografske karakteristike pacijenata, kao i početne karakteristike bolesti kod onih sa visokom ekspresijom PD-L1 (PD-LI ≥ 50% na tumorskim ćelijama ili ≥ 10% ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor) i koji nemaju EGFR mutacije ni izmene u redosledu baza u genu ALK (n=205) načelno su dobro predstavljale širu ispitivanu populaciju i bile su ujednačene između terapijskih grupa.

Primarni parametar praćenja bio je ukupno preživljavanje (OS). U trenutku sprovodenja interim analize OS- a, kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD-L1, isključujići one sa EGFR mutacijama ili izmenama u redosledu baza u genu ALK (n=205), koji su randomizovani u atezolizumab grupu (grupa A) primećeno je statistički značajno produženje OS-a u odnosu na grupu koja je primala hemioterapiju (grupa B) (HR: 0,59; 95% CI: 0,40; 0,89; medijana OS-a: 20,2 meseca u odnosu na 13,1 mesec) uz dvostranu p-vrednost od 0,0106, Medijana praćenja preživljavanja kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD-L1 bila je 15,7 meseci.

U eksploratornoj analizi OS-a nakon dužeg praćenja (medijana: 31,3 meseca) tih pacijenata, medijana OS-a u atezolizumab grupi ostala je nepromenjena u odnosu na primarnu interim analizu OS-a (20,2 meseca), dok je u grupi koja je primala hemioterapiju bila 14,7 meseci (HR: 0,76; 95% CI: 0,54; 1,09). Najvažniji rezultati eksploratorne analize sažeto su prikazani u Tabeli 14. Kaplan-Meier-ove krive za OS i PFS kod pacijenata sa

visokom ekspresijom PD-L1 prikazane su na slikama 11 i 12. Veći procenat smrtnih ishoda unutar prva 2,5 meseca desio se u atezolizumab grupi (16/107; 15,0%) u odnosu na grupu koja je primala hemioterapiju (10/98; 10,2%). Nije se mogao utvrditi nijedan specifičan faktor povezan sa ranim smrtnim ishodima.

Tabela 14: Sažetak podataka o efikasnosti kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD-L1 od ≥ 50% na tumorskim ćelijama ili ≥ 10% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IMpower110)

‡ Stratifikovano prema polu i ECOG performans statusu (0 u odnosu na 1)

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijum za procenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; NP = ne može se proceniti.

Slika 11: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD-L1 od ≥ 50% na tumorskim ćelijama (TC) ili ≥ 10% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC) (IMpower110)

Slika 12: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata sa visokom ekspresijom PD-L1 od ≥ 50% na tumorskim ćelijama (TC) ili ≥ 10% na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC) (IMpower110)

Primećeno poboljšanje OS-a u atezolizumab grupi u odnosu na grupu koja je primala hemioterapijom Konzistentna je u svim podgrupama pacijenata sa visokom ekspresijom PD-L1, uključujući i pacijente sa neskvamoznim NSCLC-om (HR: 0,62; 95% CI: 0,40; 0,96; medijana OS-a 20,2 u odnosu na 10,5 meseci), kao i one sa skvamoznim NSCLC-om (HR: 0,56; 95% CI: 0,23; 1,37; medijana OS-a nije postignuta u odnosu na 15,3 meseca). Podaci za pacijente starosti ≥ 75 godina i one koji nikad nisu pušili previše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o tim podgrupama.

Druga linija lečenja NSCLC-a

OAK (GO28915): Randomizovano ispitivanje faze III sa pacijentima sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno lečeni hemioterapijom

Otvorena, multicentrična, međunarodna, randomizovana studija faze III, OAK, sprovedena je u cilju procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u poređenju sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon režima koji je sadržao platinu. Iz ove studije bili su isključeni pacijenti koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, kao i aktivne metastaze na mozgu ili one koje su zavisne od kortikosteroida, kojima je data živa, atenuisana vakcina u period od 28 dana pre uključivanja i kojima su dati sistemski imunostimulišući agensi u periodu od 4 nedelje ili sistemski imunosupresivan lek u period od 2 nedelje pre uključivanja. Procene tumora rađene su svakih 6 nedelja tokom prvih 36 nedelja, a nakon toga svakih 9 nedelja. Uzorci tumora prospektivno su pregledani radi ekspresije PD-L1 na ćelijama tumora (TC) i ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (IC).

Uključeno je ukupno 1225 pacijenata, i prema planu analize, prvih 850 randomizovanih pacijenata uključeno je u primarnu analizu efikasnosti. Randomizacija je stratifikovana statusom ekspresije PD-L1 na IC, brojem prethodnih režima hemioterapije i histologijom. Pacijenti su randomizovani (1:1) da primaju bilo atezolizumab ili docetaksel.

Atezolizumab je primenjivan u fiksnoj dozi od 1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje. Nije bilo dozvoljeno smanjivanje doze. Pacijenti su lečeni sve do gubitka kliničke koristi prema proceni istraživača. Docetaksel od 75 mg/m2 primenjivan je putem intravenske infuzije 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije bolesti. Za sve lečene pacijente, medijana trajanja terapije bila je 2,1 mesec za grupu koja je primala docetaksel a 3,4 meseca za grupu koja je primala atezolizumab.

Demografske i početne karakteristike bolesti za populaciju primarne analize bile su dobro uravnotežene za sve terapijske grupe. Medijana starosti bila je 64 godine (raspon: 33 do 85), a 61% pacijenata bilo je muškog pola. Većina pacijenata bili su belci (70%). Približno tri četvrtine pacijenata u grupi imalo je neskvamoznu histologiju (74%), 10% je imalo poznatu mutaciju EGFR, kod 0,2% je imalo izmene u redosledu baza u genu ALK, 10% je imalo metastaze u CNS na početku, a većina pacijenata bili su aktivni ili bivši pušači (82%). Početni funkcionalni ECOG status bio je 0 (37%) ili 1 (63%). Sedamdeset pet procenata pacijenata primilo je samo jednu prethodnu terapiju na bazi platine.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je OS. Ključni rezultat ove studije sa medijanom praćenja preživljavanja od 21 mesec predstavljeni su u Tabeli 15. Kaplan-Meier-ove krive za OS u ITT populaciji predstavljene su na Slici 13. Na Slici 14 prikazan je pregled rezultata OS u ITT populaciji i PD-L1 podgrupama, koji pokazuje korist atezolizumaba za OS u svim podgrupama, uključujući i one sa ekspresijom PD-L1 <1% kod TC i IC.

Tabela 15: Pregled efikasnosti u populaciji za primarnu analizu 34T(svi uključeni ispitanici)* (34TOAK)

CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; NE = nije moguće proceniti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1.

* Populacija za primarnu analizu sastoji se od prvih 850 randomizovanih pacijenata Na osnovu Kaplan-Meier-ove

procene

ǂ Stratifikovano ekspresijom PD-L1 na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor, brojem prethodnih režima hemioterapije i histologijom

** Na osnovu stratifikovanog log-rank testa

*** Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene

Slika 13: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u populaciji za primarnu analizu (svi ispitanici) (OAK)

Slika 14: Grafički prikaz („forest plot”) ukupnog preživljavanja prema ekspresiji PD-L1 u populaciji za primarnu analizu (OAK)

P PStratifikovani HR za ITT i TC ili IC ≥ 1%. Nestratifikovani HR za druge eksploratorne podgrupe.

