Sunitinib Zentiva® 12.5mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumor (engl. Gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lek Sunitinib Zentiva je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle njihovog neuspešnog lečenja imatinibom, zbog rezistencije iliintolerancije na njega.

1 od 31

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. Metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lek Sunitinib Zentiva je indikovan za lečenje uznapredovalogi/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC)kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. Pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lek Sunitinib Zentiva je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinihtumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju lekom Sunitinib Zentiva treba da započne lekar koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Za lečenje GIST i MRCC preporučena doza leka Sunitinib Zentiva iznosi 50 mg oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi odmor u trajanju od 2 nedelje (režim 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Za lečenje pNET preporučena doza leka Sunitinib Zentiva iznosi 37,5 mg oralno jednom dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Prilagođavanja doze

Bezbednost i podnošljivost

U terapiji GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lečenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najveća doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4 izoenzima

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za lečenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

2 od 31

Starijipacijenti

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su lečeni sunitinibom bila je starosti 65 godina ili stariji. Nije zapažena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (engl. End-Stage Renal Disease ,ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Sunitinib Zentiva je za oralnu upotrebu. Lek Sunitinib Zentiva se može uzeti uz obrok ili nezavino od njega.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati, zato što mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, zato što mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati tokom lečenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suva koža, zadebljanje ili pucanje kože, plikovi ili osip na dlanovima i tabanima.

Prethodno navedene reakcije nisu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja lečenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške reakcije na koži, uključujući slučajeve multiformnog eritema (engl, erythema multiforme, EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neki bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni osip na koži sa plikovima ili lezije na sluzokoži), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijenti su podnosili ponovno uvođenje sunitiniba u terapiju u manjoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno bili lečenikortikosteroidima iliantihistaminicima (videti odeljak 4.8).

3 od 31

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabeleženi u kliničkim studijama sa sunitinibom i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kaoi cerebralne hemoragije (videti odeljak 4.8).

Rutinska procena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usled primene leka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, ali veoma retko sa smrtnim ishodom.

Zabeleženi su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruženi sa nekrozom tumora. Neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim ishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali smrtni ishod, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Sunitinib nije odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije. Takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje obuhvata primenu lekova antiemetičkog dejstva, antidijaroike ili antacide.

Ozbiljne, gastrointestinalne komplikacije ponekad sa smrtnim ishodom uključujući gastrointestinalnu perforaciju zabeležene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mmHg za sistolni ili 110 mmHg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih lečiti na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje leka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima. Lečenje se može ponovo započeti onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (videti odeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak 4.8). Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim ishodom, ali retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja leka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lečenja sunitinibom.

4 od 31

Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa lečenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabeleženi su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom

izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim dejstva specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 meseci pre započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa lekom.

Lekarima se preporučuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene sunitiniba. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procena početne ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), kao i njeno povremeno merenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, merenje bazalne ejekcionefrakcije treba razmotriti.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Primenu sunitiniba treba prekinuti i/ili smanjiti dozu kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija smanjena (<50% i >20% u odnosu na početne vrednosti).

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsade de pointes zabeleženi su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsade de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se leče antiaritmicima ili lekovima koji mogu produžiti QT interval, ili kod pacijenata sa značajnim postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili poremećenom ravnotežom elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 treba ograničiti jer može doći do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom prijavljeni su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odeljak 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom. Događaji koji su se najčešće javljali obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost ≥ 65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

5 od 31

Aneurizma i arterijska disekcija

Primena inhibitora za vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vacular endotelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može dovesti do nastanka aneurizme i/ili arterijske disekcije. Pre započinjanja terapije sunitinibom, trebalo bi pažljivo razmotriti rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja funkcije bubrega i povišene telesne temperature treba razmotriti dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do insuficijencije bubrega ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videtiodeljak 4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlezde

Preporučuje se laboratorijsko merenje vrednosti funkcije štitaste žlezde pre početka lečenja kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se leče prema važećim medicinskim standardima kao i pre primene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje funkcije štitaste žlezde na svaka 3 meseca. Dodatno, kod pacijenta treba pažljivo pratiti znake i simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba izvršiti laboratorijske analize funkcije štitaste žlezde ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba lečiti prema važećim medicinskim procedurama.

Primećeno je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Povećanjeaktivnosti lipaza iamilaza u serumu zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povećanje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (videti odeljak 4.8).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabeležena kod pacijenata lečenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabeleženi su kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], koncentracija bilirubina) pre započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija bubrega

Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, insuficijencije bubrega i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekimslučajevima sa smrtnimishodom (videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), starije životno doba; diabetes mellitus; postojeće oštećenje funkcije bubrega; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

6 od 31

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina pre započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (videti odeljak 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao predostrožnost kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim intervencijama. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice(engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabeležena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primenu je osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, lek Sunitinib Zentiva i bisfosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, bilo da se primenjuju istovremeno ili jedanza drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Sunitinib Zentiva treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (videti odeljak 4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku negu (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, prijavljenisu slučajevi konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da se kontrolišu lekovima, uključujući i lečenje hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle popravljanja stanja, terapija se može ponovo početi na osnovu mišljenja lekara (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, retko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljenesu ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnimishodom. Prijavljeni su i povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati smrtniishod (videti odeljak 4.8).

