Ryeqo® 40mg+1mg+0.5mg film tableta

Lek Ryeqo je indikovan za lečenje umerenih do teških simptoma fibroida uterusa, kod odraslih žena u reproduktivnom periodu.

Doziranje

Potrebno je jednu tabletu leka Ryeqo uzimati jednom dnevno, približno u isto vreme, sa ili bez hrane. Tablete treba uzeti sa malo tečnosti prema potrebi (videti odeljak 5.2).

Kod pacijentkinja sa faktorima rizika za osteoporozu ili gubitak koštane mase, preporučuje se dvoenergetska rendgenska apsorpciometrija (engl. dual X-ray absorptiometry, DXA) pre početka lečenja lekom Ryeqo (videti odeljak 4.4).

Kada se započinje lečenje, prvu tabletu je potrebno uzeti u prvih 5 dana od početka menstrualnog krvarenja. Ako je lečenje započeto nekog drugog dana menstrualnog ciklusa, na početku može doći do neredovnog i/ili obilnog krvarenja.

Pre uzimanja leka Ryeqo mora se isključiti trudnoća.

Lek Ryeqo se može uzimati bez prekida. Prekid lečenja treba razmotriti kada pacijentkinja uđe u menopauzu, jer je poznato da po nastupanju menopauze dolazi do regresije fibroida uterusa.

Preporučuje se snimanje DXA metodom nakon 1 godine lečenja (videti odeljak 4.4). Kontraceptivna svojstva leka Ryeqo

Pre početka lečenja treba prekinuti bilo koju hormonsku kontracepciju, jer je istovremena primena hormonskih kontraceptiva kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nehormonske metode kontracepcije moraju se primenjivati tokom najmanje 1 meseca od započinjanja lečenja.

Nakon najmanje mesec dana upotrebe leka, lek Ryeqo inhibira ovulaciju kod žena koje uzimaju preporučenu dozu i obezbeđuje odgovarajuću kontracepciju.

Žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prekida lečenja. Zbog toga se pre prekida lečenja mora razgovarati sa pacijentkinjom o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida lečenja započeti sa primenom alternativne metode kontracepcije (videti odeljak 4.4).

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, potrebno je lek uzeti što je moguće pre i zatim nastaviti sa uzimanjem leka sledećeg dana u uobičajeno vreme.

Ukoliko se propuste doze tokom 2 ili više uzastopnih dana, mora se primenjivati nehormonska metoda kontracepcije tokom sledećih 7 dana lečenja (videti odeljak 4.6).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Primena leka Ryeqo kod starije populacije nije relevantna za ovu indikaciju.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Lek Ryeqo je kontraindikovan kod žena sa teškom bolešću jetre, ako se vrednosti funkcije jetre nisu vratile na normalne (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Primena leka Ryeqo nije relevantna kod dece mlađe od 18 godina za indikaciju lečenja umerenih do teških simptoma fibroida materice kod odraslih žena u reproduktivnom periodu.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Ryeqo se može uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba uzeti sa malo tečnosti prema potrebi.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu/supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Venski tromboembolijski poremećaj, prethodni ili postojeći (npr. duboka venska tromboza, plućna embolija).
• Arterijska tromboembolijska kardiovaskularna bolest, prethodna ili postojeća (npr. infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj, ishemijska bolest srca).
• Potvrđeni trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C, nedostatak proteina S ili nedostatak antitrombina ili rezistencija na aktivirani protein C (APC), uključujući faktor V Leiden (videti odeljak 4.4).
• Potvrđena osteoporoza.
• Glavobolje sa fokalnim neurološkim simptomima ili migrene sa aurom (videti odeljak 4.4).
• Potvrđene ili sumnja na malignitete osetljive na polne steroide (npr. polnih organa ili dojki).
• Prisustvo ili tumor jetre (benignih ili malignih) u anamnezi (videti odeljak 4.4).
• Prisustvo ili teške bolesti jetre u anamnezi sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalne.
• Trudnoća ili sumnja na trudnoću i dojenje (videti odeljak 4.6).
• Genitalno krvarenje nepoznate etiologije.
• Istovremena primena hormonskih kontraceptiva.

Lek Ryeqo se sme propisati samo nakon pažljivo utvrđene dijagnoze. Medicinski pregled/savetovanje

Pre početka ili ponovnog uvođenja leka Ryeqo mora se uzeti celokupna anamneza (uključujući porodičnu anamnezu). Potrebno je izmeriti krvni pritisak i napraviti fizikalni pregled, rukovodeći se kontraindikacijama (videti odeljak 4.3) i upozorenjima pri upotrebi (videti odeljak 4.4). Tokom lečenja obavezno je sprovođenje redovnih pregleda prema standardnoj kliničkoj praksi.

Pre početka primene leka Ryeqo treba prekinuti upotrebu bilo koje hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.3). Nehormonske metode kontracepcije moraju se primenjivati tokom najmanje jednog meseca od početka lečenja. Pre prve primene ili ponovnog uvođenja leka Ryeqo mora se isključiti trudnoća.

Rizik za nastanak tromboembolijskih poremećaja

Primena lekova koji sadrže estrogen i progestagen povećava rizik od arterijske ili venske tromboembolije (ATE ili VTE) u poređenju sa rizikom kada se ne primenjuju.

Rizik od ATE/VTE sa lekom Ryeqo nije ustanovljen. Lek Ryeqo sadrži niže doze estrogena i progestagena od doza primenjenih u kombinovanim hormonskim kontraceptivima, koje se daju u kombinaciji sa relugoliksom, antagonistom receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) koji suprimira produkciju estrogena i progesterona u jajnicima. Vrednosti estradiola tokom terapije lekom Ryeqo su u granicama zapaženim tokom rane folikularne faze menstrualnog ciklusa (videti odeljak 5.1).

Ako se pojavi ATE/VTE, lečenje se odmah mora prekinuti. Lek Ryeqo je kontraindikovan kod žena sa prethodnom ili postojećom venskom ili arterijskom tromboembolijskom bolešću (videti odeljak 4.3).

Faktori rizika za vensku tromboemboliju (VTE)

Rizik za venske tromboembolijske komplikacije kod žena koje koriste lek sa estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni faktori rizika, posebno ako postoji više njih (videti tablelu 1. u nastavku).

Tabela 1. Faktori rizika za VTE

Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, posebno u periodu od 6 nedelja puerperijuma (za informacije o „Trudnoći i dojenju” videti odeljak 4.6).

Simptomi VTE (duboke venske tromboze i plućne embolije)

U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju lek Ryeqo.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

• unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi;
• bol ili osetljivost noge koja se može osećati samo pri stajanju ili hodanju;
• povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promenu boje kože na nozi.

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

• iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja;
• iznenadni kašalj koji može biti povezan sa hemoptizom;
• oštar bol u grudima;
• jaku ošamućenost ili vrtoglavicu;
• ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Neki od ovih simptoma (npr. „nedostatak vazduha”, „kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno zameniti za uobičajenije ili manje teške događaje (npr. infekcije disajnih puteva).

Faktori rizika za arterijsku tromboemboliju (ATE)

Epidemiološke studije su povezale primenu lekova koji sadrže estrogen/progestagen sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog događaja (npr. tranzitorni ishemijski atak, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji mogu imati smrtni ishod.

Rizik za arterijske tromboembolijske komplikacije kod žena koje koriste lek sa estrogenom i progestagenom može se znatno povećati ako kod žene postoje dodatni faktori rizika, posebno ako postoji više njih (videti tabelu 2. u nastavku).

Tabela 2. Faktori rizika za ATE

Simptomi ATE

U slučaju pojave simptoma, ženama treba savetovati da hitno potraže medicinsku pomoć i obaveste lekara da uzimaju lek Ryeqo.

Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:

− iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela;

− iznenadne poteškoće sa hodanjem, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije;

− iznenadnu zbunjenost, poteškoće u govoru ili razumevanju;

− iznenadne poteškoće sa vidom na jedno ili oba oka;

− iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka;

− gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez napada.

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom ataku (TIA). Simptomi infarkta miokarda mogu uključivati:

− bol, nelagodnost, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti;

− nelagodnost koja se širi na leđa, vilicu, grlo, ruku, stomak;

− osećaj punoće, probleme sa varenjem ili gušenje;

− znojenje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;

− izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak daha;

− ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Rizik od gubitka koštane mase

Kod nekih žena lečenih lekom Ryeqo, koje su na početku lečenja imale normalnu mineralnu gustinu kostiju (engl. bone mineral density, BMD), prijavljen je gubitak koštane mase u opsegu od > 3-8%.

Stoga se preporučuje snimanje metodom DXA nakon prve 52 nedelje lečenja da bi se utvrdilo da kod pacijentkinje nema neželjenog stepena gubitka BMD koji premašuje korist od lečenja lekom Ryeqo.

Pre započinjanja lečenja potrebno je razmotriti koristi i rizike od leka Ryeqo kod pacijentkinja koje u anamnezi imaju prelom uz malu traumu ili druge faktore rizika za osteoporozu ili gubitak koštane mase, uključujući one koje uzimaju lekove koji mogu uticati na BMD. Kod tih pacijentkinja preporučuje se snimanje metodom DXA pre započinjanja lečenja lekom Ryeqo. Lečenje lekom Ryeqo

ne sme se započinjati ako rizik povezan sa gubitkom mineralne gustine kostiju (BMD) premašuje moguću korist od lečenja.

Tumori jetre ili bolest jetre

Lek Ryeqo je kontraindikovan kod žena sa benignim ili malignim tumorom jetre; ili sa bolešću jetre dokle god se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalne (videti odeljak 4.3). Lečenje se mora prekinuti ako se razvije žutica.

U kliničkim ispitivanjima kod < 1% ispitanika lečenih lekom Ryeqo javile su se asimptomatske prolazne povišene vrednosti alanin aminotransferaze u serumu (ALT) čija je vrednost barem 3 puta veća od gornje granice referentnog opsega. U slučaju akutnih abnormalnosti u testovima funkcije jetre može biti potreban prekid upotrebe leka Ryeqo dok se rezultati testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost relugoliksu povećana je kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2), iako nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2). Nije poznato koja se količina relugoliksa uklanja hemodijalizom.

Promene obrasca menstrualnog krvarenja

Pacijentkinje je potrebno informisati da lek Ryeqo obično dovodi do smanjenja gubitka krvi menstruacijom ili do amenoreje u prva 2 meseca lečenja.

Žene koje su primale lek Ryeqo, prilikom procene u 24. nedelji su imale amenoreju (51,6%) ili ciklično krvarenje (15,4%), a ostale (31,9%) su imale nepravilan obrazac krvarenja. Nadalje, prilikom procene u 52. nedelji 70,6% žena koje su primale lek Ryeqo su imale amenoreju.

U slučaju preobilnog krvarenja koje ne prestaje, pacijentkinje moraju obavestiti svog lekara. Kontraceptivna svojstva leka Ryeqo

Lek Ryeqo obezbeđuje odgovarajuću kontracepciju kada se primenjuje najmanje 1 mesec (videti odeljak 4.2). Međutim, žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti da se ovulacija obično brzo vrati nakon prekida lečenja. Zato je potrebno započeti sa alternativnom metodom kontracepcije odmah nakon prekida lečenja.

Smanjena sposobnost da se prepozna trudnoća

Žene koje uzimaju lek Ryeqo često imaju amenoreju ili smanjenje količine, intenziteta ili trajanja menstrualnog krvarenja.

Ova promena obrasca menstrualnog krvarenja može smanjiti sposobnost pravovremenog prepoznavanja trudnoće. U slučaju sumnje na trudnoću treba uraditi test na trudnoću i prekinuti lečenje ako trudnoća bude potvrđena.

Prolaps ili ekspulzija fibroida materice

Submukozni fibroidi materice su česti (15% do 20% žena sa fibroidima materice), a kod nekih žena može doći do prolapsa fibroida kroz cerviks ili ekspulzije, ponekad uz prolazno pogoršanje krvarenja iz materice. Žene sa potvrđenim submukoznim fibroidima materice ili sumnjom na submukozne fibroide materice, moraju biti obaveštene o mogućnosti prolapsa ili ekspulzije fibroida materice

tokom primene leka Ryeqo i treba da kontaktiraju svog lekara ako se jako krvarenje ponovo pojavi nakon što su se simptomi krvarenja popravili tokom lečenja lekom Ryeqo.

Depresija

Treba pažljivo pratiti žene sa depresijom u anamnezi i prekinuti primenu leka Ryeqo ako se depresija javi u ozbiljnoj meri. Podaci o povezanosti leka Ryeqo ili drugih lekova koji sadrže estradiol i progestine sa nastupom depresije ili pogoršanjem postojeće depresije su ograničeni. Ženama se mora savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju promene raspoloženja i depresivnih simptoma, uključujući i period ubrzo nakon početka lečenja.

Hipertenzija

Premda su prijavljena blaga povećanja krvnog pritiska kod žena koje su uzimale lek Ryeqo, klinički značajna povećanja su retka. Međutim, ako dođe do razvoja klinički značajne hipertenzije za vreme uzimanja leka Ryeqo, potrebno je lečiti hipertenziju i proceniti korist od nastavka lečenja. U slučaju prekida primene leka Ryeqo, primena se može nastaviti ako se antihipertenzivima mogu postići normalne vrednosti krvnog pritiska.

Bolest žučne kese

Prijavljeno je da se stanja kao što su bolest žučne kese, holelitijaza i holecistitis javljaju ili pogoršavaju pri primeni estrogena i progestagena, uključujući lek Ryeqo, ali dokazi o povezanosti sa lekom Ryeqo nisu uverljivi.

Laboratorijske analize

Primena estrogena i progestagena može uticati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tiroidne, adrenalne i bubrežne funkcije, vrednosti proteina (nosača) u plazmi, npr. globulina koji vezuje kortikosteroide i lipidne/lipoproteinske frakcije, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Promene uglavnom ostaju u granicama normalnog laboratorijskog opsega.

Laktoza

Pacijentkinje sa retkim naslednim problemima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smeju uzimati ovaj lek.

Preporuke u pogledu interakcija sa lekom Ryeqo se baziraju na procenama interakcija pojedinačnih komponenti.

Mogućnost uticaja drugih lekova na komponente leka Ryeqo

Relugoliks

Oralni inhibitori P-glikoproteina (P-gp):

Ne preporučuje se istovremena primena leka Ryeqo sa oralnim inhibitorima P-glikoproteina. Relugoliks je supstrat P-glikoproteina (videti odeljak 5.2) i, u studiji interakcije sa eritromicinom, koji je inhibitor P-glikoproteina i srednje jak inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4, površina pod krivom (PIK) kao i maksimalna koncentracija (Cmax) relugoliksa povećale su se 6,2 puta. Istovremena primena inhibitora P-glikoproteina može povećati izloženost relugoliksu, što uključuje neke antiinfektivne lekove (npr. eritromicin, klaritromicin, gentamicin, tetraciklin), antimikotike (ketokonazol, itrakonazol), antihipertenzive (npr. karvedilol, verapamil), antiaritmike (npr.

amjodaron, dronedaron, propafenon, hinidin), antianginalne lekove (npr. ranolazin), ciklosporin, inhibitore proteaze za virus humane imunodeficijencije (HIV) ili inhibitore proteaze za virus hepatitisa C (HCV) (npr. ritonavir, telaprevir). Ako je istovremena primena sa oralnim inhibitorima P- glikoproteina koji se uzimaju jedanput ili dvaput dnevno (npr. azitromicin) neizbežna, najpre treba primeniti lek Ryeqo i obezbediti vremenski razmak do doziranja inhibitora P-glikoproteina od najmanje 6 sati i češće pratiti pacijentkinje zbog mogućih neželjenih dejstava.

