Spiolto® Respimat® 2.5mcg/potisak+2.5mcg/potisak rastvor za inhalaciju

Lek Spiolto Respimat je indikovan kao terapija održavanja bronhodilatacije radi ublažavanja simptoma hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) kod odraslih pacijenata.

Doziranje

Ovaj lek je namenjen samo za inhalacionu upotrebu. Uložak se može umetnuti i koristiti samo sa Respimat inhalatorom.

Dva potiska iz Respimat inhalatora čine jednu terapijsku dozu. Odrasli

Preporučena doza je 5 mikrograma olodaterola i 5 mikrograma tiotropijuma primenjenih u vidu dva potiska,

preko Respimat inhalatora jednom dnevno, uvek u isto doba dana. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Stariji pacijenti

Pacijenti starijeg životnog doba mogu da koriste lek Spiolto Respimat u preporučenoj dozi.

Oštećenje funkcije jetre i oštećenje funkcije bubrega

Lek Spiolto Respimat sadrži tiotropijum koji se uglavnom izlučuje putem bubrega i olodaterol koji se uglavnom metaboliše u jetri.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre mogu da koriste lek Spiolto Respimat u preporučenoj dozi.

Nema raspoloživih podataka o upotrebi olodaterola kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega mogu da koriste lek Spiolto Respimat u preporučenoj dozi.

Za primenu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min), videti odeljke 4.4. i 5.2.

Lek Spiolto Respimat sadrži olodaterol. Iskustvo sa primenom olodaterola kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna upotreba leka Spiolto Respimata u pedijatrijskoj populaciji (uzrast ispod 18 godina).

Način primene

Da bi se obezbedila pravilna upotreba ovog leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokaže pacijentu kako da koristi inhalator.

Spiolto Respimat Uputstvo za upotrebu

Uvod

Pročitajte ovo Uputstvo za upotrebu pre nego što počnete da primenjujete lek Spiolto Respimat. Respimat je inhalator koji generiše aerosol za inhalaciju.

Ovaj inhalator se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja, primenjujte DVA POTISKA.

• Ako lek Spiolto Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan potisak prema zemlji.
• Ako lek Spiolto Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4 do 6 navedene u delu "Priprema za prvu upotrebu", dok se ne vidi oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.
• Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.

Kako da održavate Vaš lek Spiolto Respimat

Čistite usnik, uključujući i metalni deo unutar usnika, vlažnom krpom ili maramicom, najmanje jednom nedeljno.

Manja promena boje usnika ne utiče na osobine Vašeg Spiolto Respimat inhalatora.

Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji deo Vašeg Spiolto Respimat inhalatora vlažnom krpom.

Kada da uzmete novi lek Spiolto Respimat

• Vaš Spiolto Respimat inhalator sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza) ako se primenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).
• Indikator doze pokazuje približno koliko leka je preostalo.
• Kada indikator doze dođe do crvenog dela na skali, tada je potrebno da uzmete novi recept; ostalo Vam je leka za još otprilike 7 dana (14 potisaka).
• Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dela na skali, Spiolto Respimat inhalator se automatski zaključava – nijedna doza se ne može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može okretati.
• Lek Spiolto Respimat se mora baciti nakon tri meseca od kada ste ga pripremili za prvu primenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije uopšte korišćen.

Priprema za prvu upotrebu

Svakodnevna upotreba

Preosetljivost na aktivne supstance leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na atropin ili njegove derivate, npr. ipratropijum ili oksitropijum u istoriji bolesti.

Astma

Lek Spiolto Respimat se ne sme primenjivati kod pacijenata sa astmom. Efikasnost i bezbednost primene leka Spiolto Respimat nisu ispitivani kod astme.

Nije namenjen za akutnu primenu

Lek Spiolto Respimat nije indikovan za lečenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao „terapija za hitno uklanjanje simptoma”.

Paradoksalni bronhospazam

Kao i drugi inhalacioni lekovi, lek Spiolto Respimat može da izazove paradoksalni bronhospazam koji može da bude ugrožavajući po život. Ako dođe do paradoksalnog bronhospazma, treba odmah obustaviti primenu leka Spiolto Respimat i umesto njega uvesti drugu terapijsku opciju.

Antiholinergički efekti povezani sa tiotropijumom

Glaukom uskog ugla, hiperplazija prostate ili opstrukcija vrata mokraćne bešike

U skladu sa antiholinergičkom aktivnošću tiotropijuma, lek Spiolto Respimat se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla, hiperplazijom prostate ili opstrukcijom vrata mokraćne bešike.

Simptomi na nivou oka

Potrebno je upozoriti pacijente da izbegavaju da im sprej dođe u dodir sa očima. Potrebno ih je savetovati da ovo može izazvati precipitaciju ili pogoršanje stanja glaukoma uskog ugla, bol ili nelagodnost u očima, privremeno zamućenje vida, viđanje oreola oko izvora svetlosti ili obojene slike povezane sa crvenilom očiju zbog kongestije konjuktive i edema rožnjače. Ukoliko dođe do razvoja bilo koje kombinacije ovih simptoma na nivou očiju, pacijent mora da prekine primenu leka Spiolto Respimat i da se odmah obrati lekaru specijalisti.

Zubni karijes

Suva usta, koja su primećena prilikom lečenja antiholinergicima, mogu pri dugotrajnoj primeni biti povezana sa razvojem zubnog karijesa.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Budući da se koncentracija tiotropijuma u plazmi povećava sa slabljenjem funkcije bubrega, kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina  50 mL/min), lek Spiolto Respimat se sme primeniti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik. Nema podataka o dugotrajnoj primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Kardiovaskularni efekti

Iskustvo sa primenom leka Spiolto Respimat je ograničeno kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u prethodnoj godini, kod bilo kakve nestabilne ili po život ugrožavajuće srčane aritmije, kod pacijenata koji su bili hospitalizovani zbog insuficijencije srca u prethodnoj godini, kod pacijenata sa dijagnozom paroksizmalne tahikardije (> 100 otkucaja u minuti), s obzirom da su ovi pacijenti bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Lek Spiolto Respimat se mora primenjivati sa oprezom u ovim grupama pacijenata.

Poput drugih beta-2 adrenergičkih agonista, primena olodaterola može dovesti do klinički značajnog kardiovaskularnog efekta kod pojedinih pacijenata što se može meriti povećanjima u brzini pulsa, krvnom pritisku i /ili drugim simptomima. U slučaju pojave takvih efekata, možda će biti potrebno da se prekine terapija. Dodatno, prijavljeno je da beta-adrenergički agonisti dovode do promena u elektrokardiogramu

(EKG) kao što je izravnanje T talasa i depresija ST segmenta, iako klinički značaj spomenutih zapažanja nije poznat.

Dugodelujuće beta-2 adrenergičke agoniste treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima, posebno sa ishemijskom bolešću srca, teškom dekompenzacijom srca, srčanim aritmijama, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, hipertenzijom i aneurizmom, zatim kod pacijenata sa konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, kod pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QT intervala (npr. QT > 0,44 s), zatim kod pacijenata koji neuobičajeno reaguju na simpatomimetičke amine.

Hipokalemija

Kod pojedinih pacijenata, beta-2 adrenergički agonisti mogu dovesti do značajne hipokalemije, što može izazvati kardiovaskularne neželjene efekte. Smanjenje vrednosti koncentracije kalijuma u serumu obično je prolazno pa nije potrebna nadoknada. Kod pacijenata sa teškom HOBP, hipokalemija može biti potencirana hipoksijom i istovremenom terapijom (videti odeljak 4.5), što može povećati sklonost ka srčanim aritmijama.

Hiperglikemija

Inhalacija velikih doza beta-2 adrenergičkih agonista može dovesti do povećanih koncentracija glukoze u plazmi.

Anestezija

Potreban je oprez u slučaju planirane operacije kada se primenjuju halogeni ugljovodonični anestetici, zbog povećane osetljivosti na nastanak neželjenih efekata bronhodilatatorskih beta-agonista na nivou srca.

Lek Spiolto Respimat ne treba primenjivati ni sa jednim drugim lekom koji sadrži beta-2 adrenergičke agoniste dugog delovanja.

Pacijenti koji redovno uzimaju inhalacione beta-2 adrenergičke agoniste kratkog delovanja (npr. četiri puta dnevno) moraju biti savetovani da ih primenjuju samo za simptomatsko ublažavanje akutnih respiratornih simptoma.