7 od 31

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primenom leka Sunitinib Zentiva i primeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom lečenja sunitinibom prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju usled gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primenu sunitiniba. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno podešavanje doziranja lekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (videti odeljak 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija primećena je kod primene sunitiniba (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata kod kojih dođe do neobjašnjive letargije ili promena mentalnog stanja potrebno je izmeriti vrednost amonijaka i sprovesti odgovarajuće kliničko lečenje.

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo kododraslihpacijenata.

Lekovi koji mogu povećatikoncentracije sunitiniba u plazmi Dejstvo CYP3A4 inhibitora

Istovremena primena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povećanja maksimalne koncentracije (Cmax) kompleksa [sunitinib +

primarni metabolit] u krvi za 49%, dok je vrednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Sunitinib Zentiva treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za lečenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Dejstvo inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP) Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji mogu da smanje koncentracije sunitiniba u plazmi Dejstvo CYP3A4 induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrednosti Cmax kompleksa [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba

8 od 31

izbegavati ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ako to nije moguće, dozu leka Sunitinib Zentiva trebalo bi povećati dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili do 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (videtiodeljak 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primene sunitiniba.

Trudnoća

Ne postoje studije o primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje fetalnih malformacija (videti odeljak 5.3). Lek Sunitinib Zentiva ne treba primenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lek Sunitinib Zentiva primeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se mlekom ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mleko dojilja. Pošto se lekovi obično izlučuju u mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lekom Sunitinib Zentiva treba da prekinu dojenje.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Sunitinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lečenja sunitinibom.

Sažetakbezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtni ishod, su insuficijencija bubrega, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog sistem i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, umor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, nauzeja, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lečenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

Događaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u odeljku 4.4 ili u nastavku u odeljku 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa primenom sunitiniba su: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabeležene u objedinjenom skupu podataka od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi sistema organa, učestalosti i stepenu težine (NCI-CTCAE).

9 od 31

Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja leka u promet. Usvakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do<1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizma i ishrane Psihijatrijski poremećaji

Veoma često

Neutropenija Trombocitopenija Anemija Leukopenija

Hipotireoidizam

Smanjen apetiti

Nesanica

Često

Virusne infekcijea Respiratorne infekcijeb,* Apscesc,* Gljivične infekcijed Infekcije urinarnog sistema

Infekcije kožee Sepsaf,*

Limfopenija

Dehidratacija Hipoglikemija

Depresija

Povremeno

Nekrotizirajući fasciitis* Bakterijske infekcijeg

Pancitopenija

Preosetljivost

Hipertireoidizam

Retko Nepoznato

Trombotička mikroangiopatijah,*

Angioedem

Tireoiditis

Sindrom lize tumora*

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Vrtoglavica Glavobolja Poremećaj čula ukusaj

Hipertenzija

Periferna neuropatija Parestezija Hipoestezija Hiperestezija

Periorbitalni edem Edem očnih kapaka Povećana lakrimacija Ishemija miokardak,* Smanjena ejekciona frakcijal

Tromboza dubokih vena

Naleti vrućine Crvenilo

Cerebralna hemoragija* Cerebrovaskularni događaj*

Prolazni ishemijski napad

Kongestivna srčana insuficijencija Infarkt miokardam,* Srčana insuficijencija* Kardiomiopatija* Perikardijalna efuzija

Produženje QT intervala na EKG-u

Hemoragija tumora*

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije*

Insuficijencija leve komore*

Torsade de pointes

Hiperamonemijska encefalopatija

Aneurizmei arterijske disekcije*

10 od 31

11 od 31

*Uključujući događaje sa smrtnim ishodima. Kombinovani su sledeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces,

perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba. d Ezofagealna i oralna kandidijaza.

e Celulitis i infekcije kože. f Sepsa i septički šok.

g Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom. i Anoreksija i oslabljeni apetit.

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda. l Smanjena/izmenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt miokarda. n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena i bol u gornjem delu abdomena. q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r Kolitis i ishemijski kolitis.

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani

osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom. v Kožne reakcije i poremećaji kože.

w Oboljenje nokta i diskoloracija. x Umor i astenija.

y Edem lica, edem i periferni edem. z Povišene vrednostiamilaza.

12 od 31

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa neutropenijom ili bez nje), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, neki sa smrtnim ishodom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. odnosno 4. stepena težine kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita 3. odnosno 4. stepena zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (engl. treatment-naive) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su lečeni interferonom-alfa (INF-alfa). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su primali INF-alfa su imali krvarenja 3. stepena ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosetljivosti, uključujući angioedem (videti odeljak 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je prijavljen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) lečenih INF-alfa u studiji do tada nelečenog (engl. treatment naive) MRCC.

Dodatno, elevacija tireostimulirajućeg hormona (TSH) opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je prijavljen kod 6,2% GIST pacijenata koji su lečeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam jeprijavljen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitaste žlezde prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke. Sunitinib nije odobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje koncentracije TSH u krvi je zabeleženo kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod 1 (1,0%) pacijenata na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije TSH u krvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapijikapecitabinom. Hipertireoidizam je prijavljen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Smanjenje koncentracije TSH u krvi je prijavljeno kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracije T4 prijavljeno je kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Prijavljeno je povećanje koncentracije T3 kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili 1. do 2. stepena (videti odeljak 4.4).