Jaki induktori citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i/ili P-gp-a:

Ne preporučuje se istovremena primena leka Ryeqo sa jakim induktorima citohroma CYP3A4 i/ili P- gp-a. U kliničkom ispitivanju interakcija sa rifampicinom, jakim induktorom citohroma CYP3A4 i P- glikoproteina, vrednosti Cmax i PIK relugoliksa smanjile su se za 23%, odnosno 55%. Lekovi koji uzrokuju jaku indukciju citohroma CYP3A4 i/ili P-glikoproteina, kao što su antikonvulzivi (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat), antiinfektivni lekovi (npr. rifampicin, rifabutin, grizeofulvin); kantarion (Hypericum perforatum); bosentan, i inhibitori proteaza HIV-a ili HCV-a (npr. ritonavir, boceprevir, telaprevir) i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (npr. efavirenz), mogu smanjiti koncentracije relugoliksa u plazmi i kao posledicu imati smanjene terapijske efekte.

Inhibitori citohroma CYP3A4:

Istovremena primena relugoliksa sa jakim inhibitorima citohroma CYP3A4 bez inhibicije P- glikoproteina (vorikonazol) nije povećala izloženost relugoliksu na klinički značajan način. Nadalje, u kliničkoj studiji interakcije, istovremena primena s atorvastatinom, slabim inhibitorom enzima CYP3A4, nije promenila izloženost relugoliksu na klinički značajan način.

Estradiol i noretisteronacetat

Inhibitori citohroma CYP3A4:

Lekovi koji inhibiraju aktivnost enzima jetre koji metabolišu lekove, npr. ketokonazol, mogu povećati cirkulišuće koncentracije estrogena i noretisterona, komponenata leka Ryeqo.

Induktori CYP enzima

Metabolizam estrogena i progestagena može povećati istovremena primena supstanci za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu lekove, specifično enzime citohroma P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karamazepin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir i nelfinavir, iako poznati kao jaki inhibitori, takođe su i induktori pa mogu smanjiti izloženost estrogenu i progestagenu.

Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena i progestagena. Klinički gledano, povećanje metabolizma estrogena može dovesti do smanjene efikasnosti u pogledu zaštite od gubitka koštane mase. Zbog toga se ne preporučuje dugotrajna istovremena primena induktora enzima jetre sa lekom Ryeqo.

Mogućnost uticaja komponenata leka Ryeqo na druge lekove

Relugoliks

Relugoliks je slab induktor citohroma CYP3A4. Nakon istovremene primene sa dnevnim dozama relugoliksa od 40 mg, vrednosti PIK i Cmax midazolama, osetljivog supstrata CYP3A4, smanjile su se za 18%, odnosno 26%. Međutim, na osnovu kliničke studije sa midazolamom, ne očekuju se klinički značajni efekti relugoliksa na druge supstrate CYP3A4.

Relugoliks je inhibitor proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) in vitro pa je stoga sprovedena studija interakcije sa rosuvastatinom, koji je supstrat BCRP-a i organskog anjonskog transportnog polipeptida 1B1 (OATP1B1). Nakon istovremene primene sa dnevnim dozama relugoliksa od 40 mg, vrednosti PIK i Cmax rosuvastatina smanjile su se za 13%, odnosno 23%. Efekti se ne smatraju klinički značajnim, pa se ne preporučuje prilagođavanje doza

rosuvastatina kod istovremene primene. Klinički efekti leka Ryeqo na druge BCRP supstrate nisu procenjeni i nije poznat značaj za druge BCRP supstrate.

Relugoliks može izazvati saturaciju intestinalnog P-glikoproteina u dozi od 40 mg jer je farmakokinetika relugoliksa više nego proporcionalna dozi unutar opsega doza od 10 do 120 mg, što bi moglo dovesti do povećane resorpcije istovremeno primenjenih lekova koji su osetljivi supstrati P- glikoproteina. Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcije sa supstratima P-glikoproteina kao što su dabigatran eteksilat ili feksofenadin. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena sa osetljivim supstratima P-glikoproteina.

Estradiol i noretisteronacetat

Lekovi koji sadrže estrogen i progestagen mogu uticati na metabolizam određenih drugih aktivnih supstanci. U skladu s tim, koncentracije u plazmi mogu se ili povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin) pri primeni leka Ryeqo. Za te lekove može biti potrebno prilagođavanje doze.

Žene u reproduktivnom periodu

Lek Ryeqo inhibira ovulaciju kod žena koje uzimaju preporučenu dozu i obezbeđuje odgovarajuću kontracepciju. Preporučuje se primena nehormonske metode kontracepcije tokom jednog meseca od početka lečenja i 7 dana nakon propuštene 2 ili više uzastopnih doza. Istovremena primena hormonskih kontraceptiva je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu se moraju obavestiti da će se ovulacija vratiti ubrzo nakon prestanka primene leka Ryeqo. Zbog toga se pre prekida lečenja mora razgovarati sa pacijentkinjom o odgovarajućim metodama kontracepcije i neposredno nakon prekida lečenja treba započeti sa primenom alternativnih metoda kontracepcije (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Podaci o primeni relugoliksa kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale da izlaganje relugoliksu u ranoj trudnoći može povećati rizik od ranog gubitka trudnoće (videti odeljak 5.3). Na osnovu farmakoloških efekata nije moguće isključiti štetan efekat na trudnoću.

Lek Ryeqo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Treba prekinuti terapiju ako dođe do trudnoće.

Izgleda da postoji mali ili nimalo povećan rizik od štetnih efekata kod dece koju su rodile žene koje su nenamerno uzimale estrogene i progestagene kao oralnu kontracepciju za vreme rane trudnoće.

Povećani rizik od VTE-a u postporođajnom periodu mora se uzeti u obzir pri ponovnom uvođenju leka Ryeqo (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Rezultati pretkliničkih studija ukazuju na to da se relugoliks izlučuje u mleko ženki pacova za vreme laktacije (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih podataka o prisustvu relugoliksa ili njegovih metabolita u humanom mleku ili o njegovom uticaju na dojenu odojčad. Merljive količine estrogena i progestagena su bile ustanovljene u majčinom mleku žena koje primaju terapiju estrogenom i progestagenom. Ne može se isključiti uticaj na dojenu novorođenčad/odojčad.

Dojenje je kontraindikovano za vreme primene leka Ryeqo (videti odeljak 4.3) i tokom 2 nedelje nakon prekida primene leka Ryeqo.

Plodnost

Lek Ryeqo inhibira ovulaciju i često uzrokuje amenoreju. Ovulacija i menstrualno krvarenje vratiće se ubrzo nakon prekida lečenja (videti odeljak 5.1).

Lek Ryeqo ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva leka bila su naleti vrućine (8,3%) i krvarenje iz materice (4,7%). Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva navedena u tabeli 3. klasifikovana su prema učestalosti i klasi sistema organa. U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana opadajućim redosledom prema ozbiljnosti. Učestalosti se definišu kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do

< 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3. Neželjena dejstva leka

* uključuje menoragiju i metroragiju Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pojedinačne doze relugoliksa do 360 mg (9 puta veće od preporučene kliničke doze od 40 mg) primenjene kod zdravih muškaraca i žena su se generalno dobro podnosile.

Predoziranja dozama do 2 puta većim od preporučene doze prijavljena su tokom kliničkog razvoja relugoliksa u kombinaciji sa estradiolom i noretisteronacetatom bez prijavljenih neželjenih događaja. Preporučuje se suportivna nega u slučaju predoziranja. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.