Lek Spiolto Respimat ne treba primenjivati češće od jednom dnevno. Preosetljivost

Kao i kod svih drugih lekova, može doći do pojave trenutnih reakcija preosetljivosti i nakon primene leka Spiolto Respimat.

Pomoćne supstance

Benzalkonijum hlorid može izazvati zviždanje u grudima (vizing) i poteškoće sa disanjem. Pacijenti koji imaju astmu imaju povećan rizik za ove neželjene reakcije.

Iako zvanično nisu ispitivane interakcije leka Spiolto Respimat sa drugim lekovima in vivo, inhalacioni lek Spiolto Respimat primenjivan je istovremeno sa drugim lekovima koji se koriste u lečenju HOBP, što uključuje simpatomimetičke bronhodilatatore kratkog delovanja i inhalacione kortikosteroide bez kliničkog dokaza o interakcijama među lekovima.

Antiholinergički lekovi

Istovremena primena tiotropijum bromida, jedne od aktivnih supstanci leka Spiolto Respimat, sa drugim antiholinergičkim lekovima nije ispitivana, i zato se ovakva primena ne preporučuje.

Adrenergički lekovi

Istovremena primena drugih adrenergičkih lekova (u obliku monoterapije ili kao deo kombinovane terapije) može potencirati neželjena dejstva leka Spiolto Respimat.

Derivati ksantina, steroidi ili diuretici

Istovremeno lečenje sa derivatima ksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može potencirati hipokalemijske efekte adrenergičkih agonista (videti odeljak 4.4).

Beta-blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili antagonizovati efekte olodaterola. Može se razmotriti primena kardioselektivnih beta-blokatora, iako se njih treba primenjivati sa oprezom.

MAO inhibitori i triciklički antidepresivi, lekovi koji produžavaju QTc

Inhibitori monoaminoksidaze ili triciklički antidepresivi ili drugi lekovi za koje se zna da produžuju QTc interval mogu potencirati dejstvo leka Spiolto Respimat na kardiovaskularni sistem.

Farmakokinetičke interakcije među lekovima

Nije uočen značajan uticaj na sistemsku izloženost olodaterolu u ispitivanjima interakcija među lekovima uz istovremenu primenu sa flukonazolom, koji je bio korišćen kao model inhibitora CYP2C9.

Istovremena primena ketokonazola kao snažnog P-gp i CYP3A4 inhibitora povećala je sistemsku izloženost olodaterolu za približno 70%. Nije neophodno prilagođavanje doze leka Spiolto Respimat.

In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ne inhibira CYP enzime ni transportere lekova pri koncentracijama u plazmi koje se postižu u kliničkoj praksi.

Trudnoća

Tiotropijum

Postoji vrlo ograničeni broj podataka o primeni tiotropijuma kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u pogledu reproduktivne toksičnosti pri klinički značajnim dozama (videti odeljak 5.3).

Olodaterol

Nisu dostupni klinički podaci o primeni olodaterola u trudnoći. Pretklinički podaci za olodaterol otkrili su efekte koji su tipični za beta-adrenergičke agoniste pri velikim višestrukim terapijskim dozama (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Spiolto Respimat tokom trudnoće.

Poput drugih beta-2 adrenergičkih agonista, olodaterol, aktivna supstanca leka Spiolto Respimat, može inhibirati porođaj zbog relaksantnog efekta na glatki mišić uterusa.

Dojenje

Klinički podaci o dojiljama koje su primale tiotropijum i/ili olodaterol nisu dostupni.

Ispitivanja na životinjama su pokazala prisustvo obe supstance, tiotropijum i olodaterol i/ili njihove metabolite, u mleku pacova koji doje, ali nije poznato da li tiotropijum i/ili olodaterol prolaze u mleko kod ljudi.

Prilikom donošenja odluke o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje, ili nastaviti ili prekinuti lečenje lekom Spiolto Respimat, mora se uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja lekom Spiolto Respimat za majku.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o uticaju tiotropijuma i olodaterola, ili kombinacije obe aktivne supstance na plodnost. Pretklinička ispitivanja sprovedena sa pojedinačnim aktivnim supstancama tiotropijumom ili olodaterolom nisu pokazala nijednu naznaku štetnog uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente je potrebno savetovati da su prijavljeni vrtoglavica i zamućeni vid prilikom primene leka Spiolto Respimat. Stoga treba preporučiti oprez prilikom upravljanja vozilom ili rada na mašinama. Ako pacijenti primete takve simptome, moraju izbegavati potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rad na mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila

Mnogi od navedenih neželjenih dejstava se mogu pripisati antiholinergičkim osobinama tiotropijum-bromida ili β2-adrenergičkim osobinama olodaterola, aktivnih supstanci leka Spiolto Respimat.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost niženavedenih neželjenih dejstava se zasniva na gruboj proceni stope incidence neželjenih reakcija (tj. događaja koji se pripisuju leku Spiolto Respimat) zabeleženih u grupi pacijenata koji su dobijali lek u dozi od 5 mikrograma olodaterola /5 mikrograma tiotropijuma (5646 pacijenata), dobijenih iz 8 aktivnih ili placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja na paralelnim grupama pacijenata sa HOBP sa intervalima lečenja između 4 i 52 nedelje.

Neželjene reakcije prijavljene u svim kliničkim ispitivanjima sa lekom Spiolto Respimat prikazane su u nastavku prema klasama sistema organa. Takođe su uključene sve neželjene reakcije koje su prethodno prijavljene sa jednom od pojedinačnih komponenti leka.

Učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/ 1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10 000 do

< 1/1000); veoma retko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

1 neželjena dejstva prijavljena za lek Spiolto Respimat, ali ne i za pojedinačne supstance

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Lek Spiolto Respimat kombinuje antiholinergička i beta-2 adrenergička svojstva zbog svojih komponenata, tiotropijuma i olodaterola.

Profil antiholinergičkih neželjenih reakcija

U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima sa lekom Spiolto Respimat u trajanju od 52 nedelje, najčešće primećeno antiholinergičko neželjeno dejstvo je bilo suva usta koja se pojavila kod oko 1,3% pacijenata lečenih lekom Spiolto Respimat, i kod 1,7 % u grupi koja je primala 5 mikrograma tiotropijuma i kod 1 % u grupi koja je primala 5 mikrograma olodaterola. Suva usta su dovela do prekida terapije kod 2 od 4968 pacijenata (0,04%) lečenih lekom Spiolto Respimat.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su povezana sa antiholinergičkim efektima su glaukom, konstipacija, opstrukcija creva uključujući paralitički ileus i retencija urina.

Profil beta-adrenergičkih neželjenih reakcija

Olodaterol, jedna od aktivnih supstanci leka Spiolto Respimat, pripada farmakoterapijskoj grupi beta-2 adrenergičkih agonista dugog dejstva. Zato je potrebno uzeti u obzir pojavu drugih neželjenih efekata povezanih sa grupom beta-adrenergičkih agonista koji prethodno nisu navedeni, kao što su aritmija, ishemija miokarda, angina pektoris, hipotenzija, tremor, nervoza, grčevi u mišićima, umor, slabost, hipokalemija, hiperglikemija i metabolička acidoza.

• Druge posebne grupe pacijenata

Postoji mogućnost povećanja antiholinergičkih efekata sa starenjem.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Podaci o predoziranju lekom Spiolto Respimat su ograničeni. Lek Spiolto Respimat je ispitivan u dozi do 5 mikrograma/10 mikrograma (tiotropijum/olodaterol) kod pacijenata sa HOBP i do 10 mikrograma/40 mikrograma (tiotropijum/olodaterol) kod zdravih dobrovoljaca; nisu primećeni klinički značajni efekti. Predoziranje može dovesti do preteranih antimuskarinskih efekata tiotropijuma i/ili preteranih efekata beta--2 agonista olodaterola.

Simptomi

Predoziranje tiotropijumom koji ima antiholinergičko dejstvo

Velike doze tiotropijuma mogu izazvati pojavu antiholinergičkih znakova i simptoma.

Međutim, nakon jednokratne inhalacione doze do 340 mikrograma tiotropijum-bromida kod zdravih dobrovoljaca nisu zabeležena sistemska antiholinergička neželjena dejstva. Dodatno, nakon 14-dnevnog doziranja do 40 mikrograma tiotropijuma u obliku rastvora za inhalaciju, kod zdravih dobrovoljaca nisu primećeni značajni neželjeni događaji, osim suvih usta/grla i suve sluzokože nosa, sa izuzetkom izraženog smanjenja lučenja pljuvačke od 7. dana nadalje.