13 od 31

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim lečenjem (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su prijavljene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama na mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod do tada nelečenog MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su primali INF-alfa imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija leve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) srčani događaji sa smrtnim ishodom povezani sa terapijom prijavljeni su kod 1% pacijenata u obe terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do infarkta miokarda sa smrtnim ishodom kaoposledice lečenja. U studiji faze 3 kod do tada nelečenog MRCC, 0,6% pacijenata koji su primaliINF-alfa i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali srčane događajesa smrtnim ishodom. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je insuficijenciju srca sa smrtnim ishodompovezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji Hipertenzija

Hipertenzija je bila veoma česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doza sunitiniba bila je smanjena ili je uzimanje leka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata kod kojih se javila hipertenzija. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) prijavljena je kod 4,7% pacijenata sa solidnimtumorima. Hipertenzija je prijavljena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje do tada nelečenog MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata koji su primali INF-alfa. Teška hipertenzija prijavljena je kod 12% prethodno nelečenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata koji su primali INF-alfa. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je prijavljena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom prijavljeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib i ni jedan pacijent koji je lečen placebom u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 2 su imala 1. ili 2. stepena. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je lečenje posle prve opservacije tromboze dubokih vena.

14 od 31

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada nelečenim MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 pacijent 2. stepena, a 8 pacijenata 4. stepena. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent 1. stepena, 2 pacijenta 2. stepena, 4 pacijenta 3. stepena i 1 pacijent 4.stepena. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine lečenje.

Tokom lečenja do tada nelečenog MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su primali INF-alfa je prijavilo venske tromboembolijske događaje: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi 4. stepena.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je lečena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan 2. stepena, a drugi 3. stepena.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljenisu tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije su prijavljeni kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije prijavljena embolija pluća. Retki slučajevi sa smrtnim ishodom su prijavljenitokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) prijavljeni su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji su se javili kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je uočen povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primenom leka nije prijavljenu pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Smrtonosno gastrointestinalno krvarenje zabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je poremećena funkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis iliinsuficijenciju jetre (videti odeljak4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično povlače nakon prekida terapije sunitinibom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu lečeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnimishodom (videti odeljak 4.4).

15 od 31

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtevalo invazivne stomatološke procedure (takođe videti odeljak 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 milisekundi (ms) prijavljeno je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 milisekundi (ms) prijavljene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (engl. Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji kod 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promena podešena za placebo >10 milisekundi (ms) sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 milisekundi (ms)) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala >500 milisekundi (ms). Iako je dejstvo na QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 sata po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istogdana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji uključenoj u ispitivanje (engl. intent to treat, ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. 3. stepen ili veći po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrednosti je bila 9 milisekundi (ms) (90% CI: 15,1 milisekundi (ms)). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 milisekundi (ms) (90% CI: 22,4 milisekundi (ms)). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 milisekundi (ms) u odnosu na početne vrednosti. Nijedanispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog 2. stepenom(verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videti odeljak 4.4).

Dugoročna bezbednost kod MRCC

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih kod 5739 pacijentata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima prijavljenim tokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima tipovima TRAE.

Pedijatrijska populacija

16 od 31

Bezbedonosni profil sunitiniba je izveden iz podataka studije povećanja doze u fazi 1, iz otvorenog dela studije u fazi 2, faze 1/2 u jednoj grupi ispitanika, kao i iz publikacija, kako je opisano u nastavku.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, od toga 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godina) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lek, većina ovih neželjenih reakcija jebila teška (stepen toksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su gastrointestinalna toksičnost, neutropenija, umor i povećanje vrednosti ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca ustanovljena je maksimalna podnošljiva doza sunitiniba (engl. maximum tolerated dose,MTD)(videti odeljak 5.1).

Otvorena studija faze2 sprovedena je kod29 pacijenata od kojih27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 i 19 godina) sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena. Najčešće (≥10%) neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su smanjenje broja neutrofila (6 [20,7%] pacijenata) i intrakranijalno krvarenje (3[10,3%] pacijenata).

Studija faze 1/2 u jednoj grupi sprovedena je kod 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neresektabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su dijareja, mučnina, smanjenje broja belih krvnih zrnaca, neutropenija i glavobolja, svaka kod 3 (50%) pacijenta, prvenstveno 1. ili 2. stepena težine. Četiri od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje povezane sa terapijom 3.-4. stepena (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija 3. stepena kod jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih reakcija na lek 5. stepena. I u kliničkim studijama i u publikacijama, bezbednosni profil je bio u skladu sa poznatim bezbednosnimprofilom kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifičnog antidota za lečenje predoziranja lekom Sunitinib Zentiva. Lečenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja. Neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

17 od 31

ATC šifra: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potentnost kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lečenju pacijenata sa GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata obolelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time-to-Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rates, ORR) kod pacijenata sa do tada nelečenim MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na pPFS kod pNET.

Gastrointestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima lečenja u trajanju od 4 nedelje/2 nedelje pauze bez leka (režim 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 nedelja (95% CI = 22,0;46,0).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu podnosili imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i posle lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata lečeno placebom). Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI = 4,4; 10,1), procenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedelje (95% CI = 4,4;10,0), procenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [Hazard Ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata lečenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, uključujući 99 pacijenata koji su na početku primali placebo.