Nisu prijavljeni ozbiljni štetni efekti kod male dece u slučajevima akutnog unosa velikih doza lekova koji sadrže estrogen. Predoziranje estradiolom i noretisteronacetatom može prouzrokovati mučninu i povraćanje, a kod žena se može javiti obustavno krvarenje.

Farmakoterapijska grupa: Hipofizni i hipotalamusni hormoni i analozi, inhibitori oslobađanja gonadotropina

ATC šifra: H01CC54 Mehanizam dejstva

Relugoliks je nepeptidni antagonist GnRH receptora koji se vezuje za GnRH receptore u prednjem režnju hipofize i inhibira ih. Kod ljudi inhibicija GnRH receptora dovodi do dozno-zavisnog smanjenja oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) iz prednjeg režnja hipofize. Kao rezultat toga se smanjuju cirkulišuće koncentracije LH i FSH. Smanjenje koncentracija FSH sprečava folikularni rast i razvoj, čime se smanjuje stvaranje estrogena. Izostanak porasta lučenja LH sprečava ovulaciju i razvoj žutog tela (corpus luteum), što sprečava proizvodnju progesterona. Zbog toga lek Ryeqo pruža odgovarajuću kontracepciju kada se uzima najmanje 1 mesec (videti odeljak 4.2).

Estradiol je isti kao endogeno proizveden hormon i snažan je agonist podtipova nuklearnog receptora estrogena (engl. estrogen receptor, ER). Egzogeno primenjeni estradiol ublažava simptome povezane sa hipoestrogenim stanjem, poput vazomotornih simptoma i smanjenja mineralne gustine kostiju.

Noretisteronacetat je sintetički progestagen. Kako estrogeni podstiču rast endometrijuma, neoponirani estrogen povećava rizik od hiperplazije endometrijuma i kancera. Dodavanje progestagena smanjuje estrogenom indukovan rizik od hiperplazije endometrijuma kod žena koje nisu bile podvrgnute histerektomiji.

Farmakodinamski efekti

Efekti na hormone hipofize i jajnika

Nakon primene relugoliksa zapažaju se brza, dozno-zavisna smanjenja cirkulišućih koncentracija LH, FSH i estradiola. Gotovo maksimalno smanjenje koncentracija estradiola, do vrednosti koje odgovaraju opsegu u postmenopauzi, zabeleženo je pri dozi od 40 mg. U više kliničkih studija prosečne koncentracije estradiola bile su dosledno održavane višim za barem 10 pikograma/mL pri primeni leka Ryeqo u poređenju sa samim relugoliksom. U kliničkim studijama faze III leka Ryeqo medijana koncentracije estradiola pre doziranja nakon 24 nedelje bila je otprilike 33 pikograma /mL,

što odgovara koncentracijama estradiola povezanim sa ranom folikularnom fazom menstrualnog ciklusa. Koncentracije progesterona su se održavale na < 3,0 nanograma/mL pri primeni leka Ryeqo.

Efekti na ovulaciju

U studiji sa jednom kohortom kod zdravih žena u premenopauzi primena leka Ryeqo jedanput dnevno tokom 84 dana znatno je suprimirala folikularni rast tokom perioda lečenja od 84 dana (srednja veličina dominantnog folikula od približno 6 mm), a ovulacija je inhibirana kod 100% žena, procenjeno prema metodi Hoogland-Skouby. Nakon prekida lečenja kod svih ispitivanih žena (66 od 67) ovulacija se vratila u roku od 43 dana (srednja vrednost: 23,5 dana).

Efikasnost i bezbednost tokom 24 nedelje

Efikasnost i bezbednost leka Ryeqo primenjenog jednom dnevno ispitivane su u dve ponovljene, multinacionalne, randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije tokom 24 nedelje kod pacijentkinja starosti 18-50 godina sa obilnim menstrualnim krvarenjem povezanim sa fibroidima materice. Pacijentkinje su morale da imaju ultrazvukom potvrđene fibroide materice i volumen gubitka krvi menstruacijom (engl. menstrual blood loss, MBL) ≥ 80 mL, utvrđeno metodom alkalnog hematina.

Obe studije su imale 3 grupe: Žene su bile randomizovane da primaju relugoliks 40 mg + estradiol 1 mg i noretisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) tokom 24 nedelje ili placebo tokom 24 nedelje ili relugoliks 40 mg tokom 12 nedelja, a zatim relugoliks 40 mg primenjen istovremeno sa lekom E2/NETA tokom 12 nedelja. Medijana starosti žena bila je 42 godine, a srednji indeks telesne mase bio je 31,7 kg/m2. Otprilike 49,4% žena bilo je crne, a 44,7% bele rase, dok je 5,9% pripadalo drugim rasama.

Smanjenje obilnog menstrualnog krvarenja

U obe studije statistički značajno veći procenat ispitanika sa odgovorom, definisanim kao volumen MBL < 80 mL i smanjenje od početne vrednosti volumena MBL za najmanje 50%, uočen je u korist žena lečenih lekom Ryeqo u poređenju placebom (tabela 4). Smanjenja volumena MBL su primećena već prilikom prve procene (4. nedelja). Rezultati ostalih sekundarnih ishoda povezanih sa krvarenjem prikazani su u tabeli 4. Svi ključni sekundarni ishodi su bili alfa-kontrolisani.

Tabela 4. Rezultati primarnih i odabranih sekundarnih procena efikasnosti u studiji 1 i studiji 2

aPacijentkinja sa odgovorom definiše se kao žena koja je postigla i volumen MBL < 80 mL i smanjenje volumena MBL za barem 50% u odnosu na početnu vrednost tokom poslednjih 35 dana lečenja.

bp-vrednost < 0,0001 je poređenje leka Ryeqo sa placebom stratifikovano prema početnoj vrednosti volumena MBL (< 225 mL, ≥ 225 mL) i geografskom području (Severna Amerika, ostatak sveta).

cAmenoreja se definiše kao prijavljena amenoreja, tačkasto ili zanemarljivo krvarenje (MBL < 5 mL) uz podršku e-dnevnika tokom 2 uzastopne posete.

dKod pacijentkinja sa početnom vrednošću hemoglobina ≤ 10,5 g/dL

eKod pacijentkinja sa umerenim ili jakim bolom na početku

Skraćenice: E2 = estradiol; MBL = gubitak krvi menstruacijom; NETA = noretisteronacetat; NRS = numerička skala bola; UFSQoL = upitnik za procenu simptoma fibroida materice i kvaliteta života.

Merenja mineralne gustine kostiju (BMD) tokom 104 nedelje

Efekat leka Ryeqo na BMD procenjivan je pomoću DXA svakih 12 nedelja. Ukupno 477 žena koje su završile 24-nedeljne pivotalne studije (studija 1 i 2) uključeno je u 28-nedeljni otvoreni nastavak studije (studija 3) sa jednim grupom u kojoj su sve žene dobijale lek Ryeqo. Ukupno 228 žena koje su završile nastavak studije uključeno je u dodatnu 52-nedeljnu studiju (studija sa randomizovanim povlačenjem leka) u kojoj su ponovno randomizovane da primaju lek Ryeqo ili placebo (videti tabelu 5).