Poboljšanje u OS uz atezolizumab zabeleženo je u poređenju sa docetakselom i kod pacijenata sa neskvamoznim NSCLC (hazard ratio [HR] od 0,73, 95% CI: 0,60, 0,89; medijana OS od 15,6 prema 11,2 meseca za atezolizumab i docetaksel, redom) i pacijenata sa skvamoznim NSCLC (HR od 0,73, 95% CI: 0,54, 0,98; medijana OS od 8,9 prema 7,7 meseci za atezolizumab i docetaksel, redom). Zabeleženo

poboljšanje OS dosledno je zabeleženo u svim podgrupama pacijenata, uključujući i one sa metastazama na mozgu na početku (HR od 0,54, 95% CI: 0,31, 0,94; medijana OS od 20,1 prema 11,9 meseci za atezolizumab i docetaksel redom) i pacijente koji nisu nikada bili pušači (HR od 0,71, 95% CI: 0,47, 1,08; medijana OS od 16,3 prema 12,6 meseci za atezolizumab i docetaksel, redom). Ipak, kod pacijenata sa mutacijama EGFR nije došlo do poboljšanja OS sa atezolizumabom u poređenju sa docetakselom (HR od 1,24, 95% CI: 0,71, 2,18; medijana OS od 10,5 prema 16,2 meseci za atezolizumab i docetaksel, redom).

U poređenju sa docetakselom, uz atezolizumab je registrovano produženo vreme do pogoršanja bola u grudima koji prijavljuju pacijenti, izmerenog pomoću upitnika EORTC QLQ-LC13 (HR od 0,71, 95% CI: 0,49, 1,05; medijana nije dostignuta ni u jednoj grupi). Vreme do pogoršanja ostalih simptoma karcinoma pluća (tj. kašlja, dispnee i bola u rukama/ramenima) izmereno pomoću EORTC QLQ-LC13 bilo je slično između atezolizumaba i docetaksela. Te rezultate treba tumačiti uz oprez zbog otvorenog dizajna studije.

POPLAR (GO28753): Randomizovano ispitivanje faze II sa pacijentima sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno lečeni hemioterapijom

Multicentrična, međunarodna, randomizovana, otvorena, kontrolisana studija faze II, POPLAR, sprovedena je na pacijentima sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih je došlo do progresije tokom ili nakon režima koji je sadržao platinu, bez obzira na ekspresiju PD-L1. Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje. Ukupno 287 pacijenata randomizovano je 1:1 da primaju bilo atezolizumab (1200 mg intravenskom infuzijom svake 3 nedelje sve do gubitka kliničke koristi) ili

docetaksel (75 mg/m2 putem intravenske infuzije 1. dana svakog ciklusa od 3 nedelje sve do progresije

bolesti). Randomizacija je stratifikovana prema statusu ekspresije PD-L1 na IC, brojem prethodnih režima hemioterapije i histologijom. Ažurirana analiza sa ukupno 200 zabeleženih smrtnih slučajeva i medijanom kontrole preživljavanja od 22 meseca pokazala je medijanu OS od 12,6 meseci kod pacijenata lečenih atezolizumabom u poređenju sa 9,7 meseci kod pacijenata lečenih docetakselom (HR od 0,69, 95% CI: 0,52, 0,92). Vrednost ORR je bila 15,3% prema 14,7%, a medijana DOR je bila 18,6 meseci prema 7,2 meseca za atezolizumab u poređenju sa docetakselom.

Mikrocelularni karcinom pluća

IMpower133 (GO30081): Randomizovano ispitivanje faze I/III sprovedeno kod pacijenta sa SCLC u ekstenzivnom stadijumu koji prethodno nisu primali hemioterapiju, u kombinaciji sa karboplatinom i etopozidom

Ispitivanje IMpower 133 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje faze I/III sprovedeno radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u kombinaciji sa karboplatinom i etopozidom kod pacijenata sa ES-SCLC koji prethodno nisu primali hemioterapiju.

U ispitivanje nisu bili uključeni pacijenti koji su imali aktivne ili nelečene metastaze u centralnom nervnom sistemu, koji su imali autoimunsku bolest u anamnezi, koji su primili živu atenuisanu vakcinu u roku od 4 nedelje pre randomizacije ili koji su primili sistemske imunosupresive u roku od nedelju dana pre randomizacije. Procene tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedelja tokom prvih 48 nedelja nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedelja. Kod pacijenata koji su zadovoljavali utvrđene kriterijume i koji su pristali na terapiju i nakon progresije bolesti, procena tumorskog odgovora sprovodila se na svakih 6 nedelja do prekida terapije.

U ispitivanje su uključena ukupno 403 pacijenta, koja su randomizovana (1:1) da primaju jednog od terapijskih protokola opisanih u Tabeli 16. Randomizacija je bila stratifikovana prema polu, funkcionalnom ECOG statusu i prisutnosti metastaza na mozgu.

Tabela 16: Intravenski terapijski protokoli (IMpower133)

aAtezolizumab se primenjivao do gubitka kliničkog benefita prema oceni istraživača

bKarboplatin i etopozid primenjivali su se do kraja 4. ciklusa lečenja, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, šta god nastupi pre

cEtopozid se primenjivao 1, 2. i 3. dana svakog ciklusa

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene među terapijskim grupama. Medijana starosti bila je 64 godine (raspon: 26 - 90 godina), a 10% pacijenata imalo je ≥ 75 godina. Većina pacijenata je bila muškog pola (65%), 80% su bili pripadnici bele rase, 9% pacijenata imalo je metastaze na mozgu, a većina pacijenata bili su aktivni ili bivši pusači (97%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (35%) ili 1 (65%).

U trenutku sprovođenja primarne analize medijana praćenja preživljavanja bila je 13,9 meseci. U grupi koja je primala atezolizumab u kombinaciji sa karboplatinom i etopozidom zabeleženo je statistički značajno produženje OS-a u odnosu na kontrolnu grupu (HR: 0,70; 95% CI: 0,54; 0,91; medijana OS-a: 12,3 meseci u odnosu na 10,3 meseci). U eksploratornoj završnoj analizi OS-a uz duže praćenje (medijana: 22,9 meseci) medijana OS-a u obe grupe ostala je nepromenjena u odnosu na primarnu interim analizu OS-a. Rezultati za PFS, ORR i DOR iz primarne analize i za OS iz eksploratorne zavrine analize sažeto su prikazani u Tabeli

• Kaplan-Meierove krive OS-a i PFS-a prikazane su na Slikama 15 i 16. Podaci o pacijentima sa metastazama na mozgu previše su ograničeni za donošenje zaključaka o toj populaciji.

Tabela 17: Sažetak rezultata efikasnosti (IMpower133)

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST v1.1 = verzija 1.1 Kriterijum za ocenu odgovora kod solidnih tumora; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; OS = ukupno preživljavanje

‡ Stratifikovano prema polu i funkcionalnom ECOG statusu

*Eksploratorna završna analiza OS-a u trenutku preseka kliničkih podataka 24. januara 2019.