18 od 31

Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interimanalizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Tabela 2. Objedinjeniprikaz parametara praćenjaefikasnosti kod GIST (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= populacija uključena u ispitivanje(engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival);TTP=vreme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

a Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primenom centralnog radiološkog

merenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju sunitinibom nakon

završetka slepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju sunitinibom je uzeta kao polazna tačka i analize

efikasnosti su zasnovane na proceni istraživača.

c Vrednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim originalnim podacima. d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom

pouzdanosti.

e Medijana nije postignuta zato što podaci još nisu upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom delu ispitivanja.

19 od 31

Nelečeni metastatski karcinom bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-alfa kod pacijenata sa do tada nelečenim MRCC. Sedam stotina i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su lečeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (režim 4/2) ili INF-alfa, koji je primenjivan supkutanom injekcijom u dozi od 3 miliona jedinica (engl. million units, MU) tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica treće nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-alfa. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (engl. treatment-related serious adverse events, TRSAE) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-alfa. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-alfa. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-alfa. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-alfa. Pacijenti su dobijali terapiju do progresijebolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-alfa. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lečenih sunitinibom bila je 47,3 nedelje u poređenju sa 22,0 nedelje kod pacijenata lečenih INF-alfa; odnos rizika (hazard ratio) bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p <0,001). Drugi parametri praćenja efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbednost. Ključna radiološka procena (engl. core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog parametra praćenja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procene istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-alfa (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-alfa. Medijana OS iznosila je 114,6 nedelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI : 100,1; 142,9) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-alfa (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabeleženi u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procene, su objedinjeno izloženi u tabeli 3:

Tabela 3. Pregled parametara praćenjaefikasnosti kod nelečenog mRCC (ITT populacija)

20 od 31

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); INF-alfa=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebaloda prima terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); OS=ukupnopreživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival).

a Iz dvostranog log-rank testa.

Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je kod pacijenata koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-alfa. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedelje da bi se završio ciklus od 6 nedelja (režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu leka od 50 mg prema režimu 4/2.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni parametar praćenja uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Suportivna, otvorena, multicentrična studija faze 2 procenjivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba, primenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa primarnog odgovora iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod pacijenata sa neoperabilnim pNET primenom sunitiniba u monoterapiji.

21 od 31

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patient Reported Outcomes, PRO) i bezbednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obe grupe imalo je metastaze na jetri.

Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procenjenog od strane istraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrednost =0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio u korist sunitiniba zabeležen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI : 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeležio istraživač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procenu terapijskog dejstva sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje leka, a primarni parametar praćenja je zasnovan na proceni istraživača, i oba su mogla da utiču na procenu terapijskog dejstva.

Da bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane istraživača, sproveden je slep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled je podržao procene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3

22 od 31

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. Not applicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST=kriterijumi za procenu odgovora solidnih tumora (engl. response evaluation criteria in solid tumours).

a dvostrani nestratifikovani log-rank test b Fišerov test

Slika 1. Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours).

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno lečenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno lečenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na

23 od 31

završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da su sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procenjivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelečenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u kohorti prethodno nelečenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak 4.2).

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je kod 35 pacijenata, obuhvatalo je 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18 do 21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primenjivati u dozi od15 mg/m2/dan po režimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabeleženekod odraslih (videti odeljak 4.8).

U fazi 2 sprovedena je otvorena studija kod 29 pacijenata, od toga 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 i 19 godina) sa HGG ili ependimomom. Studija je zatvorena u vreme kada je planirana međuanaliza zbog otežane kontrole bolesti. Medijana PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) je bila 2,3 meseca u HGG grupi i 2,7 meseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS je bila 5,1 mesec u HGG grupi i 12,3 meseca u grupi sa ependimomom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije (>10%) kod obe grupe pacijenata bile su smanjen broj neutrofila (kod 6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (kod 3 pacijenta – 10,3%) (videti odeljak 4.8).

Podaci iz studije faze 1/2 za sunitinib primenjen oralno sprovedene kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om uzrasta 13 do 16 godina koji su primali sunitinib prema režimu 4/2, u dozama u rasponu od 15 mg/m2/dan do 30 mg/m2/dan, dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih pacijenata ili mladih odraslih pacijenata sa GIST), ukazali su da je terapija sunitinibom dovela do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), ili nakon neuspeha terapije imatinibom ili nakon intolerancije (16 pacijenata sa stabilnom bolešću od 21) ili de novo/nakon hirurške intervencije (2 pacijenta sa stabilnom bolešću od 5). U studiji faze 1/2, stabilna bolest i progresija bolesti primećena je kod 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neoadjuvantnu terapiju, a 1 adjuvantnu terapiju imatinibom). U istoj studiji 4 od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje 3.-4. stepena povezane sa terapijom (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija, 3. stepena prjavljene su svaka kod po jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). Pored toga, u publikacijama su kod 5 pacijenata zabeležene sledeće neželjene reakcije na lek 3.

24 od 31

stepena: umor (2), gastrointestinalne neželjene reakcije na lek (uključujući dijareju) (2), hematološke neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1), hipertireoza (1) i mukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamička (FK/FD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapoliraju FK i ključni parametri praćenja za bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta od 6 od 17 godina). Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja telesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženostileka u plazmi.

Evropska agencija za lekove (engl. European Medicines Agency, EMA) izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja za sunitinib u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma irabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja za sunitinib u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma i feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrednosti PIK i Cmax se povećavaju proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u stanju ravnoteže sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Do četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 nanograma/mL: što su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti leku. Nisu opisane značajne promene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) posle primene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću prethodno nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

25 od 31

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmenjena (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromenjenog leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Ukupni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivnidezetil metabolit.