Predoziranje beta- 2 agonistom olodaterolom

Smatra se da predoziranje olodaterolom dovodi do preteranih efekata koji su tipični za beta-2 adrenergičke agoniste, npr. ishemije miokarda, hipertenzije ili hipotenzije, tahikardije, aritmija, palpitacija, vrtoglavice, nervoze, nesanice, anksioznosti, glavobolje, tremora, suvh usta, grčeva mišića, mučnine, umora, malaksalosti, hipokalemije, hiperglikemije i metaboličke acidoze.

Terapija predoziranja

Lečenje lekom Spiolto Respimat treba prekinuti. Indikovana je suportivna i simptomatska terapija. Ozbiljne slučajeve je potrebno hospitalizovati. Može se razmotriti primena kardioselektivnih beta-blokatora, ali samo uz krajnji oprez, jer primena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva.. Adrenergici u kombinaciju sa antiholinergicima, uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC šifra: R03AL06 Mehanizam dejstva

Spiolto Respimat

Lek Spiolto Respimat je rastvor za inhalaciju sa fiksnom kombinacijom koja sadrži antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva (engl. long acting muscarinic receptor antagonist, LAMA), tiotropijum, i beta-2 adrenergički agonist dugog dejstva (engl. long acting beta-2 adrenergic agonist, LABA) olodaterol (LAMA/LABA), koji se oslobađa putem Spiolto Respimat inhalatora u obliku fine magle.

Dve aktivne supstance imaju aditivno bronhodilatatorno dejstvo zahvaljujući njihovom različitom načinu delovanja. S obzirom da su muskarinski receptori zastupljeniji u centralnom delu disajnih puteva, dok su beta-2 adrenergički receptori zastupljeniji u perifernim delovima disajnih puteva, kombinacija tiotropijuma i olodaterola pruža optimalnu bronhodilataciju u svim delovima pluća.

Tiotropijum

Tiotropijum-bromid je specifičan antagonist muskarinskih receptora dugog dejstva. Ima sličan afinitet prema različitim podtipovima muskarinskih receptora, M1 do M5. U respiratornom sistemu se tiotropijum- bromid kompetitivno i reverzibilno vezuje za M3 receptore u glatkim mišićima bronhija antagonizirajući holinergičke (bronhokonstriktorne) efekte acetilholina, što dovodi do opuštanja glatkih mišića bronhija.

Efekat je zavisio od doze i trajao je duže od 24 sata. Kao N-kvaternerni antiholinergik, tiotropijum-bromid je lokalno (bronho-) selektivan kada se primenjuje inhalaciono, pokazujući prihvatljiv terapijski raspon pre nego što se mogu pojaviti sistemski antiholinergički efekti.

Olodaterol

Olodaterol ima veliki afinitet i visok stepen selektivnosti za beta-2 adrenergičke receptore kod ljudi.

In vitro ispitivanja su pokazala da olodaterol ima 241 put veću agonističku aktivnost na beta-2 adrenergičke receptore u poređenju sa beta-1 adrenergičkim receptorima i 2299 -puta veću agonističku aktivnost u poređenju sa beta-3 adrenergičkim receptorima.

Olodaterol ispoljava farmakološko dejstvo vezivanjem i aktivacijom beta-2 adrenergičkih receptora nakon lokalne inhalacione primene.

Aktivacija ovih receptora u disajnim putevima dovodi do stimulacije intracelularne adenil ciklaze, enzima koji posreduje u sintezi cikličnog-3’, 5’adenozin monofosfata (cAMP). Povišena vrednost cAMP-a indukuje bronhodilataciju relaksacijom ćelija glatkih mišića disajnih puteva.

Olodaterol ima pretklinički profil selektivnog agoniste beta-2 adrenergičkih receptora dugog dejstva (LABA) sa brzim početkom dejstva i koje traje najmanje 24 sata.

Beta-adrenergički receptori su podeljeni u tri podtipa; beta-1 adrenergički receptori koji su pretežno zastupljeni u srčanom mišiću, beta-2 adrenergički receptori pretežno zastupljeni na ćelijama glatkih mišića disajnih puteva i beta-3 adrenergički receptori pretežno zastupljeni u masnom tkivu. Beta-2 agonisti izazivaju bronhodilataciju. Iako su beta-2 adrenergički receptori najzastupljeniji na ćelijama glatkih mišića disajnih puteva, takođe su prisutni na površini niza drugih ćelija, uključujući epitelne i endotelne ćelije pluća i srca. Tačna funkcija beta-2 receptora u srcu nije poznata, ali njihova prisutnost povećava mogućnost delovanja čak i visokoselektivnih beta-2 adrenergičkih agonista na srce.

Efekti na elektrofiziologiju srca

Tiotropijum

U ispitivanju vezanom za QT interval, koje je uključivalo 53 zdrava dobrovoljca, primena tiotropijuma u

obliku praška za inhalaciju u dozi od 18 mikrograma i 54 mikrograma (tj. tri puta veća doza od terapijske) tokom 12 dana nije dovela do značajnog produženja QT intervala u EKG-u.

Olodaterol

Dejstvo olodaterola na QT/QTc interval u EKG-u ispitivano je kod 24 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog pola u dvostruko-slepom, randomizovanom, placebom i aktivno (moksifloksacin) kontrolisanom ispitivanju. Olodaterol je, pri jednokratnim dozama od 10, 20, 30 i 50 mikrograma, pokazao da su se, u poređenju sa placebom, prosečne promene u odnosu na početne vrednosti QT intervala, tokom 20 minuta do 2 sata nakon doziranja, povećavale zavisno od doze, od 1,6 (10 mikrograma olodaterola) do 6,5 ms (50 mikrograma olodaterola), pri čemu je gornja granica dvostranih 90%-nih intervala pouzdanosti iznosila manje od 10 ms pri svim dozama za individualno korigovani QT (QTcI).

Efekat 5 mikrograma i 10 mikrograma olodaterola na srčanu frekvenciju i ritam ispitivan je pomoću 24- satnog praćenja EKG-a (Holter monitoring) u podgrupi od 772 pacijenata u placebom kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u trajanju od 48 nedelja. Nisu primećeni trendovi ili obrasci povezani sa dozom ili vremenom za magnitude prosečnih promena u srčanoj frekvenciji ili ekstrasistolama. Promene u ekstrasistolama u odnosu na početnu vrednost do kraja lečenja nisu ukazivale na značajne razlike između olodaterola 5 mikrograma, 10 mikrograma i placeba.

Spiolto Respimat

Dva randomizovana, dvostruko-slepa ispitivanja u trajanju od 52 nedelje uz primenu leka Spiolto Respimat uključivala su 5162 pacijenata sa HOBP. U zbirnoj analizi broj ispitanika sa promenama koje su korigovane u odnosu na početnu vrednost u QTcF (korekcija po Fridericiju) intervalu od > 30 msec za 40 minuta nakon doziranja 85, 169. i 365. dana, varirajući od 3,1%, 4,7% i 3,6% za grupu koja je primala lek Spiolto Respimat u poređenju sa 4,1%, 4,4% i 3,6% za grupu koja je primala olodaterol d 5 mikrograma i za grupu koja je primala tiotropijum u dozi od 5 mikrograma 3,4%, 2,3% i 4,6%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički razvojni program faze III za lek Spiolto Respimat uključivao je tri randomizovana, dvostruko-slepa ispitivanja:

• dva ponovljena ispitivanja na paralelnim grupama u trajanju od 52 nedelje koja su poredila lek Spiolto Respimat sa tiotropijumom dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (1029 pacijenata je primalo lek Spiolto Respimat) [Ispitivanja 1 i 2]
• jedno ukršteno ispitivanje u trajanju od 6 nedelja koje je upoređivalo lek Spiolto Respimat sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i sa placebom (139 pacijenata je primalo lek Spiolto Respimat) [Ispitivanje 3]

U spomenutim ispitivanjima, komparatorski lekovi, tiotropijum u dozi od 5 mikrograma, olodaterol u dozi od 5 mikrograma i placebo primenjivani su putem Respimat inhalatora.

