Talim® 0.3mg/g mast

Lek Talim 0,03% mast indikovana je kod odraslih, adolescenata i dece starije od 2 godine.

Lečenje egzacerbacija

Odrasli i adolescenti (16 godina i stariji)

Terapija umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih koji nisu adekvatno odgovorili na konvencionalnu terapiju ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju lekovima kao što su topikalni kortikosteroidi.

Deca (2 godine i starija)

Terapija umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod dece koja nisu adekvatno odgovorila na konvencionalnu terapiju lekovima kao što su topikalni kortikosteroidi.

Terapija održavanja

Terapija umerenog do teškog atopijskog dermatitisa, u cilju prevencije zapaljenja na koži i za produžavanje intervala bez zapaljenja kod pacijenata sa visokom frekvencom egzacerbacije bolesti (npr. bolest se javlja 4 ili više puta godišnje), a kod kojih se inicijalni odgovor na terapiju javio posle 6 nedelja terapije takrolimusom, primenjenim dva puta dnevno (lezije su nestale, skoro su nestale ili su se malo ublažile).

Terapiju lekom Talim treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnozi i lečenju atopijskog dermatitisa. Lek Talim je dostupan u dve koncentracije, kao 0,03% i 0,1% mast.

Doziranje

Lečenje egzacerbacija

Lek Talim se može koristiti za kratkotrajnu ili dugotrajnu, intermitentnu terapiju. Lečenje ne treba da bude dugotrajno u kontinuitetu.

Lečenje treba započeti kod prve pojave znaka i simptoma. Svaku zahvaćenu regiju na koži treba lečiti lekom Talim dok lezije ne nestanu, skoro nestanu ili se malo ublaže. Posle toga se smatra da su pacijenti pogodni za terapiju održavanja (videti ispod). Sa prvim znakovima ponovne pojave simptoma (zapaljenja), treba ponovo započeti sa lečenjem.

Primena kod odraslih i adolescenata (16 godina i starijih)

Lečenje treba započeti primenom masti Talim 0,1% dva puta dnevno i nastaviti do nestanka lezija. Ukoliko se simptomi ponovo jave, treba ponovo primenjivati mast Talim 0,1%, dva puta dnevno. Ukoliko kliničko stanje to dozvoljava, treba pokušati da se mast primenjuje ređe ili da se pređe na manju jačinu leka Talim.

Generalno, poboljšanje se vidi nedelju dana posle započinjanja terapije. Ukoliko nema znakova poboljšanja posle dve nedelje, treba razmotriti druge opcije lečenja.

Stariji pacijenti

Nisu rađene posebne studije kod starijih pacijenata. Međutim, postojeće kliničko iskustvo kod ove populacije pacijenata nije pokazalo da je neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kod dece (2 – 16 godina) treba primenjivati samo manju jačinu Talim 0,03% mast.

Lečenje treba započeti primenom masti dva puta dnevno u trajanju do tri nedelje. Nakon toga učestalost primene masti treba smanjiti na jednom dnevno do nestanka lezija (videti odeljak 4.4).

Lek Talim mast ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine, dok ne bude dostupno više podataka.

Terapija održavanja

Pacijenti koji odgovore na terapiju nakon 6 nedelja primene takrolimusa dva puta dnevno (lezije su nestale, skoro nestale ili su se malo ublažile), mogu da pređu na terapiju održavanja.

Primena kod odraslih i adolescenata (16 godina i starijih)

Odrasli pacijenti treba da koriste Talim mast 0,1%.

Talim mast treba primenjivati jednom dnevno, dva puta nedeljno, (npr. ponedeljkom i četvrtkom) na mestima na kojima se najčešće javlja atopijski dermatitis, da bi se sprečila progresija zapaljenja. Između dve primene treba da prođe po 2-3 dana bez terapije.

Posle 12 meseci, treba ponovo utvrditi zdravstveno stanje pacijenta i doneti odluku o nastavku terapije održavanja, iako ne postoje podaci o bezbednosti terapije duže od 12 meseci.

Ukoliko se znaci zapaljenja ponovo jave, lečenje treba ponovo započeti primenom masti dva puta dnevno (videti poglavlje iznad, Lečenje egzacerbacija).

Stariji pacijenti

Nisu rađene posebne studije kod starijih pacijenata (videti poglavlje iznad, Lečenje egzacerbacija).

Pedijatrijska populacija

Kod dece (od 2 godine i starije) treba primenjivati samo manju jačinu Talim 0,03% mast.

Talim mast treba primenjivati jednom dnevno, dva puta nedeljno, (npr. ponedeljkom i četvrtkom) na mestima na kojima se najčešće javlja atopijski dermatitis, da bi se sprečila progresija zapaljenja. Između dve primene treba da prođe po 2-3 dana bez terapije.

Posle 12 meseci lečenja treba ponovo utvrditi zdravstveno stanje deteta i prekinuti terapiju kako bi se procenila potreba za nastavkom lečenja i tok bolesti.

Lek Talim ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine dok ne bude dostupno više podataka.