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog dejstva na vrednost Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib + metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohorta 1, n=4] ili 50 mg [Kohorta 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni predmet ispitivanja. Promene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (npr. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale očuvanu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili zbog metastaza u jetri >5,0 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa očuvanombubrežnom funkcijom.

Telesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

Pol

26 od 31

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% manji klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ova razlika međutim ne zahteva prilagođavanje početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (videti odeljak 4.2). Završene su populaciona FK analiza za pulovane (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi se procenio značaj uzrasta i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih varijabli za važne FK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata manji je prividni klirens). Slično, površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tela manji je prividni klirens).

Dodatno, na osnovu integrisane populacione FK analize za pulovane (pooled) podatke iz 3 pedijatrijske studije (2 studije kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima i 1 GIST studija; uzrasta od 6 do 11 godina i od 12 do 17 godina), površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize, očekuje se da primenom doze od 20 mg/m2 dnevno kod pedijatrijskih pacijenata sa površinom tela od 1,10 m2 do 1,87 m2, vrednosti sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi (obezbeđujući između 75 i 125% vrednosti PIK-a) budu proporcionalne onima kod odraslih pacijenata sa GIST koji primaju sunitinib u dozi od 50 mg dnevno u režimu 4/2 (vrednost PIK-a 1233 nanograma x h (sat)/mL). U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba je iznosila 15 mg/m2 (na osnovu MTD identifikovane u fazi 1 povećanja doze, videti odeljak 5.1), koja se kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST povećala do 22,5 mg/m2 i zatim do 30 mg/m2 (ne prekoračivši 50 mg/m2 dnevno) na osnovu individualnog profila bezbednost/podnošljivost. Dodatno, na osnovu objavljenih podataka iz literature kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, izračunata početna doza je iznosila od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, a povećavala se do 40,4 mg/m2 (ne prekoračivši 50 mg dnevno).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama leka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žlezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni uticaji, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promene uterusa (atrofija endometrijuma) i epifiznoj ploči rasta kostiju (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posledica farmakološkog dejstva leka. Najveći broj ovih promena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

27 od 31

U jednomesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dnevno) kontinuiranom dnevnom doziranju putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlezda duodenuma pri primeni najveće doze (200 mg/kg/dnevno).

Šestomesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabeleženi su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomesečnog ili šestomesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primene (≥7,8 puta od vrednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promene javljale su se pri vrednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama karcinogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja

Nisu opisani uticaji na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi uticaji na plodnost ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne sistemske izloženosti. Uticaj na plodnost mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i semenim vezikulama. Ova dejstva su opisana pri izloženosti leka u plazmi koja je bila 25 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni moratlitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje telesne mase gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnihženki pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, prediminantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne izloženosti u plazmi koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje telesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/ dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta od vrednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorođenčadi primećena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9 puta od vrednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Sunitinib Zentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde:

28 od 31

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460) Manitol (E421)

Kroskarmeloza-natrijum Povidon K30 (E1201) Magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crveni (E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Sastav belog mastila za štampu: Šelak

Titan-dioksid (E171) Propilenglikol (E1520)

Sunitinib Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde: Sadržaj kapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Manitol (E421)

Kroskarmeloza-natrijum Povidon K30 (E1201) Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni(E172) Gvožđe-oksid, crveni(E172) Gvožđe-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Sastav belog mastila za štampu: Šelak

Titan-dioksid (E171) Propilenglikol (E1520)

Sunitinib Zentiva, 50 mg, kapsula, tvrda: Sadržaj kapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Manitol (E421)

Kroskarmeloza-natrijum Povidon K30 (E1201) Magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni(E172) Gvožđe-oksid, crveni (E172) Gvožđe-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid (E171)

Želatin

Sastav belog mastila za štampu: Šelak

Titan-dioksid (E171)

29 od 31

Propilenglikol (E1520)

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

SunitinibZentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (12,5 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) kojisadrži 7 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula (ukupno 28 kapsula) iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde, bočica, plastična, 30 x (12,5 mg)

Unutrašnjepakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belimPP sigurnosnimzatvaračemza decu u kojojse nalazi30 kapsula.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazibočica sa 30 kapsula iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (25 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) kojisadrži 7 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula (ukupno 28 kapsula) iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde, bočica, plastična, 30 x (25 mg)

Unutrašnjepakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belimPP sigurnosnimzatvaračemza decu u kojojse nalazi30 kapsula.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazibočica sa 30 kapsula iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 50 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (50 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) kojisadrži 4 kapsule.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 50 mg, kapsule, tvrde, bočica, plastična, 30 x (50 mg)

Unutrašnjepakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belimPP sigurnosnimzatvaračemza decu u kojojse nalazi30 kapsula.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazibočica sa 30 kapsula iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka iliotpadnog materijala nakonnjegoveupotrebetreba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

30 od 31

Lek Sunitinib Zentiva sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja pripada grupi inhibitora protein kinaze. Koristi se za lečenje kancera (raka), tako što sprečava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenjećelija kancera.