Karakteristike pacijenata

Većina od 5162 pacijenata uključenih u globalna ispitivanja u trajanju od 52 nedelje [Ispitivanja 1 i 2] bili su muškarci (73%), belci (71%) ili azijske rase (25%), u prosečne starosti 64,0 godina. Prosečni post- bronhodilatatorski FEV1 bio je 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Prosečni odgovor na β-2 agonist bio je 16,6% od početne vrednosti (0,171 L). Pulmološki lekovi dozvoljeni za istovremeno lečenje obuhvatali su inhalacione steroide [47%] i ksantine [10%].

Ispitivanje u trajanju od 6 nedelja [Ispitivanje 3] sprovedeno je u Evropi i Severnoj Americi. Većina od 219 uključenih pacijenata bili su muškarci (59%) i belci (99%), prosečne starosti 61,1 godine. Prosečni post- bronhodilatatorski FEV1 bio je 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Prosečni odgovor na β-2 agonist bio je 15,9% od početne vrednosti (0,193 L). Pulmološki lekovi dozvoljeni za istovremeno lečenje obuhvatali su inhalacione steroide [41%] i ksantine [4%].

Efekti na funkciju pluća

U ispitivanjima u trajanju od 52 nedelje, lek Spiolto Respimat primenjivan jednom dnevno, u jutarnjim satima, omogućio je jasno poboljšanje funkcije pluća u roku od 5 minuta nakon prve doze u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (prosečno povećanje FEV1 od 0,137 L za lek Spiolto Respimat u odnosu na 0,058 L za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma [p < 0,0001] i 0,125 L za olodaterol u dozi od 5 mikrograma [p = 0,16]).

U oba ispitivanja, primećena su značajna poboljšanja u FEV1 PIK0-3h odgovoru i FEV1 odgovoru pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala nakon 24 nedelje (primarni ishodi merenja plućne funkcije) za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (Tabela 1).

Tabela 1 Razlika u FEV1 PIK 0-3h i FEV1 odgovoru pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma nakon 24 nedelja (Ispitivanja 1 i 2)

početna vrednost FEV1 pre lečenja: Ispitivanje 1 = 1,16 L; Ispitivanje 2 = 1,15 L p ≤ 0,0001 za sva poređenja

n = broj pacijenata

Pacijenti sa većim stepenom reverzibiliteta na početku su generalno pokazali bolji bronhodilatatorski odgovor na lek Spiolto Respimat nego pacijenti sa manjim stepenom reverzibiliteta na početku.

Povećani bronhodilatatorski efekti leka Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma održani su tokom perioda lečenja od 52 nedelje. Lek Spiolto Respimat je takođe poboljšao jutarnji i večernji PEFR (stopa vršnog ekspiratornog protoka) u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma, izračunato prema dnevnim merenjima pacijenata.

U ispitivanju koje je trajalo 6 nedelja lek Spiolto Respimat je pokazao značajno veći FEV1 odgovor u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i placebom (p < 0,0001) tokom punog intervala doziranja od 24 sata (Tabela 2).

Tabela 2 Prosečna razlika u FEV1 (L) tokom 3 sata, 12 sati i 24 sata, i razlika u FEV1 (L) pri najmanjoj koncentraciji leka tokom doznog intervala za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i placebom nakon 6 nedelja (Ispitivanje 3)

početna vrednost FEV1 pre lečenja = 1,30 L

1 primarna mera ishoda

p < 0,0001 za sva poređenja n = broj pacijenata

Dispneja

Nakon 24 nedelje (Ispitivanja 1 i 2), srednja vrednost TDI (engl. Transitional Dyspnoea Index) fokalnog skora iznosila je 1,98 jedinica za lek Spiolto Respimat, sa značajnim poboljšanjem u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (srednja vrednost razlike 0,36, p = 0,008) i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (srednja vrednost razlike 0,42, p = 0,002).

Više pacijenata lečenih lekom Spiolto Respimat imalo je klinički značajno poboljšanje TDI fokalnog skora (MCID (engl. Minimum Clinically Important Difference), definisan kao vrednost od najmanje 1 jedinice) u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (54,9% u odnosu na. 50,6%, p = 0,0546) i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (54,9% u odnosu na. 48,2%, p = 0,0026).

Primena lekova za hitno uklanjanje simptoma (Rescue Medication Use)

Pacijenti lečeni lekom Spiolto Respimat primenjivali su manje salbutamola danju i noću za hitno uklanjanje simptoma u poređenju sa pacijentima lečnim tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (prosečna primena salbutamola danju za hitno olakšavanje simptoma: 0,76 slučajeva/dan za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 0,97 slučajeva/dan za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma i 0,87 slučajeva/dan za olodaterol u dozi od 5 mikrograma, p < 0,0001; prosečna primena salbutamola noću za hitno uklanjanje simptoma: 1,24 slučaja/dan za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 1,69 slučajeva/dan za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma i 1,52 slučaja/dan za olodaterol u dozi od 5 mikrograma, p < 0,0001, Ispitivanja 1 i 2).

Globalna ocena pacijenta (engl. Patient Global Rating, PGR)

Pacijenti lečeni lekom Spiolto Respimat izrazili su veće poboljšanje svog respiratornog statusa u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma, mereno prema lestvici Globalne ocene pacijenta (PGR) (Ispitivanja 1 i 2).

Egzacerbacije

Tiotropijum u dozi od 5 mikrograma je prethodno pokazao statistički značajno smanjenje rizika od egzacerbacija HOBP u poređenju sa placebom. Egzacerbacije HOBP su bile uključene kao dodatni ishod merenja u pivotalnim ispitivanjima u trajanju od 52 nedelje (Ispitivanja 1 i 2). U kombinovanoj grupi podataka, procenat pacijenata koji su imali najmanje jednu umerenu/tešku egzacerbaciju HOBP bio je 27,7% za lek Spiolto Respimat, a 28,8% za tiotropijum u dozi od 5 mikrograma (p = 0,39). Ova ispitivanja nisu bila posebno dizajnirana za ocenu efekta lečenja na egzacerbacije HOBP.

U jednom jednogodišnjem randomizovanom, dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom paralelnom kliničkom ispitivanju (Ispitivanje 9), lek Spiolto Respimat je upoređen sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma kod egzacerbacija HOBP-a. Svi respiratorni lekovi osim antiholinergika, dugodelujućih beta- agonista kao i njihovih kombinacija su bili dozvoljeni kao uporedna terapija tj. brzodelujući beta-agonisti,

inhalacioni kortikosteroidi i ksantini. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila godišnja stopa umerenih do teških egzarcebacija HOBP-a (3939 pacijenata je primalo lek Spiolto Respimat, a 3941 pacijent je primao tiotropijum u dozi od 5 mikrograma).

Većina pacijenata su bili muškarci (71,4 %) i bele rase (79,3%). Srednja starost je bila 66,4 godine, srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora je bila 1,187 L (SD 0,381), a 29,4 % pacijenata su imali u anamnezi klinički značajnu kardiovaskularnu bolest.

Umerene do teške egzacerbacije HOBP-a su definisane kao „kompleks događaja/simptoma u donjem respiratornom traktu (povećanje ili novo pojavljivanje) povezanih sa osnovnim HOBP-om, u trajanju od 3 dana ili više, koji zahtevaju propisivanje antibiotika i/ ili sistemskih steroida i/ ili hospitalizaciju”.

Terapija lekom Spiolto Respimat je rezultirala smanjenjem godišnje stope umerenih do teških egzacerbacija HOBP-a za 7% u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (rate ratio (RR) 0,93, 99% interval pouzdanosti (CI), 0,85-1,02, p= 0,0498). Ispitivanje nije dostiglo unapred određen nivo značajnosti studije od p < 0,01.

Kvalitet života povezan sa zdravljem

Primena leka Spiolto Respimat je dovela do poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem, utvrđeno smanjenjem ukupnog rezultata u upitniku St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ). Nakon 24 nedelje (Ispitivanja 1 i 2), došlo je do statistički značajnog poboljšanja prema prosečnom ukupnom rezultatu SGRQ upitnika za lek Spiolto Respimat u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (Tabela 3); poboljšanja su bila uočena u svim domenima SGRQ. Više pacijenata lečenih lekom Spiolto Respimat imalo je klinički značajno poboljšanje prema ukupnom rezultatu SGRQ (MCID, definisan kao smanjenje od najmanje 4 jedinice od početne vrednosti) u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (57,5% u odnosu na 48,7%, p = 0,0001) i olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (57,5% u odnosu na 44,8%, p < 0,0001).