**Analize PFS-a, ORR-a i trajanja odgovora u trenutku preseka prikupljanja kliničkih podataka 24. aprila 2018.

***Samo za deskriptivne potrebe.

^Potvrđeni ORR i trajanje odgovora su eksploratorni parametri praćenja

Slika 15: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (IMpower133)

Slika 16: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (IMpower133)

Trostruko-negativni karcinom dojke

IMpassion130 (WO29522): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim TNBC-om koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest

Dvostruko slepo, multicentrično, internacionalno, randomizovano, placebom kontrolisano ispitivanje faze III sa dve grupe (IMpassion130) sprovedeno je radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u kombinaciji sa nab-paklitakselom kod pacijenata sa neresektabilnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim trostruko-negativnim karcinomom dojke, koji prethodno nisu primali hemioterapiju za

metastatsku bolest. Pacijenti su morali da budu pogodni za monoterapiju taksanom (tj. nisu smeli da imaju brzu kliničku progresiju, po život opasne visceralne metastaze, ni potrebu za brzom kontrolom simptoma i/ili bolesti) i nisu mogli biti uključeni ako su unutar prethodnih 12 meseci primali hemioterapiju za neoadjuvantno ili adjuvantno lečenje, ako su imali autoimunsku bolest u anamnezi, ako su primili živu ateniuisanu vakcinu u roku od 4 nedelje pre randomizacije, ako su primali sistemske imunostimulatore unutar 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u roku od 2 nedelje pre randomizacije i ako su imali nelečene, simptomatske ili od kortikosteroida zavisne moždane metastaze. Tumor se ocenjivao na svakih 8 nedelja (± 1 nedelja) tokom prvih 12 meseci nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 12 nedelja (± 1 nedelja).

U ispitivanje su bila uključena ukupno 902 pacijenta, koja su bila stratifikovana prema prisutnosti metastaza na jetri, prethodnom lečenju taksanima i statusu PD-L1 ekspresije na ćelijama imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor (obojenje ćelija imunskog sistema koje se infiltriraju u tumor na PD-L1 u

< 1% tumorskog područja ili ≥ 1% tumorskog područja) utvrđenom testom VENTANA PD-L1 (SP142).

Pacijenti su bili randomizovani da primaju atezolizumaba u dozi od 840 mg ili placebo intravenskom infuzijom 1. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa plus nab-paklitaksel (100 mg/m2) primenjen intravenskom infuzijom 1, 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Pacijenti su primali terapiju do radiografske progresije bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Lečenje atezolizumabom moglo se nastaviti kada bi primena nab-paklitaksela bila prekinuta zbog neprihvatljive toksičnosti. Medijana broja ciklusa lečenja atezolizumabom bila je 7, a nab-paklitakselom 6 u obe terapijske grupe.

Demografske i karakteristike bolesti na početku studije u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između lečenih grupa. Većina pacijenata bila je ženskog pola (99,6%), 67,5% njih bili su belci, a 17,8% azijskog porekla. Medijana starosti bila je 55 godina (raspon: 20 – 86). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58,4%) ili 1 (41,3%). Ukupno je na početku ispitivanja 41% uključenih pacijenata imalo PD-L1 ekspresiju ≥ 1%, njih 27% imalo je metastaze na jetri, a 7% asimptomatske moždane metastaze. Približno je polovina pacijenata prethodno primala taksan (51%) ili antraciklin (54%) za (neo)adjuvantno lečenje. Demografske karakteristike pacijenata i tumorska bolest na početku ispitivanja kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% načelno su dobro predstavljali širu ispitivanu populaciju.

Primarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) i kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% prema proceni istraživača na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) u ITT populaciji i kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom

≥ 1%. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i dužinu trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR) prema verziji 1.1 RECIST kriterijuma.

Rezultati za PFS, ORR i dužinu trajanja odgovora u ispitivanju IMpassion130 među pacijentima sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1%, u trenutku završne analize PFS-a uz medijanu praćenja preživljavanja od 13 meseci, sažeto su prikazani u Tabeli 18, a Kaplan-Meier-ova kriva PFS-a na Slici 17. Kod pacijenata sa PD-LI ekspresijom < 1% nije zapaženo produženje PFS-a kada je atezolizumab dodat nab-paklítakselu (HR: 0,94; 95% CI: 0,78; 1,13).

Sprovedena je završna analiza podataka o OS-u kod pacijenata sa PD-LI ekspresijom ≥ 1% uz medijanu praćenja od 19,12 meseci. Rezultati za OS su prikazani u Tabeli 18, a Kaplan-Meier-ove krive OS-a na Slici

• Kod pacijenata sa PD-LI ekspresijom < 1% nije zapaženo produženje OS-a kada je atezolizumab dodat nab-paklitakselu (HR: 1,02; 95% CI: 0,84; 1,24).

Eksploratorne analize podgrupa sprovedene su kod pacijenata sa PD-LI ekspresijom ≥ 1%, a ispitivali su se prethodno (neo)adjuvantno lečenje, prisutnost mutacije BRCAl/2 i asimptomatske metastaze na mozgu na početku ispitivanja.

Među pacijentima koji su prethodno primali (neo)adjuvantnu terapiju (n=242) HR za PFS u primarnoj (završnoj) analizi iznosio je 0,79, a za OS u završnoj analizi 0,77, dok je kod pacijenata koji prethodno nisu

primali (neo)adjuvantnu terapiju (n=127) HR za PFS u primarnoj (završnoj) analizi iznosio 0,44, a za OS u završnoj analizi 0,54.

Od 614 pacijenata testiranih u okviru ispitivanja IMpassion 130, njih 89 (15%) bili su nosioci patogenih inutacija BRCA1/2. U podgrupi sa PD-L1+/BRCA1/2 mutacijama, 19 pacijenata je primalo atezolizumab plus nab-paklitakse1, a njih 26 placebo plus nab-paklitaksel. Sudeći prema eksploratornoj analizi i uzimajući u obzir malu veličinu uzorka, ne čini se da prisutnost mutacije BRCA1/2 utiče na kliničku korist atezolizumaba i nab-paklitaksela u pogledu PFS-a.

Nije bilo dokaza efikasnosti kod pacijenata koji su imali asimptomatske metastaze na mozgu na početku ispitivanja, iako je broj lečenih pacijenata bio mali. Medijana PFS-a bila je 2,2 meseca u grupi lečenoj atezolizumabom i nab-paklitakselom (n=15) u odnosu na 5,6 meseci u grupi l‹oja je primala placebo uz nab- paklitalisel (n=11) (HR: 1,40; 95% CI: 0,57; 3,44).

Tabela 18 – Pregled rezultata efikasnosti kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130

1. Na osnovu stratifikovanog log-rang testa.

2. Poređenja OS-a između lečenih grupa kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% nisu se formalno testirale, prema unapred određenoj hijerarhijskoj analizi.

3. Prema završnoj analizi PFS-a, ORR-a, trajanja odgovora i prvoj interim analizi OS-a; presek podataka iz kliničke studije: 17. april 2018.

4. Prema eksploratornoj analizi PFS-a; presek podataka iz kliničke studije: 2. januar 2019.

5. Prema završnoj analizi OS-a, presek podataka iz kliničke studije: 14. april 2020.

‡ Stratifikovano prema prisutnosti metastaza na jetri i prethodnom lečenju taksanima.