Način primene

Lek Talim treba naneti u tankom sloju na zahvaćeno ili najčešće zahvaćena mesta na koži.Lek Talim se može koristiti na bilo kom delu tela, uključujući lice, vrat i prevoje na koži, osim na mukoznim membranama.

Talim mast ne treba primenjivati pod okluzivnim zavojima jer taj način primene nije ispitivan kod pacijenata (videti poglavlje 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu (takrolimus), makrolide uopšte, ili bilo koji od ekscipijenasa navedenih u odeljku 6.1.

Izlaganje suncu treba ograničiti, kao i odlaske u solarijum i izlaganje UV zračenju. UVA ili UVB terapiju u kombinaciji sa psoralenima (PUVA), treba izbegavati tokom primene leka Talim (videti poglavlje 5.3).

Lekari treba da posavetuju pacijente o odgovarajućim merama zaštite, kao što je što manje vremena na suncu, korišćenje zaštitnih krema i adekvatna odeća. Talim se ne sme nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno malignim ili pre-malignim.

Ukoliko se na tretiranoj površini razvije bilo kakva nova promena koja se razlikuje od prethodnog ekcema, treba otići na pregled kod lekara.

Primena Talim masti se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem epidermisa, kao što je Netherton-ov sindrom, lamelarna ihtioza, generalizovana eritroderma ili kožna bolest Kalem-Protiv-Domaćina (engl. Graft-Versus-Host Disease). Ova stanja mogu povećati sistemsku resorpciju takrolimusa. Kod ovih stanja, u post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi porasta koncentracije takrolimusa u krvi. Talim mast se ne sme koristiti kod pacijenata sa urođenom ili stečenom imunodeficijencijom ili kod pacijenata na terapiji koja može da izazove imunosupresiju.

Treba biti oprezan ukoliko se Talim primenjuje u dužem vremenskom periodu kod pacijenata sa zahvaćenom velikom površinom kože. posebno kod dece (videti poglavlje 4.2). Neophodno je da se tokom primene Talim masti vrši kontinuirana evaluacija pacijenata, posebno dece, kako bi se procenio odgovor na terapiju i potreba za nastavkom lečenja. Nakon 12 meseci terapije ova evaluacija podrazumeva i privremeni prekid primene leka kod dece (videti odeljak 4.2). Nije utvrđeno dejstvo Talim masti na razvoj imunskog sistema kod dece mlađe od 2 godine.

Lek Talim sadrži aktivnu supstancu takrolimus, inhibitor kalcineurina. Kod pacijenata koji su imali transplantaciju, dugotrajna sistemska izloženost intenzivnoj imunosupresiji posle sistemske primene inhibitora kalcineurina, dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od razvoja limfoma i maligniteta kože.

Nije utvrđeno da pacijenti sa atopijskim dermatitisom koji su primenjivali lek Talim imaju značajne sistemske koncentracije takrolimusa, a uloga lokalne imunosupresije nije poznata.

Prema rezultatima dugogodišnjih studija i na osnovu iskustva, veza između lečenja lekomTalim i razvoja maligniteta nije potvrđena, ali se ne može sa sigurnošću doneti zaključak.

Preporučeno je primenjivati Talim mast sa najmanjom jačinom i najnižom učestalošću u najkraćem vremenskom intervalu, kako je lekar odredio procenom kliničkog stanja pacijenta (videti odeljak 4.2).

Limfadenopatija je povremeno (0,8%) prijavljena u kliničkim studijama. Najveći broj slučajeva je bio povezan sa infekcijama (kožne, respiratornog trakta i zuba), koje su se povlačile posle primene odgovarajuće antibiotske terapije.

Limfadenopatiju koja se javi na početku terapije treba ispitati i pažljivo pratiti. U slučaju da se javi uporna limfadenopatija, potrebno je ispitati njen uzrok. Ukoliko se ne može odrediti jasna etiologija limfadenopatije ili postoji akutna infektivna mononukleoza, treba razmotriti prekid primene leka Talim . Pacijente koji razviju limfadenopatiju tokom lečenja treba pratiti do povlačenja limfadenopatije.

Pacijenti sa atopijskim dermatitisom su predisponirani za površinske infekcije kože.

Efikasnost i bezbednost leka Talim nije procenjivana u lečenju klinički manifestnog inficiranog atopijskog dermatitisa. Pre započinjanja primene Talim masti treba izlečiti infekcije na mestu na kome će se primenjivati Talim. Lečenje Talim mašću se može dovesti u vezu sa povećanim rizikom od folikulitisa i herpetičkih virusnih infekcija (herpes simpleks dermatitis [eczema herpeticum], herpes simpleks [bolni herpes labialis], Kapošijeva variceliformna erupcija) (videti odeljak 4.8). U slučaju postojanja ovih infekcija moraju se proceniti koristi i rizici povezani sa primenom Talim masti.

Emolijente ne treba nanositi na isto mesto na koži 2 sata posle aplikacije leka Talim . Istovremena primena drugih topikalnih preparata nije procenjivana. Nema iskustva o istovremenoj primeni sistemskih steroida ili imunosupresivnih lekova.