Tabela 3: SGRQ ukupni rezultat nakon 24 nedelje lečenja(Ispitivanja 1 i 2)

n = broj pacijenta

U dva dodatna 12-nedeljna, placebo-kontrolisana klinička ispitivanja (Ispitivanja 7 i 8), ukupni rezultat SGRQ tokom 12 nedelja je takođe bio uključen kao primarni parametar praćenja efikasnosti, kao mera kvaliteta života povezanog sa zdravljem.

U 12-nedeljnom ispitivanju, lek Spiolto Respimat je pokazao poboljšanje u poređenju sa placebom u 12. nedelji u prosečnom ukupnom rezultatu SGRQ (primarni parametar praćenja efikasnosti) od -4,9 (95 % CI:

-6,9, -2,9; p<0,0001) i -4,6 (95% CI: -6,5, -2,6; p<0,0001). U zbirnoj suportivnoj analizi 12-nedeljnog ispitivanja, procenat pacijenata sa klinički značajnim opadanjem u ukupnom rezultatu SGRQ (definisano kao opadanje najmanje 4 jedinice od početne vrednosti) u 12. nedelji je bio veći za lek Spiolto Respimat (52% [206/393]) u poređenju sa 5 mikrograma tiotropijuma (41% [159/384]; odnos izgleda: 1,56 (95 % CI: 1,17,

2,07), p = 0,0022) i placebom (32% [118/370]; odnos izgleda 2,35 (95% CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Inspiratorni kapacitet, nelagodnost pri disanju i izdržljivost prilikom vežbanja

Efekat leka Spiolto Respimat na inspiratorni kapacitet, osećaj nelagodnosti pri disanju i izdržljivost prilikom vežbanja koja je ograničena simptomima, ispitivan je u tri randomizovana, dvostruko-slepa ispitivanja na pacijentima sa HOBP:

• dva ponovljena, ukrštena ispitivanja u trajanju od 6 nedelja koja su poredila lek Spiolto Respimat sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma, olodaterolom u dozi od 5 mikrograma i placebom tokom stalne aktivne vožnje bicikla (450 ispitanika je uzimalo lek Spiolto Respimat) [Ispitivanja 4 i 5]
• jedno ispitivanje na paralelnim grupama u trajanju od 12 nedelja koje je poredilo lek Spiolto Respimat sa placebom tokom stalne aktivne vožnje bicikla (139 ispitanika je uzimalo lek Spiolto Respimat) i stalnog brzog hodanja (podgrupa pacijenata) [Ispitivanje 6]

Lek Spiolto Respimat je značajno poboljšao inspiratorni kapacitet pri odmoru dva sata nakon doziranja u poređenju sa tiotropijumom u dozi od 5 mikrograma (0,114 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,088 L, p = 0,0005, Ispitivanje 5), olodaterolom u dozi od 5 mikrograma (0,119 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,080 L, p = 0,0015,

Ispitivanje 5) i placebom (0,244 L, p < 0,0001, Ispitivanje 4; 0,265 L, p < 0,0001, Ispitivanje 5) nakon 6 nedelja.

U ispitivanjima 4 i 5, lek Spiolto Respimat je značajno poboljšao vreme izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa placebom nakon 6 nedelja (Ispitivanje 4: geometrijska srednja vrednost vremena izdržljivosti iznosi 454 sekunde za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 375 sekundi za placebo (poboljšanje od 20,9 %, p < 0,0001); Ispitivanje 5: geometrijska srednja vrednost vremena izdržljivosti od 466 sekundi za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 411 sekundi za placebo (poboljšanje od 13,4%, p < 0,0001).

U ispitivanju 6, lek Spiolto Respimat je značajno poboljšao vreme izdržljivosti tokom kontinuirane aktivne vožnje bicikla u poređenju sa placebom nakon 12 nedelja (geometrijsko vreme izdržljivosti od 528 sekundi za lek Spiolto Respimat u poređenju sa 464 sekunde za placebo (poboljšanje od 13,8%, p = 0,021).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Spiolto Respimat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) u skladu sa odlukom o izuzecima (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

• Opšti uvod

Kada su tiotropijum i olodaterol primenjivani u kombinaciji, inhalacionim putem, farmakokinetički parametri za svaku supstancu su bili slični onim koji su primećeni pri monoterapiji.

Tiotropijum i olodaterol pokazuju linearnu farmakokinetiku u terapijskom rasponu. Uz primenu inhalacijom jednom dnevno, ravnotežno stanje tiotropijuma se postiže do 7. dana. Ravnotežno stanje olodaterola se postiže nakon inhalacije jednom dnevno tokom 8 dana, a akumulacija je do 1,8 puta veća u poređenju sa jednokratnom dozom.

• Opšta svojstva aktivne supstance nakon primene leka

Resorpcija

Tiotropijum: Podaci o urinarnoj ekskreciji ukazuju da kod mladih zdravih dobrovoljaca oko 33% inhalirane doze putem RESPIMAT inhalatora dolazi u sistemsku cirkulaciju. Apsolutna bioraspoloživost iz oralno primenjenih rastvora je bila 2-3%. Maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi primećene su 5-7 minuta nakon inhalacije putem RESPIMAT inhalatora.

Olodaterol: Kod zdravih dobrovoljaca apsolutna bioraspoloživost olodaterola nakon inhalacije je procenjena na oko 30%, dok je apsolutna bioraspoloživost bila ispod 1% kada je primenjivana u obliku rastvora za

oralnu primenu. Maksimalne koncentracije olodaterola u plazmi se generalno postižu u roku od 10 do 20 minuta nakon inhalacije leka putem RESPIMAT inhalatora.

Distribucija

72% tiotropijuma se vezuje za proteine plazme, a volumen distribucije iznosi 32 L/kg. Ispitivanja na pacovima pokazuju da tiotropijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u značajnoj meri.

Približno 60% olodaterola se vezuje za proteine plazme u oko, a volumen distribucije iznosi 1110 L. Olodaterol je supstrat za P-gp, OAT1, OAT3 i OCT1 transportere. Olodaterol nije supstrat za sledeće transportere: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 i OCT3.

Biotransformacija

Tiotropijum: stepen metabolizma je mali. To potvrđuje nalaz da se 74 % intravenski primenjene doze izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Estar tiotropijuma neenzimski se cepa u alkoholni (N-metilskopin) i kiselinski deo (ditienilglikolna kiselina) koji se ne vezuju za muskarinske receptore. In vitro testovi sa mikrozomima jetre i hepatocitima kod ljudi pokazuju da se jedan deo leka (< 20% intravenski primenjene doze) metaboliše oksidacijom koja zavisi od citohroma P450 (CYP) 2D6 i 3A4 i kasnije glutationskom konjugacijom nastaje niz metabolita II faze.

Olodaterol se u značajnoj meri metaboliše direktnom glukuronidacijom i O-demetilacijom u metoksi delu nakon čega sledi konjugacija. Od šest identifikovanih metabolita, samo se nekonjugovani proizvod demetilacije vezuje za beta -2 receptore; međutim, taj metabolit se ne može otkriti u plazmi nakon hronične inhalacije preporučene terapijske doze ili doza koje su do 4 puta veće. Citohromski P450 izozimi CYP2C9 i CYP2C8 su, uz zanemarljivi udeo CYP3A4, uključeni u O-demetilaciju olodaterola, dok je pokazano da su izoforme uridin difosfat glikozil transferaze, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9, uključene u stvaranje olodaterol glukuronida.

Eliminacija

Tiotropijum:Ukupni klirens kod zdravih dobrovoljaca je 880 mL/min. Nakon intravenske primene tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromenjen u urinu (74 %). Nakon inhalacije od strane pacijenata sa HOBP pa do postizanja ravnotežnog stanja, urinom se izlučuje 18,6 % doze, a ostatak koji je uglavnom u obliku neresorbovanog leka u crevima, iz tela se izlučuje fecesom. Renalni klirens tiotropijuma prelazi stopu glomerularne filtracije, ukazujući na aktivnu sekreciju u urinu. Efektivno poluvreme eliminacije tiotropijuma nakon inhalacije varira između 27 i 45 sati kod pacijenata sa HOBP.