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; RECIST = Kriterijumi za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora v1.1; CI = interval pouzdanosti; ORR = stopa objektivnog odgovora; DOR = dužina trajanja odgovora; OS = ukupno preživljavanje; NE= ne može se proceniti

Slika 17: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130)

Slika 18: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod pacijenata sa PD-L1 ekspresijom ≥ 1% (IMpassion130)

Vreme do pogoršanja (kontinuirano smanjenje početnog rezultata za ≥ 10 bodova) opšteg zdravstvenog statusa/kvaliteta života u vezi sa zdravljem koje su prijavljivali pacijenti, mereno upitnikom EORTC QLQ- C30, bilo je slično u obe terapijske grupe, što ukazuje na to da su svi pacijenti održali početni kvalitet života u vezi sa zdravljem sa uporedivom dužinom.

Hepatocelularni karcinom

IMbrave150 (YO40245): Randomizovano ispitivanje faze III kod pacijenata sa neresektabilnim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju, u kombinaciji sa bevacizumabom

Imbrave150 bilo je randomizovano, multicentrično, internacionalno, otvoreno ispitivanje faze III sprovedeno radi procene efikasnosti i bezbednosti atezolizumaba u kombinaciji sa bevacizumabom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim i/ili neresektabilnim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju. Ukupno je 501 pacijent bio randomizovan (2:1) da prima atezolizumab (1200 mg) i 15 mg/kg telesne mase bevacizumaba na svake tri nedelje intravenskom infuzijom ili sorafenib u dozi od 400 mg oralno dva puta na dan. Randomizacija je bila stratifikovana prema geografskoj regiji, makrovaskularnoj invaziji i/ili širenju van jetre, početnoj vrednosti α-fetoproteina (AFP) i funkcionalnom ECOG statusu. Pacijenti su u obe grupe primali terapiju do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti su mogli da prekinu terapiju atezolizumabom ili bevacizumabom (npr. zbog neželjenih događaja) i da nastave terapiju samo jednim lekom do gubitka kliničke koristi ili pojave neprihvatljive toksičnosti povezane sa lekom koji su nastavili da primenjuju.

U ispitivanje su bile uključene odrasle osobe čija bolest nije bila pogodna za hirurško i/ili lokoregionalno lečenje ili je uznapredovala nakon takvog lečenja, koje su imale bolest stadijuma A prema Child-Pugh klasifikaciji i ECOG status 0/1 i koje prethodno nisu primale sistemsku terapiju. Hemoragija (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) je poznata neželjena reakcija bevacizumaba, a krvarenje u gornjem delu gastrointestinalnog trakta je po život opasna komplikacija koja se često javlja kod pacijenata sa HCC-om. Zbog toga se moralo proceniti da li su pacijenti imali varikozitete u roku od 6 meseci pre terapije. Pacijenti koji su unutar 6 meseci pre terapije imali krvarenje iz varikoziteta i oni sa nelečenim ili nepotpuno izlečenim varikozitetima koji krvare ili kod kojih postoji velik rizik od krvarenja, nisu bili uključeni u ispitivanje. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B morali su da imaju HBV DNK < 500 IU/mL u periodu od 28 dana pre početka ispitivane terapije i da primaju standardnu terapiju za hepatitis B tokom najmanje 14 dana pre uključivanja u ispitivanje i sve vreme tokom trajanja studije.

U ispitivanje nisu bili uključeni ni pacijenti koji su imali umeren ili težak ascites, hepatičnu encefalopatiju u anamnezi, prepoznati fibrolamelarni HCC, sarkomatoidni HCC, mešani holangiokarcinom i HCC, aktivnu istovremenu infekciju izazvanu virusom hepatitisa B i hepatitisa C ili autoimunsku bolest u anamnezi, pacijenti koji su primili živu, atenuisanu vakcinu u periodu od 4 nedelje pre randomizacije, sistemske imunostimulatore u periodu od 4 nedelje ili sistemske imunosupresive u periodu od 2 nedelje pre randomizacije, kao ni pacijenti sa nelečenim ili o kortikosteroidima zavisnim metastazama na mozgu. Procene tumorskog odgovora sprovodile su se na svakih 6 nedelja tokom prve 54 nedelje nakon 1. dana 1. ciklusa, a zatim na svakih 9 nedelja.

Demografske i početne karakteristilie bolesti u ispitivanoj populaciji bile su dobro ujednačene između terapijskih grupa. Medijana vremena bila je 65 godina (raspon: 26 - 88 godina), a 83% pacijenata bili su muškarci. Većinu pacijenata činili su Azijati (57%) i pripadnici bele rase (35%); 40% njih bilo je iz Azije (osim Japana), a 60% iz ostatka sveta. Približno 75% pacijenta imalo je makrovaskularnu invaziju i/ili bolest proširenu van jetre, a 37% njih imalo je početnu vrednost AFP-a ≥ 400 ng/mL. Poćetni funkcionalni ECOG status bío je 0 (62%) ili 1 (38%). Primarni faktori rizika za razvoj HCC-a bili su infekcija izazvana virusom hepatitisa B kod 48% pacijenata, virusom hepatitisa C kod 22% pacijenata i nevirusna bolest kod 31% pacijenata. Prema klasifikacijskom sistemu BCLC (engl. Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC), HCC je kategorizovan kao bolest stadijuma C kod 82% pacijenata, stadijuma B kod 16% pacijenata i stadijuma A kod 3% pacijenata.

Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su OS i PFS prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma. U trenutku sprovođenja primarne analize medijana praćenja preživljavanja pacijenata bila je 8,6 meseci. Podaci su pokazali statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela na osnovu verzije I. l RECIST kriterijuma uz atezolizumab + bevacizumab u odnosu na sorafenib. Statistički značajno poboljšanje zapaženo je i za stopu potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela na osnovu verzije 1.1 RECIST

kriterijuma i modifikovanih RECIST kriterijuma (mRECIST) za HCC. Ključni rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 19.

Sprovedena je deskriptivna analiza ažuriranih podataka o efikasnosti nakon medijane praćenja preživljavanja od 15,6 meseci. Medijana OS-a iznosila je 19,2 meseca (95% CI: 17,0; 23,7) u grupi lečenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 13,4 meseca (95% CI: 11,4; 16,9) u grupi lečenoj sorafenibom, uz HR od 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Medijana PFS-a prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma iznosila je 6,9 meseci (95% CI: 5,8; 8,6) u grupi lečenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 4,3 meseca (95% CI: 4,0; 5,6) u grupi lečenoj sorafenibom, uz HR od 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81).

ORR prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma iznosio je 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) u grupi lečenoj atezolizumabom i bevacizumabom, a 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) u grupi lečenoj sorafenibom. Medijana trajanja odgovora prema proceni nezavisnog ocenjivačkog tela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma kod pacijenata sa potvrđenim odgovorom iznosila je 18,1 mesec (95% CI: 14,6; NP) u grupi lečenoj atezolizumabom i bevacizumabom u odnosu na 14,9 meseci (95% CI: 4,9; 17,0) u grupi lečenoj sorafenibom.

Kaplan-Meier-ove krive za OS (analiza ažuriranih podataka) i PFS (primarna analiza) prikazane su na Slikama 19 odnosno 20.

Tabela 19: Sažetak rezultata za efikasnost (primarna analiza iz ispitivanja IMbrave150)

Slika 19: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja u ITT populaciji (analiza ažuriranih podataka iz ispitivanja IMbrave150)

Slika 20: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema oceni nezavisnog tela na osnovu verzije 1.1 RECIST kriterijuma u ITT populaciji (primarna analiza iz ispitivanja IMbrave150)

Efikasnost kod starijih osoba

Sveukupno nisu primećene razlike u efikasnosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih pacijenata koji su primali atezolizumab kao monoterapiju. U ispitivanja IMpower150, starost od ≥ 65 godina bila je povezana sa smanjenim delovanjem atezolizumaba kod pacijenata koji su primali atezolizumab u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom.