Treba izbegavati kontakt sa očima i mukoznim membranama. Ukoliko do kontakta ipak dođe, mast treba temeljno obrisati i/ili isprati vodom.

Primena leka Talim masti ispod okluzivnih zavoja nije ispitivana kod pacijenata. Ne preporučuje se primena okluzivnih zavoja.

Kao i kod drugih medicinskih proizvoda, pacijenti treba da operu ruke posle nanošenja masti, ukoliko područje lečenja ne uključuje i ruke.

Takrolimus se intenzivno metaboliše u jetri, tako da, i pored toga što su koncentracije u krvi posle lokalne primene male, mast treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti poglavlje 5.2).

Nisu rađene formalne studije interakcije topikalno primenjene takrolimus masti.

Takrolimus se ne metaboliše u humanoj koži što pokazuje da ne postoji potencijal za perkutane interakcije koje bi mogle da utiču na metabolizam takrolimusa.

Sistemski dostupan takrolimus se metaboliše posredstvom hepatičkog citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost posle topikalne primene takrolimus masti je mala (<1,0 ng/ml) i nije podložna uticajima istovremeno primenjenih inhibitora CYP3A4. Međutim, mogućnost interakcija se ne može u potpunosti isključiti, a istovremenu sistemsku primenu inhibitora CYP3A4 (kao što su eritromicin, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) kod pacijenata sa široko rasprostranjenom i/ili eritrodermalnom bolešću treba sprovoditi sa oprezom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje interakcije sa protein-konjugovanom vakciniom protiv Neisseria-meningitidis serogrupe C, obavljeno je kod dece starosti 2-11 godina. Pokazano je da nije bilo uticaja na odgovor na vakcinaciju, na formiranje imunske memorije, ili humoralni i celularni imunitet (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primeni takrolimus masti kod trudnih žena. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost posle sistemske primene takrolimusa (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.

Lek Talim ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno naznačeno da je neophodno.

Dojenje

Podaci dobijeni na osnovu sprovedenih kliničkih ispitivanja kod ljudi ukazuju da se, nakon sistemske primene, takrolimus izlučuje u majčino mleko. Iako su klinički podaci dokazali da je sistemska izloženost posle primene takrolimus masti mala, dojenje se ipak ne preporučuje.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka o uticaju na fertilitet.

Lek Talim se primenjuje topikalno i mala je verovatnoća da može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U kliničkim studijama oko 50% pacijenata je iskusilo neku vrstu iritacije kože, neželjene reakcije na mestu primene. Osećaj pečenja i pruritus su veoma često prijavljivani, ali su obično po intenzitetu blagi ili umerenii najčešće prestaju posle jedne nedelje od početka terapije. Eritem je česta neželjena reakcija iritirane kože. Osećaj toplote, bola, parestezija i osip na mestu primene su takođe često zapaženi. Netolerancija alkohola (crvenilo u licu ili iritacija kože posle konzumiranja alkoholnog pića) je česta reakcija.

Može postojati povećan rizik od nastanka folikulitisa, akni i virusnih herpetičkih infekcija.

Neželjene reakcije kod kojih se sumnja da su povezane sa primenom takrolimus masti su navedene niže u tekstu koji sledi prema organskim sistemima. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10) i povremeno (≥1/1000 do <1/100). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih do blagih.

*Neželjeno dejsto je prijavljeno u toku post-marketinškog praćenja

Terapija održavanja

U jednoj studiji terapije održavanja (lečenje dva puta nedeljno) kod odraslih i dece sa umerenim ili teškim atopijskim dermatitisom, zabeleženi su sledeći neželjeni događaji koji se javljaju češće nego u kontrolnoj grupi: impetigo na mestu primene (7,7% kod dece) i infekcije na mestu primene (6,4% kod dece i 6,3% kod odraslih).

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece je slična onima prijavljenim kod odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Mala je verovatnoća da dođe do predoziranja posle topikalne primene.

Ukoliko dođe do gutanja treba preduzeti opšte suportivne mere, kao što su praćenje vitalnih znakova pacijenta i posmatranje kliničkog statusa. Imajući u vidu prirodu vehikuluma masti, ne preporučuje se izazivanje povraćanja ili gastrična lavaža.

Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki lekovi

ATC šifra: D11AH01

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Mehanizam dejstva takrolimusa kod atopijskog dermatitisa nije u potpunosti razjašnjen. Zabeleženi su podaci prikazani u nastavku ovog poglavlja, ali je njihov klinički značaj kod atopijskog dermatitisa nepoznat. Vezivanjem za specifične citoplazmatične imunofiline (FKBP12), takrolimus inhibiše kalcijum-zavisne signalne transdukcione puteve u T ćelijama, čime sprečava transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina kao što su GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.

In vitro, u Langerhansovim ćelijama izolovanim iz normalne ljudske kože, takrolimus je redukovao stimulatornu aktivnost prema T ćelijama. Takođe je pokazano da takrolimus inhibiše oslobađanje medijatora inflamacije iz mastocita kože, bazofila i eozinofila.