Olodaterol: Ukupni klirens olodaterola kod zdravih dobrovoljaca iznosi 872 mL/min, a renalni klirens 173 mL/min. Nakon intravenske primene olodaterola označenog sa [14C], 38% radioaktivne doze se pojavilo u urinu, a 53% u fecesu. Količina nepromenjenog olodaterola prisutnog u urinu nakon intravenske primene iznosila je 19%. Nakon oralne primene, samo 9% radioaktivnosti (0,7% nepromenjenog olodaterola) detektovano je u urinu, dok se najveći deo pojavio u fecesu (84%). Više od 90% doze izlučeno je u roku od 6 dana nakon intravenske primene, a 5 dana nakon oralne primene. Nakon inhalacije, izlučivanje olodaterola u nepromenjenom obliku u urinu unutar intervala doziranja kod zdravih dobrovoljaca pri stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 5-7% doze. Koncentracije olodaterola u plazmi nakon inhalacije padale su na multifazni način s terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 45 sati.

• Karakteristike pacijenata

Tiotropijum: Kao što se očekuje za sve lekove koji se uglavnom izlučuju putem bubrega, bubrežni klirens tiotropijuma se smanjuje sa povećanjem starosne dobi, od 347 mL/min kod pacijenata sa HOBP mlađih od 65 godina do 275 mL/min kod pacijenata sa HOBP starosti od 65 godina i starijih. Ovo nije rezultiralo odgovarajućim povećanjem vrednosti PIK0-6,ss ili Cmax,.ss.

Olodaterol: Farmakokinetička metaanaliza koja koristi podatke iz dva kontrolisana klinička ispitivanja koja su uključivala 405 pacijenata sa HOBP i 296 pacijenata sa astmom je pokazala da prilagođavanje doze nije potrebno usled uticaja starosti, pola i telesne mase na sistemsku izloženost olodaterolu.

Rasa

Olodaterol: Poređenjem farmakokinetičkih podataka unutar i među ispitivanjima sa olodaterolom je otkriven trend ka većoj sistemskoj izloženosti kod Japanaca i drugih pripadnika azijske rase nego kod belaca.

Nije bilo bezbednosnih pitanja u kliničkim ispitivanjima sa olodaterolom kod belaca i azijske rase u trajanju do jedne godine sa olodaterol Respimatom pri dozama dvostruko većim od preporučene terapijske doze.

Insuficijencija bubrega

Tiotropijum: Nakon primene tiotropijuma jednom dnevno inhalacionim putem do postizanja ravnotežnog stanja kod pacijenata sa HOBP, pri blagom oštećenju funkcije bubrega (CLCR 50 - 80 mL/min) došlo je do neznatno veće vrednosti PIK0-6,ss (između 1,8 i 30% veći) i sličnih vrednosti Cmax,ss u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CLCR > 80 mL/min). Kod pacijenata koji imaju umereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), koncentracije tiotropijuma u plazmi nakon intravenske primene dovele su do dvostruko veće ukupne izloženosti (82 % povećanje vrednosti PIK0-4h i 52 % povećanje vrednosti Cmax), u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, što je potvrđeno zapažanjima nakon inhalacije suvog praška.

Olodaterol: Nije primećeno kliničko značajno povećanje sistemske izloženosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Tiotropijum: Ne očekuje se da će insuficijencija jetre imati značajniji uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se većinom eliminiše putem bubrega (74 % kod zdravih mladih dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cepanjem estra u farmakološki neaktivne proizvode.

Olodaterol: Nisu dokazane razlike u eliminaciji olodaterola, niti se vezivanje za proteine razlikovalo između grupe ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre i kontrolne grupe sa zdravim ispitanicima. Nije sprovedeno ispitivanje osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Tiotropijum + olodaterol

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima sa kombinacijom tiotropijum/olodaterol primećeni su samo pri izloženosti koja se smatra dovoljno velikom da prelazi maksimalnu izloženost kod ljudi ukazujući na mali značaj u kliničkoj primeni.

Tiotropijum

Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu otkrila poseban rizik za ljude.

Štetni efekti na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj mogli su biti pokazani samo pri dozama toksičnim za ženku. Tiotropijum-bromid nije pokazao teratogeno delovanje na pacovima i kunićima. Respiratorne (iritacija) i urogenitalne (prostatitis) promene i reproduktivna toksičnost zabeleženi su pri lokalnoj ili sistemskoj izloženosti koja je bila više nego petostruko veća od terapijske.

Olodaterol

Ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu otkrila poseban rizik za ljude. Primećena je povećana incidenca lejomioma mezovarijuma kod pacova i lejomioma uterusa i lejomiosarkoma kod ženki miševa. Ovo se smatra klasnim efektom koji je primećen kod glodara nakon dugotrajne izloženosti velikim dozama beta -2 agonista. Do danas, beta-2 agonisti nisu povezivani sa kancerom kod ljudi.

Kod pacova se nisu pojavili teratogeni efekti nakon inhalacije pri dozama od 1054 mikrograma/kg/dan (> 2600 puta veće od izloženosti kod ljudi (PIK(0-24h)) pri dozi od 5 mikrograma). Kod gravidnih novozelandskih belih (NZW) kunića, inhalaciona doza od 2489 mikrograma/kg/dan (oko 7130 puta veće od izloženosti kod ljudi pri 5 mikrograma na osnovu PIK(0-24h)) olodaterola pokazala je fetalnu toksičnost koja je karakterističan

ishod beta-adrenoceptorske stimulacije; ovo je uključivalo fragmentne osifikacije, kratke/krive kosti, delimično otvoreno oko, rascep nepca, kardiovaskularne nepravilnosti. Nije došlo do značajnih efekata pri inhalacionoj dozi od 974 mikrograma/kg/dan (oko 1353 puta veće od doze 5 mikrograma na osnovu PIK(0-

24h)).

benzalkonijum-hlorid, dinatrijum-edetat, voda, prečišćena,

hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanje pH)

Nije relevantno.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 3 meseca.

Ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje je uložak koji se sastoji od plastičnog kontejnera (polietilen/polipropilen) zapremine 4,5 mL, koji je zatvoren sa polipropilenskom kapicom sa integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje, u aluminijumskom cilindru. Jedan uložak sadrži 4 mL rastvora za inhalaciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan uložak sa rastvorom za inhalaciju, jedan Respimat inhalator koji obezbeđuje 60 potisaka (30 terapijskih doza) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Spiolto Respimat sadrži dve aktivne supstance, olodaterol i tiotropijum-bromid, koje pripadaju grupi lekova koji se nazivaju bronhodilatatori dugog dejstva. Tiotropijum-bromid pripada podgrupi antiholinergika; olodaterol pripada podgrupi beta-2 adrenergičkih agonista dugog dejstva.

Za šta se Spiolto Respimat koristi

Lek Spiolto Respimat olakšava disanje odraslim osobama sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP). HOBP je dugotrajna bolest pluća koja izaziva nedostatak vazduha i kašalj. HOBP je opšti izraz koji uključuje i hronični bronhitis i emfizem.

Lek Spiolto Respimat pomaže da se Vaši disajni putevi otvore i olakšava da udahnete, a potom izdahnete vazduh iz pluća. Redovna upotreba leka Spiolto Respimat može da ublaži simptom nedostatka vazduha koji je povezan sa Vašom bolešću i pomoći će da se uticaj bolesti na Vaš svakodnevni život svede na najmanju moguću meru.

Budući da je HOBP dugotrajna bolest, potrebno je da uzimate Spiolto Respimat svakoga dana, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ili druge simptome HOBP.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na olodaterol ili tiotropijum-bromid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko ste alergični na atropin ili slične supstance, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Spiolto Respimat:

• ako imate astmu (ne smete primenjivati lek Spiolto Respimat u lečenju astme);
• ako imate srčano oboljenje;
• ako imate visok krvni pritisak;
• ako imate epilepsiju;
• ako imate problem sa štitastom žlezdom koji se naziva tireotoksikoza;
• ako imate neuobičajeno proširenje arterije koje se naziva aneurizma;
• ako imate dijabetes (šećernu bolest);
• ako imate teško oboljenje jetre;
• ako imate oboljenje bubrega;
• ako planirate da se podvrgnete nekoj hirurškoj intervenciji;
• ako imate problem sa okom koji se naziva glaukom uskog ugla;
• ako imate problema sa prostatom ili tegobe pri mokrenju.