Podaci o pacijentima starosti ≥ 75 godina iz ispitivanja IMPower150, i IMpower133 i IMpower110 previše su ograničeni da bi se mogli doneti zaključci o toj populaciji.

UPedijatrijska populacija

Sprovedeno je multicentrično, ispitivanje otvorenog dizajna, rane faze kod pedijatrijskih (< 18 godina, n=69) i mladih odraslih pacijenata (18 - 30 godina, n=18) sa solidnim tumorima koji su doživeli relaps ili progresiju bolesti, kao i kod onih sa Hodgkinovim i non-Hodgkinovim limfomom, radi procene bezbednosti i farmakokinetike atezolizumaba. Pacijenti su primali atezolizumab intravenskim putem u dozi od 15 mg/kg telesne mase svake 3 nedelje (videti odeljak 5.2).

Izloženost atezolizumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu od 1 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase uključujući fiksnu dozu od 1200 mg svake 3 nedelje. Populaciona analiza koja je obuhvatila 472 pacijenta opisala je farmakokinetiku atezolizumaba za raspon doze: 1 do 20 mg/kg TM sa linearnim dvoprostornim modelom dispozicije sa eliminacijom prvog reda. Farmakokinetička svojstva atezolizumaba u intravenskoj dozi od 840 mg primenjenoj svake 2 nedelje, 1200 mg primenjenoj svake 3 nedelje i 1680 mg primenjenoj svake 4 nedelje jednaka su; očekuje se da će se uz ta tri režima doziranja postići uporedivi nivoi ukupne izloženosti. Pt opulaciona farmakokinetička analiza13T ukazuje na to da se stabilno stanje postiže nakon 6 do 9 nedelja višestrukog doziranja. Sistemska akumulacija u oblasti ispod krive, maksimalna koncentracija i najniža koncentracija pre primene leka povećale su se 1,91, 1,46 i 2,75 puta, redom.

UResorpcija

Atezolizumab se daje kao intravenska infuzija. Nisu sprovođene studije sa drugim načinima primene.

UDistribucija

33TPopulaciona 13T33Tfarmakokinetička analiza13T ukazuje na to da je zapremina distribucije u centralnom delu 3,28 L a da je zapremina u stabilnom stanju 6,91 L kod uobičajenog pacijenta.

UBiotransformacija

Metabolizam atezolizumaba nije direktno proučen. Antitela se uglavnom izbacuju katabolizmom.

UEliminacija

33TPopulaciona 13T33Tfarmakokinetička analiza13T ukazuje na to da je klirens atezolizumaba 0,200 L dnevno i da je uobičajeno terminalno poluvreme eliminacije 27 dana.

UPosebne populacije

Na osnovu farmakokinetike u populaciji i analiza podataka o odgovoru na izloženost, starost (21−89 godina), region, etnička pripadnost, oštećenje funkcija bubrega, blago oštećenje funkcije jetre, nivo ekspresije PD-L1 i funkcionalni ECOG status nemaju nikakav uticaj na farmakokinetiku atezolizumaba. Telesna težina, pol, pozitivan status ATA, nivoi albumina i opterećenje tumorom imaju statistički značajan uticaj na farmakokinetiku atezolozumaba, ali taj uticaj nije i klinički relevantan. Ne preporučuju se korekcije doze.

UStarije osobe

Nisu sprovedene posebne studije sa atezolizumabom sa starijim pacijentima. Dejstvo starosti na farmakokinetiku atezolizumaba procenjivao se u 33Tpopulacionoj 13T33T farmakokinetičkoj analizi13T. Starost nije definisana kao značajna kovarijabla koja utiče na farmakokinetiku atezolizumaba na onsovu raspona starosti pacijenata od 21 do 89 godina (n  472), i medijane od 62 godine starosti. Nije zabeležena nikakva klinički važna razlika u farmakokinetici atezolizumaba među pacijentima 65 godina (n  274), pacijentima od 65 do 75 godina (n  152) i pacijentima 75 godina (n  46) (videti odeljak 4.2).

UPedijatrijska populacija

Farmakokinetički rezultati jednog multicentričnog, otvorenog ispitivanja rane faze koje je sprovedeno kod pedijatrijskih (< 18 godina, n=69) i mladih odraslih pacijenata (18 - 30 godina, n=18) pokazuju da su klirens i volumen distribucije atezolizumaba, nakon normalizacije prema telesnoj masi, bili uporedivi kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali dozu od 15 mg/kg telesne mase i mladih odraslih pacijenata koji su primali dozu od 1200 mg atezolizumaba svake 3 nedelje, uz trend pada izloženosti leku sa smanjenjem telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata. Te razlike nisu bile povezane sa snižavanjem koncentracije atezolizumaba ispod ciljne terapijske izloženosti. Podaci kod dece mlađe od 2 godine su ograničeni, pa se ne mogu izvesti konačni zaključci.

UOštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene posebne studije sa atezolizumabom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. U 33Tpopulacionoj 13T33Tfarmakokinetičkoj analizi13T nisu otkrivene nikakve klinički značajne razlike u klirensu atezolizumaba kod pacijenata sa blagim (procenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] 60 do

89 mL/min/1,73 m2; n  208) ili umerenim (eGFR 30 do 59 mL/min/1,73 m2; n  116) oštećenjem funkcije

bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom (eGFR veća od ili jednaka 90 mL/min/1,73 m2; n  140) funkcijom bubrega. Samo mali broj pacijenata imao je teško oštećenje bubrega (eGFR 15 do 29 mL/min/1,73 m2; n  8) (videti odeljak 4.2). Dejstvo teškog oštećenja bubrega na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznato.

UOštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene zasebne studije sa atezolizumabom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu atezolizumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina ≤ GGN i vrednost AST > GGN ili vrednost bilirubina > 1,0 x do 1,5 x GGN i bilo koja vrednost AST) ili kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina > 1,5 do 3 x GGN i bilo koja vrednost AST-a) u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre (vrednost bilirubina ≤ GGN i vrednost AST ≤ GGN). Nisu dostupni podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednost bilirubina > 3 x GGN i bilo koja vrednost AST-a). Oštećenje funkcije jetre definisano je prema kriterijumima za ocenu oštećenja funkcije jetre radne grupe za poremećaje funkcije organa Nacionalnog instituta za borbu protiv raka (engl. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (videti odeljak 4.2). Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre (vrednost bilirubina > 3 x GGN i bilo koja vrednost AST) na farmakokinetiku atezolizumaba nije poznat.

UKarcinogenosti

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio karcinogeni potencijal atezolizumaba.

UMutagenost

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se utvrdio mutageni potencijal atezolizumaba. Ipak, ne očekuje se da monoklonska antitela menjaju DNK ili hromozome.

UPlodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja atezolizumaba na fertilitet; ali je ispitivanje muških i ženskih reproduktivnih organa makaki majmuna uključeno u studiju hronične toksičnosti. Primena atezolizumaba ženkama majmuna svake nedelje po procenjenjoj vrednosti PIK-a otprilike 6 puta većoj od vrednosti PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dozu, uzrokovala je neredovne menstrualne cikluse i izostanak nastanka novih žutih tela u jajnicima, ali ti su uticaji bili reverzibilni. Nije bilo uticaja na muške reproduktivne organe.