Lek Sunitinib Zentiva se koristi za lečenje sledećih tipova kancera kod odraslih pacijenata:

Gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta kancera želuca i creva, u slučaju da imatinib (drugi lekza lečenje kancera) više nije delotvoran ili iz nekog razloga ne možete da ga uzimate.

Metastatski kancer bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta kancera bubrega, koji se širi u druge

delove tela.

Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa (gušterače) koje luče hormone) koji su se raširiliili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lek Sunitinib Zentiva deluje, ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite seVašemlekaru.

Lek Sunitinib Zentiva ne smete uzimati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Sunitinib Zentiva ukoliko:

Imate visok krvni pritisak. Lek Sunitinib Zentiva može dovesti do povećanja krvnog pritiska. Lekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva, a propisaće Vam i lekove za sniženjekrvnog pritiska, ako je potrebno.

Imate ili ste imali krvne poremećaje, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lekom Sunitinib Zentiva može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju (malokrvnost) ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol (lekovi koji razređuju krv da bi sprečili stvaranje krvnih ugrušaka) postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem lekaru ako ste bilo kada tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva imali krvarenje.

Imate srčane probleme. Lek Sunitinib Zentiva može izazvati srčane probleme. Recite Vašem lekaru ako se osećateveoma umorno, imate nedostatak vazduha ili Vam otiču stopala i članci.

Imate izmenjen srčani ritam. Lek Sunitinib Zentiva može izazvati promene u srčanom ritmu. Vaš lekar može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove probleme kod Vas tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva. Recite Vašem lekaru ako osećate vrtoglavicu, nesvesticu ili neuobičajen srčani ritam dok uzimate lek Sunitinib Zentiva.

Skorije ste imali probleme sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (vrsta krvnihsudova), uključujući šlog, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak vazduha, trnjenje ili slabost jedne strane tela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dokuzimate lek Sunitinib Zentiva.

Imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje i slabljenje zida krvnog suda) ili oštećenje zida krvnog suda.

2 od 10

Imate ili ste imali oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem lekaru ukoliko se kod Vas jave povišena telesna temperatura, iscrpljenost, umor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i epileptični napadi.

Imate poremećaj štitaste žlezde. Lek Sunitinib Zentiva može izazvati probleme sa štitastom žlezdom. Recite Vašem lekaru ako se zamarate brže nego obično, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva. Funkciju štitaste žlezde bi trebalo proveriti pre započinjanja terapije lekom Sunitinib Zentiva, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.

Imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi: bol u predelu želuca (gornji deo trbuha), mučnina, povraćanje i povišena telesna temperatura. Ovo mogu biti posledice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.

Imate ili ste imali probleme sa jetrom. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predelu stomaka. Vaš lekar bi trebalo da sprovede laboratorijske analize krvi da proveri funkciju jetre pre i tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva, kao i kada je to klinički indikovano.

Imate ili ste imali probleme sa bubrezima. Lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega.

Treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lek Sunitinib Zentiva može uticati na zarastanje rana. Najverovatnije da će Vam terapija lekom Sunitinib Zentiva biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš lekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lekom Sunitinib Zentiva.

Savetuje se da pre početka lečenja lekom Sunitinib Zentiva obavite stomatološki pregled (pregled kod zubara):

Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte (ranice) u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili rasklaćenost zuba, obavestite odmah Vašeg lekara i stomatologa.

Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj terapiji ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lek Sunitinib Zentiva, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su lekovi koji se koriste da sprečekomplikacije na kostima zbog drugih medicinskih stanja.

Imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lekom može se javiti „gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog tkiva koja se brzo širi i koja može biti životno ugrožavajuća). Odmah se obratite Vašem lekaru ako se pojave simptomi infekcije oko povrede kože, koji obuhvataju povišenu telesnu temperaturu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija sunitinibom prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su prijavljene tokom primene sunitiniba. Ove promene obično započinju pojavom crvenkastih tačkica u obliku mete ili okruglih pečata, obično sa plikovima u centru, u predelu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni simptomi na koži, odmah se obratite lekaru za pomoć.

Imate ili ste imali konvulzije (epileptične napade). Obavestite lekara što pre je moguće ukoliko imate visok krvnipritisak, glavobolju ili gubitak vida.

3 od 10

Ako imate dijabetes (šećernu bolest). Potrebno je redovno proveravati vrednost šećera u krvi kod pacijenata sa šećernom bolesti kako bi se procenilo da li je potrebno podešavanje doze leka za lečenješećerne bolesti da bi se smanjio rizik od male vrednostišećera u krvi. Obavestite Vašeg lekara što pre ako primetite bilo kakve znake i simptome smanjenja vrednostišećera u krvi (ako osetite umor, osećaj lupanja srca, znojenje, glad igubitak svesti).

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Sunitinib Zentiva kod osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Sunitinib Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez recepta i one koji Vam nisu propisani.

Neki lekovi mogu uticati na koncentraciju leka Sunitinib Zentiva u organizmu. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže sledeće aktivne supstance:

ketokonazol, itrakonazol – lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija

eritromicin, klaritromicin, rifampicin – lekovi koji se koriste za lečenje infekcija ritonavir – lek koji se koristi za lečenje HIVinfekcije

deksametazon – kortikosteroid, lek koji se koristi za lečenje različitih stanja (kao što su alergijske reakcijeiliporemećaji disanja ili bolesti kože)

fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije i drugih neuroloških stanja

biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za lečenje depresije i

uznemirenosti.