Kod životinja je takrolimus mast suprimirala zapaljensku reakciju kod eksperimentalnih i spontanih modela dermatitisa koji liče na humani atopijski dermatitis. Takrolimus mast nije smanjio debljinu kože, i nije izazvao atrofiju kože kod životinja.

Kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom, poboljšanje lezije kože tokom lečenja takrolimus mašću dovodi se u vezu sa smanjenom ekspresijom Fc receptora na Langerhansovim ćelijama i smanjenjem njihove hiperstimulatorne aktivnosti prema T ćelijama. Takrolimus mast ne utiče na sintezu kolagena kod ljudi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka Talim masti procenjivana je kod više od 18500 pacijenata lečenih takrolimus mašću u fazama I do III kliničkih ispitivanja. Podaci šest najvećih ispitivanja prikazani su u daljem tekstu.

U jednoj šestomesečnoj multicentričnoj, dvostruko-slepoj, randomizovanoj studiji, takrolimus mast 0,1% je primenjivana dva puta dnevno kod odraslih sa blagim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa i poređena je sa topikalno primenjenim kortikosteroidima (0,1% hidrokortizon butirat primenjivan na trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetat na licu i vratu). Primarni cilj studije bila je stopa odgovora posle 3 meseca, definisana kao postotak pacijenata sa najmanje 60% poboljšanja mEASI indeksa posle 3 meseca, u odnosu na početak. Stopa odgovora u takrolimus 0,1% grupi (71,6%) bila je značajno veća nego u grupi u kojoj su primenjivani topikalni kortikosteroidi (50,8%; p<0.001; tabela 1). Stope odgovora posle 6 meseci terapije, bile su komparabilne onima dobijenim posle 3 meseca.

Tabela 1 Efikasnost posle 3 meseca

§ Topikalno primenjeni kortikosteroidi= 0,1% hidrokortizon butirat primenjivan na trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetat na licu i vratu

§§Više vrednosti = veće poboljšanje

Neželjene reakcije su po incidenci i prirodi bile slične u dve lečene grupe. Reakcije kao što su osećaj pečenja na koži, herpes simplex, netolerancija na alkohol (crvenilo u licu ili osetljivost kože nakon konzumiranja alkohola), osećaj golicanja na koži, hiperestezija, akne i fungalni dermatitis češće su se javljale u takrolimus grupi. Nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih rezultata ili vitalnih znakova ni u jednoj grupi tokom studije.

U drugoj studiji deca starosti od 2 do 15 godina sa umerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa lečena su takrolimus mašću 0,03% ili takrolimus mašću 0,1%, ili 1% hidrokortizon acetat mašću dva puta dnevno, tokom tri nedelje. Primarni cilj lečenja bio je postizanje površine ispod krive (AUC) vrednosti indeksa mEASI, kao postotka prosečnih početnih vrednosti. Rezultati ove multicentrične, dvostruko-slepe randomizovane studije pokazuju da je primena takrolimus masti 0,03% i 0,1% značajno efikasnija (p<0,001 kod obe grupe) od primene 1% hidrokortizon acetat masti (tabela 2).

Tabela 2 Efikasnost posle 3 nedelje

§ niže vrednosti= veće poboljšanje

Incidenca lokalnog osećaja pečenja na koži bila je veća u takrolimus grupama nego u grupi koja je primala hidrokortizon. Pruritus se smanjivao tokom vremena u takrolimus grupama, ali ne i u hidrokortizon grupi. Nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih vrednosti ili vitalnih znakova ni u jednoj od lečenih grupa tokom kliničkog ispitivanja.

Cilj treće multicentrične, dvostruko-slepe, randomizovane studije bio je da proceni efikasnost i bezbednost takrolimus 0,03% masti, aplikovane jednom ili dva puta dnevno, u poređenju sa primenom 1% hidrokortizon masti primenjene dva puta dnevno kod dece sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Trajanje lečenja bilo je najviše tri nedelje.

Tabela 3 Efikasnost posle 3 nedelje

§ više vrednosti= veće poboljšanje

Primarni cilj je definisan kao procenat smanjenja mEASI od početka do kraja lečenja. Pokazalo se da je primena takrolimus masti 0,03% jednom i dva puta dnevno dovela do statistički značajno većeg poboljšanja, u odnosu na hidrokortizon mast primenjenu dva puta dnevno (p<0,001 kod obe grupe). Primena takrolimus masti 0,03% dva puta dnevno bila je efikasnija od primene jednom dnevno (tabela 3). Incidenca lokalnog osećaja pečenja na koži bila je veća u takrolimus grupama nego u hidrokortizon grupi. Nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih vrednosti ili vitalnih znakova ni u jednoj od grupa lečenih tokom studije. U četvrtom ispitivanju, oko 800 pacijenata (uzrasta ≥2 godine) je primalo takrolimus 0,1% mast intermitentno ili kontinuirano u otvorenoj, dugotrajnoj studiji bezbednosti u trajanju od 4 godine, pri čemu je 300 pacijenata primalo terapiju najmanje tri godine a 79 pacijenata najmanje 42 meseca. Na osnovu promena EASI indeksa u odnosu na početak i prema zahvaćenoj površini tela, pacijenti su, bez obzira na uzrast, imali poboljšanje atopijskog dermatitisa u svim daljim kontrolama . Uz to, nije bilo dokaza o gubitku efikasnosti tokom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidenca neželjenih efekata se smanjivala kako je studija napredovala, kod svih pacijenata, bez obzira na godine. Tri najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile simptomi slični gripu (nazeb, kijavica, grip, infekcije gornjih respiratornih puteva, itd.), pruritus i pečenje na koži. U ovoj dugotrajnoj studiji se nisu pojavile reakcije koje nisu prijavljene u nekim prethodnim ili kraćim studijama.