UTeratogenostU

Nisu sprovedene nikakve reproduktivne studije ni studije teratogenosti sa atezolizumabom na životinjama. Studije na životinjama pokazale su da inhibicija puta PD-L1/PD-1 može dovesti do imunski uzrokovanog odbacivanja ploda u razvoju i tako dovesti do smrti ploda. Primena atezolizumaba može dovesti do oštećenja fetusa, uključujući embriofetalnu smrt.

L-histidin

Sirćetna kiselina, glacijalna Saharoza

Polisorbat 20 Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek ne sme se mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

UNeotvorena bočica 3 godine

URazblaženi rastvor

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom najviše 24 sata na temperaturi ≤ 30°C ili tokom najviše 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C od trenutka pripreme.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25 °C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume sa aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip-off) koja sadrži 14 mL ili 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Lek Tecentriq ne sadrži nikakav antimikrobni konzervans ni bakteriostatska sredstva i treba da ga priprema zdravstveni radnik koristeći aseptičnu tehniku kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Za pripremu leka Tecentriq koristite sterilnu iglu i špric.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje:

Kod pripreme infuzije mora se osigurati aseptično rukovanje lekom.

• Pripremu treba da sprovodi obučeno osoblje u aseptičnim uslovima i u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno onima koja se odnose na aseptičnu pripremu lekova za parenteralnu primenu.
• Pripremu treba sprovoditi u komori sa laminarnim protokom vazduha ili u biološki bezbednosnom kabinetu primenjujući standardne mere opreza za bezbedno rukovanje lekovima za intravensku primenu.
• Pripremljeni rastvor za intravensku infuziju treba čuvati na odgovarajući način kako bi se održali aseptični uslovi.

Ne mućkati.

UUputstva za razblaženje

Za preporučenu dozu od 840 mg: potrebno je izvući 14 mL koncentrata leka Tecentriq iz bočice i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Za preporučenu dozu od 1200 mg: dvadeset mL koncentrata leka Tecentriq treba izvući iz bočice i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekciju.

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2 mg/mL i 16,8 mg/mL. Kesu treba pažljivo okrenuti kako bi se promešao rastvor, ali i izbegla pojava pene. Infuziju treba dati odmah nakon pripreme (videti odeljak 6.3).

Za preporučenu dozu od 1680 mg: potrebno je izvući 28 mL koncentrata leka Tecentriq iz dve bočice leka Tecentriq od 840 mg i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati zbog čestica i promene boje pre primene. Ukoliko se primete čestice ili promena boje, rastvor se ne sme upotrebiti.

Nisu zabeležene inkompatibilnosti između leka Tecentriq i intravenskih kesa u kojima se nalazi proizvod, a čije su površine od PVC-a, PO-a, PE-a ili PP-a. Pored toga nisu zabeležene ni inkompatibilnosti sa filter membranama od politersulfona ili polisulfona, niti sa setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju od PVC-a, PE-a, polibutadiena ili polieteruretana. Upotreba filter membrana je opcionalna.

U istoj infuzijskoj liniji ne smeju se istovremeno primenjivati drugi lekovi. Uklanjanje

Odlaganje leka Tecentriq u životnu sredinu treba svesti na najmanju moguću meru.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Tecentriq

Tecentriq je lek za lečenje raka koji sadrži aktivnu supstancu pod nazivom atezolizumab.

• Pripada grupi lekova pod nazivom monoklonska antitela.
• Monoklonska antitela su vrsta proteina napravljena tako da prepoznaje ì vezuje se za specifičnu

„metu” (ciljno mesto) u organizmu.

• Ta antitela mogu pomoći imunskom sistemu u borbi protiv raka.

Za šta se lek Tecentriq koristi

Left Tecentriq se koristi za lečenje odraslih pacijenata koji imaju:

• jednu vrstu raka mokraćne bešike, koji se zove urotelijalni karcinom.
• jednu vrstu raka pluća, koji se zove nemikrocelularni rak pluća.
• jednu vrstu raka pluća, koji se zove mikrocelularni rak pluća.
• jednu vrstu raka dojke, koji se zove trostruko-negativni karcinom dojke.
• jednu vrstu raka jetre, koji se zove hepatocelularni karcinom.

Lek Tecentriq se može primenjivati kod pacijenata kod kojih se rak proširio na druge delove tela ili kada se vratio nakon prethodnog lečenja.

Lek Tecentriq se može primenjivati i kod pacijenata sa rakom pluća koji se nije proširio u druge delove tela, i to nakon hirurškog zahvata i hemioterapije. Lečenje nakon hirurškog zahvata naziva se adjuvantnom terapijom.

Lek Tecentriq se može primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka. Važno je da pročitate Uputstvo za lek i tih drugih lekova za lečenje raka, ako ih primate. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se lekaru.

Kako lek Tecentriq deluje

Lek Tecentriq deluje tako da se pričvrsti za specifičan protein u Vašem telu, koji se zove ligand programirane ćelijske smrti 1 (PD-L1). Taj protein potiskuje imuni (odbrambeni) sistem tela i tako štiti ćelije raka od napada imunih ćelija. Pričvršćivanjem za taj protein lek Tecentriq pomaže imunom sistemu da se bori protiv raka.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atezolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite sa svom lekaru ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Tecentriq.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Tecentriq ukoliko:

• imate autoimuno oboljenje (stanje u kome organizam napada sopstvene ćelije);
• Vam je rečeno da se rak proširio na mozak;
• ste ranije imali zapaljenje pluća (koje se naziva pneumonitis);
• imate ili ste nekada imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV);
• imate virus humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS tj. SIDU);
• ako imate značajnu kardiovaskularnu (srčanu) bolest ili poremećaje krvi ili oštećenje organa zbog nedovoljnog protoka krvi
• ako ste nekada imali ozbiljne neželjene događaje uzrokovane lečenjem drugim antitelima koja pomažu imunom sistemu u borbi protiv raka
• su Vam dati lekovi za stimulaciju imunog sistema;
• su Vam dati lekovi za potiskivanje funkcije imunog sistema;
• Vam je data živa, atenuisana (oslabljena) vakcina;
• su Vam u poslednje dve nedelje dati lekovi za lečenje infekcija (antibiotici).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), porazgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Tecentriq.