Uzimanje leka Sunitinib Zentivasa hranomipićima

Dok ste na terapiji lekom Sunitinib Zentiva, izbegavajte da pijete sok od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre uzimanja ovog leka.

Ako ste u reproduktivnom periodu, potrebno je da primenjujete pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Sunitinib Zentiva.

Obratite se lekaru ukoliko dojite. Tokom lečenja lekom Sunitinib Zentiva treba da prekinete da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako imate vrtoglavicu ili se osećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Sunitinib Zentiva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uvekuzimajte ovajlektačnoonako kako Vamjeto objasnioVaš lekar ilifarmaceut. Ukolikonistesigurni proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Vaš lekar će propisati odgovarajuću dozu leka za Vas, u zavisnosti od vrste kancera koju je potrebno lečiti: - Ukoliko primate terapiju zbog GIST (gastrointestinalni stromalni tumor) ili MRCC (metastatski

4 od 10

kancer bubrežnih ćelija), uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedelje), a

zatimsledi pauza, tj. lek se ne uzima 14 dana (2 nedelje) da bi se kompletirao ciklus od 6 nedelja.

- Ukoliko primateterapiju zbog pNET (neuroendokrini tumor pankreasa), uobičajena doza iznosi 37,5 mg

jednom dnevno bez pauze.

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lekom Sunitinib Zentiva.

Lek Sunitinib Zentiva se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako ste uzeliviše leka Sunitinib Zentiva nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete više kapsula od propisane doze, odmah se javite Vašem lekaru i potražite medicinsku pomoć. Možda ćete moratida budetepod medicinskimnadzorom.

Ako ste zaboravilida uzmete lekSunitinibZentiva

Ne uzimajte duplu dozu leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate odmah da se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte takođe deo Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Sunitinib Zentiva):

Srčani problemi. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorno, imate nedostatak vazduha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih problema koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Problemi sa plućima ili prilikom disanja. Recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, do koje dolazi kada krvni ugrušak dospe u pluća.

Poremećaji bubrega. Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite izmenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi slabostibubrega.

Krvarenje. Obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lekom Sunitinib Zentiva: bolan i otečen stomak, povraćanje krvi, crna lepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili promena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Tumorsko oštećenje tkiva koje dovodi do pucanja (perforacije) creva. Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate težak bol u stomaku, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u učestalosti pražnjenja creva.

Ostala neželjena dejstva leka Sunitinib Zentiva obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih krvnih zrnaca i/ili belih krvnih zrnaca (npr.

neutrofila).

Nedostatak vazduha.

5 od 10

Visok krvni pritisak.

Izražen umor, gubitak snage.

Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predela oko očiju, duboki alergijski osip.

Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suva usta, poremećajčula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, otežano pražnjenje creva, bol u trbuhu/oticanje, gubitak/smanjenje apetita.

Smanjena aktivnost štitastežlezde (hipotireoidizam). Vrtoglavica.

Glavobolja.

Krvarenje iz nosa.

Bol u leđima, bol u zglobovima. Bol u rukama i nogama.

Žuta prebojenost kože/promena boje kože, povećana pigmentacija kože, promena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suva koža.

Kašalj.

Povišena telesna temperatura. Teškoće sa uspavljivanjem.

Česta neželjena dejstva (mogu dase jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Stvaranje ugrušaka u krvnim sudovima.

Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije ili suženja koronarnih arterija. Bol u grudima.

Smanjena količina krvi koju ispumpa srce.

Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i deo oko pluća. Infekcije.

Komplikacije teških infekcija (infekcija koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja

tkiva, otkazivanja organa i smrtnog ishoda.

Smanjena vrednost šećera u krvi (videti odeljak2).

Gubitak proteina urinom, što ponekad izaziva oticanje. Simptomi slični gripu.

Promenjeni laboratorijski rezultati uključujući vrednosti enzima pankreasa i jetre. Povećana vrednost mokraćne kiseline u krvi;

Hemoroidi, bol u debelom crevu, krvarenje iz desni, teškoće sa gutanjem ili nemogućnost gutanja. Osećaj pečenja ili bola na jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, povećano stvaranje

gasova u želucu i crevima. Gubitak telesne mase.

Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima. Suva sluzokoža nosa, zapušen nos.

Pojačanolučenje suza.

Izmenjena osetljivost kože, svrab, ljuštenje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promena boje noktiju, gubitak kose.

Neuobičajeni osećaji u ekstremitetima.

Izmenjena (smanjena ili povećana) osetljivost, naročito na dodir. Gorušica.

Dehidratacija. Naleti vrućine.

Neuobičajena boja mokraće. Depresija.

Drhtavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (videti odeljak2).

6 od 10

Moždani udar.

Srčani udar usled prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce.

Promene u električnoj aktivnosti srca ili izmenjen srčani ritam. Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija).

Insuficijencija (otkazivanje funkcije) jetre.

Bol u trbuhu izazvan zapaljenjem pankreasa.

Tumorsko oštećenje tkiva koje može dovesti do pucanja (perforacije) creva. Zapaljenje žučne kese sa ili bez prisustva kamena u žuči.

Stvaranje fistule (neprirodnog cevastog kanala između dve telesne šupljine ili između telesne šupljine i kože).

Bol u usnoj duplji, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u vilici, ilirasklaćenost zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza), (videtiodeljak2).

Povećana proizvodnja hormona štitastežlezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri

mirovanju.