Efikasnost i bezbednost takrolimus masti u terapiji održavanja kod umerenog do teškog oblika atopijskog dermatitisa procenjivane su kod 524 pacijenta u dva multicentrična klinička ispitivanja faze III, sličnog dizajna, jednog kod odraslih (≥ 16 godina) a drugog kod pedijatrijskih pacijenata (2-15 godina). U obe studije, pacijenti sa aktivnom bolešću su uključivani u otvoren period ispitivanja, tokom kojeg su lečili regije zahvaćene lezijama primenom takrolimus masti dva puta dnevno dok se stanje ne poboljša, do unapred definisanog rezultata (opšta ocena ispitivača [IGA] ≤ 2, tj. čisto, skoro čisto ili blagi oblik bolesti) tokom maksimalno 6 nedelja. Posle toga, pacijenti su uključivani u dvostruko-slepi period kontrole bolesti u trajanju do 12 meseci. Pacijenti su randomizovani da primaju takrolimus mast (0,1% odrasli; 0,03% deca) ili vehikulum jednom dnevno, dva puta nedeljno, ponedeljkom i četvrtkom. Ukoliko bi došlo do pogoršanja stanja, pacijenti su lečeni takrolimus mašću dva puta dnevno tokom maksimalno 6 nedelja do povratka IGA rezultata na vrednost ≤2.

Primarni cilj u obe studije bio je broj pogoršanja bolesti koja su zahtevala „značajnu terapijsku intervenciju“ tokom perioda kontrole bolesti, koji se definiše kao pogoršanje sa IGA rezultatom od 3-5 (npr. umeren, težak ili veoma težak oblik bolesti) prvog dana pojave mesta zapaljenja, koje zahteva više od 7 dana lečenja. Obe studije su pokazale značajne koristi od terapije takrolimus mašću dva puta nedeljno, u odnosu na postizanja primarnih i glavnih sekundarnih ciljeva tokom perioda od 12 meseci u populaciji pacijenata sa blagim do teškim atopijskim dermatitisom. U subanalizi populacije pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, ove razlike su ostale statistički značajne (tabela 4). U ovim studijama nisu prijavljene neželjene reakcije koje ranije nisu bile zabeležene.

Tabela 4 Efikasnost (subpopulacija sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom)

PB: Pogoršanje bolesti

P<0,001 u korist takrolimus masti 0,1% (odrasli) i 0,03% (deca) kod primarnih ili glavnih sekundarnih ciljeva.

Sprovedena je sedmomesečna, dvostruko-slepa, randomozovana studija paralelnih grupa kod pedijatrijskih pacijenata (2-11 godina) sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Na jednoj ruci pacijentima je aplikovan lek Talim mast 0,03% (n=121), 2 puta dnevno, tokom 3 nedelje, a posle toga jednom dnevno do nestanka lezija.

Za poređenje, pacijentima je aplikovana hidrokortizon acetat 1% mast na lice i vrat, a hidrokortizon butirat 0,1% mast na trup i ekstremitete (n=111), 2 puta dnevno, tokom 2 nedelje, a zatim hidrokortizon 2 puta dnevno na sve zahvaćene delove. Za vreme ovog perioda, svi pacijenti i kontrolna grupa (n=44) primili su primarnu imunizaciju i proteinom-konjugovanu vakcinu protiv Naisseriae meningitidis serogrupe C. Primarni cilj ove studije je bio odgovor na vakcinaciju, definisan kao postotak pacijenata sa titrom baktericidnih antitela (SBA) u serumu ≥ 8, posle 5 nedelja. Analiza odgovora je pokazala ekvivalentnost između lečenih grupa (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast 95,4%; 7-11 godina: 100% na obe ruke). Rezultati u kontrolnoj grupi su bili slični.

Ova studija je pokazala da primarni odgovor na vakcinaciju nije bio izmenjen.

Klinički podaci ukazuju da je koncentracija takrolimusa u sistemskoj cirkulaciji posle lokalne primene mala i prolazna, ukoliko je u količinama koje se mogu izmeriti.

Resorpcija

Podaci dobijeni kod zdravih pacijenata ukazuju da postoji mala ili nikakva sistemska izloženost takrolimusu posle pojedinačne ili ponovljene lokalne primene takrolimus masti.