Lek Tecentriq može da izazove neka neželjena dejstva o kojima odmah morate obavestiti svog lekara. Ona se mogu javiti nekoliko nedelja ili nekoliko meseci nakon Vaše poslednje doze. Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koji dole navedeni simptom:

• zapaljenje pluća (pneumonitis): simptomi mogu uključivati pojavu ili pogoršanje kašlja, gubitak daha i bol u grudima;
• zapaljenje jetre (hepatitis): simptomi mogu uključivati žutu prebojenost kože ili očiju, mučninu, povraćanje, krvarenje ili pojavu modrica, tamnu boju mokraće i bol u želucu;
• zapaljenje creva (kolitis): simptomi mogu uključivati proliv (vodena, rastresita ili meka stolica), krv u stolici i bol u želucu;
• zapaljenje štitaste žlezde, nadbubrežnih žlezdi i hipofize (hipotiroidizam, hipertiroidizam, adrenalna insuficijencija ili hipofizitis): simptomi mogu uključivati umor, gubitak telesne mase, povećanje telesne mase, promene raspoloženja, opadanje kose, otežano pražnjenje (konstipacija), vrtoglavicu, glavobolje, pojačanu žeđ, učestalo mokrenje i promene vida;
• šećernu bolest tipa 1 (dijabetes), uključujući ozbiljan i ponekad po život opasan problem zbog kiseline u krvi koja nastaje zbog šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza): simptomi mogu uključivati pojačan osećaj gladi ili žeđi nego obično, češća potreba za mokrenjem, gubitak telesne mase, osećaj umora ili poteškoće sa jasnim razmišljanjem, slatkast ili voćni zadah, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja, mučninu ili povraćanje, bol u stomaku te duboko ili ubrzano disanje;
• zapaljenje mozga (encefalitis) ili zapaljenje membrane oko kičmene moždine i mozga (meningitis): simptomi mogu uključivati ukočeni vrat, glavobolju, povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, povraćanje, osetljivost očiju na svetlost, zbunjenost i pospanost;
• zapaljenje ili problemi sa nervima (neuropatija): simptomi mogu uključivati slabost i utrnulost u mišićima, peckanje u šakama i stopalima;
• zapaljenje gušterače (pankreatítis): símptomi mogu uključivati bol u stomaku, mučninu i povraćanje;
• zapaljenje srčanog mišića (miokarditis): simptomi mogu uključivati kratak dah, smanjenu sposobnost tokom fizičke aktivnosti, osećaj umora, bol u grudima, oticanje zglobova ili nogu, nepravilne otkucaje srca i nesvesticu;
• zapaljenje bubrega (nefritis): simptomi mogu uključivati promene u količini i boji urina, bol u karlici, i oticanje tela i mogu dovesti do otkazivanja bubrega;
• zapaljenje miśića (miozitis): simptomi mogu ukjučivati mišićnu slabost, umor nakon hodanja ili stajanja, spoticanje ili padove, i otežano gutanje ili disanje;
• teške reakcije u vezi sa infuzijom (događaji koji se javljaju tokom infuzije ili u roku od jednog dana nakon infuzije): mogu uključivati povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu, gubitak daha i crvenilo;
• teške kožne neželjene reakcije (eng. SCARs): mogu uključivati osip, svrab, plikove na koži, ljuštenje kože ili ranice na koži, i/ili ulceracije u ustima ili na sluzokoži nosa, grla ili polnih organa.

Ukoliko primetite bilo koji od gore navedenih simptoma, odmah obavestite svog lekara.

Nemojte pokušavati da se lečite sami, drugim lekovima. Vaš lekar može učiniti sledeće:

• dati Vam druge lekove za sprečavanje komplikacija i smanjenje simptoma;
• odložiti davanje sledeće doze leka Tecentriq;
• prekinuti Vašu terapiju lekom Tecentriq.

Analize i kontrole

Pre terapije, Vaš lekar će proveriti kakvo je Vaše opšte zdravstveno stanje. Tokom terapije će Vam biti rađene i analize krvi.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne primenjuje kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina, zbog toga što bezbednost i efikasnost leka Tecentriq nisu ustanovljene u toj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i Tecentriq

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta, uključujući biljne lekove.

Trudnoća i kontracepcija

• Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
• Ukoliko ste trudni, neće Vam biti dat lek Tecentriq, osim ukoliko Vaš lekar smatra da je to neophodno. Dejstvo leka Tecentriq kod trudnica nije poznato, te je moguće da će taj lek naškoditi Vašoj nerođenoj bebi.
• Ukoliko možete da zatrudnite, morate da koristite delotvornu kontracepciju:
• dok primate terapiju lekom Tecentriq i
• 5 meseci nakon poslednje doze.
• Ukoliko zatrudnite dok ste na terapiji lekom Tecentriq, obavestite o tome svog lekara.

Dojenje

Nije poznato da li lek Tecentriq izlučuje u majčino mleko. Pitajte svog lekara da li treba da prestanete da dojite ili treba da prekinete terapiju lekom Tecentriq.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tecentriq ima mali uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko osećate umor, nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama sve dok Vam ne bude bolje.

Lek Tecentriq će Vam davati lekar koji ima iskustvo u lečenju raka u bolnici ili na klinici.

Koliko leka Tecentriq se daje

Preporučena doza leka Tecentriq je ili:

• 840 miligrama (mg) na svake dve nedelje, ili
• 1200 miligrama (mg) na svake tri nedelje, ili.
• 1680 miligrama (mg) na svake četiri nedelje.

Kako se daje lek Tecentriq

Lek Tecentriq se daje u venu (putem intravenske infuzije). Vaša prva infuzija trajaće 60 minuta.

• Vaš lekar pažljivo će pratiti Vaše stanje tokom prve infuzije.
• Ukoliko se kod Vas ne javi reakcija na infuziju tokom prve infuzije, sledeće ćete infuzije primate tokom perioda od 30 minuta.

Koliko traje terapija

Vaš lekar će nastaviti da Vam daje lek Tecentriq do trenutka kad od njega više ne budete imali koristi. Ipak, može se obustaviti i ukoliko neželjena dejstva počnu da predstavljaju preveliki problem.

Ako ste zaboravili da primite lek Tecentriq

Ukoliko propustite zakazano vreme, odmah zakažite drugi termin. Kako bi terapija bila delotvorna u potpunosti, veoma je važno da nastavite da primate infuzije.

Ako naglo prestanete da primate lek Tecentriq

Nemojte prekidati terapiju lekom Tecentriq osim ukoliko ste o tome porazgovarali sa svojim lekarom. Prekid terapije može prekinuti dejstvo leka.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ako se pojavi ili pogorša bilo koje od neželjenih dejstava navedenih u nastavku. Ona se mogu javiti nekoliko nedelja ili meseci nakon Vaše poslednje doze. Ne pokušavajte da se sami lečite drugim lekovima:

Lek Tecentriq primenjen sam

U kliničkim ispitivanjima u kojima je lek Tecentriq primenjivan sam zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povišena telesna temperatura
• mučnina
• povraćanje
• izrazit umor i nedostatak energije (iscrpljenost)
• nedostatak energije
• svrab kože
• proliv
• bol u zglobovima
• osip
• gubitak apetita
• nedostatak daha
• infekcija urinarnog trakta
• bolovi u leđima
• kašalj
• glavobolja