Tabela 5. Merenja mineralne gustine kostiju (BMD) tokom 104 nedelje

Skraćenice: LS srednja vrednost = srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean); E2 = estradiol; NETA = noretisteronacetat

a% promene u odnosu na početnu vrednost

b% promene u odnosu na procenu u 52. nedelji

U grupi koja je primala lek Ryeqo procenat promene LS srednje vrednosti u odnosu na početnu vrednost BMD-a do 36. nedelje, odnosno 52. nedelje na lumbalnom delu kičme bio je -0,73%, odnosno -0,80%. Dok je gornja granica intervala pouzdanosti 95% CI za 52. nedelju bila ispod 0, srednja promena od početne vrednosti nije se smatrala klinički značajnom jer je donja granica ostala veća od -2,2%, što se smatra klinički značajnim pragom. Placebo grupa koja je naknadno primala lek Ryeqo, nakon 24 nedelje primene placeba pokazala je sličan procenat promene BMD-a od početne vrednosti na lumbalnom delu kičme. Tokom studije sa randomizovnim povlačenjem leka, procenat promene LS srednje vrednosti pri proceni u 52. nedelji u grupi koja je primala lek Ryeqo bio je 0,81%, dok je za one pacijentkinje koje su završile lečenje lekom Ryeqo u trajanju od 104 nedelje procenat promene LS srednje vrednosti bio 0,04 % u odnosu na početnu vrednost (n = 32).

BMD merenja tokom 12 nedelja kod žena koje su lečene relugoliksom u monoterapiji

Kod žena koje su dobijale relugoliks kao monoterapiju tokom 12 nedelja u studijama 1 i 2, BMD na lumbalnom delu kičme smanjio se za -2,0%, odnosno -1,92% u odnosu na početne vrednosti. Razlika u procentualnoj promeni BMD-a između žena koje su dobijale lek Ryeqo i onih koje su primale samo relugoliks bila je u 12. nedelji statistički značajna, što dokazuje efikasnost primene relugoliksa u kombinaciji sa lekom E2/NETA (lek Ryeqo) za ublažavanje gubitka koštane mase.

Radi poređenja efekta leka Ryeqo na procentualnu promenu BMD-a tokom 52 nedelje lečenja sprovedena je opservaciona studija nelečenih žena sa fibroidima materice (odgovarajućih po starosti) kako bi se okarakterisao longitudinalni BMD žena u premenopauzi starosti 18-50 godina (studija prirodnog toka bolesti). Procenti promena BMD-a tokom lečenja lekom Ryeqo u trajanju do 52 nedelje podudaraju se sa procentima uočenim u ovoj starosnoj grupi premenopauzalnih žena sa fibroidima materice. Srednja vrednost procentualne promene BMD-a tokom 52 nedelje ukazala je na blago smanjenje BMD-a u starosnim grupama od 35 godina i starije, koje je bilo samo malo manje kod žena koje su primale lek Ryeqo u poređenju sa ženama tih starosnih grupa u studiji prirodnog toka bolesti.

Efekti na endometrijum

Podgrupa žena podvrgnuta je biopsiji endometrijuma na početku i u 24. i 52. nedelji. Nije utvrđen ni jedan slučaj hiperplazije endometrijuma.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Ryeqo u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje lejomioma materice (videti odeljak 4.2, informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) nakon oralne primene jedne tablete leka Ryeqo kod zdravih postmenopauzalnih žena u uslovima natašte sažeti su u tabeli 6.

Tabela 6. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron kod postmenopauzalnih žena nakon primene jedne doze

Skraćenice: PIK0-∞ = površina ispod krive koncentracija-vreme, od vremena 0 ekstrapolirana do beskonačnosti; Cmax = maksimalna uočena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = vreme do maksimalne uočene koncentracije; t1/2 = poluvreme eliminacije.

Napomena: U ovoj tabeli su prikazani farmakokinetički parametri prilagođeni za početnu vrednost za estradiol i

nekonjugovan E1. Prikazane su aritmetičke srednje vrednosti i standardne devijacije, osim za tmax za koji je prikazana medijana i opseg (minimum, maksimum). PIK0-∞ je izražen u nanogram *h/mL za relugoliks i NET, i u pikogram *h/mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1. Cmax je izražen u nanogram /mL za relugoliks i NET, i u pikogram /mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1.

Farmakokinetički parametri relugoliksa, estradiola (E2), ukupnog estrona (E1) i noretisterona (NET) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene leka Ryeqo jednom dnevno tokom 6 nedelja kod zdravih premenopauzalnih žena sažeti su u tabeli 7.

Tabela 7. Farmakokinetički parametri za relugoliks, estradiol, ukupni estron i noretisteron kod žena u premenopauzalnih nakon primene više doza

Skraćenice: PIK0-24 = površina ispod krive koncentracija-vreme tokom intervala doziranja (24); Cmax = maksimalna uočena koncentracija; E1 = estron; E2 = estradiol; NET = noretisteron; Tmax = vreme do maksimalne uočene koncentracije; t1/2 = poluvreme eliminacije.

Napomena: prikazane su aritmetičke srednje vrednosti i standardne devijacije, osim za tmax za koji je prikazana medijana i opseg (minimum, maksimum). PIK0-24 je izražen u nanogram *h/mL za relugoliks i NET, i u pikogram *h/mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1. Cmax je izražen u nanogram /mL za relugoliks i NET, i u pikogram/mL za nekonjugovan E2 i nekonjugovan E1.

Efektivno poluvreme eliminacije za relugoliks procenjuje se iz koeficijenata akumulacije na osnovu vrednosti PIK nakon primene više doza relugoliksa u dozi od 40 mg.

Resorpcija

Resorpciju relugoliksa nakon oralne primene prvenstveno reguliše P-gp transporter efluksa, za koji je relugoliks supstrat. Nakon oralne primene relugoliks se brzo resorbuje i dostiže početnu maksimalnu koncentraciju u roku od 0,25 sati nakon primene doze, nakon čega sledi jedna ili više naknadnih maksimalnih koncentracija resorpcije tokom perioda od 12 sati nakon primene doze. Apsolutna bioraspoloživost relugoliksa je 11,6%. Nakon primene leka Ryeqo uz visokokaloričan obrok sa visokim udelom masti, PIK0-∞ i Cmax relugoliksa smanjili su se za 38%, odnosno 55% u poređenju sa stanjem natašte.

Nakon oralne primene jedne doze leka Ryeqo natašte, koncentracije nekonjugovanog estradiola polako su se povećalale te je srednja vrednost koncentracija dostigla maksimum 8 sati nakon primene doze. Nakon primene leka Ryeqo nakon konzumiranja visokokaloričnog obroka sa visokim udelom masti nisu uočeni klinički značajni efekti hrane na izloženost metabolitima estradiola ili estrogena.

Nakon oralne primene noretisteronacetat prolazi brzu biotransformaciju u noretisteron (NET) u intestinumu i jetri. Nakon oralne primene jedne doze leka Ryeqo natašte, koncentracije NET-a mogle su se početno izmeriti 0,5 sati posle primene doze, a zatim su se brzo povećavale, a srednja vrednost koncentracije dostigla je maksimum u roku od jednog sata.

Efekti hrane

Primena sa hranom smanjila je PIK i Cmax relugoliksa za 38%, odnosno 55%, u odnosu na uzimanje natašte; međutim, smanjenje izloženosti relugoliksu ne smatra se klinički značajnim. Nisu uočeni klinički značajni efekti hrane na izloženost estradiolu, metabolitima estrogena ili noretisteronu.

Distribucija

Relugoliks se vezuje od 68% do 71% za proteine u humanoj plazmi, uz srednju vrednost odnosa pune krvi prema plazmi od 0,78. Estradiol i noretisteron koji cirkulišu u krvi vezuju se u sličnoj meri za globulin koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) (36% do 37%) i za albumin (61%), a nevezano je samo 1-2%. Vrednost prividnog volumena distribucije (Vz) od 19x103 L, dobijena iz studije apsolutne bioraspoloživosti nakon intravenske primene, upućuje na to da se relugoliks široko distribuira u tkiva. Distribucija egzogenog i endogenog estradiola je slična.

Estrogeni se široko raspodeljuju u telu i uglavnom se mogu naći u većim koncentracijama u ciljnim organima delovanja polnih hormona.