Većina pacijenata sa atopijskim dermatitisom (odrasli i deca) koji su lečeni jednom, ili ponovljenom aplikacijom takrolimus masti (0,03%- 0,1%) i odojčad od 5 meseci lečena takrolimus mašću (0,03%), imali su koncentracije u krvi manje od 1,0 nanogram/mL. Ukoliko su zabeležene, koncentracije veće od 0,1nanogram/mL bile su prolazne.

Sistemska izloženost raste sa povećanjem lečene površine. Međutim, obim i stepen lokalne resorpcije takrolimusa se smanjuju sa poboljšanjem stanja kože. Kod odraslih i dece kod kojih je oko 50% površine tela lečeno, sistemska izloženost (tj. AUC) takrolimusu iz Talim masti, oko 30 puta je manja, nego kod primene oralne doze imunosupresiva kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i jetre. Najniža koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu primetiti sistemski efekti nije poznata.

Nema dokaza za sistemsku akumulaciju takrolimusa kod pacijenata (odraslih i dece) koji su lečeni takrolimus mašću tokom dužeg vremenskog perioda (do godinu dana).

Distribucija

S obzirom na to da je sistemska izloženost posle primene takrolimus masti niska, vezivanje takrolimusa za proteine plazme u visokom postotku (>98,8%) ne smatra se klinički važnom.

Posle topikalne primene takrolimus masti, takrolimus selektivno prodire u kožu, sa minimalnom difuzijom u sistemsku cirkulaciju.

Biotransformacija

Biotransformacija takrolimusa u humanoj koži nije detektibilan. Sistemski dostupan takrolimus se intenzivno metaboliše u jetri putem CYP3A4.

Eliminacija

Pokazano je da posle intravenske primene, takrolimus ima mali klirens. Ukupan prosečan telesni klirens iznosi oko 2,25 L/h. Hepatički klirens sistemski dostupnog takrolimusa može može biti redukovan kod osoba sa teškim hepatičkim oštećenjem, ili kod osoba koje istovremeno primaju potentne inhibitore CYP3A4.

Posle ponovljene lokalne primene masti, izračunato je da bi prosečno poluvreme eliminacije takrolimusa bilo je oko 75 sati kod odraslih i 65 sati kod dece.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika takrolimusa posle topikalne aplikacije deci, slična je onoj kod odraslih, sa minimalnom sistemskom izloženošću i bez dokaza o akumulaciji (videti iznad).

Toksičnost posle ponovljene doze i lokalna tolerancija

Ponovljena topikalna primena takrolimus masti ili masti koja sadrži vehikulum, kod pacova, zečeva i mikro prasića dovela je do pojave blagih kožnih promena, kao što su eritem, edem i papule.

Dugotrajna topikalna primena takrolimusa kod pacova dovela je do sistemske toksičnosti, uključujući oštećenje funkcije bubrega, pankreasa, očiju i nervnog sistema. Ove promene su izazvane velikom sistemskom izloženošću glodara, koja nastaje usled visoke transdermalne resorpcije takrolimusa. Jedina sistemska promena zabeležena kod mikro prasića bila je nešto manje dobijnje na težini kod ženki pri visokim koncentracijama takrolimus masti (3%).

Pokazalo se da su zečevi posebno osetljivi na intravensku primenu takrolimusa, pošto su kod njih zabeležena reverzibilna kardiotoksična dejstva.

Mutagenost

In vitro i in vivo testovi ne ukazuju na genotoksični potencijal takrolimusa.

Karcinogenost

Studije sistemske karcinogenosti na miševima (18 meseci) i pacovima (24 meseca) nisu pokazale karcinogeni potencijal takrolimusa.

U studiji dermalne karcinogenosti u trajanju od 24 meseca, koja je sprovedena na miševima primenom 0,1% masti, nisu zabeleženi tumori kože. U istoj studiji je otkrivena povećana incidenca limfoma, usled visoke sistemske izloženosti.

U jednoj studiji fotokarcinogenosti, albino miševi bez dlake su hronično tretirani takrolimus mašću i UV radijacijom. Životinje tretirane takrolimus mašću pokazale su statistički značajno smanjenje vremena do pojave karcinoma kože (karcinoma skvamoznih ćelija) i povećanje broja tumora. Ovaj efekat se javlja pri koncentracijama višim od 0,3% i 1%. Značaj ovih podataka kod ljudi je trenutno nepoznat. Nije poznato da li ovaj efekat takrolimusa nastaje usled sistemske imunosupresije ili kao posledica lokalnog dejstva. Rizik kod ljudi se ne može potpuno isključiti pošto je potencijal lokalne imunosupresije kod dugotrajne primene takrolimus masti nepoznat.

Reproduktivna toksičnost

Embrio/fetalna toksičnost je zabeležena kod pacova i zečeva, ali samo pri dozama koje izazivaju značajnu toksičnost kod majki. Nađena je i smanjena funkcija spermatozoida kod mužjaka pacova pri supkutanoj primeni visokih doza takrolimusa.

Propilen-karbonat;

Parafin, čvrsti;

Beli pčelinji vosak;

Parafin, tečni;

Parafin, meki, beli.