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• niski nivoi kiseonika koji mogu da dovedu do gubitka daha, a posledica su zapaljenja pluća (hipoksija)
• bol u želucu
• bol u mišićima i kostima
• zapaljenje jetre
• povišene vrednosti enzima jetre (primećuju se u rezultatima analiza) – mogu biti znak zapaljenja jetre
• otežano gutanje
• analize krvi koje pokazuju male vrednosti kalijuma (hipokalemija) ili natrijuma (hiponatremija)
• nizak krvni pritisak (hipotenzija)
• nedovoljno aktivna štitasta žlezda (hipotireoidizam)
• alergijska reakcija (reakcija u vezi sa primenom infuzije, preosetljivost ili anafilaksa)
• bolest nalik gripu
• drhtavica
• zapaljenje creva
• smanjen broj trombocita što kod Vas može dovesti do lakše pojave modrica ili krvarenja
• povišen nivo šećera u krvi
• prehlada (nazofaringitis)
• bol u ustima i grlu
• suva koža
• odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije (moguće oštećenje bubrega)
• povećana aktivnost štitaste žlezde (hipertireoidizam)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa
• utrnulost ili paraliza – koje mogu biti znaci Guillain-Barré-ovog sindroma
• zapaljenje membrane oko kičmene moždine i mozga
• niske vrednosti hormona nadbubrežne žlezde
• šećerna bolest tipa 1 (uključujući dijabetesnu ketoacidozu)
• zapaljenje mišića (miozitis)
• crvene, suve, ljuskave mrlje zadebljale kože (psorijaza)
• zapaljenje bubrega
• svrab, plikovi na koži, ljuštenje kože ili ranice na koži, i/ili ulceracije u ustima ili na sluzokoži nosa, grla ili polnih organa, koji mogu biti teški (teške kožne neželjene reakcije)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje srčanog mišića
• mijastenija gravis – bolest koja može dovesti do slabosti mišića
• zapaljenje hipofize – žlezde smeštene na bazi mozga
• zapaljenje oka (uveitis)

Druge prijavljene neželjene reakcije (učestalost nepoznata: ne može se proceniti iz dostupnih podataka):

• upala mokraćne bešike; znakovi i simptomi mogu uključivati često i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem delu stomaka

Lek Tecentriq primenjen u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje raka

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su u kliničkim ispitivanjima u kojima se lek Tecentriq primenjivao u kombinaciji sa drugim lekovima za rak:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (eritrocita), koji može uzrokovati umor i gubitak daha
• smanjen broj belih krvnih zrnaca (leukocita), koji može i ne mora biti praćen povišenom telesnom temperaturom, a koji može povećati rizik od infekcije
• smanjen broj krvnih pločica (trombocita), što može da poveća sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju (trombocitopenija)
• zatvor (konstipacija)
• oštećenje nerava koje može dovesti do utrnulosti, bola i/ili gubitka motorne funkcije (periferna neuropatija)
• smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoidizam)
• gubitak apetita
• gubitak daha
• dijareja
• mučnina
• svrab kože
• osip
• bol u zglobovima
• izražen umor (iscrpljenost)
• povišena telesna temperatura
• glavobolja
• kašalj
• bol u míšićima i kostíma
• povraćanje
• bol u leđima
• nedostatak energije
• plućna infekcija
• prehlada (nazofaringitis)
• opadanje kose
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• oticanje ruku ili nogu

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• rezultati krvnih analiza koji ukazuju na smanjene vrednosti kalijuma (hipokalemija) ili natrijuma (hiponatremija)
• upala usne šupljine ili usana
• promuklost (disfonija)
• mala vrednost magnezijuma (hipomagnezemija), koji može uzrokovati slabost i grčeve u mišićima, utrnulost i bol u rukama i nogama
• pojava proteina u urinu (proteinurija)
• nesvestica
• povišene vrednosti enzima jetre (primećuju se u rezultatima analiza), što može biti znak zapaljenja jetre
• promene čula ukusa (disgezija)
• smanjen broj limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca), što može povećati rizik od infekcije
• odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije (moguće oštećenje bubrega)
• povećana aktivnost štitaste žlezde (hipertireoidizam)
• vrtoglavica
• reakcije u vezi sa infuzijom
• teška infekcija krvi (sepsa)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• crvene, suve, ljuskave mrlje zadebljale kože (psorijaza)
• svrab, plikovi na koži, ljuštenje kože ili ranice na koži, i/ili ulceracije u ustima ili na sluzokoži nosa, grla ili polnih organa, koji mogu biti teški (teške kožne neželjene reakcije)

Ukoliko primetite bilo koje iznad navedeno neželjeno dejstvo ili ukoliko se isto pogorša, odmah o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara , ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek Tecentriq se čuva u bolnici ili na klinici i za to su zaduženi zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja su sledeći:

Ne smete koristiti lek Tecentriq posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici na bočici nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvajte bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Razblažen rastvor ne sme se čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati na sobnoj temperaturi (≤ 25°C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte da koriste ovaj lek ukoliko je zamućen, obezbojen ili ukoliko sadrži čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je atezolizumab.

Jedna bočica sa 14 mL koncentrata sadrži 840 mg atezolizumaba. Jedna bočica sa 20 mL koncentrata sadrži 1200 mg atezolizumaba.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 60 mg atezolizumaba.

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2 mg/mL i 16,8 mg/mL.

Pomoćne supstance su: L-histidin, sirćetna kiselina, glacijalna, saharoza, polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Tecentriq i sadržaj pakovanja

Lek Tecentriq je koncentrat za rastvor za infuziju. To je bistra, bezbojna do blago žućkasta tečnost.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume sa aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip-off) koja sadrži 20 mL rastvora.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Tecentriq®, 840 mg/14 mL: 515-01-05061-19-001 od 11.09.2020.

Tecentriq®, 1200 mg/20 mL: 515-01-03442-22-001 od 05.09.2023.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Uputstvo za razblaživanje

Za preporučenu dozu od 840 mg: potrebno je izvući 14 mL koncentrata leka Tecentriq iz bočice i razblažiti u polivinilhloridoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Za preporučenu dozu od 1200 mg: dvadeset mL koncentrata leka Tecentriq treba izvući iz bočice i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekciju.

Nakon razblaživanja, konačna koncentracija razblaženog rastvora treba da bude između 3,2mg/mL i 16,8 mg/mL. Kesu treba pažljivo okrenuti kako bi se promešao rastvor, ali i izbegla pojava pene. Infuziju treba dati odmah nakon pripreme.

Za preporučenu dozu od 1680 mg: potrebno je izvući 28 mL koncentrata leka Tecentriq iz dve bočice leka Tecentriq od 840 mg i razblažiti u polivinilhloridnoj (PVC), poliolefinskoj (PO), polietilenskoj (PE) ili polipropilenskoj (PP) kesi za infuziju koja sadrži natrijum-hlorid rastvor za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati zbog čestica i promene boje pre primene. Ukoliko se primete čestice ili promena boje, rastvor se ne sme upotrebiti.

Nisu zabeležene inkompatibilnosti između leka Tecentriq i intravenskih kesa u kojima se nalazi proizvod, a čije su površine od PVC-a, PO-a, PE-a ili PP-a. Pored toga nisu zabeležene ni inkompatibilnosti sa filter membranama od politersulfona ili polisulfona, niti sa setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju od PVC-a, PE-a, polibutadiena ili polieteruretana. Upotreba filter membrana je opcionalna.

Razblažen rastvor

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost tokom najviše 24 sata na temperaturi ≤ 30°C ili tokom najviše 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C od trenutka pripreme.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da

budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 8 sati na sobnoj temperaturi (≤25 °C), osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Način primene

Lek Tecentriq je namenjen za intravensku primenu. Infuzije se ne smeju davati kao brza ili bolusna intravenska injekcija.

Inicijalnu dozu leka Tecentriq neophodno je dati tokom 60 minuta. Ukoliko se prva infuzija dobro podnese, sve naknadne infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta.

U istoj infuzijskoj liniji ne smeju se istovremeno primenjivati drugi lekovi.

Odlaganje

Odlaganje leka Tecentriq u životnu sredinu treba svesti na najmanju moguću meru.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.