Problemi sa zarastanjem rana nakon hiruških intervencija.

Povećane vrednostienzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića.

Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, osip i svrab na koži, koprivnjaču, oticanje određenih delova tela i otežano disanje.

Zapaljenje debelog creva (kolitis, ishemijski kolitis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Teške reakcije na koži i/ili sluzokožama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna

nekroliza, multiformni eritem).

Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom terapije kancera. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija kancera i obuhvataju: mučninu, nedostatak vazduha, nepravilan srčani ritam, grčeve mišića, epileptični napad, zamućen urin i zamor povezan sa izmenjenim laboratorijskim rezulatatima (povišen nivo kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora, smanjene vrednosti kalcijuma u krvi) što može dovesti do promena funkcijebubrega i akutne slabosti bubrega.

Neuobičajeno oštećenje mišića koje može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza).

Neuobičajne promene na mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju,

konfuziju (zbunjenost), epileptičnenapade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne

leukoencefalopatije).

Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija). Zapaljenje jetre (hepatitis).

Zapaljenještitastežlezde.

Oštećenje najmanjih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka):

Proširenje ili slabljenje zida krvnog suda ili cepanje zida krvnog suda (aneurizme i arterijske disekcije).

Nedostatak energije, konfuznost, pospanost, nesvestica/koma –ovi simptomi mogu biti znakovi toksičnihdejstava na mozak koji su posledica velike vrednostiamonijaka u krvi (hiperamonemijska encefalopatija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ilifarmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

7 od 10

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sunitinib Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju (''Važi do''). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne koristite ovaj lek ako primetite da je pakovanje oštećeno ili se vidi da jeotvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Sunitinib Zentiva

SunitinibZentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca jesunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži12,5 mgsunitiniba. Pomoćnesupstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460); Manitol(E421); Kroskarmeloza-natrijum; PovidonK30 (E1201); Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crveni(E172); Titan-dioksid(E171); Želatin.

Sastav belogmastila zaštampu: Šelak; Titan-dioksid(E171); Propilenglikol(E1520).

SunitinibZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca jesunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži25 mgsunitiniba. Pomoćnesupstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460); Manitol(E421); Kroskarmeloza-natrijum; PovidonK30 (E1201); Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni(E172); Gvožđe-oksid; crveni(E172); Gvožđe-oksid, žuti(E172); Titan-dioksid(E171); Želatin.

Sastav belogmastila zaštampu: Šelak; Titan-dioksid(E171); Propilenglikol(E1520).

SunitinibZentiva, 50 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca jesunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži50 mgsunitiniba. Pomoćnesupstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460); Manitol(E421); Kroskarmeloza-natrijum; PovidonK30 (E1201); Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti(E172); Titan-dioksid(E171); Želatin.

Sastav belogmastila zaštampu: Šelak; Titan-dioksid(E171); Propilenglikol(E1520).

8 od 10

Kako izgleda lekSunitinib Zentivai sadržaj pakovanja

SunitinibZentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 4 sa kapicom narandžaste boje i telom narandžaste boje, na telu kapsule je belimmastilomodštampana oznaka “12,5 mg”, punjene granulama žutedo narandžasteboje.

SunitinibZentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (12,5 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) koji sadrži 7 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula (ukupno 28 kapsula) iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde, bočica, plastična, 30 x (12,5 mg)

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojojse nalazi30 kapsula.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazibočica sa 30 kapsula iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i telom narandžaste boje, na telu kapsule je belim mastilomodštampana oznaka “25 mg”, punjene granulama žutedo narandžasteboje.

SunitinibZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (25 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) koji sadrži 7 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula (ukupno 28 kapsula) iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde, bočica, plastična, 30 x (25 mg)

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojojse nalazi30 kapsula.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazibočica sa 30 kapsula iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 50 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i telom karamel boje, na telu kapsule je belim mastilomodštampana oznaka “50 mg”, punjene granulama žutedo narandžasteboje.

SunitinibZentiva, 50 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (50 mg) Unutrašnjepakovanjejeblister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) koji sadrži 4 kapsule.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 7 blistera sa po 4 kapsule (ukupno 28 kapsula) iUputstvoza lek.

SunitinibZentiva, 50 mg, kapsule, tvrde, bočica, plastična, 30 x (50 mg)

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojojse nalazi30 kapsula.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazibočica sa 30 kapsula iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole ZENTIVAPHARMAD.O.O.

Milentija Popovića 5V, sprat 2, Beograd– NoviBeograd

Proizvođač REMEDICA LTD.

9 od 10

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

PHARMACARE PREMIUM LTD.

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, Hal Far, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Sunitinib Zentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (12,5 mg): 000461625 2023 od 14.11.2024. Sunitinib Zentiva, 12,5 mg, kapsule, tvrde, bočica plastična, 30x (12,5 mg): 000461626 2023 od

14.11.2024.

Sunitinib Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (25 mg):000461627 2023 od 14.11.2024.

Sunitinib Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde, bočica plastična, 30x (25 mg):000461628 2023 od 14.11.2024. Sunitinib Zentiva, 50 mg, kapsule, tvrde, blister, 28 x (50 mg):000461403 2023od 14.11.2024.

Sunitinib Zentiva, 50 mg, kapsule, tvrde, bočica plastična, 30x (50 mg):0004614042023od 14.11.2024.

10 od 10