Nije primenljivo.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: na temperaturi do 30°C najduže do kraja roka upotrebe leka.

Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju.

Talim 0,3 mg/g mast 10 g

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijumska tuba, dvostruko lakirana, sa konusnim plastičnim zatvaračem bele boje, sa 10g masti.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna tuba i uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Talim je takrolimus monohidrat, koji spada u grupu imunomodulirajućih lekova.

Lek Talim se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika atopijskog dermatitisa (ekcem-zapaljenje kože) kod odraslih koji nisu adekvatno odgovorili na lečenje ili nisu podnosili uobičajenu terapiju, kao što su lokalno primenjeni lekovi iz grupe kortikosteroida. Ova mast se, takođe, koristi za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod dece (od 2 godine i starije) koja nisu adekvatno odgovorila na uobičajenu terapiju lokalnim kortikosteroidima.

Ukoliko dođe do učestalih zapaljenja (npr. 4 ili više puta godišnje) nakon što se umereni ili težak oblik atopijskog dermatitisa smiri ili skoro smiri posle 6 nedelja lečenja delova kože sa zapaljenjem, moguće je sprečiti ponovnu pojavu zapaljenja ili produžiti vreme do pojave novog zapaljenja, primenom Talim 0,03% masti dva puta nedeljno.

Kod atopijskog dermatitisa, prekomerna reakcija imunskog sistema kože može da izazove zapaljenje kože (svrab, crvenilo, suvoću). Talim menja poremećaj imunskog odgovora i ublažava zapaljenje kože i svrab.

• ako ste alergični (preosetljivi) na takrolimus ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6. ili na makrolidne antibiotike (npr. azitromicin, klaritromicin, eritromicin).

Upozorenja i mere opreza

Posavetujte se sa lekarom pre primene Talim masti:

• Ukoliko imate oštećenu funkciju jetre.
• Ukoliko imate maligne promene na koži (tumore) ili oslabljeni imunitet, bez obzira na uzrok.
• Ukoliko imate nasledno oboljenje kožne barijere kao što je Netherton-ov sindorm, lamelarna ihtioza (izraženo perutanje kože zbog zadebljanja spoljašnjeg sloja kože) ili ukoliko patite od generalizovane eritrodermije (zapaljenskog crvenila i ljuštenja cele kože).
• Ukoliko imate kožno Graft-Versus-Host oboljenje (imunska reakcija kože koja spada u česte komplikacije kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplataciji koštane srži).
• ukoliko Vam se na početku lečenja pojavi uvećanje limfnih čvorova. Ukoliko do uvećanja dođe u toku terapije, obratite se lekaru za savet.
• Ukoliko imate inficirane promene na koži. Ne nanositi lek Talim mast na inficiranu kožu.
• Ukoliko primetite bilo kakve promene na koži tokom terapije, obratite se lekaru.
• Prema rezultatima dugogodišnjih studija i na osnovu iskustva, veza između uzimanja leka Talim i razvoja maligniteta nije potvrđena, ali se ne može sa sigurnošću doneti zaključak.
• Izbegavajte dugo izlaganje kože suncu ili solarijumu. Ukoliko posle primene leka Talim provodite vreme napolju, koristite kreme sa zaštitnim faktorom i nosite odgovarajuću odeću. Posavetujte se sa lekarom o adekvatnim načinima zaštite od sunca. Ukoliko Vam propišu svetlosnu terapiju, obavezno obavestite lekara da primenjujete lek Talim mast, pošto se ove dve terapije ne mogu koristiti u isto vreme.
• Ukoliko Vam lekar propiše primenu Talim masti dva puta nedeljno za lečenje atopijskog dermatitisa, potrebno je ići na kontrole najmanje jednom u 12 meseci, čak i ako je stanje pod kontrolom. Kod dece treba prekinuti sa terapijom održavanja posle 12 meseci i proceniti da li postoji potreba za nastavkom lečenja.
• Preporučeno je primenjivati lek Talim sa najmanjom jačinom i najnižom učestalošću u najkraćem vremenskom intervalu. Ovu odluku donosi Vaš lekar procenjujući Vaš odgovor na terapiju lekom Talim.

Deca

• Lek Talim nije odobren za primenu kod dece mlađe od 2 godine. Stoga, mast ne treba koristiti u ovoj starosnoj grupi. Posavetujte se sa lekarom.
• Efekat lečenja primenom leka Talim na razvoj imunskog sistema kod dece, posebno mlađe dece, nije utvrđen.

Drugi lekovi i lek Talim

Recite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Tokom primene leka Talim , možete koristiti kreme i losione za hidriranje kože, ali ih ne treba koristiti 2 sata posle primene leka Talim .

Istovremena primena leka Talim sa drugim preparatima za lokalnu primenu ili sa oralnim kortikosteroidima (npr. kortizonom), kao i lekovima koji utiču na imunski sistem nije ispitivana.

Primena leka Talim sa hranom, pićima i alkoholom

Tokom primene leka Talim , konzumiranje alkohola može izazvati crvenilo kože ili lica i osećaj toplote.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pre primene ovog leka, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema uticaja.