Tokom terapije lekom Spiolto Respimat

• Prestanite da koristite ovaj lek i odmah obavestite Vašeg lekara ako osetite stezanje u grudima, kašalj, zviždanje u grudima ili ako počnete da ostajete bez daha neposredno nakon primene ovog leka. To mogu da budu znaci stanja koje se naziva bronhospazam (vidite odeljak 4).
• Ako Vam se disanje pogorša, ili ako Vam se razvije osip, otok ili svrab neposredno nakon upotrebe

Vašeg inhalatora, prestanite da ga koristite i odmah obavestite Vašeg lekara (vidite odeljak 4).

• Ako osetite bilo koje neželjeno dejstvo koje utiče na Vaše srce (ubrzan puls, povišeni krvni pritisak i/ili pojačanje simptoma kao što je bol u grudima), odmah obavestite Vašeg lekara (vidite odeljak 4).
• Ako mišići počnu da Vam se grče (mišićni spazmi), ako osetite mišićnu slabost, ili Vam se poremeti srčani ritam, obratite se Vašem lekaru jer to mogu da budu znaci smanjene koncentracije kalijuma u krvi (vidite odeljak 4).

Kada koristite lek Spiolto Respimat, pazite da Vam sprej ne dođe u kontakt sa očima. Ovo može dovesti do osećaja bola ili nelagodnosti u očima, zamućenog vida, da vidite oreol oko izvora svetlosti ili obojene slike povezane sa crvenilom očiju (tj. glaukom uskog ugla). Simptomi na nivou oka mogu da budu praćeni glavoboljom, mučninom ili povraćanjem. Operite oči toplom vodom, prekinite primenu leka Spiolto Respimat i odmah se obratite lekaru za savet.

Lek Spiolto Respimat je indikovan kao terapija održavanja za Vašu hroničnu opstruktivnu bolest pluća.

Ne treba ga koristiti za lečenje iznenadnih napada nedostatka vazduha ili zviždanja u grudima.

Nemojte koristiti lek Spiolto Respimat sa drugim lekovima koji sadrže dugodelujuće beta-adrenergičke agoniste kao što su salmeterol ili formoterol.

Ako redovno uzimate određene lekove koji sadrže kratkodelujuće beta-adrenergičke agense kao što je salbutamol, nastavite da ih koristite, ali samo za ublažavanje akutnih simptoma poput nedostatka vazduha.

Suva usta, koja su primećena kod lečenja antiholinergičkim lekovima, mogu pri dugotrajnoj primeni da imaju za posledicu stvaranje zubnog karijesa. Stoga, molimo, ne zaboravite da obratite pažnju na oralnu higijenu.

Nemojte primenjivati lek Spiolto Respimat više od jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Lek Spiolto Respimat ne treba primenjivati kod dece, ni adolescenata (mlađih od 18 godina). Drugi lekovi i lek Spiolto Respimat

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da Vašeg lekara obavestite ako uzimate:

• bilo koje lekove koji mogu biti slični leku Spiolto Respimat (sadrže slične aktivne supstance, kao što su antiholinergički lekovi ili beta-adrenergički lekovi). U tom slučaju verovatnije je da će se kod Vas pojaviti neželjena dejstva;
• lekove koji se nazivaju beta-blokatori koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska ili druge probleme sa srcem (kao što je propranolol) ili za problem sa očima koji se naziva glaukom (kao što je timolol). Svi oni mogu da oslabe dejstvo leka Spiolto Respimat;
• lekove koji snižavaju koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi. U njih spadaju:
• steroidi (npr. prednizolon),
• diuretici (lekovi koji se koriste za izbacivanje viška tečnosti iz organizma),
• lekovi za lečenje problema sa disanjem (kao što je teofilin).

Ako koristite ove lekove uz Spiolto Respimat, mogu se razviti simptomi kao što su mišićni spazmi (grčevi), mišićna slabost ili poremećaj srčanog ritma;

• lekove koji se nazivaju triciklični antidepresivi ili inhibitori monoaminooksidaze (MAO) (kao što su

selegilin ili moklobemid), koji se koriste u terapiji neuroloških ili psihijatrijskih poremećaja kao što su Parkinsonova bolest ili depresija; upotreba ovih lekova će povećati verovatnoću da se kod Vas pojave neželjena dejstva koja utiču na Vaše srce.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne smete uzimati ovaj lek, osim ako Vam ga Vaš lekar posebno propiše.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o uticajima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ukoliko osetite vrtoglavicu ili zamućeni vid kada koristite lek Spiolto Respimat, nemojte upravljati vozilima, niti rukovati mašinama i nemojte koristiti alate.

Lek Spiolto Respimat sadrži benzalkonijum hlorid

Ovaj lek sadrži 0,0011 mg benzalkonijum hlorida u svakom potisku.

Benzalkonijum hlorid može prouzrokovati zviždanje u grudima i poteškoće sa disanjem (bronhospazam), naročito ako imate astmu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Spiolto Respimat se koristi isključivo za inhalacionu primenu.

Doziranje

Preporučena doza je:

Lek Spiolto Respimat je delotvoran punih 24 sata, tako da lek Spiolto Respimat treba da primenjujete samo JEDNOM DNEVNO, ako je moguće, uvek u isto doba dana. Svaki put kada primenjujete lek udahnite DVA POTISKA.

Budući da je HOBP dugotrajna bolest, koristite lek Spiolto Respimat svakoga dana, a ne samo kada imate probleme sa disanjem. Ne smete uzimati dozu veću od preporučene doze.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Spiolto Respimat nije pogodan za primenu u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina).

Proverite da li znate da pravilno koristite Spiolto Respimat inhalator. Uputstvo za upotrebu Spiolto Respimat inhalatora se nalazi na kraju ovog uputstva.

Ako ste primenili više leka Spiolto Respimat nego što treba

Možda ćete biti u većem riziku od pojave neželjenih dejstava kao što su suva usta, otežano pražnjenje creva, tegobe sa pražnjenjem bešike, zamućeni vid, bol u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, brži ili nepravilni otkucaji srca ili osećaj lupanja srca, vrtoglavica, nervoza, problemi sa spavanjem, uznemirenost, glavobolja, drhtanje, grčevi mišića, mučnina, umor, malaksalost, smanjena koncentracija kalijuma u krvi (što može izazvati simptome grčeva u mišićima, slabost mišića ili poremećen srčani ritam), povećana koncentracija šećera u krvi, ili preterana količina kiseline u krvi (što može izazvati simptome mučnine, povraćanja, slabosti, grčeve mišića i ubrzano disanje).

Ako ste zaboravili da primenite lek Spiolto Respimat

Ako zaboravite da uzmete dozu, samo uzmite narednu dozu sutradan u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Spiolto Respimat

Pre nego što prestanete da primenjujete lek Spiolto Respimat, morate se obratiti svom lekaru ili farmaceutu. Ako prestanete da primenjujete lek Spiolto Respimat, znakovi i simptomi HOBP se mogu pogoršati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se bilo koje od sledećih neželjenih dejstava javi, molimo Vas prekinite sa upotrebom ovog leka i odmah se obratite Vašem lekaru.

• Trenutne alergijske reakcije izazvane lekom Spiolto Respimat su retke (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Ove reakcije se mogu dogoditi pojedinačno ili kao deo ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) nakon primene leka Spiolto Respimat. Ovo uključuje osip, koprivnjaču (urtikarija), oticanje usta i lica, iznenadne tegobe sa disanjem (angioneurotski edem) ili druge reakcije preosetljivosti (kao što je iznenadno sniženje krvnog pritiska ili vrtoglavica).
• Kao i sa svim lekovima koji se primenjuju inhalacijom, stezanje u grudima udruženo sa kašljanjem, zviždanjem u grudima ili gubitkom daha, može se javiti odmah nakon inhalacije (paradoksalni bronhospazam).Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.
• Viđenje krugova (oreola) oko izvora svetlosti ili obojene slike u kombinaciji sa crvenilom očiju (glaukom). Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.
• Blokada creva ili odsustvo crevnih pokreta (opstrukcija creva, uključujući paralitički ileus). Učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Druga moguća neželjena dejstva:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• ubrzan rad srca (tahikardija)
• vrtoglavica
• glavobolja
• kašalj
• promuklost (disfonija)
• suva usta

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• nepravilni otkucaji srca (atrijalna fibrilacija)
• ubrzani otkucaji srca (supraventrikularna tahikardija)
• osećaj lupanja srca (palpitacije)
• visok krvni pritisak (hipertenzija)
• otežano pražnjenje bešike (retencija urina)
• infekcije mokraćnih puteva (urinarnog trakta)
• bolno mokrenje (dizurija)
• zapaljenje grla (faringitis)
• zapaljenje grkljanja (laringitis)
• zapaljenje desni (gingivitis)
• zapaljenje sluzokože usne duplje (stomatitis)
• gljivična infekcija usne duplje i grla (orofaringealna kandidijaza)
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• zamućeni vid
• stezanje u grudima,praćeno sa kašljanjem, zviždanjem u grudima ili nedostatkom vazduha odmah nakon inhalacije (bronhospazam)
• konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• mučnina
• svrab (pruritus)
• bolovi u zglobovima (artralgija)
• oticanje zglobova
• bolovi u leđima.