Biotransformacija

In vitro studije ukazuju na to da su primarni CYP enzimi koji doprinose ukupnom hepatičkom oksidativnom metabolizmu relugoliksa bili CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%) sa oksidativnim metabolitima, metabolitom A i metabolitom B, koje stvaraju CYP3A4/5, odnosno CYP2C8.

Metabolizam egzogenog i endogenog estradiola je sličan. Do metabolizma estradiola dolazi uglavnom u jetri i crevima, ali i u ciljnim organima i uključuje formiranje manje aktivnih ili neaktivnih metabolita, uključujući estron, kateholestrogene i nekoliko sulfata i glukuronida estrogena. Estrogeni se izlučuju putem žuči, hidrolizovani i reapsorbovani (enterohepatička cirkulacija) i primarno se eliminišu putem urina u biološki neaktivnom obliku. Oksidacija estrona i estradiola uključuje enzime citohroma P450, uglavnom CYP1A2, CYP1A2 (ekstrahepatički), CYP3A4, CYP3A5, i CYP1B1 i CYP2C9.

Najvažniji metaboliti noretisterona su izomeri 5-alfa-dihidro-noretisterona i tetrahidro-noretisterona, koji se izlučuju uglavnom putem urina kao konjugati sulfata ili glukuronida.

Eliminacija

Nakon resorpcije, približno 20% relugoliksa se eliminše kao nepromenjena aktivna supstanca putem urina, a 80% se eliminše različitim manjim metaboličkim putovima i/ili sekrecijom nepromenjene aktivne supstance putem žuči. Približno 38% primenjene doze izlučuje se u obliku metabolita (osim metabolita C) putem fecesa i urina. Metabolit C, koji formira crevna mikroflora, je primarni metabolit u fecesu (51%) i dalje predstavlja neresorbovanu aktivnu supstancu.

Srednja vrednost terminalne faze poluvremena eliminacije (t1/2) relugoliksa, estradiola i noretisterona nakon primene jedne doze tablete leka Ryeqo je 61,5 sati, odnosno 16,6 sati, odnosno 10,9 sati. Stanje dinamičke ravnoteže relugoliksa postiže se nakon 12 do 13 dana primene jednom dnevno. Stepen akumulacije relugoliksa nakon primene jednom dnevno približno je dvostruk, što odražava efektivno poluvreme eliminacije od približno 25 sati i podržava primenu relugoliksa jednom dnevno.

Prijavljeno je da je akumulacija za E2 i NET nakon primene jednom dnevno 33% do 47%, iako je bilo očekivano da akumulacija za E2 bude slična ili malo manja kada se primenjuje istovremeno sa

relugoliksom, slabim induktorom intestinalnog (presistemskog) metabolizma, posredovanog putem CYP3A.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost relugoliksu povećava se više nego proporcionalno sa dozom, u opsegu doza od 1 do 80 mg, što je najizraženije pri dozama većim od 20 mg; i smatra se da je povezano sa saturacijom intestinalnog P-glikoproteina, što dovodi do povećanja oralne bioraspoloživosti. Farmakokinetika relugoliksa nakon primene relugoliksa 40 mg jednom dnevno nije zavisna od vremena.

Posebne populacije

Farmakokinetički parametri nakon jedne doze nisu se razlikovali između zdravih ispitanika japanskog porekla i bele rase, što ukazuje na to da etničko poreklo ne utiče na farmakokinetiku relugoliksa.

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje na to da ne postoje klinički značajne razlike u izloženosti relugoliksu na osnovu starosti, rase, etničke pripadnosti, telesne mase ili BMI. Budući da su i estradiol i noretisteronacetat dobro poznate komponente kombinovanih hormonskih lekova, nisu sprovedene studije u posebnim populacijama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti izloženosti relugoliksu PIK0-∞ i Cmax bile su povećane 1,5, odnosno 1,1 put u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, vrednosti izloženosti relugoliksu PIK0-∞ i Cmax bile su povećane 1,5 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega nije bila značajna kovarijnata za bilo koji od farmakokinetičkih parametara relugoliksa u populacionom farmakokinetičkom modelu. Iako je potreban oprez pri lečenju pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4), nije potrebno prilagođavanje doza leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Nije ispitan efekat završnog stadijuma bubrežne bolesti sa ili bez hemodijalize na farmakokinetiku estradiola, noretisterona i relugoliksa, sastojke leka Ryeqo, kod premenopauzalnih žena. Nije poznato koja se količina relugoliksa, estradiola ili noretisterona uklanja hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Ryeqo se ne sme primenjivati kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Nije potrebno prilagođavanje doza leka Ryeqo kod pacijentkinja sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa blagim oštećenjem funkcije jetre, vrednosti PIK0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 31%, odnosno 24% u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nakon primene jedne doze od 40 mg relugoliksa kod pacijentkinja sa umerenim oštećenjem funkcije jetre vrednosti PIK0-∞ i Cmax relugoliksa smanjile su se za 5%, odnosno povećale 1,2 puta u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Nisu sprovedene pretkliničke studije sa relugoliksom u kombinaciji sa estradiolom i noretisteronacetatom. Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Kod skotnih ženki kunića kod kojih je oralno primenjena doza relugoliksa za vreme perioda organogeneze zabeleženi su slučajevi spontanog pobačaja i potpunog gubitka legla pri nivoima

izloženosti (PIK) uporedivima sa onima koje se postižu pri preporučenoj dozi kod ljudi od 40 mg dnevno. Nisu zabeleženi nikakvi efekti na embriofetalni razvoj kod ženki pacova; međutim, relugoliks nema značajnu interakciju sa receptorima za GnRH kod te vrste.

Kod eksperimentalnih životinja zabeležen je smrtonosni efekat estradiola ili estradiol valerata na embrion već pri relativno niskim dozama; uočene su malformacije urogenitalnog trakta i feminizacija muških fetusa.

Noretisteron, kao i drugi progestageni, izazvao je virilizaciju fetusa ženki kod pacova i majmuna. Uočeni su smrtonosni efekti na embrione pri visokim dozama noretisterona.

Laktacija

Kod ženki pacova u laktaciji kod kojih je primenjena jedna oralna doza od 30 mg/kg radioobeleženog relugoliksa 14. dan nakon okota, relugoliks i/ili njegovi metaboliti bili su prisutni u mleku u koncentracijama do 10 puta višim nego u plazmi 2 sata nakon primene doze, a koji se za 48 sati nakon primene doze smanjuju do malih vrednosti. Većina radioaktivnosti u mleku poticala je iz nepromenjenog relugoliksa.

Procena rizika za životnu sredinu

Studije procene rizika za životnu sredinu su pokazale da relugoliks može da predstavlja rizik za vodenu sredinu (videti odeljak 6.6).

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat Manitol (E421)

Natrijum-skrobglikolat tip A Hidroksipropilceluloza (E463) Magnezijum-stearat (E572)

Film tablete:

Hipromeloza tip 2910 (E464) Laktoza, monohidrat

Titan-dioksid (E171) Triacetin (E1518)

Gvožđe-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sredstvom za sušenje zatvorena sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. Jedna bočica sadrži 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica (28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ryeqo sadrži aktivne supstance relugoliks, estradiol (u obliku estradiol, hemihidrata) i noretisteronacetat. Koristi se za lečenje umerenih do teških simptoma fibroida materice (poznatih pod nazivom miomi), koji su nekancerogeni tumori uterusa (materice). Lek Ryeqo se primenjuje kod odraslih žena (starijih od 18 godina) pre nego što uđu u menopauzu.

Kod nekih žena fibroidi materice mogu izazvati obilno menstrualno krvarenje („menstruaciju”) i bolove u karlici (bol ispod pupka). Lek se koristi za lečenje fibroida kako bi se zaustavilo ili smanjilo krvarenje i smanjili bol i nelagodnost u karlici povezani s fibroidima materice.