Lek Talim mast ne sadrži pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom.

Lek Talim uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

• Nanesite Talim mast u tankom sloju na zahvaćene regije na koži.
• Talim mast se može koristiti na bilo kom delu tela, uključujući lice i vrat, kao i pregibe na laktovima i kolenima.
• Izbegavajte primenu masti na sluzokoži nosa ili usta ili očiju. Ukoliko slučajno nanesete mast na neki od ovih delova tela, obavezno dobro obrišite i/ili isperite vodom.
• Posle primene ne treba stavljati zavoje niti pokrivati mesta na koje ste naneli mast.
• Operite ruke posle primene leka Talim , osim ako se i ruke leče.
• Pre nego što nanesete lek Talim nakon tuširanja ili kupanja, povedite računa da koža bude potpuno suva.

Primena kod dece (2 godine i starije)

Nanesite lek Talim dva puta dnevno, jednom ujutru i jednom uveče, u periodu od tri nedelje. Nakon tog perioda, mast treba koristiti jednom dnevno na svakom zahvaćenom delu kože, sve do povlačenja ekcema.

Primena kod odraslih (16 godina i stariji)

Odrasli (16 godina i stariji) mogu da koriste obe jačina leka Talim i (Talim mast 0,03% i 0,1%). Lekar će odlučiti koja jačina je potrebna Vama. Lečenje se najčešće započinje primenom leka Talim mast 0,1% dva puta dnevno, jednom ujutru i jednom uveče, do povlačenja ekcema. U zavisnosti od odgovora na terapiju, učestalost primene se može smanjivati, ili treba preći na manju jačinu leka, Talim mast 0,03%.

Svaku zahvaćenu regiju na koži treba lečiti do povlačenja ekcema. Poboljšanje se najčešće može primetiti nakon nedelju dana lečenja. Ukoliko ne primetite poboljšanje ni posle dve nedelje, obratite se lekaru da biste razmotrili druge načine terapije.

Posle povlačenja ili delimičnog povlačenja atopijskog dermatitisa, lekar Vam može propisati primenu Talim masti dva puta nedeljno (Talim mast 0,03% kod dece i Talim mast 0,1% kod odraslih). Talim mast treba nanositi jenom dnevno dva puta nedeljno (npr. ponedeljkom i četvrtkom) na najčešće zahvaćene regije na koži. Između dve primene masti treba da prođe 2 do 3 dana bez terapije.

Ukoliko se simptomi ponovo jave, treba ponoviti primenu Talim masti dva puta dnevno, kao što je navedeno iznad i ići na redovne kontrole

Ako slučajno progutate lek Talim

Ako slučajno progutate malo masti, obratite se lekaru ili farmaceutu što je pre moguće. Ne pokušavajte da izazovete povraćanje.

Ako ste zaboravili da primenite Talim

Ako ste zaboravili da nanesete lek Talim na vreme, nanesite ga kada se setite i nastavite po uobičajenom rasporedu primene.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Talim

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Osećaj pečenja i svrab

Ovi simptomi su obično blagi do umereni i uglavnom prestaju u toku prve nedelje primene lekaTalim .

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Crvenilo
• Osećaj toplote
• Bol
• Pojačana osetljivost kože (posebno na toplo i hladno)
• Osećaj peckanja
• Osip
• Lokalne kožne infekcije bez obzira na uzrok, uključujući, ali ne i ograničavajući na: folikulitis (zapaljeni ili inficirani folikuli dlake), herpes labialis (herpes na usnama), generalizovane infekcije virusom Herpes simplex
• Često se javljaju crvenilo lica ili nadražaj kože posle konzumiranja alkohola

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Akne

Posle dvonedeljne primene kod dece i odraslih, prijavljene su infekcije na mestu primene. Kod dece je zabeležen impetigo, površinska bakterijska infekcija koja se obično ispoljava plikovima po koži.

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su rozacea (crvenilo lica), dermatitis (zapaljenje kože) sličan rozacei, lentigo (ravne promene na koži braon boje), edem na mestu primene leka i infekcija oka herpes virusom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara , farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Talim posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašem i unutrašnjem pakovanju nakon "EXP". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: na temperaturi do 30 °C najduže do kraja roka upotrebe leka.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je takrolimus, monohidrat.

Jedan gram masti sadrži 0,3 mg takrolimusa (u obliku takrolimus monohidrata).

Pomoćne supstance su: propilenkarbonat; parafin, čvrsti; beli pčelinji vosak; parafin, tečni; parafin, meki, beli.

Kako izgleda lek Talim i sadržaj pakovanja

Homogena mast, bele boje, bez grudvica i nečistoća, kremasta na dodir.

Unutrašnje pakovanje leka je aluminijumska tuba, dvostruko lakirana, sa konusnim plastičnim zatvaračem bele boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna tuba sa 10 g masti, i uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvodač:

GALENIKA AD BEOGRAD

Republika Srbija, Beograd, Batajnički drum b.b.,

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01937-20-001 od 11.08.2023.