Nije poznata učestalost (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka)

• povećanje izmerenog očnog pritiska
• zapaljenje grla i nosnih puteva (nazofaringitis)
• zapaljenje sinusa (sinuzitis)
• otežano gutanje (disfagija)
• zapaljenje jezika (glositis)
• gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest)
• zubni karijes
• infekcije ili čirevi (ulceracije) kože
• suva koža
• značajno smanjenje telesne tečnosti (dehidratacija)

Može se desiti da osetite i neželjena dejstva za koja se zna da se javljaju sa nekim lekovima koji se primenjuju kod problema sa disanjem, a deluju slično kao i lek Spiolto Respimat (beta-adrenergički agensi). To mogu biti nepravilni otkucaji srca, bol u grudima, nizak krvni pritisak, drhtavica, nervoza, grčevi u mišićima, umor, malaksalost, smanjena koncentracija kalijuma u krvi (što može da izazove simptome kao što su grčevi u mišićima, mišićna slabost ili nepravilan srčani ritam) povećana koncentracija šećera u krvi ili prekomerni sadržaj kiseline u Vašoj krvi (što može da izazove simptome kao što su mučnina, povraćanje, slabost, grčevi u mišićima i ubrzano disanje).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Spiolto Respimat posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na etiketi inhalatroa. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 3 meseca.

Spiolto Respimat inhalator treba baciti najkasnije 3 meseca nakon prve upotrebe. Ne zamrzavati.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su olodaterol i tiotropijum.

Jedan potisak oslobodi 2,5 mikrograma olodaterola (u obliku olodaterol-hidrohlorida) i 2,5 mikrograma tiotropijuma (u obliku tiotropijum-bromid, monohidrata).

Oslobođena doza je doza koja je dostupna pacijentu pošto prođe kroz usnik.

• Pomoćne supstance: benzalkonijum-hlorid; dinatrijum-edetat; voda, prečišćena i hlorovodična kiselina 1M (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Spiolto Respimat i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je uložak koji se sastoji od plastičnog kontejnera (polietilen/polipropilen) zapremine 4,5 mL, koji je zatvoren sa polipropilenskom kapicom sa integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje, u aluminijumskom cilindru. Jedan uložak sadrži 4 mL rastvora za inhalaciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan uložak sa rastvorom za inhalaciju, jedan Respimat inhalator koji obezbeđuje 60 potisaka (30 terapijskih doza) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođač:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00097-21-001 od 11.01.2022.

Spiolto Respimat Uputstvo za upotrebu

Uvod

Pročitajte ovo Uputstvo za upotrebu pre nego što počnete primenjivati lek Spiolto Respimat. Respimat je inhalator koji generiše sprej za udisanje.

Ovaj inhalator se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja, primenjujte DVA POTISKA.

• Ako lek Spiolto Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan potisak prema zemlji.
• Ako lek Spiolto Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4 do 6 navedene u delu "Priprema za prvu upotrebu", dok se ne vidi oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.
• Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.

Kako da održavate Vaš lek Spiolto Respimat

Čistite usnik, uključujući i metalni deo unutar usnika, vlažnom krpom ili maramicom, najmanje jednom nedeljno.

Manja promena boje usnika ne utiče na osobine Vašeg Spiolto Respimat inhalatora.

Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji deo Vašeg Spiolto Respimat inhalatora vlažnom krpom.

Kada da uzmete novi lek Spiolto Respimat

• Vaš Spiolto Respimat inhalator sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza) ako se primenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).
• Indikator doze pokazuje približno koliko leka je preostalo.
• Kada indikator doze do crvenog dela na skali, tada je potrebno da uzmete novi recept; ostalo Vam je leka za još otprilike 7 dana (14 potisaka).
• Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dela na skali, Spiolto Respimat inhalator se automatski zaključava – nijedna doza se ne može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može okretati.
• Lek Spiolto Respimat se mora baciti nakon tri meseca od kada ste ga pripremili za prvu primenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije uopšte korišćen.

Priprema za prvu upotrebu

Svakodnevna upotreba

Odgovori na česta pitanja

Teško je dovoljno duboko postaviti uložak.

Da li ste slučajno okrenuli providnu osnovu pre nego što ste postavili uložak? Otvorite pokopac, pritisnite dugme za oslobađanje doze, zatim postavite uložak.

Da li ste prvo postavili široki kraj uloška? Postavite prvo uski kraj uloška.

Ne mogu da pritisnem dugme za oslobađanje doze.

Da li ste okrenuli providnu osnovu? Ako niste, okrećite providnu osnovu u neprekidnom pokretu, dok ne klikne (pola kruga).

Pokazuje li indikator doze leka Spiolto Respimat nulu na skali? Spiolto Respimat inhalator se zaključava nakon 60 potisaka (30 terapijskih doza). Pripremite i koristite Vaš novi Spiolto Respimat inhalator.

Ne mogu da okrenem providnu osnovu.

Da li ste već okrenuli providnu osnovu?

Ako je providna osnova već okrenuta, sledite korake "OTVORITE" i "PRITISNITE" u delu "Svakodnevna upotreba" kako biste dobili lek.

Pokazuje li indikator doze Spiolto Respimata nulu na skali? Spiolto Respimat inhalator se zaključava nakon 60 potisaka (30 terapijskih doza). Pripremite i koristite svoj novi Spiolto Respimat inhalator.

Indikator doze na Spiolto Respimat inhalator u prebrzo dolazi do nule.

Da li ste koristili lek Spiolto Respimat prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno)? Lek Spiolto Respimat će trajati 30 dana ako se primenjuju dva potiska jednom dnevno.

Da li ste okrenuli providnu osnovu pre nego što ste postavili uložak? Indikator doze broji svaki okret providne osnove, bez obzira da li je uložak postavljen ili ne.

Da li ste često ispuštali sprej u vazduh kako biste proverili da li Spiolto Respimat inhalator radi? Kada jednom pripremite lek Spiolto Respimat za primenu, više nije potrebno ispuštati sprej, ako se svakodnevno upotrebljava.

Jeste li stavili uložak u korišćeni Spiolto Respimat inhalator? Uvek stavite novi uložak u NOVI Spiolto Respimat inhalator.

Moj lek Spiolto Respimat automatski ispušta sprej.

Da li je poklopac bio otvoren kada ste okretali providnu osnovu? Zatvorite poklopac, zatim okrenite providnu osnovu.

Da li ste pritisnuli dugme za oslobađanje doze kada ste okretali providnu osnovu? Zatvorite poklopac tako da dugme za oslobađanje doze bude pokriveno, zatim okrenite providnu osnovu.

Da li ste prestali da okrećete providnu osnovu pre nego što ste čuli klik? Okrećite providnu osnovu u neprekidnom pokretu, dok ne klikne (pola kruga).

Moj lek Spiolto Respimat ne ispušta sprej.

Da li ste postavili uložak? Ako niste, postavite uložak.

Da li ste ponovili faze OKREĆITE, OTVORITE, PRITISNITE manje od tri puta nakon postavljanja uloška? Ponovite faze OKREĆITE, OTVORITE, PRITISNITE tri puta nakon postavljanja uloška, kako je pokazano u koracima 4 do 6 pod "Priprema za prvu upotrebu".

Da li indikator doze pokazuje 0 na skali leka Spiolto Respimat? Ako indikator doze pokazuje 0, iskoristili ste sav lek i inhalator je zaključan.

Nakon što ste pripremili lek Spiolto Respimat, ne skidajte providnu osnovu ili uložak. Uvek postavite novi uložak u NOVI Spiolto Respimat inhalator.