Ovaj lek sadrži relugoliks koji blokira određene receptore u mozgu i time smanjuje proizvodnju hormona koji dalje stimulišu jajnike da proizvode estradiol i progesteron. Nakon blokiranja receptora smanjuju se vrednosti estrogena i progesterona koji cirkulišu telom. Lek takođe sadrži dve vrste ženskih hormona – estradiol, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju estrogeni, i noretisteron, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju progestageni. Prisutnost ovih hormona u leku Ryeqo održava vrednosti hormona sličan onom na početku Vašeg menstrualnog ciklusa te tako olakšava Vaše simptome i istovremeno doprinosi očuvanju čvrstine Vaših kostiju.

Ne smete uzimati lek Ryeqo ukoliko imate bilo koje od stanja navedenih u nastavku. Ukoliko imate bilo koje od stanja navedenih u nastavku, morate se obratiti Vašem lekaru:

• ako ste alergični (preosetljivi) na relugoliks, estradiol, noretisteronacetat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako imate ili ste ranije imali krvni ugrušak u krvnom sudu nogu (duboka venska tromboza), plućima (plućna embolija), srcu (srčani udar), mozgu (moždani udar) ili drugim delovima tela.
• ako imate ili ste ranije imali bolest uzrokovanu krvnim ugrušcima u arteriji, kao što je srčani udar, moždani udar ili angina.
• ako imate poremećaj zgrušavanja krvi (kao što je nedostatak proteina C, nedostatak proteina S, nedostatak antitrombina III ili faktor V Leiden).
• ako imate osteoporozu.
• ako patite od glavobolja sa fokalnim neurološkim simptomima kao što su paraliza ili gubitak mišićne kontrole, ili migrena sa smetnjama u vidu.
• ako imate bilo koji oblik kancera (raka) koji se može pogoršati izlaganjem ženskim polnim hormonima. poput raka dojke ili polnih organa.
• ako imate ili ste ikada imali tumor jetre,
• ako imate ili ste ikada imali bolest jetre, a rezultati testova funkcije jetre se još nisu vratili na normalne vrednosti.
• ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni ili dojite.
• ako imate genitalno krvarenje nepoznatog uzroka.
• ako uzimate hormonsku kontracepciju (pilula za sprečavanje trudnoće) i ne želite da prestanete da je koristite.

Ako se bilo koje od prethodno navedenih stanja pojavi prvi put dok uzimate lek Ryeqo, odmah prestanite sa njegovom primenom i odmah konsultujte Vašeg lekara.

Ako niste sigurni u vezi bilo koje od gore navedenih tačaka, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Ryeqo.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ryeqo.

Treba da znate da većina žena ima smanjeno menstrualno krvarenje ili ga uopšte nema tokom lečenja ovim lekom, i do nekoliko nedelja nakon toga.

Vaš lekar će razgovarati sa Vama o Vašoj i porodičnoj anamnezi. Vaš lekar će takođe proveriti Vaš krvni pritisak i utvrditi da niste trudni. Možda će biti potreban fizički pregled i dodatne provere, poput pregleda dojki i snimanja kojim će se izmeriti koliko su vam jake kosti, što će biti specifično za Vaše medicinske potrebe i/ili probleme.

Prestanite sa uzimanjem leka Ryeqo i potražite hitnu medicinski pomoć ako primetite:

• bilo koje od stanja navedenih u odeljku „Ne smete uzimati lek Ryeqo“;
• ako primetite znakove bolesti jetre, kao što su:
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica).
• mučnina ili povraćanje, povišena telesna temperatura, veliki umor.
• tamna mokraća, svrab ili bol u gornjem delu stomaka.
• veliki porast krvnog pritiska (simptomi mogu biti glavobolja, umor, vrtoglavica).
• migrene koje se javljaju prvi put ili neuobičajeno snažne glavobolje koje se javljaju češće nego pre.
• ako uočite moguće znake krvnog ugruška, to može značiti da bolujete od ugruška u nozi (tj. duboke venske tromboze), ili u plućima (tj. plućne embolije), srčanog ili moždanog udara. Opis simptoma ovih ozbiljnih stanja potražite pod naslovom „Lek Ryeqo i rizik od krvnih ugrušaka”.
• ako zatrudnite.

Obavestite Vašeg lekara ako se bilo koje od navedenih stanja odnosi na Vas:

• ako imate jedan ili više faktora rizika za razvoj krvnog ugruška navedenih u nastavku.
• ako imate visok krvni pritisak.
• ako imate osteoporozu.
• ako patite od migrena.
• ako mislite da ste trudni. Primena leka Ryeqo obično dovodi do značajnog smanjenja ili čak prestanka menstrualnog krvarenja, što otežava prepoznavanje trudnoće.
• ako imate ili ste prethodno bolovali od depresije.
• ako imate bolest bubrega.

Lek Ryeqo i rizik od krvnih ugrušaka

Primena drugih lekova koji sadrže estrogen i progestagen povećava rizik od stvaranja krvnih ugrušaka. Rizik od krvnih ugrušaka sa lekom Ryeqo nije ustanovljen. Lek Ryeqo smanjuje koncentraciju estrogena na vrednosti slične onima na početku Vašeg normalnog menstrualnog ciklusa.

Faktori koji mogu povećati rizik od krvnog ugruška u Vašim venama i/ili arterijama:

− kako postajete stariji (naročito nakon 35. godine života).

− ako imate prekomernu telesnu masu (indeks telesne mase > 30 kg/m2).

− ako ste imali veći hirurški zahvat ili duži period nepokretnosti (npr. noga Vam je bila u gipsu).

− ako ste se nedavno porodili.

− ako je član Vaše uže porodice imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili drugom organu, srčani ili moždani udar u mlađem dobu (npr. pre 50. godine).

− ako pušite.

− ako imate srčanih problema (poremećaj zalistaka, poremećaj srčanog ritma koji se zove

atrijalna fibrilacija).

− ako imate šećernu bolest.

− ako imate neko od zdravstvenih stanja kao što su sistemski eritemski lupus (SLE – bolest koja zahvata Vaš prirodni obrambeni sistem), anemija srpastih ćelija (nasledna bolest crvenih krvnih ćelija), Kronova bolest ili ulcerozni kolitis (hronično zapaljenje creva) ili rak.

Rizik od razvoja krvnog ugruška povećava se sa brojem faktora rizika koje imate. Simptomi krvnog ugruška će zavisiti od toga gde se krvni ugrušak pojavio.

Simptomi krvnog ugruška u nozi (duboka venska tromboza, DVT)

Simptomi krvnog ugruška u nozi poznatog kao duboka venska tromboza (DVT) mogu uključivati:

− oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na nozi.

− bol ili osetljivost u nozi koja se pogoršava kada stojite ili hodate.

− povećanu toplotu zahvaćene noge i crvenilo ili promenu boje na koži.

Simptomi krvnog ugruška u plućima (plućna embolija, PE)

Simptomi krvnog ugruška u plućima poznatog kao plućna embolija (PE) mogu uključivati:

− iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog disanja.

− naglo kašljanje koje može biti povezano s oštrim bolom u grudima.

− iskašljavanje krvi.

− jaku vrtoglavicu ili osećaj ošamućenosti.

− ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Simptomi srčanog udara

Simptomi srčanog udara, koji se još zove i infarkt miokarda, mogu biti privremeni i uključivati:

− bol, nelagodu, pritisak, osećaj težine, stezanja ili punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti.

− nelagodu koja se širi na leđa, vilicu, grlo, ruku, stomak.

− osećaj punoće, probleme sa varenjem ili gušenje.

− znojenje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu.

− izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak daha.

− ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Simptomi moždanog udara

Simptomi moždanog udara mogu uključivati:

− iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj strani tela.

− iznenadne poteškoće sa hodanjem, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili koordinacije.

− iznenadnu zbunjenost, poteškoće u govoru ili razumevanju drugih.

− iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka.

− iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka.

− gubitak svesti ili nesvesticu sa ili bez epileptičnog napada.

Hirurški zahvat

Ako morate na operaciju, recite svom hirurgu da uzimate lek Ryeqo.

Tumori jetre ili bolest jetre

U retkim slučajevima su prijavljeni tumori jetre ili bolest jetre kod žena koje uzimaju estrogene i progestagene. Ako imate bilo koje simptome žutice, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ako imate smanjeno stvaranje mokraće ili primetite zadržavanje tečnosti koje uzrokuje oticanje nogu, gležnjeva ili stopala, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Promene obrasca menstrualnog krvarenja (Vaše „menstruacije”)

Primena leka Ryeqo obično dovodi do značajnog smanjenja ili čak prestanka menstrualnog krvarenja u toku prvih 30 dana lečenja. Međutim, obavestite Vašeg lekara ako je krvarenje i dalje obilno.

Depresija

Ako imate promene raspoloženja ili bilo kakve simptome depresije, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Povišen krvni pritisak

U retkim slučajevima primena leka Ryeqo može malo povisiti krvni pritisak. Ako osetite bilo kakve simptome povećanja krvnog pritiska, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Prolaps i ekspulzija fibroida materice

Fibroidi materice mogu se razviti bilo gde unutar mišićnog zida materice, uključujući submukozu, tanki sloj tkiva materice. Kod nekih žena može doći do pomeranja ili isklizavanja fibroida materice kroz vrat materice u vaginu, što može dovesti do značajnog pogoršanja krvarenja materice ili bola. Ako Vam se ponovno javi obilno krvarenje iz materice nakon što su se simptomi popravili tokom primene leka Ryeqo, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Poremećaji žučne kese

Kod nekih žena koje uzimaju hormone estrogen i progestagen, uključujući lek Ryeqo, prijavljeni su poremećaji žučne kese (kamenje u žuči ili upala žučne kese). Ako osetite neobično jak bol ispod grudnog koša ili u gornjem delu stomaka, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Deca mlađa od 18 godina ne smeju da uzimaju lek Ryeqo s obzirom na to da bezbednost i efikasnost leka Ryeqo nisu ustanovljene za tu starosnu grupu.

Drugi lekovi i lek Ryeqo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od lekova navedenih u nastavku jer ti lekovi mogu uticati na lek Ryeqo ili lek Ryeqo može uticati na njih:

− lekovi koji se primenjuju za lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, topiramat, fenitoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, felbamat).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje virusne infekcije humane imunodeficijencije/ sindroma stečene imunodeficijencije (HIV/AIDS) (npr. ritonavir, efavirenz).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje infekcije virusom hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voksilaprevir, telaprevir, glekaprevir).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, grizeofulvin).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje bakterijskih infekcija (npr. rifampicin, rifabutin, klaritromicin, eritromicin, gentamicin, tetraciklin, grizeofulvin).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje visokog krvnog pritiska u arterijama pluća (npr. bosentan).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje visokog krvnog pritiska (npr. diltiazem, karvedilol, verapamil).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje nepravilnih otkucaja srca (npr. amjodaron, dronedaron, propafenon, hinidin, verapamil).

− lekovi koji se primenjuju za lečenje angine (npr. ranolazin, karvedilol, verapamil).

− lekovi koji se primenjuju za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. ciklosporin).

− biljne lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lek Ryeqo ako ste trudni ili ako dojite. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ako zatrudnite, prekinite sa primenom leka Ryeqo i konsultujte se sa Vašim lekarom.

Lek Ryeqo zaustavlja ovulaciju i zato nije verovatno da ćete zatrudneti dok uzimate lek Ryeqo ako ga koristite u skladu s preporukama. Ovulacija i menstrualno krvarenje vratiće se ubrzo nakon prestanka primene leka Ryeqo pa je neposredno nakon prekida lečenja potrebno započeti sa primenom drugih metoda kontracepcije.

U zavisnosti od toga u kom trenutku ciklusa poćinjete da uzimate lek Ryeqo, može potrajati dok lek Ryeqo u potpunosti ne spreči ovulaciju; zato je tokom prvog meseca uzimanja leka Ryeqo potrebno primenjivati nehormonske metode kontracepcije (npr. kondome).

Ako propustite da uzmete lek 2 ili više uzastopna dana, morate primenjivati nehormonsku kontracepciju (npr. kondome) tokom sledećih 7 dana lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznat uticaj leka Ryeqo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Laboratorijska ispitivanja

Ako treba da uradite analize krvi ili urina, recite Vašem lekaru ili laboratorijskom osoblju da uzimate lek Ryeqo budući da ovaj lek može uticati na rezultate nekih ispitivanja.

Lek Ryeqo sadrži laktozu

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, konsultujte se sa Vašim lekarom pre uzimanja ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Tabletu treba uzeti oralno svakog dana, u otprilike isto vreme, sa ili bez hrane, i sa malo tečnosti.

Preporučuje se da počnete sa primenom leka Ryeqo u prvih 5 dana od početka menstrualnog krvarenja. Ako započnete u nekom drugom delu Vašeg menstrualnog ciklusa, možda ćete na početku imati neredovno ili obilnije krvarenje.

Ako ste uzeli više leka Ryeqo nego što treba

Nisu prijavljeni ozbiljni štetni efekti prilikom uzimanja više doza leka odjednom. Velike doze estrogena mogu izazvati mučninu i povraćanje, i vaginalno krvarenje. Ako ste uzeli previše tableta leka Ryeqo pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ryeqo

Ako propustite dozu, uzmite je čim se setite i zatim nastavite da uzimate tablete sledećeg dana kao i obično. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ryeqo

Ako želite da prestate da uzimate lek Ryeqo, prvo razgovarajte sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vam objasniti efekte prestanka lečenja i razgovarati s Vama o drugim mogućnostima.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena prilikom primene leka Ryeqo, a navedena su prema učestalosti njihovog javljanja:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

− naleti vrućine;

− prekomerno, nepravilno, ili dugotrajno krvarenje iz materice;

− gubitak kose;

− Smanjen interes za polni odnos;

− razdražljivost;

− pojačano znojenje;

− kvržica u tkivu dojke (cista na dojci);

− problemi sa varenjem;

− noćno znojenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

− ekspulzija mioma materice (fibroid izađe potpuno ili delimično kroz vaginu, obično uz pojačano krvarenje iz vagine).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjoj kutiji i bočici nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Nemojte bacati bilo kakve lekove u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su relugoliks, estradiol i noretisteronacetat.

Jedna film tableta sadrži 40 mg relugoliksa, 1 mg estradiola (u obliku estradiol, hemihidrata) i 0,5 mg noretisteronacetata.

Pomoćne supstance jezgra tablete:

laktoza, monohidrat, manitol (E421), natrijum-skrobglikolat tip A, hidroksipropilceluloza (E463), magnezijum-stearat (E572).

Pomoćne supstance filma tablete:

hipromeloza tip 2910 (E464), laktoza, monohidrat, titan- dioksid (E171), triacetin (E1518), gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Ryeqo i sadržaj pakovanja

Svetložute do žute, okrugle, film tablete, prečnika oko 8 mm sa utisnutom oznakom „415” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sredstvom za sušenje zatvorena sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. Jedna bočica sadrži 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica (28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO RICHTER GEDEON NYRT, Vladimira Popovića 6, Beograd

Proizvođač:

GEDEON RICHTER PLC, Gyömrői út. 19-21, Budimpešta, Mađarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04015-21-001 od 31.03.2023.